JP5373288B2

JP5373288B2 - Ｔｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する疾患を処置するためのピリミジルアミノベンズアミドの使用

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Publication number: JP5373288B2
Application number: JP2007552578A
Authority: JP
Inventors: ポール・ダブリュー・マンリー; ゲオルク・マルティニー−バロン; ユルゲン・メスタン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2005-01-28
Filing date: 2006-01-26
Publication date: 2013-12-18
Anticipated expiration: 2026-01-26
Also published as: CA2594687C; RU2007132255A; KR101325424B1; MX2007009135A; DK1843771T3; CN101203224B; US20080114001A1; PL1843771T3; AU2006208638A1; ATE525073T1; EP1843771A2; ES2373912T3; RU2404776C2; PT1843771E; JP2013213042A; WO2006079539A2; BRPI0606872A2; CN101203224A; AU2006208638B2; KR20070104567A

Description

発明の概要
本発明は、キナーゼ活性、とりわけＴｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する疾患を処置するための薬剤の製造のためのピリミジルアミノベンズアミド化合物の使用、およびとりわけ白血病および骨髄異形成症候群の治療および／または予防処置のための、キナーゼ活性、とりわけＴｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する疾患を処置するための方法に関する。

発明の背景
キナーゼの中で、受容体型キナーゼと非受容体型キナーゼは区別でき、そしてチロシンとセリン／スレオニンキナーゼも区別できる。受容体型チロシンキナーゼ中で、Ｔｉｅ−２（アンジオポエチン−１に対する受容体；ＴＥＫとも呼ばれる）は血管の内腔を覆っている内皮細胞において発現する。Ｔｉｅ−２が血管形成中の内皮細胞移動、発芽、生存および内皮周囲細胞動員に関与することが示されている。

血管形成の開始を制御するＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）およびそのチロシンキナーゼ受容体とは違って、アンジオポエチンおよびＴｉｅ−２受容体キナーゼは血管安定化および血管リモデリングに関連する。Ｔｉｅ−２はアンジオポエチン−１により活性化されるが、第２のリガンド、アンジオポエチン−２（ａｎｇ２）により拮抗される。血管形成が行われる部位において、アンタゴニストａｎｇ２は上方調節されている。したがってＴｉｅ−２の阻害が血管形成を促進するか阻害するかについて合理的な結論づけがまだできていない。

腫瘍の発症および増殖の病因、ならびに他の増殖性疾患の病因に関連する多数のメカニズムを考慮して、頻繁に重要な役割を果たすキナーゼの活性の新規および有用なモジュレーターを見いだす必要性が存在する。したがってＴｉｅ−２活性を調節する化合物は腫瘍増殖および血管形成に影響し得、これはＶＥＧＦＲ阻害に影響しない腫瘍血管を標的とする新規アプローチを提供し得る。

本発明により解決すべき課題は、増殖性疾患、例えば、腫瘍疾患の処置において有用である有利な特徴を有する新規化学化合物を提供することである。

発明の概要
驚くべきことに、本発明のピリミジルアミノベンズアミド化合物は、Ｔｉｅ−２キナーゼの活性を阻害することが可能であり、したがって増殖性疾患を処置するために有用である。

発明の詳細な説明
本発明は、例えば、１種またはそれ以上の増殖性疾患を処置するための薬剤としての、キナーゼ依存疾患、とりわけＴｉｅ−２キナーゼ依存疾患を処置するための医薬組成物の製造のための式Ｉ：

［式中、
Ｒ_１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを示し；
Ｒ_２は水素、所望により１個もしくはそれ以上の同じまたは異なる基Ｒ_３、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単もしくは二環式ヘテロアリール基により置換されていてもよい低級アルキルを示し、それぞれの場合において基は非置換またはモノ−もしくはポリ置換であり；そして
Ｒ_３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単もしくは二環式ヘテロアリール基を示し、それぞれの場合において基は非置換またはモノ−もしくはポリ置換であるか；または
Ｒ_１およびＲ_２は一緒に所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルによりモノ−もしくはジ置換されていてもよい４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４もしくは５個の炭素原子を有するベンゾアルキレン；１個の酸素および３もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを示し（窒素は非置換または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピラジニルにより置換されている）；そして
Ｒ_４は水素、低級アルキル、またはハロゲンを示す］
のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびこのような化合物Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明は、さらにキナーゼ依存疾患、とりわけＴｉｅ−２依存疾患を処理するまたは予防するための式Ｉの化合物の使用に関する。

上記および下記で使用される一般用語は好ましくは、本明細書の文脈内で、他に記載のない限り下記の意味を有する：

“低級”なる接頭語は最大７（７を含む）、とりわけ最大４（４を含む）個の炭素原子を有する基を意味し、問題の基は直鎖または１つまたは複数の分岐を有する分岐鎖である。

化合物、塩などに対して複数形が使用されるとき、これはまた単数の化合物、塩などを意味すると解釈される。

すべての不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を存在し得る。したがって化合物は異性体の混合物または純粋な異性体、好ましくはエナンチオマー−純ジアステレオマーとして存在し得る。

本発明はまた式Ｉの化合物の可能である互変異性体に関する。

低級アルキルは、好ましくは、１（１を含む）個から７（７を含む）個まで、好ましくは、１（１を含む）個から４（４を含む）個までの炭素原子を有するアルキルであり、直鎖または分岐鎖である；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは、低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

低級アシルは、好ましくは、ホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特に、アセチルである。

アリール基は、基の芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合している芳香族性基である。好ましい態様において、アリールは６から１４個の炭素原子を有する芳香族性基、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換またはとりわけアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば、とりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）_２）、ヘテロシクリル、単もしくは二環式ヘテロアリール基および環の隣接したＣ−原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシから選択される１個またはそれ以上の、好ましくは、３個までの、とりわけ、１または２個の置換基により置換されている。アリールはより好ましくは、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、それぞれの場合において非置換またはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えば、メチル、ハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、またはフェニルによりエーテル化されたヒドロキシ；２個の隣接したＣ−原子に結合している低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、低級アルキル、例えば、メチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えば、メトキシメチルもしくは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル；低級アルキニル、例えば、１−プロピニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルもしくはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピルもしくはイソ−プロピルによりモノ置換されているカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノもしくはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えば、ピロリジノもしくはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えば、モルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えば、ピペラジノ、アシルアミノ、例えば、アセチルアミノもしくはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１または２個の置換基により独立して置換されている。

シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換またはアリールに対する置換基として上記に定義の群、もっとも好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、またはヒドロキシ、さらにオキソから選択される１個もしくはそれ以上の、とりわけ１もしくは２個の置換基により置換されているか、またはベンゼン環に縮合しており、例えばベンゾシクロペンチルまたはベンゾシクロヘキシルである。

置換アルキルは、最後に定義のとおりのアルキル、とりわけ、低級アルキル、好ましくはメチルであり；これは、主にハロゲン、とりわけ、フッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される基が存在し得る１個またはそれ以上の、とりわけ３個までの置換基が存在し得る。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。

モノ−もしくはジ置換アミノは、とりわけ、低級アルキル、例えば、メチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシエチル；低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル；フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジルまたは２−フェニルエチル；低級アルカノイル、例えば、アセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル（ここで、フェニル基は、とりわけ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上の、好ましくは、１または２個の置換基により置換されている）；ならびにフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここで、フェニル基は、非置換またはとりわけ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上の、好ましくは、１または２個の置換基により置換されている）からお互いに独立した１または２個の基により置換しているアミノであり；好ましくは、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えば、Ｎ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えば、ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ（ここで、フェニル基は、それぞれの場合に非置換またはとりわけニトロまたはアミノ、またハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノにより置換されている）を含む群から選択される置換基である。ジ置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えば、ピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えば、モルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えば、ピペラジノまたはＮ−置換ピペラジノ、例えば、Ｎ−メチルピペラジノもしくはＮ−メトキシカルボニルピペラジノである。

ハロゲンは、とりわけ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけ、フッ素、塩素、または臭素である。

エーテル化ヒドロキシは、とりわけ、Ｃ_８−Ｃ_２０アルキルオキシ、例えば、ｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ（好ましい）、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、もしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシもしくは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、または１もしくは２個の窒素原子を含む単もしくは二環式ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ、好ましくは、イミダゾリル、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、１−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ、２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルもしくはチアゾリルにより置換されている低級アルコキシである。

エステル化ヒドロキシは、とりわけ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシである。

エステル化カルボキシは、とりわけ、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。

アルカノイルは、主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えば、アセチルである。

Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルはとりわけ、低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンまたはアザ−低級アルキレンから独立して選択される１または２個の置換基により置換、所望により末端窒素原子で置換されている。

０、１、２または３個の環窒素原子および０または１個の酸素原子および０または１個の硫黄原子を含む単もしくは二環式ヘテロアリール基（それぞれの場合において基は非置換またはモノ−もしくはポリ置換である）は、式Ｉの分子の残りにヘテロアリール基が結合している環において不飽和であり、好ましくは結合環、所望により何らかの縮環中の環であるヘテロ環式部分を意味し、少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており；該結合環は好ましくは、５から１２個、より好ましくは、５または６個の環原子を有し；そしてそれは非置換またはアリールに対して上記定義の置換基、もっとも好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、またはヒドロキシの群から選択される１個またはそれ以上の、とりわけ１または２個の置換基により置換されていてもよい。好ましくは、単もしくは二環式ヘテロアリール基は２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル（quinoxalyl）、キナゾリニル、キノノリニル（quinnolinyl）、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは、単もしくは二環式ヘテロアリール基はピロリル、イミダゾリル、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば、１−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ、５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ、２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ、２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ、３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ、４−または８−キノリニル、インドリル、とりわけ、３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルからなる群から選択される。本発明の一つの好ましい態様において、ピリジル基は窒素原子に対してオルト位でヒドロキシにより置換されており、したがって少なくとも部分的に対応する互変異性体型で存在し、それはピリジン−（１Ｈ）２−オンである。他の好ましい態様において、ピリミジニル基は２および４位両方でヒドロキシにより置換されており、したがっていくつかの互変異性体型、例えばピリミジン−（１Ｈ、３Ｈ）２，４−ジオンとして存在する。

ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１または２個のヘテロ原子を有するとりわけ５、６または７−員ヘテロ環式系であり、これは非置換または全体的にまたは部分的に置換され得、非置換またはとりわけ、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば、２−ピペラジニルにより置換されている；ヘテロシクリルはとりわけ、２−もしくは３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば、２−もしくは３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルである。

塩はとりわけ、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。

このような塩は例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から好ましくは、有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ、薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。

負に帯電した基、例えば、カルボキシまたはスルホの存在下において、塩はまた塩基と形成され、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンと形成され得る。

塩基性基および酸性基が同じ分子中に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。

単離または精製目的に関して、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬的製造形において適用できるとき）、したがってこれらが好ましい。

遊離形の新規化合物と中間体として使用され得るこれらの塩を含むそれらの塩形との密接な関係を考慮して、例えば、新規化合物の精製または同定において、上記および下記遊離化合物へのいずれかの言及は適当なおよび好都合な対応する塩にも言及することとして理解すべきである。

式Ｉの範囲内およびそれらの製造法内の化合物は２００４年１月１５日公開ＷＯ０４／００５２８１に記載されており該出願を出典明示により本明細書に包含させる。好ましい化合物は４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである。

（とりわけ、チロシンタンパク質キナーゼ依存疾患または障害の）“処置”または“治療”なる用語は、該疾患、とりわけ、下記の疾患の予防的または好ましくは治療的（限定はしないが緩和、治癒、徴候緩和、徴候減少、キナーゼ調節および／またはキナーゼ阻害を含む）処置を意味する。

温血動物（または患者）は好ましくは、哺乳類、とりわけ、ヒトである。

下記または上記で“使用”なる用語が記載されているとき（動詞または名詞として）（式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する）、これは（他に記載および示唆するものがないとき）本発明のいずれか１つまたはそれ以上の下記の態様、各々（他に記載のないとき）を含む：他に記載のないとき、適当なおよび好都合な、タンパク質（とりわけ、チロシン、さらにとりわけ、Ｔｉｅ−２）キナーゼ依存疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ依存および／または増殖性疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の使用の方法、該タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含む医薬品、および該タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物。特に、処置すべき、およびしたがって式Ｉの化合物の“使用”に対して好ましい疾患は、下記（とりわけ、チロシン）タンパク質キナーゼ依存（“依存”は、“単に依存”だけでなく“支持”も意味する）疾患、とりわけ、下記増殖性疾患、さらにとりわけ、いずれか１つまたはそれ以上のＴｉｅ−２、例えば、異常に高発現な、構造的に活性化された正常および／または変異Ｔｉｅ−２キナーゼに依存するこれらのまたは他の疾患から選択される。

本発明の好ましい意味において、式Ｉの化合物が使用できる、タンパク質（好ましくは、チロシン）キナーゼ、とりわけ、Ｔｉｅ−２の活性に依存している疾患または障害は、１種またはそれ以上の増殖性疾患（不十分な依存を意味する）、過増殖性状態、例えば、１種またはそれ以上の白血病、過形成、線維症（とりわけ肺であるが、他の線維症のタイプ、例えば、腎臓線維症も含む）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管中の平滑筋増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄である。さらに、式Ｉの化合物は血栓症および／または強皮症ならびに肺高血圧の処置に対して使用し得る。肺高血圧の処置に対するＴｉｅ−２阻害剤の有用性は下記文献から明白である(J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Feb;129(2):268-76; Ann Thorac Surg. 2004 Feb;77(2):449-56; discussion 456-7; Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12331-6. Epub 2003 Sep 25)。

好ましくは、腫瘍または癌疾患、とりわけ、好ましくは、良性またはとりわけ、悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは、固形腫瘍、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、腹（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば小または大細胞肺癌腫）、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ、大腸癌腫もしくは結腸直腸腺腫、または頸頭部の腫瘍、例えば、頸頭部の扁平上皮癌腫、例えば、乳癌腫の場合、とりわけ、上皮性特有の新生組織形成；表皮性過剰増殖（他の癌以上）、とりわけ、乾癬；前立腺過形成；または白血病、とりわけ、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）から選択される、増殖性疾患（とりわけ、（例えば、不十分な）Ｔｉｅ−２活性に依存している）の治療（予防を含む）における式Ｉの化合物の使用である。

式Ｉの化合物またはその使用は、ほとんどの腫瘍の逆行をもたらし、そして腫瘍転移の形成および転移（微小転移も）の増殖を阻害することが可能である。

血管形成は、約１−２ｍｍの最大直径を超えて成長する腫瘍に対して絶対に必要なものとして見なされる；この限界までは酸素および栄養分は拡散により腫瘍細胞に提供され得る。したがって各腫瘍は、その起源およびその原因にかかわらず、特定のサイズに達した後、その増殖を血管形成に依存する。３つの主要なメカニズムが腫瘍に対する血管形成阻害の活性の重要な役割を果たす：１）無血管の残りの腫瘍への血管、とりわけ、毛細血管の増殖を阻害し、その結果、アポトーシスと増殖を達成するバランスのため腫瘍増殖が起こらない；２）腫瘍へのおよび腫瘍からの血流が存在しないため腫瘍細胞の転移を予防する；ならびに３）内皮細胞増殖の阻害、したがって、通常血管を覆っている内皮細胞により周囲の組織に働くパラクリン増殖−刺激作用を防止する。

Ｔｉｅ−２キナーゼを阻害する、したがって血管形成を調節するそれらの能力の点において、式Ｉの化合物は、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの不適当な活性、とりわけその過剰発現に関連する疾患または障害に対する使用に対して適当である。これらの疾患、とりわけ（例えば、虚血性）網膜症、（例えば、加齢性）黄斑変性症、乾癬、肥満、血管芽腫、血管腫、炎症性疾患、例えば、リウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ、関節炎、例えば、リウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性疾患、例えば、慢性喘息、動脈硬化症または移植後のアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ、新生物疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍（とりわけ、胃腸管、膵臓、乳、胃、頸部、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の扁平上皮細胞癌腫、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫）およびさらに液状腫瘍（例えば、白血病）は、とりわけ重要である。

式Ｉの化合物は、とりわけ持続性血管形成により引き金を引かれる疾患、例えば、再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；クローン病；ホジキン病；眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症および血管新生緑内障；腎臓疾患、例えば、糸球体腎炎；糖尿病性腎症；炎症性腸疾患；悪性腎硬化；血栓症微小血管症症候群；（例えば、慢性）移植拒絶反応および糸球体症；線維症疾患、例えば、肝臓の肝硬変症；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織の損傷；バルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞を阻害するため、血管人工装具に使用するため、または、例えば、ステントのような機械デバイスを挿入した後血管の開口を維持するため、瘢痕が残らない創傷治療の補助として、免疫抑制剤として使用するため、および、染みおよび接触性皮膚炎を処置するために使用するためのものである。

好ましくは、本発明は本明細書に記載の固形腫瘍の処置における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

Ｔｉｅ−２キナーゼ活性を調節するために使用されるべき式Ｉの化合物の正確な量は、宿主、処置される状態の性質および重症度、投与経路を含むいくつかの因子に依存する。式Ｉの化合物は経口的に、非経腸的に、例えば、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腫瘍内に、もしくは直腸に、または経腸的を含む何らかの経路により投与できる。好ましくは、式Ｉの化合物は、好ましくは、ほとんどの大型哺乳類に対して１−３００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で、または、５０−５０００、好ましくは、５００−３０００ｍｇの１日用量で経口的に投与される。好ましい経口１日用量は、もっとも大きな哺乳類に対して１−７５ｍｇ／ｋｇ体重、または、１０−２０００ｍｇの１日用量を単回投与または複数回投与、例えば、１日に２回投与として投与される。

通常、少量を最初に投与し、用量を処置に決定された宿主の最適用量まで徐々に増加させる。用量の上限は副作用により課せられる量であり、処置される宿主に対する治験により決定できる。

式Ｉの化合物は、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体および、所望により、１種またはそれ以上の他の慣用の医薬的アジュバントと組合され得、経腸的に、例えば、経口的に、錠剤、カプセル、カプセルなどの形態で、または非経腸的に、例えば、腹腔内にまたは静脈内に、滅菌注射溶液または懸濁液の形態で投与され得る。経腸および非経腸用組成物は慣用の方法により製造され得る。

Ｔｉｅ−２キナーゼ活性に依存している疾患の処置のための式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド化合物の効果は下記実施例の結果により説明される。これらの実施例はその範囲をいかなる場合でも制限することなく本発明を説明する。

実施例１：
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化：
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化の阻害は、永続的にヒトＴｉｅ−２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔＡｃｃＮｏＱ０２７６３）を発現する細胞、例えば、トランスフェクトＣＯＳ細胞（ＡＴＣＣＮｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−１６５１）を６−ウェル細胞培養プレートの完全培養培地（１０％のウシ胎仔血清＝ＦＣＳを有する）にまき、３７℃で５％のＣＯ_２条件下でそれらが約９０％の密集度までインキュベートするインビトロ実験で行うことができる。次いで試験すべき化合物を培養培地（ＦＣＳなし、０．１％のウシ血清アルブミンを有する）中に希釈し、細胞に加える。対照は試験化合物なしの培地である。４０分３７℃でインキュベーション後、オルトバナデートを最終濃度１０ｍＭまで加える。さらに２０分３７℃でインキュベーション後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）で２回洗浄し、すぐに１００μｌの溶解バッファー／ウェルに溶解させる。次いで溶解物を細胞核を除去するために遠心分離し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ（ＢＩＯＲＡＤ）を使用して測定する。溶解物をすぐに使用してよく、または、必要であれば、−２０℃で保存できる。

サンドイッチＥＬＩＳＡをＴｉｅ−２リン酸化を測定するため行う：Ｔｉｅ−２に対するモノクローナル抗体（例えば、抗−Ｔｉｅ２クローンＡＢ３３、Upstate, Cat Nr. 05-584または同等なモノクローナル抗体）を２μｇ／ｍｌの溶液の０．１ｍｌを使用して黒色ＥＬＩＳＡプレート（ＰａｃｋａｒｄのＯｐｔｉＰｌａｔｅ^ＴＭＨＴＲＦ−９６）に固定する。次いでプレートを洗浄し、残りの遊離したタンパク質−結合部位をＴｗｅｅｎ２０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ＩＣＩ／Ｕｎｉｑｕｅｍａ）（ＰＢＳＴ）を有するリン酸緩衝塩水中の３％のＴｏｐＢｌｏｃｋ（登録商標）（Juro, Cat. # TB232010）で飽和させる。次いで細胞溶解物（１００μｇのタンパク質／ウェル）を、一晩４℃でアルカリホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体（ＺｙｍｅｄのＰＹ２０：ＡＰ）と一緒にこれらのプレート中でインキュベーションする。（プレートを再び洗浄し、そして）次いで捕捉したリン酸化受容体への抗ホスホチロシン抗体の結合を蛍光ＡＰ基質（CDP-Star、Emerald II;Applied Biosystemsを使用するため）を使用して立証する。発光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。陽性対照のシグナル（バナデートで刺激した）と陰性対照のシグナル（刺激なし）との差は最大Ｔｉｅ−２リン酸化（＝１００％）に相当する。試験される物質の活性を最大Ｔｉｅ−２リン酸化の阻害％として計算し、最大阻害の半分を誘導する物質濃度をＩＣ_５０（５０％の阻害のための阻害剤用量）として定義する。式Ｉの化合物に対して、好ましくは、０．０００５から５μＭの範囲、例えば、より好ましくは０．００１から１μＭの範囲のＩＣ_５０値を見いだすことができる。例えば、５００、１００、１０または１ｎＭに希釈されているとき、化合物４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドは１０−２０ｎＭのＩＣ_５０値を示す。

結果はＴｉｅ−２キナーゼをかなり特異的に阻害する式Ｉの化合物の有利な選択プロフィールを示すが、該選択は必ずしもＴｉｅ−２キナーゼのみが有利なおよび薬学的に関連のある範囲で阻害されることを意味するものでない。

Claims

ピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、肺高血圧であるタンパク質キナーゼの活性に依存している疾患を処置するための医薬であって、該ピリミジルアミノベンズアミドが４−低級アルキル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドである、医薬。
ピリミジルアミノベンズアミドが４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬。
ピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、Ｔｉｅ−２キナーゼの活性に依存している疾患を処置するための医薬であって、該ピリミジルアミノベンズアミドが４−低級アルキル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドである、医薬。
ピリミジルアミノベンズアミドが４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドである、請求項３に記載の医薬。
Ｔｉｅ−２キナーゼの活性に依存している疾患が肺高血圧である、請求項３または４に記載の医薬。
肺高血圧であるタンパク質キナーゼの活性に依存している疾患を処置するための医薬組成物の製造のためのピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ピリミジルアミノベンズアミドが４−低級アルキル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドである、使用。
ピリミジルアミノベンズアミドが４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドである、請求項６に記載の使用。
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミドを含むＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤。