JP5362556B2

JP5362556B2 - アリスキレンおよびヒドロクロロチアジドのガレヌス製剤

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Publication number: JP5362556B2
Application number: JP2009515768A
Authority: JP
Inventors: マティアス・ヴィルマン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2013-12-11
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Description

本発明は、適当な担体媒体中で、活性成分として経口的に活性なレニン阻害剤であるアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩およびヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）を含む固体経口投与形態に関する。特に、本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンをヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）と組み合わせて含むガレヌス製剤を提供する。本発明は、また、それらの製造法および薬剤としてのそれらの使用に関する。

以下“アリスキレン”なる用語は、具体的に定義のない限り、遊離塩基およびその塩の両方、とりわけその薬学的に許容される塩、さらに好ましくはそのヘミフマル酸塩と理解されるべきである。

腎臓から放出されたレニンは、循環中にアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドであるアンギオテンシンＩを形成する。これは肺、腎臓および他の臓器中でアンギオテンシン変換酵素により次々に開裂し、オクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドは、細胞外液量の増加を伴う、動脈血管収縮により直接的に、および、副腎からナトリウムイオンを維持するホルモンであるアルドステロンを遊離することにより間接的にの両方で血圧を増加させる。レニンの酵素活性の阻害剤はアンジオテンシンＩ形成の減少を引き起こす。結果として、より少量のアンギオテンシンＩＩが生産される。活性なペプチドホルモンの減少した濃度が、例えば、レニン阻害剤の抗高血圧効果の直接の原因である。したがって、レニン阻害剤またはその塩は、例えば、抗高血圧として、または鬱血性心不全を処置するために使用し得る。

レニン阻害剤であるアリスキレン、特にそのヘミフマル酸塩は、年齢、性別または人種に関わりなく血圧を低下する処置で有用であり、また良好な耐用性を示すことが既知である。遊離塩基形のアリスキレンは、下記式

により示されており、そして、化学的に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ｄｉ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして定義される。上記のとおり、ＥＰ６７８５０３Ａの実施例８３に具体的に記載されているそのヘミフマル酸塩がさらに好ましい。

ヒドロクロロチアジドは利尿剤として既知であり、アリスキレンとの組合せが、例えば、ＷＯ０２／４０００７に記載されている。

錠剤またはカプセルとしてのこのような医薬の経口投与は、静脈内または筋肉内のような非経口投与以上のある利点を有する。有痛性の注射可能製剤での処置を必要とする疾患は、経口投与形態で処置できる状態よりもより重症であると考慮される。しかしながら、非経口製剤は、ほとんどの場合、医師または医療従事者により投与されるべきであるが、経口製剤での主な利点は自己投与に適当であることである。

しかしながら、アリスキレンを製剤することは困難であり、信頼性があり、かつ確固たる方法で錠剤形態の経口製剤を製造することは容易でない。アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含むガレヌス製剤において、高用量が通常、薬剤（ＤＳ）に必要であり、これが錠剤の製剤を困難にさせる。

例えば、アリスキレンは、薬剤のバルク特性、例えば、流動性およびバルク密度に悪影響を有する針状結晶癖を有する。薬剤の圧縮挙動が不良であり、加圧下で粒子間結合が弱く、多形変化を起こす。アリスキレンは、粒子間結合の低下も引き起こす強い弾性成分を有する。適度な錠剤サイズを達成するために、高用量（錠剤あたり３００ｍｇまたは６００ｍｇまでの遊離塩基）で、高い薬剤負荷が必要である。

薬剤品質、例えば、粒子サイズ分布、バルク密度、流動性、湿潤挙動、表面積および固着性は、錠剤の加工性に対する影響を大きく変化させる。さらに、アリスキレンは高い吸湿性である。水との接触および水の除去後、薬剤多形は、結晶状態と比較して低い安定性を示す無定形状態に変化する。これらの障害の組合せが標準的な錠剤製造過程を極端に困難にさせる。アリスキレンの固体経口投与形態はＷＯ２００５／０８９７２９に記載されている。

信頼性があり、かつ確実な方法で錠剤形態の経口製剤を製造する際にアリスキレンで遭遇した困難は、それを他の治療剤、特にＨＣＴＺと組み合わせて使用するとき、増強されると考えられる。直接圧縮は、例えば、高い吸湿性、針状粒子構造、流動性不良などによって生じる加工性の問題および用量均一性の問題のため、アリスキレンの定常生産での実行可能な選択肢ではない。ローラー圧縮法は薬剤の高いバルク容量の減少をもたらす。しかし、ローラー圧縮法での薬剤の予備圧縮が、薬剤の低い圧縮性のため、高量の賦形剤使用することなく、十分な硬度および破砕抵抗性を有する錠剤へのその後の圧縮を極端に困難にさせる。アリスキレンは、圧力下、例えば圧縮でより高い無定形状態への多形変化が起こりがちである。ローラー圧縮では乏しい圧縮性および不適当な放出特性を有するガラス状物質となる。結果として、例えば、圧縮方法を含むＷＯ９７／４９３９４に記載されているＨＣＴＺおよびバルサルタンを含む製剤に対して開発された方法は、本願の場合に不適当である。

さらに、アリスキレンおよびＨＣＴＺを含む製剤を使用するとき、両方の治療剤の溶解速度が許容される範囲内で制御され、これらの溶解速度が十分な硬度および破砕特性と均衡していなければならない。

いくつかの方法は、製剤を製造するための本発明の目的の解決に不適当であった。上記圧縮方法の不適当さに加えて、アリスキレンおよびＨＣＴＺの薬剤の湿式造粒法も、保存後の過度な徐放特性のため不適当であることが分かった。内部相にアリスキレンおよび外部相にＨＣＴＺを含む製剤を製造するための様々な方法も成功しておらず、流動性不良または低溶解性のいずれかとなった。

したがって、特にＨＣＴＺと共に製剤する際のアリスキレンの特性に関する上記問題を克服する、適切かつ良好なガレヌス製剤の開発が必要である。

本発明は、上記不利を回避した良好な製剤および固体経口投与形態の大規模製造に適当な方法の上記問題を解決した。

本発明は、
ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
ｂ）治療有効量のヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、および、
ｃ）炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤
を含む固体経口投与形態に関する。

驚くべきことに、親水性増量剤は治療剤の崩壊時間および、したがって溶解速度への好影響を有することを見いだした。これは、増量剤の目的が一般的に物質に良い流動性および圧縮特性を与えることであるため全く予期していなかった。これらの効果のため、崩壊剤の量を減少させることができる。高い溶解速度を保証するため比較的に高量の崩壊剤が望ましいが、これは、後で錠剤核に水性被覆を適用するとき、ある種の不利を伴う。したがって、このような比較的に高量の崩壊剤を親水性増量剤の使用のために回避できるなら、得られる経口投与形態は、また、以前よりも良好となる。

本発明の好ましい態様において、成分（ａ）が経口投与形態の総重量に基づいて２５重量％から４７重量％の範囲量で存在する。
本発明のさらなる好ましい態様において、成分（ａ）が経口投与形態の総重量に基づいて２６重量％から４６重量％、好ましくは２８重量％から４４重量％の範囲量で存在する。

成分（ａ）が単位投与形態あたり約７５ｍｇから約６００ｍｇの遊離塩基の範囲量で存在することが好ましい。
本発明の好ましい態様において、成分（ａ）が単位投与形態あたり約７５ｍｇから約３００ｍｇの遊離塩基、特に７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの範囲量で存在する。
本発明のさらに好ましい態様において、アリスキレンの用量はそのヘミフマル酸塩の形態で、単位投与形態あたり約８３ｍｇ、約１６６ｍｇ、約３３２または約６６３ｍｇの量で存在する。
本発明の好ましい態様において、成分（ｂ）が経口投与形態の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％、例えば、１重量％から６重量％の範囲量で存在する。

本発明のさらなる好ましい態様において、成分（ｂ）が経口投与形態の総重量に基づいて１．４重量％から５．５重量％、好ましくは１．５重量％から１．８重量％、２．７重量％から３．１重量％または４．６重量％から５．０重量％の量で存在する。
成分（ｂ）が単位投与形態あたり約６ｍｇから約３０ｍｇの範囲量で存在することが好ましい。
本発明の好ましい態様において、成分（ｂ）が単位投与形態あたり約１２．５ｍｇから約２５ｍｇ、特に１２．５ｍｇまたは２５ｍｇの範囲量で存在する。
本発明の好ましい態様において、成分（ｃ）が経口投与形態の総重量に基づいて３重量％から３０重量％の範囲量で存在する。

本発明のさらなる好ましい態様において、成分（ｃ）が経口投与形態の総重量に基づいて５重量％から２５重量％、好ましくは５．５重量％から７重量％、１０重量％から１３重量％または１８重量％から２１重量％の量で存在する。
成分（ｃ）が単位投与形態あたり約３０ｍｇから約１５０ｍｇの範囲量で存在することが好ましい。
本発明の好ましい態様において、成分（ｃ）が単位投与形態あたり約５０ｍｇから約１００ｍｇ、特に５０ｍｇまたは１００ｍｇの範囲量で存在する。

親水性増量剤としての炭水化物の好ましい例は、糖、糖アルコールおよびデンプンまたはこれらの組合せ、特に粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デンプン、例えば、コーンデンプン、ポテトデンプンまたは小麦デンプンを含む。
さらに好ましいものは、ラクトースおよびデンプン、例えば、小麦デンプンであり、個々にまたはそれらの混合物として存在できる。好ましいものは、混合物、例えば、２：１、１：２または１：１の混合物、さらに好ましくは１：１の混合物である。

成分（ａ）と成分（ｂ）の重量比は、好ましくは約４：１から約３０：１、より好ましくは約６：１から約２４：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は遊離酸に基づいて約６：１、１２：１または２４：１である。したがって、塩、例えば、ヘミフマル酸塩を使用するとき、該比を適用する。以下比において、数字は成分（ａ）を言及し、したがって遊離酸またはその塩、特にヘミフマル酸塩を言及する。
成分（ａ）と成分（ｃ）の重量比は、好ましくは約１：１から約１０：１、より好ましくは約１．２：１から約８：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約１．５−７：１、例えば、１．５−１．７：１、６．０−６．８：１または３．０から３．４：１である。
成分（ｂ）と成分（ｃ）の重量比は、好ましくは約０．１：１から約０．６：１、より好ましくは約０．２：１から約０．３：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約０．２５：１である。

本発明の固体経口投与形態は、望ましい薬剤放出（ＤＲ）特性を示す。好ましくは、ＤＲは、成分（ａ）に対して４５分後少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％である。好ましくは、ＤＲは、成分（ｂ）に対して６０分後少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％である。ＤＲは当業者に既知の標準方法により測定する、薬局方ＵＳＰ＜７１１＞およびＥＰ２．９．３およびＪＰに記載の統一方法、参照。
本発明の固体経口投与形態は、また、低い破砕性を有する。好ましくは、破砕性は０．８％以下、より好ましくは０．４％以下である。破砕性は当業者に既知の標準法により測定する、薬局方ＵＳＰ＜１２１６＞およびＥＰ２．９．７およびＪＰに記載の統一方法、参照。
本発明の固体経口投与形態は、また、望ましい崩壊特性を有する。好ましくは、崩壊時間は４０分以下、より好ましくは３０分以下、例えば、２７分以下である。崩壊時間は当業者に既知の標準方法により測定する、薬局方ＵＳＰ＜７０１＞およびＥＰ２．９．１およびＪＰに記載の統一方法、参照。

本発明の固体経口投与形態は、また、十分な硬度を有する。好ましくは、硬度は低い破砕性、良い被覆性、望ましく速い崩壊時間およびしたがって高い溶解速度時間を保証するように製造する。硬度の実効値は経口投与形態のサイズに依存する。７５ｍｇの遊離酸のアリスキレンでの経口投与形態において、好ましい範囲は６５Ｎから１４０Ｎ、より好ましくは７０Ｎから１３０Ｎ、例えば、７３Ｎから１２５Ｎである。１５０ｍｇの遊離酸のアリスキレンでの経口投与形態において、好ましい範囲は１５０Ｎから２４０Ｎ、より好ましくは１５５Ｎから２２５Ｎ、例えば、１６０Ｎから２２０Ｎである。３００ｍｇの遊離酸のアリスキレンでの経口投与形態において、好ましい範囲は１６０Ｎから２７０Ｎ、より好ましくは１７５Ｎから２６０Ｎ、例えば、１８０Ｎから２５０Ｎである。引用される硬度は固体経口投与形態の核の硬度に言及する。硬度は、例えばＥｒｗｅｋａおよびＰｈａｒｍａｔｅｓｔの装置を使用して当業者に既知の標準法により測定する。

本発明の固体経口投与形態は、十分な硬度および短い崩壊時間の比較的に小経口形態での活性成分の投与を提供する。さらに、得られた経口投与形態は、製造および、例えば、慣用の被覆、例えば、密閉アルミニウムブリスター・パックで約２年間の保存の両方で安定である。

“有効量”または“治療有効量”なる用語は、処置される状態の進行を停止または減少する、または他の点で状態を完全にまたは部分的に治療または一時的に役割を果たす、活性成分または薬剤の量を言及する。

アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、とりわけＥＰ６７８５０３Ａ、例えば、実施例８３に記載のそれ自体既知の方法で製造できる。
ヒドロクロロチアジドは、高血圧の処置に有用である既知の治療剤である。
固体経口投与形態は、カプセルまたはより好ましくは錠剤またはフィルム被覆錠を含む。
本発明の固体経口投与形態は、本発明の固体経口投与形態の製造のために適当である添加剤または賦形剤を含む。錠剤製剤で一般に使用される錠剤化補助剤を使用でき、参考文献は多数の文献にある、特にFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996参照（これを出典明示により本明細書に包含させる）。これらは、限定はしないが、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、安定剤、増量剤または希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、軟化剤、着色剤などを含む。

好ましい態様において、本発明の固体経口投与形態は、成分（ｃ）に加えて添加剤としてさらなる増量剤を含む。
好ましい態様において、本発明の固体経口投与形態は、例えばさらなる増量剤に加えて、添加剤として崩壊剤を含む。
好ましい態様において、本発明の固体経口投与形態は、例えばさらなる増量剤および崩壊剤に加えて、添加剤として滑剤を含む。
好ましい態様において、本発明の固体経口投与形態は、例えば、さらなる増量剤、崩壊剤および滑剤に加えて、添加剤として流動促進剤を含む。
好ましい態様において、本発明の固体経口投与形態は、例えばさらなる増量剤、崩壊剤、滑剤および流動促進剤に加えて、添加剤として結合剤を含む。

増量剤として、特にセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および、好ましくは、微結晶性セルロース、例えば、登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬの下に利用できる製品に言及できる。

湿式粒状化のための結合剤として、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰＫ３０、ＨＰＭＣ、例えば、粘度等級３または６ｃｐｓおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ４０００に言及できる。さらに好ましい結合剤はＰＶＰＫ３０である。

崩壊剤として、特にカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋ＰＶＰ（例えば、クロスポビドン、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮＸＬ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびガール・ガム、さらに好ましくは架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋ＣＭＣ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ（ＰｌＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ）に言及できる。さらに好ましい崩壊剤はクロスポビドンである。

流動促進剤として、特にコロイド状シリカ、例えば、コロイド状酸化ケイ素、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ、三ケイ酸マグネシウム（Ｍｇ）、粉末化セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウムまたはこれらの増量剤または結合剤、例えば、ケイ化微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ）との組合せに言及できる。さらに好ましい流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素（例えばＡＥＲＯＳＩＬ２００）ならびにタルクである。

滑剤として、特にステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸アルミニウム（Ａｌ）またはＣａ、ＰＥＧ４０００から８０００およびタルク、水素化ヒマシ油、ステアリン酸およびその塩、グリセロールエステル、ステアリルフマル酸Ｎａ、水素化綿実油および他のものに言及できる。さらに好ましい滑剤はステアリン酸Ｍｇである。

フィルム被覆剤として使用される添加剤は、重合体、例えば、フィルム形成剤として、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および糖を含む。さらに好ましい被覆剤は、ＨＰＭＣ、とりわけＨＰＭＣ３ｃｐｓ（好ましい量、５−６ｍｇ／ｃｍ^２）、およびそれとさらなる添加剤との混合物、例えば、登録商標ＯＰＡＤＲＹの下に販売されているものである。さらなる添加剤は、着色剤、染料、レーキを含み、さらに好ましいものはＴｉＯ_２および酸化鉄、粘着防止剤様タルクおよび軟化剤様ＰＥＧ３３５０、４０００、６０００、８０００または他のものである。さらに好ましい添加剤はタルクおよびＰＥＧ４０００である。

本発明は、また、活性成分として、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、治療有効量のＨＣＴＺおよび炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤を含む固体経口投与形態に関する。さらなる添加剤は、限定はしないが、さらに増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、安定剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、着色剤、軟化剤および粘着防止剤などを含む。活性成分およびさらなる添加剤の量は好ましくは上記または下記に定義のとおりである。

本発明は、また、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、治療有効量のＨＣＴＺおよび炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤および添加剤として崩壊剤を含む固体経口投与形態に関する。さらなる添加剤は、限定はしないが、さらに増量剤、結合剤、滑剤、流動促進剤、安定剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、着色剤、軟化剤および粘着防止剤などを含む。活性成分およびさらなる添加剤の量は好ましくは上記または下記に定義のとおりである。

本発明は、また、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、治療有効量のＨＣＴＺおよび炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤、添加剤として崩壊剤およびさらなる増量剤を含む固体経口投与形態に関する。さらなる添加剤は、限定はしないが、結合剤、滑剤、流動促進剤、安定剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、着色剤、軟化剤および粘着防止剤などを含む。活性成分およびさらなる添加剤の量は好ましくは上記または下記に定義のとおりである。

本発明は、また、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、治療有効量のＨＣＴＺおよび炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤、添加剤として崩壊剤、さらなる増量剤および滑剤を含む固体経口投与形態に関する。さらなる添加剤は、限定はしないが、結合剤、流動促進剤、安定剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、着色剤、軟化剤および粘着防止剤などを含む。活性成分およびさらなる添加剤の量は好ましくは上記または下記に定義のとおりである。

本発明は、また、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、治療有効量のＨＣＴＺおよび炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤、添加剤として崩壊剤、さらなる増量剤、滑剤および流動促進剤を含む固体経口投与形態に関する。さらなる添加剤は、限定はしないが、結合剤、安定剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、着色剤、軟化剤および粘着防止剤などを含む。活性成分およびさらなる添加剤の量は好ましくは上記または下記に定義のとおりである。

本発明は、また、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、治療有効量のＨＣＴＺおよび炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤、添加剤として崩壊剤、さらなる増量剤、滑剤、流動促進剤および結合剤を含む固体経口投与形態に関する。さらなる添加剤は、限定はしないが、安定剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、着色剤、軟化剤および粘着防止剤などを含む。活性成分およびさらなる添加剤の量は好ましくは上記または下記に定義のとおりである。

１種以上のこれらの添加剤を、当業者により、固体経口投与形態の特定の所望の特性に関して、日常の実験により過度の負担なく選択および使用できる。

使用されるそれぞれの型の添加剤、例えば、流動促進剤、結合剤、崩壊剤、増量剤または希釈剤および滑剤またはフィルム被覆剤の量は当分野で慣用の範囲内で変化し得る。したがって、例えば、滑剤の量は０．２重量％から５重量％、特に、ステアリン酸Ｍｇに対して０．５重量％から２．０重量％、例えば、０．８重量％から１．５重量％の範囲内で変化し得；結合剤の量は０重量％から約２０重量％、例えば、２重量％から４重量％の範囲内で変化し得；崩壊剤の量は０重量％から約２０重量％、例えば、８重量％から１３重量％の範囲内で変化し得；さらなる増量剤または希釈剤の量は０重量％から約８０重量％、例えば、２０重量％から３５重量％の範囲内で変化し得；流動促進剤の量は０重量％から約５重量％、例えば０．４重量％から２重量％の範囲内で変化し得；そして、被覆剤の量は０ｍｇ／ｃｍ^２から２０ｍｇ／ｃｍ^２、例えば４ｍｇ／ｃｍ^２から７ｍｇ／ｃｍ^２の範囲内で変化し得る。

高含有量の活性剤に対して比較的に少量の添加剤のみを含むことが該固体経口投与形態の特性である。これが物理学的に小さい単位投与形態の製造を可能にする。得られた非被覆単位用量の添加剤の全量は、固体経口投与形態の総重量に基づいて約７０重量％未満、さらに特に約６５重量％未満であり得る。好ましくは、添加剤含有量は約５０重量％から６４重量％の範囲であり、さらに特に、添加剤含有量は約５５重量％から約６３重量％の範囲である。

さらなる増量剤、とりわけ微結晶性セルロースの好ましい量は、単位投与形態あたり約２０重量％から３５重量％、より好ましくは２２重量％から３３重量％の範囲である。増量剤の量は経口投与形態の所望の硬度の一因となり得る。
結合剤、とりわけＰＶＰＫ３０の好ましい量は、単位投与形態あたり約２重量％から４重量％、より好ましくは２．１重量％から３．２重量％の範囲である。

崩壊剤、とりわけクロスポビドンの好ましい量は、単位投与形態あたり約０重量％から２０重量％、より好ましくは８重量％から１４重量％、さらに好ましくは９重量％から１３重量％の範囲である。成分（ｃ）の使用のために、崩壊剤の量を、有利には望ましくない崩壊特性を回避し、特に非常に高量の崩壊剤で後の水性被覆の悪影響を有することを回避するように制御できる。

流動促進剤、とりわけコロイド状二酸化ケイ素の好ましい量は、単位投与形態あたり約０重量％から５重量％、より好ましくは０．４重量％から２．０重量％、さらに好ましくは０．６重量％から１．８重量％の範囲である。加えて、さらなる流動促進剤、例えば、タルクは、好ましくは単位投与形態あたり約０重量％から５重量％、より好ましくは０．３重量％から２．０重量％、さらに好ましくは０．４重量％から１．８重量％の量で存在できる。

滑剤、とりわけステアリン酸Ｍｇの好ましい量は、単位投与形態あたり約０．８重量％から１．８重量％、より好ましくは１．０重量％から１．５重量％の範囲である。
添加剤に対して本明細書で提供される量は、非被覆単位投与形態ならびに最終の被覆単位投与形態で等しく適用する。
フィルム被覆剤、とりわけＨＰＭＣ３ｃｐｓの好ましい量は、単位投与形態あたり約４ｍｇ／ｃｍ^２から７ｍｇ／ｃｍ^２の範囲である。
成分（ａ）および添加剤の好ましい量は、説明的実施例でさらに示す。

それぞれの添加剤の絶対量および他の添加剤に対する量は、同様に固体経口投与形態の所望の特性に依存し、また、当業者により日常の実験により過度の負担なく選択できる。例えば、固体経口投与形態を活性剤の放出の量的制御のあり、なしで活性製剤の加速および／または減速した放出を示すように選択し得る。

したがって、加速した放出が望ましいとき、崩壊剤、例えば、架橋ＰＶＰ、例えば、登録商標ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥＸＬまたはＫＯＬＬＩＤＯＮＣＬの下に販売されている製品は、特に、１，０００，０００以上の分子量を有し、さらに特に、４００ミクロン未満、または、好ましくは、７４ミクロン未満の粒子サイズ分布を有するか、または、水の存在下で錠剤の急速な崩壊を起こす反応性添加剤（起沸性混合物）、例えば、水中で化学的に結合した二酸化炭素を含む塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムに作用し、二酸化炭素を放出させる、固体形態の酸、一般的にクエン酸を含む、いわゆる発泡錠剤を含む。

減速した放出が望ましいとき、多粒子（例えば、ペレット、ミニ錠剤）、ロウマトリックス系、重合マトリックス錠剤または重合被覆に対する被覆技術または当分野で慣用の他の技術を使用し得る。

活性剤の放出の量的制御は当分野で既知の慣用の技術により達成できる。このような投与形態は経口浸透系（例えば、ＯＲＯＳ）、被覆錠剤、マトリックス錠剤、圧縮被覆錠剤、多層錠剤などとして既知である。

固体経口投与形態において、好ましい添加剤は微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ＰＶＰ、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ＣＭＣ−ＮａまたはＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａまたはステアリン酸Ａｌ、無水コロイド状シリカ、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄着色剤である。使用される添加剤の量は使用される活性剤の量に依存する。ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸Ｍｇを、好ましくは０．８重量％から１．８重量％の量で使用する。シリカを好ましくは０．４重量％から２．０重量％の量で使用する。

被覆単位投与形態の総重量内のそのヘミフマル酸塩の形態のアリスキレンの量は、好ましくは、約８３ｍｇから約６６３ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは、ヘミフマル酸アリスキレンの量は単位投与形態あたり約８３ｍｇ、約１６６ｍｇまたは約３３２である。

成分（ａ）と結合剤の重量比は、好ましくは約８：１から約２５：１、より好ましくは約１１：１から約１５：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約１３．５−１４：１である。
成分（ａ）と崩壊剤の重量比は、好ましくは約２：１から約４：１、より好ましくは約２．５：１から約３．７：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約３．２−３．４：１である。
成分（ａ）と流動促進剤の重量比は、好ましくは約５：１から約８０：１、より好ましくは約６：１から約４０：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約９−３２：１である。
成分（ａ）と滑剤の重量比は、好ましくは約２０：１から約５０：１、より好ましくは約２２：１から約３８：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約２４−３６：１である。

成分（ｂ）と結合剤の重量比は、好ましくは約０．２：１から約５：１、より好ましくは約０．３：１から約３：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約０．５−２：１である。
成分（ｂ）と崩壊剤の重量比は、好ましくは約０．１：１から約１：１、より好ましくは約０．１：１から約０．７：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約０．２−０．６：１である。
成分（ｂ）と流動促進剤の重量比は、好ましくは約０．８：１から約３：１、より好ましくは約１：１から約２：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約１．１−１．５：１である。
成分（ｂ）と滑剤の重量比は、好ましくは約１：１から約６：１、より好ましくは約１．１：１から約４：１の範囲である。さらに好ましくは、重量比は約１．２−３．８：１である。

本発明の固体経口投与形態は、また、固体経口投与形態を一般的に重合体のようなＨＰＭＣ、ＰＶＰなど、糖、セラックまたは当分野で完全に慣用な他のフィルム被覆剤での被覆で提供される場合、フィルム被覆錠剤または糖衣錠の形態であってよい。当分野で使用される被覆の多数の既知の方法、例えば、流動層のスプレー被覆、例えば、有孔パンコーターでAeromatic, Glatt, Wurster or Huttlinの装置を使用する既知の方法、例えば、Accela Cota, Glatt, Driamからの装置または他のものを使用する既知の方法、または他の当分野で慣用の方法がある。製剤で一般的に使用される添加剤がこのような方法で使用し得る。

本発明のさらなる態様は、本発明の固体経口投与形態の製造法である。
したがって、本発明は、
ｉ）ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
ｂ）治療有効量のヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、および、
ｃ）炭水化物またはそれらの組合せから選択される親水性増量剤
ならびに添加剤を造粒液と共に粒状化し；
ｉｉ）得られた粒状物を乾燥させ；
ｉｉｉ）乾燥した粒状物を外部相賦形剤と混合し；
ｉｖ）得られた混合物を圧縮し、核錠として固体経口投与形を形成し；そして、
ｖ）所望により、得られた核錠を被覆し、フィルム被覆錠を得ることを含む、本発明の固体経口投与形態の製造法を提供する。

この方法が、以前に見いだされた他の方法と比較して、適当なアリスキレン＋ＨＣＴＺの固体経口投与形態、とりわけ錠剤の製造の最良の方法であることを見いだした。得られた製剤は下記の利点を示す：
・比較的に高い薬剤負荷を容易に達成し得る；
・十分な硬度、破砕抵抗性、崩壊時間、溶解速度などを有する錠剤製剤が可能である；
・薬剤の固着性および乏しい流動性を最小限に減少させる；
・ＤＰの良好な製造法を達成する；
・製剤のスケールアップおよび再現可能なＤＰ能力を与える方法を達成する；そして、
・適度な保存期間を達成するための十分な安定性を達成する。

賦形剤は、記載されている発明の場合、部分的に内部相（粒状）および部分的に外部相に分配し得る。微結晶性セルロース（増量剤）およびクロスポビドン（崩壊剤）は好ましくは部分的に内部相および部分的に外部相であり、ＰＶＰＫ３０（結合剤）は好ましくは粒状化中で結合剤である内部相の一部のみである。コロイド状二酸化ケイ素（流動促進剤）およびステアリン酸Ｍｇ（滑剤）は好ましくは部分的に内部相および部分的に外部相である。タルク（流動促進剤）は好ましくは内部相のみである。

内部相賦形剤、例えば、増量剤、結合剤および崩壊剤、親水性増量剤および薬剤は混合され粒状化され、粒状物または内部相を形成する。好ましくは、２つの粒状相は、成分（ａ）を含む一方、成分（ｂ）を含むもう一方で別々に得られる。成分（ｃ）は、好ましくは成分（ｂ）を含む粒状相で存在する。

それぞれの相の粒状化は、好ましくは水性または有機性湿式粒状化により実施する。好ましくは成分（ａ）を含む粒状相は有機性湿式粒状化を行い、そして／または、成分（ｂ）を含む粒状相は水性湿式粒状化を行う。水性湿式粒状化は造粒液が水であるか、または水を含んでいることを意味し、したがって、好ましくは粒状化は造粒液としてのデンプン糊の存在下で実施する。有機性湿式粒状化に対する造粒液はエタノール、エタノールおよび水の混合物、エタノール、水およびイソプロパノールの混合物、前記混合物中のＰＶＰの溶液であってよい。エタノールおよび水の好ましい混合物は約５０／５０から約９９／１（％ｗ／ｗ）の範囲であり、さらに好ましくは約９４／６（％ｗ／ｗ）である。エタノール、水およびイソプロパノールの好ましい混合物は約４５／４５／５から約９８／１／１（％ｗ／ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約８８．５／５．５／６．０から約９１．５／４．５／４．０（％ｗ／ｗ／ｗ）の範囲である。好ましい態様において、粒状化は結合剤のエタノール性溶液およびさらなるエタノールにより達成する。

粒状物を乾燥し、好ましくは篩過する。粒状相が２つの別々の粒状相として提供されるとき、２つを好ましくは外部相賦形剤の添加前に一緒に混合する。
例えば、崩壊剤、増量剤、流動促進剤および滑剤を含む外部相をスクリーニングし、粒状物を乾燥させ、混合する。混合物を錠剤（核）に圧縮する。核を所望によりフィルム被覆で被覆し得る。
粒状物相を内部相として定義し、粒状物に加えられる賦形剤を錠剤混合物の外部相として定義する。

本発明は、また、上記固体経口投与形態の製造法に関する。このような固体経口投与形態を、単位投与形態を形成するために上記定義の成分を適当な量で後処理することにより製造し得る。

好ましくは、工程（ｉ）の添加剤は増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤および結合剤から選択され；工程（ｉｉｉ）の外部相賦形剤は増量剤、崩壊剤、滑剤および流動促進剤から選択される。

当分野で使用される粒状化、乾燥および混合、例えば、流動層のスプレー粒状化、高せん断ミキサーの湿式粒状化、溶融粒状化、流動層乾燥機の乾燥、落下または回転混合機の混合、錠剤への単発式または回転錠剤圧縮機の圧縮の多数の既知の方法がある。

粒状物の製造は水性または有機性粒状化処理に対して適当である標準装置で実施できる。最終混合物の製造および錠剤の圧縮は、また、標準装置で実施できる。
例えば、工程（ｉ）は高せん断粒状機、例えば、ＣｏｌｌｅｔｔｅＧｒａｌにより実施でき；工程（ｉｉ）は流動層乾燥機で実施でき；工程（ｉｉｉ）は落下混合機（例えば、コンテナ混合機、回転混合機）により実施でき；そして、工程（ｉｖ）は乾燥圧縮法、例えば、回転錠剤圧縮機を使用して実施できる。
上記のとおり、次に核錠剤を所望によりフィルム被覆し得る。

多形でアリスキレンの高吸湿性および水感受性が変化するため、水の使用は、好ましくは、薬剤を上記理由（無定形状態、低い化学的安定性）のため多形の変化から保護するために避けるべきである。該問題のため溶液は有機性フィルム被覆法を適用すべきである。
フィルム被覆剤は、好ましくはポリマーとしてのＨＰＭＣ、酸化鉄着色剤、着色剤としての二酸化チタン、軟化剤としてのＰＥＧおよび粘着防止剤としてのタルクからなる。着色剤または染料の使用は、外観を増すため、ならびに組成物を特定するため使用し得る。一般的に使用に適当な他の染料は、カルチノイド、クロロフィルおよびレーキを含む。

フィルム被覆状態は、錠剤核が多量の水分を含まず、錠剤内の薬剤が水微小滴と接近しないことを保証しなければならない。これが、錠剤核に接触する湿気の量を減少させる工程パラメーター設定により達成できる。

本発明の固体経口投与形態は、血圧、収縮期または拡張期のいずれかまたは両方で血圧を低下させるために有用である。本発明が有用である状態は、限定はしないが、高血圧（悪性、特発性、腎血管性、糖尿病性、収縮期または他の二次タイプのいずれか）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定のいずれか）、心筋梗塞、関節硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病）および卒中、頭痛および慢性心不全を含む。

本発明は、また、高血圧（悪性、特発性、腎血管性、糖尿病性、収縮期または他の二次タイプのいずれか）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定のいずれか）、心筋梗塞、関節硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、卒中、頭痛および慢性心不全を処置する方法であって、このような処置を必要とするヒト患者を含む動物に治療有効量の本発明の固体経口投与形態を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、高血圧（悪性、特発性、腎血管性、糖尿病性、収縮期または他の二次タイプのいずれか）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定のいずれか）、心筋梗塞、関節硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、卒中、頭痛および慢性心不全の処置のための薬剤の製造のための本発明の固体経口投与形態の使用に関する。

本発明は、また、高血圧（悪性、特発性、腎血管性、糖尿病性、収縮期または他の二次タイプのいずれか）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定のいずれか）、心筋梗塞、関節硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、卒中、頭痛および慢性心不全の処置のための本発明の固体経口投与形態を含む医薬組成物に関する。

最後に、投与される活性剤および特定の製剤の正確な用量は、多くの要因、例えば、処置される状態、処置の所望の持続期間および活性剤の放出速度に依存する。例えば、必要である活性剤の量および放出速度は、血液中の特定の活性剤濃度が治療効果が許容される濃度で維持する時間を測定する、既知のインビトロまたはインビボ技術に基づいて測定できる。

以上の記述は、十分に好ましい態様を含む本発明を記載している。具体的に本明細書に記載されている態様の変法および改良は特許請求の範囲内である。さらなる記述なしで、当業者は、以上の記載を利用して、本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、明細書の実施例は単に説明として解釈すべきであり、いかなる場合も本発明の範囲を限定すべきでない。

実施例１：製剤
アリスキレン７５ｍｇまたは１５０ｍｇ（遊離塩基）およびＨＣＴＺ１２．５ｍｇまたは２５ｍｇのｍｇ／単位での錠剤の組成

^１塩成分１．１．０５
^２処理中に除去

アリスキレン３００ｍｇ（遊離塩基）およびＨＣＴＺ１２．５ｍｇまたは２５ｍｇのｍｇ／単位での錠剤の組成

^１塩成分１．１．０５
^２処理中に除去

実施例２：１５０／２５ｍｇの製剤の評価
パラメーター１５０／２５ｍｇ
硬度［Ｎ］２１６（２０２−２２６）
平均の厚さ［ｍｍ］５．８
破砕性［％］０．４
崩壊時間［分］１９−２１

実施例３：７５／１２．５ｍｇの製剤の評価
パラメーター７５／１２．５ｍｇ
崩壊時間［分］
硬度［Ｎ］１０５（１０２−１０８）
平均の厚さ［ｍｍ］３．４
破砕性［％］０．６
崩壊時間［分］１３−１４

実施例４：３００／２５ｍｇの製剤の評価
パラメーター３００／２５ｍｇ
硬度［Ｎ］２１３（１９８−２３０）
平均の厚さ［ｍｍ］７．４
破砕性［％］０．２
崩壊時間［分］２０−２１

実施例５：１５０／１２．５ｍｇの製剤の評価
パラメーター１５０／１２．５ｍｇ
硬度［Ｎ］１９８（１８４−２１４）
平均の厚さ［ｍｍ］５．７
破砕性［％］０．２
崩壊時間［分］１８−２０

実施例６：３００／１２．５ｍｇの製剤の評価
パラメーター３００／１２．５ｍｇ
硬度［Ｎ］２１５（１９６−２３１）
平均の厚さ［ｍｍ］６．９
破砕性［％］０．２
崩壊時間［分］１９−２０

実施例７：３００／２５ｍｇの製剤の評価
バッチバッチ
硬度［Ｎ］１９３（１７４−２１５）
平均の厚さ［ｍｍ］７．２
破砕性［％］０．２
崩壊時間［分］１８−２０

Claims

ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
ｂ）治療有効量のヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、および、
ｃ）小麦デンプンおよびラクトースの混合物である、親水性増量剤
を含む固体経口投与剤。
成分（ａ）が経口投与剤の総重量に基づいて２５重量％から４７重量％の範囲量で存在する、請求項１に記載の固体経口投与剤。
成分（ａ）が１単位投与剤あたり７５ｍｇから６００ｍｇの遊離塩基の範囲量で存在する、請求項１または２に記載の固体経口投与剤。
成分（ａ）が１単位投与形剤あたり８３ｍｇ、１６６ｍｇまたは３３２ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の固体経口投与剤。
成分（ｂ）が経口投与剤の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の範囲量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
成分（ｂ）が経口投与剤の総重量に基づいて１．４重量％から５．５重量％の範囲量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
成分（ｂ）が１単位投与剤あたり１２．５ｍｇから２５ｍｇの範囲量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
成分（ｃ）が経口投与剤の総重量に基づいて３重量％から３０重量％の範囲量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
成分（ｃ）が１単位投与剤あたり３０ｍｇから１５０ｍｇの範囲量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
投与剤がさらに増量剤である微結晶性セルロースを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
投与剤がさらに崩壊剤である架橋ＰＶＰを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
崩壊剤が単位投与剤あたり９重量％から１３重量％の量で存在する、請求項１１に記載の固体経口投与剤。
投与剤がさらに１種以上の滑剤、流動促進剤および結合剤を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、関節硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、卒中、頭痛および慢性心不全の処置のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体経口投与剤。
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、関節硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、左心室肥大、認知機能障害、卒中、頭痛および慢性心不全の処置のための薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体経口投与剤の使用。
ｉ）ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
ｂ）治療有効量のヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、および、
ｃ）小麦デンプンおよびラクトースの混合物である、親水性増量剤
ならびに添加剤を造粒液と共に粒状化し；
ｉｉ）得られた粒状物を乾燥させ；
ｉｉｉ）乾燥した粒状物を外部相賦形剤と混合し；
ｉｖ）得られた混合物を圧縮し、核錠として固体経口投与形を形成し；そして、
ｖ）所望により、得られた核錠を被覆し、フィルム被覆錠を得る、
工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体経口投与剤の製造法。
工程（ｉ）および（ｉｉ）の粒状相の製造を成分（ａ）を含む相と成分（ｂ）を含む相の２つの分離相として実施し、工程（ｉｉｉ）の前に２つの粒状相を混合させ、ここで、成分（ｃ）が成分（ｂ）を含む粒状相に存在する、請求項１６に記載の方法。