JP5250641B2

JP5250641B2 - ｐＨ感受性ポリエチレンオキシドコポリマー及びそれらの合成方法

Info

Publication number: JP5250641B2
Application number: JP2010548613A
Authority: JP
Inventors: ジョン−アンキム、; ヒョン−オヨー、
Original assignee: Industry Academic Cooperation Foundation of Kyung Hee University; Genic Co Ltd
Current assignee: Industry Academic Cooperation Foundation of Kyung Hee University; Genic Co Ltd
Priority date: 2008-02-26
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2029-02-26
Also published as: EP2247644A4; US20100331514A1; EP2247644A2; WO2009107987A3; KR20090092015A; KR100990861B1; US8420771B2; JP2011513531A; WO2009107987A2

Description

本発明はｐＨ感受性ポリエチレンオキシドコポリマー及びそれらの合成方法に関し、そしてさらに詳しくは、薬物送達のためのポリマー材料として使用できる、人体及びがん細胞中のｐＨ変化に感受性のあるｐＨ感受性ポリエチレンオキシドコポリマー、及びｐＨ感受性ポリエチレンオキシドコポリマーの合成方法に関する。

近年、薬物乱用による副作用が減少でき、及び薬が特定の範囲に選択的な効果を有することを可能にすることによって薬物の効果を最大限にすることができるインテリジェント薬物送達システムは関心を集めている。

インテリジェント薬物送達システムの例として、ｐＨ及び温度等の外部刺激に対して刺激感受性材料を使用した様々な方法が提案されており、そして様々な刺激感受性材料は関連する技術文献に開示されている（Ｙ．Ｈ．Ｂａｅ，ｉｎＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ：ＣｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｋ．Ｐａｒｋ編集，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９７年，第８章，１４７−１６２頁）。

これら材料の中で、温度に感受性のあるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）とｐＨに感受性のあるカルボキシル基、スルホン基、アミン基、又はアンモニウム基を有するビニルモノマーとの重合化によって得られる高分子電解質はインテリジェント薬物送達のための材料として使用されている。（“ＰｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅＧｅｌｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｒ．Ｓ．ＨａｒｌａｎｄａｎｄＲ．Ｋ．Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ編集，ＡＣＳＳｙｍｐ．Ｓｅｒｉｅｓ♯４８０，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９２年，第１７章，２８５頁）。温度感受性及びｐＨ感受性の酵素とグラフト化したコポリマーが二重感受性インテリジェントポリマー材料として知られている。

インテリジェント薬物送達のための従来技術に関する材料製造の制限は、薬物送達効果の制御のための、分子量及び材料の成分を調節することが難しいことである。この制限を解消するために、米国特許第６，７８４，２６６号明細書は、原子移動ラジカル重合を使用したｐＨに感受性のあるスルホンアミドビニルモノマーの製造及び温度に感受性のある材料であるポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の合成によって、二重感受性のスマートなヒドロゲルの製造方法を開示している。

その上、副作用を最小限にし、かつ薬物送達効果を最大限にするために、様々な試みが新規な刺激感受性薬物送達物質の開発のために世界的に行われている。

本発明の態様は、分子量の制御が容易であり、及びｐＨ感受性を有する新規な薬物送達ポリマー材料として使用できる、ポリエチレンオキシドから製造されたｐＨ感受性コポリマー、並びにｐＨ感受性コポリマーの合成方法を提供する。

本発明の態様によれば、下記化学式１及び２：
［化学式１］

［化学式２］

によって表される繰返し単位を含むポリエチレンオキシドコポリマーの提供である。

ポリエチレンオキシドコポリマーは更に下記化学式３乃至６：
［化学式３］

［化学式４］

［化学式５］

［化学式６］

によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含みえる。

式中、Ｒ₁はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、及び
Ｒ₂は水素又はメチル基を表す。

ポリエチレンオキシドコポリマーは下記化学式７乃至１６：
［化学式７］

［化学式８］

［化学式９］

［化学式１０］

［化学式１１］

［化学式１２］

［化学式１３］

［化学式１４］

［化学式１５］

［化学式１６］

によって表される繰り返し単位の少なくとも１つを含む化合物であり得る。

式中、Ｒ₁はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、
Ｒ₂は水素又はメチル基を表し、
ｍは５乃至５００、好ましくは５乃至３００の整数であり、
ｎは３乃至５００、好ましくは５乃至２００の整数であり、及び
ｊ及びｋは２０乃至５００、好ましくは５０乃至３００の整数である。

本発明の他の態様によれば、本発明のポリエチレンオキシドコポリマーを含む薬物送達システムの提供がある。

本発明のもう一方の態様によれば、ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法の提供があり、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合し、ポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシド及び下記化学式１７：
［化学式１７］

（式中、Ｒはメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、第三−ブチル基、及びＲ−α−メチルベンジル基からなる群から選択される。）によって表されるモノマーを共重合すること；及び
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含む方法を提供することがある。

本発明のさらに他の態様によれば、ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法の提供があり、この方法は、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合してポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシドのマクロ開始によってポリエチレンオキシド可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料を製造すること；
スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも１種のモノマーをＲＡＦＴ材料と共重合すること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含む方法の提供である。

本発明によれば、薬物送達システムに使用可能なｐＨ感受性を有する新規のマレイン酸又はフマル酸のコポリマーを製造することが可能である。

また、本発明による方法の使用によって、生物学的に利用可能なポリエチレンオキシドの分子量及びマレイン酸ポリマーとしてのマレイミドポリマーの分子量を調節することが可能である。それ故に、その分子量を調節することによって、ｐＨ応答性ブロックコポリマーの性質を制御することが可能であり、及び必要に応じて、ｐＨ変化によるその組成を変化させることも可能である。

さらに、本発明によれば、様々な組成を有するコポリマーが可逆的付加開裂連鎖移動のような制御／リビング重合を使用して製造することができ、そして斯様にコポリマーの組成は変化させることができる。斯様にして、所望の性質を有するコポリマーが得られる。

その上、本発明によるコポリマーは、室温で、水中において薬物を充填する又はカプセル化することができ、及びｐＨ感受性を有するインテリジェント薬物送達ポリマー材料として使用できる。

［化学式２］

によって表される繰返し単位を含むポリエチレンオキシドコポリマーの提供がある。

ポリエチレンオキシドコポリマーは下記化学式３乃至６：
［化学式３］

［化学式４］

［化学式５］

［化学式６］

（式中、Ｒ₁はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、及び
Ｒ₂は水素又はメチル基を表す。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを更
に含み得る。

［化学式８］

［化学式９］

［化学式１０］

［化学式１１］

［化学式１２］

［化学式１３］

［化学式１４］

［化学式１５］

［化学式１６］

（式中、Ｒ₁はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン
基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を
表し、
Ｒ₂は水素又はメチル基を表し、
ｍは５乃至５００、好ましくは５乃至３００の整数であり、
ｎは３乃至５００、好ましくは５乃至２００の整数であり、及び
ｊ及びｋは２０乃至５００、好ましくは５０乃至３００の整数である。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含む化合物であり得る。

本発明の上記構造を有するコポリマーは、それによってｐＨ感受性を有するカルボキシルを含む。また、本発明のコポリマーは、製造時に繰返し単位の添加量を調節することによって所望の範囲のｐＨ感受性を有し得る。

以下、本発明のポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法について記載する。

製造方法

本発明のポリエチレンオキシドコポリマーはアニオンリビング重合法又は可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）ラジカル重合を使用して製造される。

（１）アニオンリビング重合による製造方法

ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法は、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合してポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシド及び下記化学式１７：
［化学式１７］

（式中、Ｒはメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、第三−ブチル基、及びＲ−α−メチルベンジル基からなる群から選択される。）によって表されるモノマーを重合すること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含み得る。

ポリエチレンオキシドが上述したようにリビング重合を使用して製造される場合、ポリエチレンオキシドの分子量を調節することができる利点がある。

リビング重合によるポリエチレンオキシドの製造方法及び分子量の調節方法は、参考文献に明示されている（Ｊ．Ｋｉｍら、ＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈ，第１５巻，３３７−３４２頁，２００７年）。それ故に、当業者であれば、過度の困難なしに、関連する技術及び本発明の記載を参照してポリエチレンオキシドを製造できる。

ポリエチレンオキシドが製造される場合、ポリエチレンオキシドコポリマーは化学式１７によって表される化合物を添加し及び重合することによって製造される。

様々なブロックコポリマー製造法及び、様々な重合製造方法と併せた改良重合方法としてのブロックコポリマー製造方法は当技術分野で周知であり、及び下記の関連する技術文献に充分に記載されている。それ故に、当業者であれば、過度の困難なしに、関連技術及び本発明の記載を参照することでポリエチレンオキシドコポリマーを製造できる。

＜関連する技術文献＞

１．Ｎ．Ｈａｄｊｉｃｈｒｉｓｔｉｄｉｓら、ＢｌｏｃｋＣｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社，２００３年

２．Ｊｕｎｇ−ａｈｎ，Ｋｉｍら、韓国特許第１２２，０５５号明細書、１９９７年

ポリエチレンオキシド及び化学式１７によって表されるモノマーの共重合が終えた場合、水和ヒドラジン及びＮａＯＨは化学式１７で表されるイミドブロックを、カルボキシル化するために添加され、それによってポリエチレンオキシドコポリマーを製造する。

（２）ＲＡＦＴラジカル重合法による製造

上述した方法に加えて、ＲＡＦＴ材料はポリエチレンオキシドのマクロ開始によって製造され、その後、ポリエチレンオキシドコポリマーはＲＡＦＴ材料を使用したＲＡＦＴラジカル重合によって製造され得る。この場合、より様々な組成を有するコポリマーが製造され得る点で利点がある。

さらに詳しくは、ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法は、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合してポリエチレンオキシドを製造すること；
ポリエチレンオキシドのマクロ開始によってＲＡＦＴ材料を製造すること；
スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも１種のモノマー及びＲＡＦＴ材料を共重合すること；並びに
水和ヒドラジンを添加してイミドブロックをカルボキシル化してコポリマーを製造すること、
を含み得る。

この場合、上述したように、ポリエチレンオキシドの製造工程は当技術分野で周知の関連する技術を使用して実施され得る。

ポリエチレンオキシドのマクロ開始は、ベンゾールペルオキシド又はアゾビスアクリロニトリル等のラジカル開始剤とともにキサントゲン酸塩等のマクロ開始剤分裂材を添加した後の反応によって実施され得る。この反応によって、マクロ開始剤分裂材はポリエチレンオキシドの鎖末端と結合し、それによってポリエチレンオキシド可逆的付加開裂連鎖移動材料を合成する。

ＲＡＦＴ材料の合成が終了した後、スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも１種のモノマーが添加される。続いて、コポリマーが重合反応によって合成され得る。この場合、コポリマーを製造するための温度は−７８℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至１００℃で変動し得る。

次に、水和ヒドラジン及びＮａＯＨを添加した後、イミドブロックをカルボキシル化することによって、本発明のポリエチレンオキシドコポリマーは製造され得る。

上述したように、ＲＡＦＴラジカル重合法を使用した場合、より様々な組成を有するコポリマーが製造され得、及びまた、温度感受性及びｐＨ感受性を有する二重刺激感受性コポリマーがイソプロピルアクリルアミドモノマーの共重合によって製造され得る。その上、コポリマーの性質はその組成の変化によって制御され得る。

本発明の方法によって製造されたコポリマーを含む薬物送達ポリマー材料を使用する場合、室温で、水中において薬物を充填又はカプセル化することが可能である。

本発明によれば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、及び蒸留水が溶媒として使用され得る。また、アルキル金属触媒は溶媒によって簡単に除去できる点で利点がある。

本発明の態様

本発明の例示的な実施形態を、下記記載を参照して詳細に説明する。

＜実施態様１＞
２５℃乃至４５℃の温度で約４８時間、ベンゼン／ジメチルスルホキシド（７０／３０、ｖｏｌ／ｖｏｌ）混合溶媒中で、市販のブチルリチウム（ノルマルブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル）アニオン開始剤及びカリウムターシャリーブトキシドを使用して、高真空下で精製されたエチレンオキシドの重合によってポリエチレンオキシドを製造した。この場合、ポリエチレンオキシドの分子量を制御するために、エチレンオキシドモノマー及びブチルリチウム／カリウムターシャリーブトキシドの割合を調節し、並びに溶液に対するの固体体積の割合を１５％未満に制御した。リビング重合によって合成したポリエチレンオキシドの分子量は、ゲルクロマトグラフィーで測定したところ、３、０００ｇ／ｍｏｌ乃至２０、０００ｇ／ｍｏｌに制御された。

＜実施態様２＞
実施態様１のそれらと同じ条件下で、５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレンオキシドを製造し、そしてその末端にブロモ基を有するポリエチレンオキシドマクロ開始剤を、製造したアルコキシド鎖末端の濃度より１０倍高い濃度で２−ブロモプロピルブロミドを添加することで製造した。全反応は高真空下で行った。製造したマクロ開始剤の収率は核磁気共鳴分析によると９２ｍｏｌ％より多く、及び８質量％のカップル化した材料がゲルクロマトグラフィーの結果によると生じた。

＜実施態様３＞
実施態様１のそれらと同じ条件下で、５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレンオキシドが製造され、そして、その末端にブロモ基を有するポリエチレンオキシドマクロ開始剤は、製造されたアルコキシド鎖末端の濃度より１０倍高い濃度で２−ブロモイソブチリルブロミドを添加することにより製造された。全反応は高真空下で行われた。製造されたマクロ開始剤の収率は核磁気共鳴分析によると９５ｍｏｌ％より多く、及び５％のカップル化した材料がゲルクロマトグラフィーの結果によると生じた。

＜実施態様４＞
実施態様１のそれらと同じ反応条件下で製造されたリビングポリエチレンオキシド（Ｍｎ＝５、０００ｇ／ｍｏｌ）溶液を５００ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そして、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を含むアンプルに溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｍｇ）（ＦＷ＝２２３）を丸底フラスコ反応器に添加した。反応を２４時間の間２５℃
で行い、その後、脱気したメタノール（５ｍＬ）を添加することにより終了させた。その反応生成物を過剰量のジメチルエーテルで沈殿し、分析した。製造したポリエチレンオキシド−ｂ−ポリ（Ｎ−フェニルマレイミド）の分子量は、核磁気共鳴スペクトル分析によると６、５００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様５＞
実施態様４で製造したポリエチレンオキシド−ｔ−ポリ（Ｎ−フェニルマレイミド）（２ｇ、３．０×１０^-4ｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコの中に入れ、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を加えて溶解させ、そしてヒドラジン（Ｈ₂Ｎ−ＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ）を添加
した。反応は１８時間室温で行い、そしてポリエチレンオキシド−ｔ−ポリ（マレイン酸）を合成した。製造したブロックコポリマーの分子量は、核磁気共鳴スペクトル分析によると５、７００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様６＞
実施態様２で製造したポリエチレンオキシドマクロ開始剤（２ｇ、Ｍｎ＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れた。次に、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を注ぎいれ、そして完全に溶解させた後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させたエチルキサントゲン酸カリウム（９６％、０．３ｇ）を反応器に注ぎいれた。反応は２４時間の間、窒素雰囲気下４５℃で行い、それによってその鎖末端にキサントゲン酸基を有する可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料（Ｍｎ＝５、２００ｇ／ｍｏｌ）を合成した。反応収率は、核磁気共鳴スペクトル分析によると９５ｍｏｌ％であった。

＜実施態様７＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（Ｉ００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０^-4ｍｏｌ）を反応器に注ぎ入れた後、温度を９０℃まで上昇させ、そして、窒素雰囲気下でシリンジを用いてジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）を反応器に注ぎいれた。２４時間の反応後、温度を室温まで低下させて反応を終了させ、そしてブロックコポリマー７．０ｇをジメチルエーテル中の沈殿から得た。

＜実施態様８＞
実施態様３で製造したポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｃｅｏｘｉｄｅ）マクロ開始剤（２ｇ、Ｍｎ＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れた。次いで、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を注ぎいれ、完全に溶解させた後、テトラヒドロフランに溶解させたエチルキサントゲン酸カリウム（９６％、０．３ｇ）を反応器へ注ぎいれた。反応は２４時間の間、窒素雰囲気下４５℃で行い、それによってその末端にキサントゲン酸基を有する可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料（Ｍｎ＝５、２００ｇ／ｍｏｌ）を合成した。反応収率は、核磁気共鳴スペクトル分析によると９５ｍｏｌ％であり、及びＲＡＦＴ材料の質量は２．１ｇであった。

＜実施態様９＞
実施態様７のそれらと同様の条件下で、窒素雰囲気下、実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料（２．０ｇ）を使用し、及びＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）を反応器へ注ぎいれ、そしてＲＡＦＴ重合を行い、それによってポリエチレンオキシド−ポリ（Ｎ−フェニルマレイミド）ブロックコポリマー（３．８ｇ）を製造した。その重合収率は核磁気共鳴スペクトル分析によると９０ｍｏｌ％であった。

＜実施態様１０＞
実施態様７で製造したブロックコポリマー（２．０ｇ）を使用し、及び窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた一水和ヒドラジン（０．０３ｍｏｌ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応は２４時間の間室温で行った。反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中に沈殿させ、それにより黄色粉末（１．５ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると６，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１１＞
実施態様９で製造したブロックコポリマー（２ｇ）を実施態様１０のそれと同様の条件下で反応させ、それにより反応生成物（１．６ｇ）を得た。その反応生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると６，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１２＞
窒素雰囲気下、実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。続いて、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた１−ビニルイミダゾール（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、Ｎ−フェニルマレイミド（２ｇ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）もまた、シリンジにより反応器中へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによってトリブロックコポリマー（８．５ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると９，０００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１３＞
実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料（Ｍｎ＝５、２００）０．００１ｍｏｌを実施態様１２のそれらと同様の条件下で反応させ、それによって、トリブロックコポリマー（８．６ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると９，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１４＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次に、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０ｘ１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そして、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた１−ビニルイミダゾール（２ｇ）及びＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．４ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，８００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１５＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様１２で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を、窒素雰囲気下でシリンジにより反応器に加えた。反応は２４時間の間、室温で行った。ついで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（４．０ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１６＞
実施態様１５のそれと同様の条件下、実施態様１３で製造したコポリマーを反応させ、それによって、ブロックコポリマー（４．１ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，４００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１７＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下で、実施態様１４で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、生成物（４．０ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１８＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０ｘ１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そして、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶解させたＮ−ビニルピロリドン（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、Ｎ−フェニルマレイミド（２ｇ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）をシリンジにより更に注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、トリブロックコポリマー（８．０ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，３００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様１９＞
実施態様１８のそれらと同様の条件下、実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（Ｍｎ＝５、２００）を反応させ、それによって、トリブロックコポリマー（８．１ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２０＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−ビニルピロリドン（２ｇ）及びＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．０ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，１００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２１＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様１８で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を、窒素雰囲気下シリンジにより反応器に加えた。反応を２４時間の間室温で行った。ついで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（３．９ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，１００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２２＞
実施態様２１のそれらと同様の条件下で、実施態様１９で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、ブロックコポリマー（４．１ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，０００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２３＞
実施態様２１のそれらと同様の条件下で、実施態様２０で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、ブロックコポリマー（４．０ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により７，９００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２４＞
実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたスルファジメトキシニルメタクリルアミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ注ぎいれた。反応を２４時間の間行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．８ｇ）を合成した。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると９，０００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２５＞
実施態様２４のそれらと同様の条件下で、実施態様８で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌを反応させ、それによって、ブロックコポリマー（８．６ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，９００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２６＞
実施態様２４のそれらと同じ材料及び条件下で、イミドモノマー及びアミドモノマーを混合し、そしてＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。その混合物をシリンジにより反応器中へ注ぎいれた。それによって、コポリマー（８．８ｇ）をランダム共重合によって合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，８００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２７＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下、実施態様２４で製造したポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、コポリマー（４．２ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２８＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下、実施態様２５で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、コポリマー（４．３ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，３００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様２９＞
実施態様１５のそれらと同様の条件下、実施態様２６で製造したランダムコポリマー（５．０ｇ）を反応させ、それによって、コポリマー（４．２ｇ）を合成した。その分子量は核磁気スペクトル分析により８，１００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様３０＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれ、温度を９０℃まで昇温させ、そして、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−ビニルピロリドン（２ｇ）を反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）を、シリンジにより更に反応器に注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．３ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，７００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様３１＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を窒素雰囲気下、２
５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０×１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−イソプロピルアクリルアミド（２ｇ）を反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより反応器へ更に注ぎいれた。反応を２４時間の間行い、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（８．３ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，７００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様３２＞
実施態様６で製造したＲＡＦＴ材料０．００１ｍｏｌ（５．２ｇ）を、窒素雰囲気下、２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器の中に入れ、そしてＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＡＩＢＮラジカル開始剤（１．０ｘ１０^-4ｍｏｌ）を反応器へ注ぎいれた後、温度を９０℃まで昇温させ、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−ビニルイミダゾール（２ｇ）を反応器へ注ぎいれた。２４時間の反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたスルホンアミドメタクリルアミドモノマー（２ｇ）をシリンジによりさらに反応器に注ぎ入れ、そして２４時間の間重合した。重合反応後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−フェニルマレイミド（２ｇ）をシリンジにより、反応器へ注ぎいれ、そして２４時間の間反応させ、それによって、ポリエチレンオキシドブロックコポリマー（１０ｇ）を合成した。その生成物の分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると１１，２００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様３３＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様３０で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を窒素雰囲気下でシリンジにより反応器に加えた。反応を２４時間の間室温で行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（４．０ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると８，１００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様３４＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様３１で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を、窒素雰囲気下、シリンジにより反応器に加えた。反応を２４時間の間、室温で行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、それによりコポリマー（３．９ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると７，９００ｇ／ｍｏｌであった。

＜実施態様３５＞
２５０ｍＬ丸底フラスコ反応器中で、実施態様３２で製造したブロックコポリマー（５．０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した水和ヒドラジン０．０１７ｍｏｌ（３．７９ｇ）を窒素雰囲気下、シリンジにより反応容器へ添加した。反応を２４時間の間室温で行った。次いで、反応生成物を過剰量のジメチルエーテル中で沈殿させ、これによりコポリマー（４．１ｇ）を得た。その分子量は核磁気共鳴スペクトル分析によると１０，２００ｇ／ｍｏｌであった。

本発明は例示的な実施態様に関連して示し、そして記載したが、添付した請求項によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、改良及び変更できることは、当業者にとって明らかである。

米国特許第６，７８４，２６６号明細書

Ｙ．Ｈ．Ｂａｅ，ｉｎＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ：ＣｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｋ．Ｐａｒｋ，ｅｄ．，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９７，Ｃｈａｐ．８，１４７−１６２ｐａｇｅ "ＰｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅＧｅｌｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"，Ｒ．Ｓ．ＨａｒｌａｎｄａｎｄＲ．Ｋ．Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ編集，ＡＣＳＳｙｍｐ．Ｓｅｒｉｅｓ♯４８０，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ，１９９２年，第１７章，２８５頁

Claims

下記化学式１及び２を含む化学式７：
［化学式１］

［化学式２］

［化学式７］

（式中、ｍは５乃至５００の整数であり、及びｎは３乃至５００の整数である。）によって表される繰返し単位を含む化合物を含むポリエチレンオキシドコポリマー。
前記化合物が、下記化学式３乃至６：
［化学式３］

［化学式４］

［化学式５］

［化学式６］

（式中、Ｒ₁はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、及び
Ｒ₂は水素又はメチル基を表す。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のポリエチレンオキシドコポリマー。
前記化合物が下記化学式８乃至１６：
［化学式８］

［化学式９］

［化学式１０］

［化学式１１］

［化学式１２］

［化学式１３］

［化学式１４］

［化学式１５］

［化学式１６］

（式中、Ｒ₁はフェニル基、オキサゾール基、アセチル基、メチゾール基、ジメトキシン基、ジアジン基、メトキシピリダジン基、メタジン基、イソミジン基、又はピリジン基を表し、
Ｒ₂は水素又はメチル基を表し、
ｍは５乃至５００の整数であり、
ｎは３乃至５００の整数であり、及び
ｊ及びｋは２０乃至５００の整数である。）によって表される繰返し単位の少なくとも１つを含む、請求項２に記載のポリエチレンオキシドコポリマー。
請求項１乃至３の何れか一項に記載のポリエチレンオキシドコポリマーを含む薬物送達システム。
ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法であって、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合し、ポリエチレンオキシドを製造すること；
該ポリエチレンオキシド及び下記化学式１７
［化学式１７］

（式中、Ｒはメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、第三−ブチル基、及びＲ−α−メチルベンジル基からなる群から選択される。）によって表されるモノマーを共重合すること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化すること、
を含む方法。
ポリエチレンオキシドコポリマーの製造方法であって、
開始剤として混合アルカリ金属アルコキシドを使用してエチレンオキシドモノマーをリビング重合し、ポリエチレンオキシドを製造すること；
該ポリエチレンオキシドのマクロ開始を経てポリエチレンオキシド可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）材料を製造すること；
スルホンアミドアクリルモノマー、Ｎ−ビニルピロリドン、１−ビニルイミダゾール及びイソプロピルアクリルアミドからなる群から選択された少なくとも一種のモノマー及びＮ−フェニルマレイミドモノマーと該ＲＡＦＴ材料を共重合させること；並びに
水和ヒドラジンを使用してイミドブロックをカルボキシル化することすること、
を含む方法。