JP5153830B2

JP5153830B2 - 過剰増殖性障害の処置に有用なベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体

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Publication number: JP5153830B2
Application number: JP2010138437A
Authority: JP
Inventors: チエンツイー・ツアング; マイケル・バーク; ツイー・チエン; ジヤツク・デユマ; ドンピング・フアン; ジヤンメイ・フアン; ホリア・ハトウーム−モクダド; ベンジヤミン・デイ・ジヨーンズ; ゲタン・ラドウシユール; ウエンデイ・リー; バートン・フイリプス
Original assignee: ニツポネツクス・インコーポレーテツド
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2023-02-21
Also published as: EP1487813B1; KR20100029280A; WO2003072566A1; RU2350609C2; PL373373A1; JP2006507215A; HK1080467A1; NO329185B1; IL163027A; CA2474510C; CA2474511A1; ATE338036T1; CN1639146A; CA2474510A1; ES2271537T3; AU2003215380B2; RU2004128393A; JP2005518446A; MA27111A1; US20090054514A1

Description

本発明は新規のベンゾフランおよびベンゾチオフェン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物並びに過剰増殖性障害を処置するためのこれらの化合物および／もしくは組成物の使用に関する。

発明の化合物
本発明の１態様は式（Ｉ）

｛式中、
ＸはＯおよびＳから選択され、
Ｒ^１はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびベンゾイルから選択され、
Ｒ^２は、
ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ場合により置換されたフェニルおよびナフチル、
それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂから独立に選択される１、２、もしくは３置換基でそれぞれ場合により置換された、６員複素環、５員複素環および縮合２環式複素環から選択される複素環、から選択され、
Ｒ^Ａは各々の場合において、独立にＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびＮＲ^ＢＲ^Ｂで置換されている、
Ｒ^Ｂは各々の場合に独立において、Ｈ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２およびＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで置換されており、
そしてここでＲ^Ｂは、それがＮ原子に結合されている時は各々の場合において（Ｃ_１−
Ｃ_４）であり、その場合２個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基が一緒になって、それらが結合しているＮ原子と一緒になって飽和環を形成することができ、そして
ここでＲ^ＢとＲ^Ｂがそれらが結合しているＮと一緒に、場合により、利用可能なＮ原子上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されたピペラジニル環もしくはモルホリニル環を形成することができ、ここで前記アルキルがＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルもしくはＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で場合により置換されており、
そしてただし、Ｒ^ＢがＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２に結合されている時は、それはＨであることはできず、
Ｒ^３はＨ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択され、
Ｒ^４は、
ピペロニル、
Ｙ［ここでＹは場合により、＝Ｏ、Ｎ−オキシド、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（前記アルコキシはＯＨ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている）、ＮＲ^ＣＲ^Ｃ（ここでＲ^ＣはＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＢおよびＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂから選択される）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ［ここでＲ^ＤはＲ^Ａ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ＺおよびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚから選択され、ここでＺは各々の場合において、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｎ−オキシド、ＮＯ_２、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により独立に置換された複素環であり、ここで前記アルキルはＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびＮＲ^ＢＲ^Ｂで場合により置換されている］、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ［ここでＲ^ＥはＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^ＢおよびＣ（Ｏ）［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｚから選択され、ここでＺは場合により前記のとおりに置換されている］、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル［ここで前記のアルキルはＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^ｃ、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ，Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｚ、Ｃ（Ｏ）ＺおよびＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚで場合により置換されており、ここでＺが各々の場合において、独立に場合により前記のように置換されている］、
からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換された複素環である］、
ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｚ、Ｃ（Ｏ）Ｚ（ここでＺは各々の場合において、場合により前記のとおりに置換されている）、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（ここで前記アルコキシがＯＨ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている）、ＮＲ^ＣＲ^Ｃ（ここでＲ^ＣはＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＢおよびＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂから選択される）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ［ここでＲ^ＤはＲ^Ａ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚ（ここでＺは場合により、前記の通りに置換されている）から選択される］、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ［ここでＲ^ＥはＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^ＢおよびＣ（Ｏ）［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｚから選択され、ここでＺは場合により前記のとおりに置換されている］、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル［ここで前記アルキルはＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｚ、Ｃ（Ｏ）ＺおよびＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚで場合により置換されており、ここでＺがそれぞれ場合
により独立に前記のとおりに置換されている］、からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３置換基でそれぞれ場合により置換されたフェニルおよびナフチル、
から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択される｝
の化合物または医薬として許容できるその塩もしくはエステルに関する。

前記に認められた（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）用語は全体に以下の意味を有する：
用語「場合により置換された」はそのように修飾された部分が０から、記載されたほぼ最大数の置換基までを有することができることを意味する。いずれかの部分上に２個以上の置換基が存在する時は、各置換基はあらゆる他の置換基と独立に定義され、従って同一でも異なってもよい。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ここで前記アルキルは場合により置換されている」は各Ｃ原子が適宜０、１、２もしくは３Ｈ原子に結合されている、下記に定義されるようなアルキル基を意味し、列挙された置換基の組み合わせ物が化学的に安定な化合物をもたらすことを条件として、すべてのＨ原子までのあらゆるＨ原子が列挙された置換基で置き換えられることができる。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」および「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」はそれぞれ約１〜約３、４もしくは６Ｃ原子を有する線状もしくは分枝の飽和炭素基を意味する。これらの基にはそれらに限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」および「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」は、その炭素原子がＯ原子に結合されている、それぞれ約１〜約６もしくは３Ｃ原子を有する線状もしくは分枝飽和炭素基を意味する。Ｏ原子はアルコキシ置換基の結合点である。これらの基にはそれらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。

用語「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」は３〜約８炭素原子の飽和単環式アルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような基が含まれる。

用語「ハロ」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから選択される原子を意味し、そこでＣｌ、ＢｒおよびＦが好ましく、ＣｌおよびＦがもっとも好ましい。

用語の「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」および「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」は、それぞれの場合にあらゆる他のＣｌもしくはＦ原子から独立に選択される、少なくとも１、そしてペルハロまでの（すなわち適宜１Ｃ原子当たり３までの）ＣｌもしくはＦ原子でそれぞれ置換された約１〜約６もしくは３Ｃ原子を有する線状もしくは分枝飽和炭素基を意味する。これらの基にはそれらに限定はされないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、フルオロブチル、６−クロロヘキシル等が含まれる。

用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」および「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」はそれぞれ、その炭素基がＯ原子に結合され、かつ、それぞれの場合にあらゆる他のＣｌもしくはＦ原子から独立に選択される、少なくとも１、そしてペルハロまでの（すなわち適宜１Ｃ原子当たり３までの）ＣｌもしくはＦ原子で置換された、約１〜約６もしくは３Ｃ原
子を有する線状もしくは分枝飽和炭素基を意味する。これらの基には、それらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロブトキシ、６−クロロヘキソキシ等が含まれる。

用語「６員複素環」はその１、２もしくは３がＮ原子であり、残りがＣである６原子から成る芳香族環を意味し、そこで複素環があらゆる利用できるＣ原子において核分子に結合され、かつ場合によってはあらゆる利用できるＣ原子において列挙された置換基で置換されている。これらの基にはすべてのそれらの可能な異性体形態のピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびトリアジンが含まれる。

用語「５員複素環」は５原子から成り、それぞれＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３ヘテロ原子を有し、残りはＣ原子である芳香族環を意味する、ただし、その複素環中に３Ｏ原子以上は存在することができず、２Ｏ原子が存在する時はそれらは非隣接でなければならないこととする。この複素環はあらゆる利用可能なＣ原子で核分子に結合され、場合によってはあらゆる利用可能なＣもしくはＮ原子において列挙された置換基で置換される。これらの基にはそれらのすべての可能な異性体形態のピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールが含まれる。

用語「縮合２環式複素環」は、残りの１、２もしくは３原子がそれぞれ独立にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である、隣接Ｃ原子により一緒に縮合された２環に分割された９〜１２原子を有する基を意味する。ヘテロ原子は、あらゆる縮合２環式複素環中に３Ｏ原子以上は存在することができず、２Ｏ原子が存在する時は非隣接でなければならないことを条件として、縮合２環式部分上のあらゆる利用可能な位置に配置されることができる。２個の縮合環の少なくとも１個は芳香族でなければならない。他方の環は芳香族環に縮合されていない場合は、芳香族、一部飽和もしくは不飽和であることができる。芳香族環は常にあらゆる利用可能なＣ原子により核分子に結合されている。縮合２環式複素環は場合によっては列挙された置換基であらゆる利用可能なＣ原子において置換されている。これらの基には５−５、−６および６−６縮合２環が含まれ、ここで環の１個は前記の複素環のうちの１個であり、第２の環はベンゼンもしくは、それらに限定はされないが、クロマン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノオキサリン、プリン、インドール、インダゾール、イソインドール、インドリジン、シンノリン、プテリジン、イソインドール、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ジチアナフタレン、ベンゾオキサジン、ピペロニル等を含む、もう１つの複素環のいずれかである。

用語「Ｙは複素環である」はそれらの１、２、もしくは３がそれぞれ独立にＮ、ＯおよびＳから選択され、残りがＣ原子である約５もしくは６原子を含有する飽和、一部不飽和もしくは芳香族環を意味し、ただしあらゆる複素環中に３以上のＯ原子は存在することができないこととする。複素環中に２Ｏ原子が存在する時は、それらは非隣接でなければならない。この複素環は、あらゆる利用可能なＣ原子もしくは、複素環がピリジルである時を除いて、あらゆる利用可能なＮ原子により核分子に結合される。それは場合により、あらゆる利用可能なＣ原子および、複素環がピリジルである時を除いてあらゆる利用可能なＮ原子上で列挙された置換基で置換されている。この複素環にはフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラザン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペリジン、モルホリン、オキサチアジン、オキサジン、トリアジン、ピペリジン、ジオキサゾール、オキサチオール、ピラン、ジチオール等が含まれる。

用語「Ｚは複素環である」はそれらの１、２、もしくは３がそれぞれ独立にＮ、ＯおよびＳから選択され、残りがＣ原子である約５もしくは６原子を含有する飽和、一部不飽和もしくは芳香族環を意味し、ただしあらゆる複素環中に３以上のＯ原子は存在することができないこととする。複素環中に２Ｏ原子が存在する時は、それらは非隣接でなければならない。この複素環は、あらゆる利用可能なＣ原子もしくは、複素環がピリジルである時を除いて、あらゆる利用可能なＮ原子により核分子に結合されている。それは場合により、あらゆる利用可能なＣ原子および、複素環がピリジルである時を除いてあらゆる利用可能なＮ原子上で列挙された置換基で置換される。この複素環にはフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラザン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペリジン、モルホリン、オキサチアジン、オキサジン、トリアジン、ピペリジン、ジオキサゾール、オキサチオール、ピラン、ジチオール等が含まれる。

用語「Ｎ−オキシド」は他の未置換ｓｐ^２Ｎ原子を含有する複素環に対しては、Ｎ原子は共有結合Ｏ原子、すなわち−Ｎ（→Ｏ）を担持することができることを意味する。このようなＮ−オキシド置換複素環の例にはピリジルＮ−オキシド、ピリミジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピラゾリルＮ−オキシドが含まれる。

用語「ピペロニル」は構造

のメチレンジオキシフェニル環を意味し、その結合点はあらゆる利用可能な芳香族のＣ原子である。

式Ｉの代表的な化合物は本明細書に後記される。

本発明の化合物は所望の様々な置換基の位置および性質に応じて１種もしくは複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置または（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができる。特定の場合には、不斉はまた、与えられた結合、例えば特定の化合物の２個の置換芳香族環を結合している中心結合の周囲の限定された回転により存在することができる。環上の置換基はまた、シスもしくはトランス形態のいずれかで存在することができ、二重結合上の置換基はＺもしくはＥ形態のいずれかで存在することができる。このようなすべての立体配置形態（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。好ましい化合物はより望ましい生物学的活性をもたらす本発明の化合物の絶対立体配置をもつものである。本発明の化合物の、分離された、純粋なもしくは一部精製された異性体もしくはラセミ混合物も本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物の医薬として許容できる塩の使用も本発明の範囲内にある。用語「医薬として許容できる塩」は意図された治療的使用に許容できる特性を有する本発明の化合物の無機もしくは有機酸または塩基塩を表わす。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔａｌ．”ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ（医薬の塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。

本発明の化合物の代表的な塩には、通常の無毒の塩および、例えば当該技術分野で周知の方法により無機もしくは有機酸または塩基から形成される第四級アンモニウム塩が含まれる。これらの酸付加塩には例えば、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホスルホネート、シンナメート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨウジド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシラートおよびウンデカノエートが含まれる。用語の酸付加塩はまた、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んで成る。これらの形態の例には例えば水和物、アルコラート等がある。

塩基塩にはアルカリ金属塩（例えばカリウムおよびナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）および有機塩基とのアンモニウム塩（例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）が含まれる。更に、基を含む塩基性窒素は低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨウジド）、ジアルキルスルフェート（ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェートを含む）、並びにジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨウジド）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチルブロミドを含む）、等のような物質で第四級化させることができる。

本発明の適当な化合物のエステルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはペンチルエステル等を含むアルキルエステルのような医薬として許容できるエステルである。メチルエステルが好ましいが、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルのような更なるエステルを使用することができる。

本文がその逆であると明確に記載しない限り、用語「本発明（ｔｈｉｓｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」、「本発明（ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」等が本明細書で使用される場合はいつでも、それらは、化学的に実現可能な、医薬として許容できる塩および／もしくはエステル並びに言及された化合物のすべての立体異性体形態が含まれることが意図される。

本発明の化合物の製法
本発明の化合物は概して、商業的に利用可能で、日常的な通常の化学的方法もしくは本明細書に記載の合成法に従って生成可能な出発物質を使用して、当該技術分野で周知の標準方法により、それらに類似の既知の方法により、そして／もしくは以下に開示される方法により調製することができる。本発明の化合物の調製に使用することができる具体的な方法は所望される特定の化合物に左右される。アミンが置換されているか否か、分子上の様々な位置で可能な具体的な置換基の選択等のような因子それぞれが経過される経路に役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認められる。

式（Ｉ）のベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体は概括的に、それらに限定はされないが、反応スキーム１および２に下記に概説される方法により調製される。

反応スキーム１において、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）のベンゾフランもしくはベンゾチオフェン最終生成物は式（III）の適当な１−アリール−２−ハロエタノンとの適当に置換された２−シアノフェノール（式（II）、ここでＸ＝Ｏ）もしくは２−シアノチオフェノール（式（II）、ここでＸ＝Ｓ）の縮合により直接合成することができる。反応は概括的にＤＭＦもしくはＭｅＣＮのような溶媒中で、室温から１００℃の間の温度における塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはＤＢＵ）により容易にされて、式（Ｉ）の最終生成物を与える。

あるいはまた、出発フェノールもしくはチオフェノールが容易に入手可能でない時は、反応スキーム２に概説した方法を使用することができ、ここでは式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の中間体ベンゾフランおよびベンゾチオフェンを同様な方法で最初に調製し、次にスズ
キカプリング反応により最終生成物（Ｉ）に転化させる。このように、ハロベンゾフランもしくはハロベンゾチオフェン（ＩＶ）はＰｄ触媒および塩基の存在下で式（ＶＩ）のボロネートエステルと反応させるかもしくはそれを式（Ｖ）のボロネートエステルに転化させて、次に同様な条件下で式（ＶII）のハロ化合物と結合させる。出発物質（II）、（III）、（ＶＩ）および（ＶII）は概括的に市販されているかもしくは当該技術分野で周知の、そして下記に調製実施例中に具体的に示される標準方法により調製される。

反応スキーム１もしくは反応スキーム２のいずれかにより調製されたＲ^１がＨである式（Ｉ）の化合物は反応スキーム３に示す、Ｒ^１がＨ以外である他の式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。例えば、塩基およびアルキル化剤（例えばヨウ化メチルもしくはメチルスルフェート）との処理によりＲ^１がアルキルである式（Ｉ）の化合物を与える。同様に、塩基およびアシル化剤（例えば塩化アセチルもしくは塩化ベンゾイル）との処理によりＲ^１がアセチルもしくはベンゾイルである式（Ｉ）の化合物を与える。

中間体もしくは式Ｉの化合物に結合された感受性もしくは反応性置換基は前記の調製中に保護および脱保護される必要があるかも知れないことは理解することができる。保護基は概括的に当該技術分野で周知の通常の方法により付加および取り外しすることができる［例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）；Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９９９）を参照されたい］。

本発明の化合物の変化物は前記のおよび下記に引用される方法を使用して、または当該技術分野で周知の標準の化学的方法により、容易に入手できるおよび／もしくは本明細書に記載されている適当な出発物質もしくは中間体化合物を使用することにより容易に調製することができる。

本発明の化合物の所望の塩は概括的に、当該技術分野で周知の方法により化合物の最終的単離および精製中にインサイチューで調製することができる。例えば、所望の塩を適当な有機もしくは無機酸または適当な有機もしくは無機塩基とその遊離塩基もしくは遊離酸形態の精製化合物をそれぞれ別に反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製することができる。例えば塩基性化合物の場合には、遊離塩基を適当な溶媒（例えばＴＨＦ）中の無水ＨＣｌで処理し、塩を塩酸塩として単離する。酸性化合物の場合には、塩は、例えば適当な溶媒（例えばエーテル）中無水アンモニアとの遊離酸の処理および次のアンモニウム塩の単離により得ることができる。これらの方法は通常で、当業者には容易に明白であると考えられる。

本発明の化合物は、本発明の化合物のアルコール基と、適当な無水物、カルボン酸もしくは酸塩化物を反応させることを含む様々な通常の方法によりエステル化させることができる。適当な無水物は１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化を容易にさせる塩基の存在下でアルコールと反応させる。あるいは、適当なカルボン酸は脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド）もしくは水の除去により反応を促進させるために使用される他の水溶性脱水剤および場合によってはアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させることができる。エステル化はまたトリフルオロ酢酸無水物および場合によってはピリジンの存在下でもしくはピリジンを含むＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で適当なカルボン酸を使用して実施することができる。アルコールとの酸塩化物の反応はアシル化触媒（例えば４−ＤＭＡＰもしくはピリジン）により実施することができる。

当業者はアルコールのエステル化のこれらの方法並びに他の周知の方法を有効に実施する方法を容易に知ると考えらえる。

式（Ｉ）の化合物の異性体の精製および異性体混合物の分離は当該技術分野で周知の標準的方法により実施することができる。

以下の実施例は本発明の化合物およびそれらの調製を更に具体的に示すために提供されるが、どんな方法でも限定すると理解してはならない。

発明の調製実施例
プロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、基準としてＭｅ_４Ｓｉ（δ０．００）もしくは残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ_３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを使用してＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉｃＧＮ−Ｏｍｅｇａ３００（３００ＭＨｚ）分光計で測定した。炭素（^１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、基準として溶媒（ＣＤＣｌ_３δ７７．０；ｄ_３−ＭｅＯＤ；δ４９．０；ｄ_６−ＤＭＳＯδ３９．５）を使用してＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉｃＧＮ−Ｏｍｅｇａ３００（７５ＭＨｚ）分光計により測定した。

キラル分離を０．１％トリフルオロ酢酸の添加されたヘキサン中イソプロパノールの勾配（１％〜１５％）で溶離する市販のＣｈｉｒａｃｅｌ^（Ｒ）ＡＤＨＰＬＣカラムを使用して実施した。

略語
以下の略語が本明細書で使用される場合には、それらは以下の意味を有する：
ＡＤＤＰ１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン
ＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＡ元素分析
ＥＳ電子スプレー
Ｅｔエチル
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＧＣ−ＭＳガスクロマトグラフィー−質量分析
ＨＥＸヘキサン
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィー
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ核磁気共鳴分光法
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パ
ラジウム（II）
Ｐｈフェニル
ＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスニ
ウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ保持時間（ＨＰＬＣ）
ＲｆＴＬＣ保持因子
ｒｔ室温
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

出発物質および中間体の調製
一般的方法Ａ：２−ハロ−１−アリールケトン（III）
式（III）の化合物は市販であるかもしくは一般的方法Ａの反応スキームに示され、かつ１種もしくは複数の以下の実施例中に記載のように調製することができる。

実施例１
方法Ａ−１
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−エタノンの調製

１，３，５−トリクロロベンゼン（10.0 g, 55.1ミリモル）、２−ブロモアセチルブロミド（5.0 mL, 57.8 ミリモル, 1.05当量）、および塩化アルミナム（7.7 g, 57.8ミリモル, 1.05当量）の混合物を黒色沈殿が形成されるまで１７時間アルゴン下で８０℃でそのままで加熱した。反応物を室温に冷却し、生成された黒色の塊を酢酸エチル（500 mL）に溶解した。水（200 mL）を０℃で緩徐に添加して反応物をクエンチし、２相の層を分離した。次に有機層を水（2 x 150 mL）および生理食塩水（1 x 150 mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空蒸発させた。ヘキサンからの再結晶によりふわふわした白色固体として２−ブロモ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−エタノン11.5 g (69.3%)を与えた。¹H-NMR DMSO-d₆) δ 7.86 (s, 2H), 4.78 (s, 2H); R_f= 0.28, 2% 酢酸エチル -ヘキサン。

実施例２
方法Ａ−２ａ
２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−エタノンの調製

アルゴン下の２，５−ジクロロアセトフェノン（5.0 g, 26.45 ミリモル）（53mLの無水テトラヒドロフラン中）にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（9.94 g, 26.45 ミリモル, 1.0当量）を０℃で添加した。反応混合物を外気温で１６時間撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチルで再溶解した。有機層を水（2 x 250 mL）および生理食塩水（1 x 150 mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空蒸発させた。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して精製すると透明な油として２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−エノタン3.47g (52.5%) を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.93 (dd, J = 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.61 〜 7.60 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).
実施例３
方法Ａ−２ｂ
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノンの調製

この化合物は２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−エタノン（実施例Ａ−２）記載のものと同様な方法で１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン(2.5g,11.52ミリモル)から調製されて、透明な油として２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン2.14 g (63%)を与えた。¹H-NMR (CD₂Cl₂) δ 7.57
(dd, J = 9,6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7.21 (m, 7.21-7.14, 1H), 4.51 (s, 2H); TLC R_f= 0.38, 15% 酢酸エチル -ヘキサン。

実施例４
方法Ａ−３
２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸の調製

段階１：１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノンの調製

３−アセチルピリジン（100 g, 0.82 モル）、ジメチルスルフィド（400 mL, 5.4モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（7.94 g, 0.041モル）の溶液（２Ｌの無水ＴＨＦ中）をアルゴン雰囲気下の室温で撹拌した。次にフェニルクロロホルメート（0.4 mL, 0.82モル）を添加すると、暗褐色の沈殿物を生成した。３０分後、混合物を−２１℃に冷却し、反応物温度を−１５℃に維持しながら５０分にわたり臭化メチルマグネシウム（3:1 トルエン-THF中 1.4 M , 586 mL, 0.82 モル）を添加した。混合物が溶液になると色彩が明るくなり、添加の終結に近づくとライムグリーン色の沈殿物が形成されたが添加終結時には再溶解した。混合物を撹拌し、緩徐に暖め、２時間後に８．８℃に暖めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（500 mL）を添加し、１０分間の撹拌後、混合物を水（500 mL）とともに分離漏斗中に注入した。有機層を分離し、生理食塩水（500 mL）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、次に真空濃縮した。残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると中間体のジヒドロピリジン134.3 g (63.7%)を与えた。

中間体のジクロロメタン（0.52モル）の溶液（100 mLのジクロロメタン中）を硫黄（16.67 g, 0.52モル）の撹拌懸濁物（デカリン中）に添加し、アルゴン雰囲気下で緩徐に還流加熱した。１時間還流後、混合物を室温に冷却し、次にシリカゲルのパッドをとおして濾過した。ヘキサンでデカリンを溶離後、ヘキサン−ジエチルエーテル勾配で溶離すると、赤褐色の油として所望の１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン49.4 g (70.3%)
を与えた： TLC R_f 0.19 (ジエチルエーテル); TLC R_f 0.14 (1:1 ヘキサン-EtOAc); ¹H NMR (CD₂Cl₂) δ 8.9(s, 1H), 8.5(d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); GC MS 135 (M⁺).
段階２：２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸の調製

500 mLの丸底フラスコ中に１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン（10.0 g, 74.1ミリモル）（90 mL のEt₂O中）を充填した。この溶液に1M HCl/Et₂O (1.2当量, 88.9 ミリモル) を撹拌しながら添加し、溶液を室温で１時間撹拌させ、この時点で沈殿物を濾取し、 Et₂Oで洗浄した。次に固形物を約６０℃で真空乾燥した。次にこのＨＣｌ塩（12.
g, 70.0ミリモル）を1M HCl/酢酸70.0 mLに溶解し、そこへＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（9.34 g (1 当量,70.0 ミリモル）を添加し、反応物を室温のアルゴン下で１
晩撹拌させた。この時点でEt₂O300 mLを添加するとオフホワイトの沈殿物を生成した。これを１時間撹拌し、その時点で固形物を濾取し、Et₂Oですすぐと、所望の２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸12.0 g (83%)を与えた。GC/MS RT = 6.60 分; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.51 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.06 (s, 1H); [M]⁺ 169 (95%).
実施例５
方法Ａ−４
２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−エタノン塩酸の調製

段階１
250 mLの丸底フラスコ中に４−トリフルオロニコチン酸（15.7ミリモル, 1当量）3.0 g（100 mLのTHF中）を入れた。これにトリエチルアミン5.3 mL (3.8 g, 37.7ミリモル, 2.4当量）およびＰｙＢＯＰ9.8 g (18.8 ミリモル, 1.2当量）を添加した。これを室温で１０分間撹拌し、ここでメルドラムの酸2.7 g（18.8 ミリモル, 1.2当量）を添加し、反応物を室温で１晩（１８時間）撹拌した。

この時点で1M HCl (水溶液) 30 mLを添加し、反応物は即座に橙色から紫色に変化した。次にこれを１８時間加熱すると紫色が徐々に黄色に変化した。

次に反応物を飽和NaHCO₃で塩基性にし、EtOAc (3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をBIOTAGE (35% EtOAc/Hex)により精製すると無色の油として所望の生成物メチル４−トリフルオロメチルニコチネート1.84 g (62%)を与えた。TLC R_f= 0.57 (50%EtOAc:ヘキサン)
段階２
100 mLのフラスコ中にメチル４−トリフルオロメチルニコチネート1.84 g (9.7 ミリモル, 1当量）（25 mLのCH₃COOH 中1 M HCl中）を入れた。次にこれに NCS (9.7 ミリモル, 1 当量) 1.3 gを添加し、反応物を１晩（１８時間）撹拌した。

次に混合物を500 mLエルレンマイヤーフラスコに移し、攪拌しながらこれに2 M HCl（Et₂O中）300 mLを添加した。これが白色沈殿物をもたらし、次にそれを濾過すると白色固体として所望の２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタノン塩酸1.2 g (49%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ9.21 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 7.94
(d, 1H), 5.19 (s, 2H).
実施例６
方法Ａ−５
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノンの調製

段階１：出発物質１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノンの調製

ＴＨＦ中ＭｅＭｇＢｒの溶液（1 M, 50 mL, 50 ミリモル, 1.5 当量）をＴＨＦ50 mLで希釈し、−１０℃に冷却した。ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボキシアルデヒド（5.0 g, 33.3ミリモル）の溶液（50 mL のTHF中）を緩徐に添加し、反応物を１時間撹拌した。次に氷冷飽和塩化アンモニウム500 mL中に注入することにより反応混合物をクエンチし、混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのプラグをとおして濾過し、次に真空濃縮すると白色固体4.9 gを与えた。この固体（2.0
g, 12.0ミリモル）およびMnO₂ (10.5 g, 120.4ミリモル, 10.0 当量)の混合物（75 mLの
ジエチルエーテル中）を４８時間激しく撹拌した。次に反応混合物を最初にシリカゲルのプラグ、次に0.46 mmのフリットをとおして濾過し、次に真空濃縮するとオフホワイトの固体2.1gを与えた。ヘキサン−酢酸エチル勾配を使用するMPLC (Biotage)による精製により、オフホワイトの固体として１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノン1.47 g (74%)を与えた。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (dm, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.08 (s, 2 H), 2.59 (s, 3H); TLC R_f = 0.18, 25% 酢酸エチル−ヘキサン.
段階２：中間体１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノンの調製

本化合物を２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン（実施例１−２）に記載した方法で１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノン（2.15 g, 13.1 ミリモル）から調製して、オフホワイトの固体として１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノン1.54 g (48 %)を与えた。¹H-NMR (CD₂Cl₂) δ; 7
.41 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8,8 Hz, 1H),
6.13 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). TLC R_f = 0.28, 15%, 酢酸エチル-ヘキサン.
実施例７
方法Ａ−６
出発物質２−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−フェニル］エタノンの調製

段階１：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）フェニル］エタノンの調製

０℃の１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（3.3 g, 24.2 ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニル−シラン（7.3 g, 26.7 ミリモル, 1.1 当量）（50 mLの無水ジクロロメタン中）にジメチルアミノピリジン（296 mg, 2.42 ミリモル, 0.1 当量）およびトリエチルアミン（2.69 g, 26.7 ミリモル, 1.1 当量）を添加し、反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させると粗生成物8.7 g (95.8%)を与えた。¹H-NMR (アセトン-d₆) δ 7.78 (m, 5H), 7.56 to 7.38 (m, 7H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); MS ES (MH⁺ = 375); R_f= 0.90 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階２：２−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）フェニル］エタノンの調製

本化合物は２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンに記載の方法で１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）フェニル］エタノン（8.7 g, 23.23 ミリモル）から調製すると、透明な油10.2 g (96.8%)を与えた。¹H-NMR (アセトン -d₆) δ 7.78 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.50 to 7.40 (m, 7H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.13 (s, 9H); R_f= 0.92 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
この物質は実施例１０４の合成；ベンゾフラン−形成段階中に起る脱シリル化において保護形態として使用された。

一般的方法Ｈ：中間体（ＶＩ）および（ＶII）の調製
式（Ｉ）の本発明の化合物を調製するために使用されるアリールハロゲン化物（ＶII）、アリールボロン酸もしくはアリールボロネート（ＶＩ）（以下のＢ、Ｃ、ＤおよびＧを参照されたい）は市販のものを利用するかもしくは以下の実施例に記載の１種もしくは複数の方法により調製された。以後に記載される方法により調製されるアリールハロゲン化物（ＶII）はその後、以下に記載の一般的方法Ｂ、Ｃ−１、Ｄ−１およびＤ−３の出発物質として直接使用されるかもしくは実施例Ｃ−２およびＤ−２の段階１に記載の方法を使用して式（ＶＩ）の対応するボロネートに転化されて一般的方法に記載のとおりに使用されることができる。

実施例８
方法Ｈ−１
１−ブロモ−３−メチルスルファニルメチル−ベンゼンの調製

ナトリウムチオメトキシド（0.616 g, 8.8 ミリモル）をＤＭＦ（8 mL）に添加し、０℃に冷却した。この溶液に１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（2 g, 8 ミリモル）を添加した。混合物を放置して室温に暖め、18時間撹拌した。次に混合物を冷水（50 mL）に注入し、EtOAc (3 X 20 mL)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を真空濃縮すると粗生成物を与え、次にそれをフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な生成物として１−ブロモ−３−メチルスルファニルメチル−ベンゼン1.3 g (68.5 %)を与えた。¹H-NMR (塩化メチレン -d2) δ 7.48-7.47 (m, 1H), 7.392 (dt, J=7.9,1.5 Hz, 1H), 7.28-7.207 (m, 2H), 3.64
(s, 2H), 1.99 (s, 3H); LC-MS RT: 3.70, [M+H]⁺: 354.1.
実施例９
方法Ｈ−２
アルキルアリールチオエーテルの調製
１−ブロモ−３−イソプロピルスルファニル−ベンゼンの調製

３−ブロモベンゼンチオール（1g, 5.3 ミリモル）をアセトン（25 mL）に添加した。次に炭酸カリウム（1.46 g, 10.58 ミリモル）および２−ヨウドプロパン（1.17 g, 6.88ミリモル）を添加した。これを５時間還流した。次に反応物を室温に冷却し、シーライトパッドをとおして濾過した。次に有機物を真空濃縮し、エーテルに取り込み、そこで白色沈殿物が析出した（ｃｒａｓｈｅｄｏｕｔ）。次に有機物を同一プラグをとおして再濾過し、真空濃縮すると、油として１−ブロモ−３−イソプロピルスルファニル−ベンゼン1.14 g (93.17%)を与えた。1H-NMR (塩化メチレン -d2) δ 7.54 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.1Hz, 6H); LC-MS RT: 4.15, [M+H]⁺: 233.2.
実施例１０
方法Ｈ−３
１−ブロモ−３−メチルスルホニル−ベンゼンの調製

段階１：１−ブロモ−３−メタンスルフィニル−ベンゼンの調製

３−ブロモチオアニソール（0.5 g, 2.46ミリモル）を塩化メチレン（12 mL）に添加し、０℃に冷却した。これに３−クロロペルオキシ安息香酸（0.467 g, 2.71ミリモル）を添加した。ｍ−ＣＰＢＡは完全に溶解しなかった。混合物を１晩撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（30 mL）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（3X20 mL）で抽出した。有機画分を合わせ、生理食塩水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機物を濃縮すると１−ブロモ−３−メタンスルフィニル−ベンゼン0.912 g (81%)を与えた。¹HNMR (塩化メチレン-d₂) δ 7.83 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); LC-MS RT: 1.28, [M+H]⁺: 219.0.
段階２：１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼンの調製

３−ブロモチオアニソール（8.7 g, 43ミリモル）を０℃に冷却した塩化メチレン（125
mL）に添加した。これに３−クロロペルオキシ安息香酸（22.2 g, 129ミリモル）を添加した。ｍ−ＣＰＢＡは完全には溶解しなかった。混合物を１晩撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（150 mL）でクエンチした。生成物をEtOAc (3X100 mL)で抽出した。有機画分を合わせ、生理食塩水（75 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に有機物を濃縮すると１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼン9.89 g (97%)を与えた。¹HNMR (塩化メチレン-d₂) δ 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J=19.2, 7.8 Hz, 2H), 7.50
(t, J=8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H); GC-MS RT: 6.49, [M+H]⁺: 236.0.
実施例１１
方法Ｈ−４
Ｎ−（３−ヨード−ベンジル）−メタンスルホンアミドの調製

３−ヨードベンジルアミン（1.0 g, 4.29ミリモル）および塩化メタンスルホニル（0.35 mL, 4.51 ミリモル, 1.05 当量）の混合物（2.1 mLの無水ピリジン中）をアルゴン下で５０℃で３日間撹拌した。冷却した反応物を1N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を25%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製した。ジクロロメタン−エーテル−ヘキサンからの結晶化により生成物1.307g (97.9%)を与えた。 1H-NMR (DMSO-d₆) δ7.68 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H);LC-MS (ES MH⁺ = 264, RT= 2.39 分); R_f = 0.48 (50% 酢酸エチル - ヘキサン).
実施例１２
方法Ｈ−５
１−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−尿素

３−ヨードアニリン（1.0 g, 4.57ミリモル）およびメチルイソシアネート（0.29 mL, 5.02 ミリモル, 1.1 当量）の混合物（3.0 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）をアルゴン下で１００℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗油をエーテル−ヘキサンから結晶化すると生成物732.5 mg (58.1%）を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.60
(s, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (ブロード d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.4 Hz, 3H); R_f = 0.23 (50% 酢酸エチル - ヘキサン).
実施例１３
方法Ｈ−６
（Ｒ）−３−（３−ブロモ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールの調製

３−ブロモフェノール（1.0 g, 5.78ミリモル）および（Ｒ）−（＋）−グリシドール（428 mg, 5.78 ミリモル, 1.0 当量）（50 mLのエタノール中）にトリエチルアミン（29
mg, 0.29 ミリモル, 0.05 当量）を添加し、反応混合物をアルゴン下で３時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水中に注入した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると、白色固体(1.20g, 84.0%)としてジオールを与えた。. ¹H-NMR (アセトン -d₆) δ 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11(m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); R_f= 0.12 (30% 酢酸エチル -ヘキサン).
実施例１４
方法Ｈ−７
２−フルオロ−３−ヨード−ピリジンの調製

−７８℃でアルゴン下のｎ−ブチルリチウムの溶液（40.14 mL, 1.6 M）（ヘキサン中）にジイソプロピルアミン（6.5 g, 64.2 ミリモル, 1.0 当量）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌後、２−フルオロピリジン（6.23 g, 64.2 ミリモル, 1.0 当量）の溶液（50 mLのＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次にヨウ素（16.3 g, 64.2 ミリモル, 1.0 当量）を添加し、反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応物を１０％水−ＴＨＦで加水分解し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を20/8020 v/v酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると、黄色の油（8.50 g, 59.4%）として２−フルオロ−３−ヨード−ピリジンを与えた。. ¹H-NMR (アセトン -d₆)
δ 8.14 (m, 2H), 6.94 (m, 1H); GC-MS (M⁺= 223, RT = 9.50 分); R_f = 0.70 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
実施例１５
方法Ｈ−８
３−ヨード−２−メトキシ−ピリジンの調製

ナトリウムメトキシド（8.0 mL, 35.9 ミリモル, 4.0 当量, メタノール中25% ）の溶液（60 mLのメタノール中）に２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（2.0 g, 8.97ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１時間還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去すると黄色の油として粗生成物1.8 g (85.4%)を与えた。 ¹H-NMR (アセトン -d₆) δ 8.16 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS (ES MH⁺= 236.2); R_f
= 0.75 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
実施例１６
方法Ｈ−９
（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−メチルアミンの調製

40%メチルアミン溶液（60 mLの水中）に２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（2.0 g,
8.97ミリモル）を添加し、反応混合物をアルゴン下で４時間還流した。冷却反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させると粗生成物1.70 g (81.0%)を与えた。 ¹H-NMR (アセトン -d₆) δ 8.06 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (m, 1 H), 5.60（ブロード, s, 1H), 2.94 (d, J = 4.5 Hz, 3H); R_f= 0.68 (30% 酢酸エチル - hヘキサン).
実施例１７
方法Ｈ−１０
シクロプロパンカルボン酸（３−ブロモフェニル）アミドの調製

３−ブロモアニリン（1.0 g, 5.81ミリモル）、シクロプロパンカルボニルクロリド（0.61 g, 5.81 ミリモル, 1.0 当量）およびトリエチルアミン（1.17 g, 11.6ミリモル, 2.0 当量）の混合物（20 mLの無水ＴＨＦ中）をアルゴン下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去すると粗生成物1.05 g (75.2%)を与えた。¹H-NMR (アセトン -d₆) δ 8.60 (ブロード s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 1.73 (m 1H), 0.90 (m, 2H), 0.80 (m, 2H); MS ES (MH⁺ =
242); R_f = 0.46 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
実施例１８
方法Ｈ−１１
３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミドの調製

３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（1.0 g, 3.72 ミリモル）、２−メトキシエチルアミン（0.84 g, 11.15 ミリモル, 3.0 当量）、炭酸カリウム（2.57 g, 18.59 ミリモル, 5.0 当量）の溶液（10.0 mLのアセトン中）を４０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、20-25%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物1.05 g (96 %)を与えた。R_f= 0.33 (シリカ, 酢酸エチル:ヘキサン, 3:7); ¹H-NMR
(DMSO-d₆) δ7.94 to 7.76 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
実施例１９
方法Ｈ−１２
ジエチル−（３−ヨード−ベンジル）−アミンの調製

３−ブロモフェナシルブロミド（1.0 g, 3.20ミリモル）、ジエチルアミン（0.70 g, 9.60 ミリモル, 3.0 当量）、炭酸カリウム（1.33 g, 9.60 ミリモル, 3.0 当量）の溶液
（10.0 mLのアセトン中）を４０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、5-8%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物0.92 g (99 %)を与えた。R_f= 0.28 (シリカ, 酢酸エチル:ヘキサン, 1:9); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.66 (bs, 1H), 7.59 〜 7.55 (m, 1H),7.33 to 7.29 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 6.9, 6H).
実施例２０
方法Ｈ−１３
３−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製

メチルアミン塩酸（0.9 g, 13.40 ミリモル, 3.0 当量）およびトリエチルアミン（2.26 g, 22.33 ミリモル, 5.0 当量）の懸濁物（10 mLの無水塩化メチレン中）を０℃に冷却した。冷却懸濁物を３−ブロモベンゾイルクロリド（1.0 g, 4.47ミリモル）で処理し、室温で４時間撹拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、35-45%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物0.60 g (63 %)を与えた。R_f= 0.28 (シリカ, 酢酸エチル：ヘキサン, 2:3); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.55 (bs, 1H), 7.99 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 to 7.79 (m, 1H), 7.73 to 7.69 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例２１
方法Ｈ−１４
２−（３−ブロモ−フェニル）−アセトアミドの調製

３−ブロモフェニルアセトニトリル（1.0 g, 5.10）の溶液（25 mLのアセトンおよび15
mLの水中）を過炭酸ナトリウムで処理した。反応物を６０℃で１晩撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残留物をジエチル
エーテル−ヘキサン(1/1, v/v)で洗浄すると白色固体として生成物(60%)0.65 gを与えた。R_f= 0.18 (シリカ, 酢酸エチル:ヘキサン, 3:2); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.50 (bs, 1H), 7.46 to 7.39 (m, 2H), 7.26 to 7.22 (m, 2H), 6.93 (bs, 1H), 3.37 (s, 2H).
実施例２２
方法Ｈ−１５
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オールの調製

３Ｎのメチルマグネシウムブロミド（6.53 mL, 19.59 ミリモル, 3 当量）の溶液（ジエチルエーテル中）を０℃に冷却し、３−ブロモアセトフェノン（1.3 g, 6.53ミリモル）で処理した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム、２ＮＨＣｌ、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、5-10%酢酸−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物1.2 g (90 %)を与えた。R_f = 0.22 (シリカ, 酢酸エチル:ヘキサン, 1:9); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 to 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.39 (s, 6H).
一般的方法Ｂ：シアノフェノール、シアノチオフェノールの調製および式（Ｉ）の化合物への転化
これらの方法において、シアノフェノールもしくはチオフェノール（II）は容易に入手できるフェノールもしくはチオフェノールから調製され、次に一般的方法Ｂの反応スキームおよび、Ｘ＝Ｏである場合の本方法に対する以下の具体的な実施例中に示されるように、（III）と結合されて式（Ｉ）の生成物を提供する。

実施例２３
方法Ｂ−１
３−アミノ−６−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）（２、４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

段階１：出発物質２−シアノ−５−フェニルフェノールの調製

３−フェニルフェノール（10.0 g, 58.75ミリモル）の撹拌溶液（50 mLの無水テトラヒドロフランおよび50 mLの無水ジクロロエタン中）に０℃でジクロロメタン中１．０Ｍの三塩化ホウ素（64.6 mL, 64.6 ミリモル, 1.1 当量）、次にメチルチオシアネート（4.4 mL, 64.6 ミリモル, 1.1 当量）および塩化アルミナム（7.83 g, 58.75ミリモル, 1.0 当量）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に０℃に冷却した。暗褐色の反応混合物にｐＨが１０を越えるまで50%水酸化ナトリウム溶液（150 mL）を添加した。生成された黄色の２相の層を還流下で１時間撹拌し、室温に冷却した。２相の層を分離し、水層を０℃の2.0 N塩化水素溶液（~ 300 mL）でｐＨ３に調整した。酸性化水性混合物を酢酸エチル(3 X 400 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧下濃縮した。エーテル−ヘキサン（150 mL）から結晶化すると白色固体（5.81 g, 47.2%）として２−シアノ−５−フェニルフェノールを与えた。. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 to 7.59 (m, 2H), 7.51 to 7.42 (m, 3H), 7.22 〜
7.19 (m, 2H), R_f = 0.08, 25% 酢酸エチル - ヘキサン.
段階２：主題化合物３−アミノ−６−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製
段階１からの２−シアノ−５−フェニルフェノール（5.71 g, 29.25ミリモル）および２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（7.19 g, 32.17 ミリモル, 1.1 当量）の撹拌溶液（50 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（4.85 g, 35.1ミリモル, 1.2 当量）を添加し、橙色の反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（500 mL）および水（300 mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物を10%酢酸エチル−ヘキサン、次に20%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるシリカゲル上（フラッシュカラムクロマトグラフィー）で精製した。エーテル−ヘキサンからの結晶化により黄色の固体としてベンゾフラン生成物（7.56 g, 67.6%）を与えた。. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.62 to 7.53 (m, 5H), 7.47 〜 7.35 (m, 3H); MS LC-MS (MH⁺ = 382); C₂₁H₁₃Cl₂NO₂元素分析計算値: 65.99% H 3.43% N 3.66%, 測定値 C 65.70% H 3.40% N 3.72%; 融点 (非補正) 144 〜 146.5 °C.

実施例２４
方法Ｂ−２ａ
［３−アミノ−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：中間体４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾールの調製

２−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン（1.9 g, 8.1ミリモル）の溶液（15mLのトルエン中）にアセトアミド（1.2 g, 20.3 ミリモル, 2.5 当量）を添加した。反応物を１
１０℃で４０時間撹拌した。白色固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液（沸点を降下させるために幾らかのメタノールを添加された）および洗浄物を真空下蒸発させた。MPLC (Biotage)を使用する精製により淡黄色の液体として４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール1.1g (72%)を与えた。¹H-NMR (CH₃OH-d₄) δ 8.11 (s, 1H),
7.25 to 7.28 (m, 3H), 6.83 to 6.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); R_f = 0.36, 25% 酢酸エチル-ヘキサン.
段階２：中間体３−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェノールの調製

段階１からの４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール（1.1 g, 5.8ミリモル）の溶液（5 mLの無水ＤＣＭ中）に氷浴中でＤＣＭ中１Ｍの三臭化ホウ素（18
mL, 17.4 ミリモル, 3 当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷および酢酸エチル中に注入した。ｐＨが８になるまでこれに約50 mLの 1 N NaOH,、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、真空下蒸発させた。黄色固体として３−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェノール0.88 g (87%)を得た。¹H-NMR (CH₃OH-d₄) δ 8.07 (s, 1H), 7.22 to 7.15 (m, 3H), 6.78 〜 6.75 (m, 1H), 2.52 (s, 3H); MS LC-MS (MH⁺=176.3); TLC R_f = 0.15, 25% EtOAc-HEX.
段階３：中間体２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンズアルデヒドの調製

段階２からの３−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェノール（0.88 g, 5.0ミリモル）の溶液（20 mLの無水アセトニトリル中）に塩化マグネシウム（1.4 g, 15 ミリモル, 3 当量）、トリエチルアミン（2.8 mL, 20 ミリモル, 4 当量）およびパラホルムアルデヒド（0.6 g, 20 ミリモル, 4 当量）を添加した。反応混合物を１７時間還流した。出発物質は完全に消失した。ｐＨ＝７になるまで幾らかの水および飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。この時点で幾らかの赤色固体が沈殿した。赤色固体を濾去し、Ｅ
ｔＯＡｃで３回濾液を抽出した。大部分の赤色固体はＭｅＯＨに溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出物およびＭｅＯＨ濾液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。それを真空下蒸発させると黄色の固体として２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド1.0 g (98%)を与えた。¹H-NMR (CH₃OH-d₄) δ 10.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.73 (d, J=8 Hz 1H), 7.4 (dd, J=8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.6Hz, 1H),
2.54 (s, 3H); TLC R_f= 0.24, 25% EtOAc-HEX.
段階４：中間体２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリルの調製

段階３からの２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド（1 g, 4.9ミリモル）の溶液（5 mLの酢酸中）にニトロエタン（0.74 g, 9.8 ミリモル, 2 当量）および酢酸ナトリウム（0.8 g, 9.8 ミリモル, 2 当量）を添加した。反応混合物を１７時間還流した。出発物質は完全に消失した。幾らかの水を添加し、ｐＨ＝７になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出物を合わせ、真空下蒸発させた。MPLC (Biotage)を使用する精製により、淡黄色の固体として２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル0.2g (20%)を与えた。¹H-NMR (CH₃OH-d₄) δ 8.2 (s, 1H), 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
段階５：［３−アミノ−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製

段階４からの２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリル（25 mg, 0.12ミリモル）および２−メトキシフェナシルブロミド（31 mg, 0.14
ミリモル, 1.1 当量）の溶液（2mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（34 mg, 0.25 ミリモル, 2 当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１７時間震盪した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水中に注入した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、真空下蒸発させた。ＨＰＬＣを使用する精製により黄色の固体として［３−アミノ−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン19 mg (43%)を与えた。¹H-NMR (C
H3OH-d₄) δ 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 to 7.39 (m, 4H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS LC-MS (MH⁺= 349.2); R_f =0.33, 50% EtOAc - HEX.
実施例２５
方法Ｂ−２ｂ
［３−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：中間体４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾールの調製

２−ブロモ−３’−メトキシ−アセトフェノン（1.0 g, 4.4ミリモル, 1.2 当量）の溶液（10mLの無水エタノール中）にチオアセトアミド（0.27 g, 3.6ミリモル, 1 当量）を添加した。即座に幾らかの固体が形成した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次にしばらくの間氷浴中に入れた。白色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、真空下乾燥すると４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール0.67 g (90%)を与えた。¹H-NMR (CH₃OH-d₄ および僅かDMSO-d₆) δ 7.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H),
7.29 to 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS LC-MS MH⁺=206.3; R_f = 0.13, 2% EtOAc-HEX.
段階２：中間体３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノールの調製

前記の実施例２４に記載の３−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェノールの調製と同様な方法を使用した。収率74%. ¹H-NMR (CH₃OH-d₄) δ 7.54 (s, 1H), 7.32 to 7.19 (m, 3H), 6.77 to 6.74 (m, 1H), 2.76 (s, 3H); TLC R_f = 0.57, 50% EtOAc-HEX.
段階３：中間体２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンズアルデヒドの調製

使用された方法は２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンズアルデヒドに記載のものと同様であった。TLC R_f = 0.71, 50% EtOAc-HEX.粗生成物は更に精製せずに段階４に使用した。
段階４：

の生成に使用のための中間体２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリルの調製
中間体２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾニトリルの調製に記載のものと同様な方法を使用した。２段階の全収率は83%であった。¹H-NMR (CH₃OH-d₄) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.6 Hz 1H), 7.42 (dd, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). MS LC-MS MH⁺=217.2; R_f = 0.18, 30% EtOAc-HEX.
段階５：２［３−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

実施例２４、段階５の調製に記載のものと同様な方法を使用した。収率33%。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.2 Hz, 0.8Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.89 (dd,
J=8.2 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2 Hz, 0.4Hz, 1H), 7.59 (dd, 8.2Hz, 0.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.2Hz, 1.6Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). MS LC-MS (MH⁺= 403.2/405.2); R_f=0.57, 50% EtOAc - HEX.
実施例２６
方法Ｂ−２ｃ
［３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：中間体３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノールの調製

３−ヒドロキシ−アセトフェノン（1 g, 7.3ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（2.6 g, 22 ミリモル, 3 当量）を40 mLのバイアル中で室温で１７時間震盪した。混合物を真空下蒸発させるとフェノール生成物およびメチルフェノールエーテルの両者を得た。この混合物の溶液（10 mLの無水エタノール中）にメチルヒドラジン（1 g, 22 ミリモル, 3 当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間震盪した。混合物を真空下蒸発させた。ジクロロメタン中三臭化ホウ素（３当量）を使用して実施例２４の段階２の調製に記載のようにメチルエーテルを脱メチル化させた。幾らかのメチルエーテルがまだ存在し、混合物を更に精製せずに段階２に使用した。
段階２：中間体２−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリルの調製

実施例２４、段階３および段階４の調製に記載のものと同様な方法を使用した：２−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリルおよびその異性体２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリル250 mgを黄色の固体として得た。混合物を更に精製せずに段階３に使用した。MS LC-MS MH⁺=200.1; TLC R_f = 0.16, 50% EtOAc-HEX.
段階３：［３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

実施例２４の段階５の調製に記載のものと同様な方法を使用した。淡黄色の固体として［３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンを得た。収率は12%であった。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.7 to 7.8 (m, 2H), 7.60 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.51 to 7.48 (m, 2H), 7.38 to 7.33 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.99 (ブロード, s, 2H); 3.94 (s,
3H). MS LC-MS MH⁺ = 386.2/388.2; TLC R_f =0.3, 50% EtOAc - HEX.

実施例２７
方法Ｂ−３
（３−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：出発物質：２−ベンジルオキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンゾニトリルの調製

本化合物を［３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノンに記載の方法で２−ベンジルオキシ−４−ヨード−ベンゾニトリル（2.0 g, 5.97ミリモル）から調製して、黄褐色の固体として1.42 g (83%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 to 7.32 (m, 7H), 5.42 (s, 2H); LC-MS (ES MH⁺ = 287, RT = 2.39 分); R_f = 0.08 (25% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階２：出発物質：２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの調製

10% Pd/C (160.0 mg, 0.56 ミリモル, 0.2 当量)を充填した乾燥フラスコに２−ベンジルオキシ−４−ピリジン−３−イル−ベンゾニトリル（800.0 mg, 2.79ミリモル）の溶液（28.0 mLの 1:1 v/v酢酸エチル−エタノール中）を添加した。反応混合物を、取り付けられたバルーンにより供給される水素雰囲気下で１６時間水素化した。反応物をシーライトパッドをとおして濾過し、濾液を濃縮すると白色固体として536.4 mg (97.8%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11.21 (ブロードs, 1H), 8.82 (dd, J = 2.4 Hz, 0.6Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1 Hz, 4.5 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.27 to 7.22 (m, 2H); LC-MS (ES MH⁺= 197, RT= 0.97 分); R_f= 0.16 (75% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階３：主題化合物：（３−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製

２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（60.0 mg, 0.31ミリモル）および２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（70.1 mg, 0.31 ミリモル, 1.0 当量）の撹拌溶液（5.0 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（84.5 mg, 0.62ミリモル, 2.0 当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（100 mL）および水（50 mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を50%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製した。エーテル−ヘキサンからの結晶化により黄色の固体（24.4 mg, 23.2%) としてベンゾフランを与えた。 ¹H-NMR (アセトン -d₆) δ 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.2,1.5 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 1H), 7.52 to 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84 (ブロード, s, 2H), 2.85 (s, 3H); LC-MS (ES MH⁺= 345, RT= 1.97 分).
実施例２８
方法Ｂ−４
Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−１−イル｝−ピロピオンアミドの調製

段階１：３’−アミノ−３−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニトリルの調製

２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾニトリル（6.20 g, 18.5ミリモル）の溶液（１，２−ジメトキシエタン中）を３０分間アルゴンで脱気した。ここで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（2.13 g, 1.85 ミリモル, 0.1 当量）、次に３−アミノフェニルボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ）（2.53 mg, 18.5 ミリモル, 1.0 当量）および２ＭのNa₂CO₃水溶液（4..0 mL）を添加した。反応物にアルゴンを更に１０分間通気し、８０℃に１晩（１８時間）加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、30%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物として黄色の固体
3.33 g (59.9 %)を与えた。¹H-NMR (Acetone) δ7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 to 7.30 (m, 5 H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.81 (ブロード, s, 2H); R_f= 0.32 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階２：Ｎ−（３’−ベンジルオキシ−４’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−プロピオニル−プロピオンアミドの調製

０℃の３’−アミノ−３−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニトリル（800 mg, 2.66ミリモル）の溶液（100 mLのジクロロメタン中）に塩化プロピオニル（370 mg, 4.00 ミリモル, 1.5 当量）、次にトリエチルアミン（405 mg, 4.00 ミリモル, 1.5 当量）を滴下した。反応物を０℃でアルゴン下で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、30%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物として黄色の固体980 mg (89.2 %)を与えた。¹H-NMR (アセトン-d₆) δ 7.76 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.64 to 7.55 (m, 4H), 7.48 to 7.36 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 2.61 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 6.6 Hz, 6H); R_f= 0.42 (30% 酢酸エチル
- ヘキサン).
段階３：Ｎ−（４’−シアノ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−プロピオニル−プロピオンアミドの調製

10% Pd/C (124.0 mg, 0.13 当量)を充填した乾燥フラスコにＮ−（３’−ベンジルオキシ−４’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−プロピオニル−プロピオンアミド(980
mg, 2.38ミリモル)の溶液（10 mL の1:1 v/v 酢酸エチル -エタノール中）を添加した。反応混合物を、取り付けられたバルーンにより供給される水素の雰囲気下で２４時間水素化した。反応物をシーライトパッドをとおして濾過し、濾液を濃縮した。30%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上の精製により生成物332 mg (43.4 %)を与えた。¹H-NMR (アセトン-d₆) δ 9.95 (ブロード s, 1H), 7.75 to 7.58 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES MH⁺ = 323) R_f
= 0.20 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階４：主題化合物：Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−Ｎ−プロピオニル−ピロピオンアミドの調製

Ｎ−（４’−シアノ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−プロピオニル−プロピオンアミド（70.0 mg, 0.22ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロ−アセトフェノン（48.5 mg, 0.22ミリモル, 1.0 当量）（5 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（60.0 mg, 0.43 ミリモル, 2.0 当量）を添加した。反応混合物を８０℃のアルゴン下で１６時間撹拌した。褐色の反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を20%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物39.6 mg (35.8%)を与えた。¹H-NMR (Acetone -d₆) δ8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.72 to 7.53 (m, 7 H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (ブロード, s, 2H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ES (MH⁺= 509); R_f= 0.25 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階５：Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ピリジン−１−イル｝−ピロピオンアミドの調製

Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル−Ｎ−プロピオニル−ピロピオンアミド（230 mg, 0.45ミリモル）（5 mL の無水THF中）に2 N の NaOH 水溶液(0.46 mL, 0.90 ミリモル, 2.0 当量)を添加した。反応混合物を１６時間還流撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を20%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると黄色の固体161 mg (78.4%)を与えた。¹H-NMR (アセトン-d₆) δ 9.02 (ブロード s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.53 to 7.40 (m, 6H), 7.28 (m, 2H), 6.96 (ブロード s, 2H), 2.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.04 (t,
J = 4.5 Hz, 3H); MS ES (MH⁺= 453); R_f = 0.28 (30% 酢酸エチル - ヘキサン).
実施例２９
［３−アミノ−６（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンにより代表される方法Ｂ−５

段階１：２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾニトリルの調製

４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（2.4 g, 11.32ミリモル）をDMF (25 mL)に溶解した。この溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（3 g, 11.88ミリモル）、パラジウム（II）アセテート（0.76 g, 0.34ミリモル）および酢酸カリウム（3.3 g, 34ミリモル）を添加した。この混合物に１５分間Ａｒをパージすることにより脱気し、８０℃で５時間加熱した。次に混合物に３−ブロモ−４−メチル−チオフェン（1.8 g, 10.2ミリモル）、炭酸セシウム（5.53 g, 17ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル：水（1:1, 200:200 mL）系中に注入した。有機物を分離し、EtOAc (3 X 200 mL)を使用して更なる生成物を抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥した。有機層を真空濃縮し、粗生成物を塩化メチレン（2.5 mL）に溶解し、０℃に冷却した。塩化アルミナム（0.726 g, 5.45ミリモル）を添加し、溶液を５分間撹拌した。次にエタンチオール（0.339 g, 5.45）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。水（10 mL）を添加して反応物をクエンチし、生成物を塩化メチレン（3X20 mL）で水層から抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機溶液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（10% EtOAc:ヘキサン a 30% EtOAc:ヘキサン)により２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾニトリル0.231g (9.75%)を与えた。¹HNMR (塩化メチレン -d₂) δ 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.25-7.03 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). LC-MS RT: 3.34 分, [M+H]+:: 216.1.
段階２：［３−アミノ−６（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１からの２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾニトリル（0.050 g, 0.23ミリモル）および２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（0.071 g, 0.28ミリモル, 1.2 当量）の撹拌溶液（2 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（0.048 g, 0.35 ミリモル, 1.5 当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。生成された暗い、ワイン色の反応物を酢酸エチル（5 mL）および水（5 mL）中に注入した。酢酸エチル層を水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空下蒸発させた。粗生成物をアセトニトリル（2 mL）中に取り、HPLC (10%アセトニトリル:水 a 90% アセトニトリル:水)により精製した。ベンゾフラン生成物を黄色の固体（0.066 g, 40.0%）として回収した。¹H-NMR (CD₂Cl₂) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.584 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4 H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.05 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H); MS LC-MS (MH⁺ = 386.2), RT = 4.12 分.
表１に示した更なる化合物は容易に入手できるそして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択し、そして前記の方法Ａおよび／もしくはＢの方法または当該技術分野で周知の他の標準的化学方法を使用して前記のように調製された。

脚注：
*以下はＬＣＭＳ条件である：HPLC -電子スプレー質量スペクトル（HPLC ES-MS)は２基のGilson 306ポンプ、Gilson 215 Autosampler、Gilsonダイオードアレー検出計、a YMC Pro C-18 カラム (2 x 23 mm, 120 A)を備えたGilson HPLC システムおよびz-スプレー電子スプレーイオン化を伴なうMicromass LCZ シングル４極質量分析計を使用して得た。スペクトルは２秒間120〜1000amuからスキャンした。ELSD (蒸発光線散乱検出計) のデータもアナログチャンネルとして獲得した。勾配溶離は 1.5 mL/分における、 0.02% TFAを含む水中2% アセトニトリルとしてのバッファーＡおよび0.02% TFA を含むアセトニトリル中2%水としてのバッファー Bを使用した。試料は以下のように溶離した： 0.5 分間90% A〜 3.5 分間95% B の勾配を使用し、0.5 分間 95% B で維持し、次にカラムを0.1 分間最初の状態の復帰させた。総実施時間は 4.8 分であった
**comm は市販を意味する。

一般的方法Ｃ：６−ヨード−ベンゾフラン (ＩＶ)による式 (Ｉ) の化合物の調製
以下の一般的方法Ｃの反応スキームには式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体を経過する式（Ｉ）の化合物の調製の一般的に適用できる方法が具体的に示される。室温から１００℃の間の温度でＤＭＦ、ＭｅＣＮのような溶媒中で塩基性条件下における（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＤＢＵ）適当に置換された２−シアノ−５−ヨード−フェノール（II）および１−アリール−２−ハロエタノン（III）の縮合が６−ヨード−ベンゾフラン（ＩＶ）を与える。（ＩＶ）とアリールボロン酸もしくはボロネート（ＶＩ）間のパラジウム媒介カプリング反応が所望の化合物を与える。あるいはまた、６−ヨード−ベンゾフラン（ＩＶ）をボロネート（Ｖ）に転化させ、次にそれを使用してア
リールハロゲン化物（ＶII）とのパラジウム媒介カプリングにより所望の化合物を調製した。

実施例４４
方法Ｃ−１ａ
［３−アミノ−６−（３−ピリジニル）−1−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル)メタノンの調製

段階 1: 出発物質: ２−シアノ−５−ヨードフェノールの調製

３−ヨードフェノール（20.0 g, 90.9ミリモル）の撹拌溶液（60 mLの無水ジクロロエタン中）に０°でジクロロメタン中1.0 M三塩化ホウ素（100 mL, 100.0ミリモル, 1.1 当量）、次にメチルチオシアネート（6.85 mL, 100.0ミリモル, 1.1 当量）および塩化アルミナム（12.1 g, 90.9 ミリモル 1.0 当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次に０℃に冷却した。ｐＨが１１になるまで、暗褐色の反応混合物に50%水酸化ナトリウム水溶液（150 mL）を添加した。生成された黄色の２相の層を３時間還流撹拌し、次に室温に冷却した。２相の層を分離し、水層を０℃で50%塩化水素水溶液でｐＨ１に調整した。酸性化水性混合物を酢酸エチル（3 X 400 mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧下濃縮した。エーテル−ヘキサン（200 mL）からの結晶化により白色固体として２−シアノ−５−ヨードフェノール（14.8 g, 66.4%）を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11.43 (s, 1H), 7.38 to 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1,5 Hz, 1H); MS GC-MS (M⁺= 245; RT= 7.45 分); R_f = 0.16, 25% 酢酸エチル - ヘキサン
段階２: 中間体（３−アミノ−６−ヨード−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

２−シアノ−５−ヨードフェノール（3.68 g, 15.0ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（4.02 g, 18.0 ミリモル, 1.2 当量）の撹拌溶液（15 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（3.11 g, 22.5ミリモル, 1.5 当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（500 mL）および水（300 mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を20%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製した。ジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化により黄色の固体（6.16 g,
95.0%）としてベンゾフランを与えた。. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1,5 Hz, 1H), 7.55 to 7.51 (m, 4H); LC-MS (ES MH⁺ = 432/434).
段階３：主題化合物：［３−アミノ−６−（３−ピリジニル）−1−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル)メタノンの調製

（３−アミノ−６−ヨード−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（2.0 g, 4.63ミリモル）の溶液（10 mLのトルエンおよび10 mLのエタノール中）を１０分間アルゴンで脱気した。この時点でピリジン−３−ボロン酸（740 mg, 6.02ミリモル, 1.3 当量）、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）、ジクロロメタノとの複合体（１：１）（378 mg, 0.46 ミリモル, 0.1 当量）および２ＭのNa₂CO₃水溶液(11.6 mL)を添加した。反応物に更に１０分間アルゴンを通気し、次に８０℃で１晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、45 〜 65%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物として黄色の固体1.69 g (95.3 %)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 to 7.53 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H); LC-MS (ES MH⁺= 383/385, RT = 2.58 分). C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₂の元素分析値： C 62.68% H 3.16% N 7.31%, 測定値： C 62.41% H 3.18% N 7.23%.
実施例４５ａ
方法Ｃ−１ｂ
（３−アミノ−５−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：出発物質：４−アミノ−２，４−ベンジルオキシ−５−フルオロベンゾニトリルの調製

４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（500 mg, 3.24ミリモル）、ベンジルアルコール（385.9 mg, 3.57ミリモル, 1.1 当量）、炭酸カリウム（896.2 mg, 6.49 ミリモル, 2.0 当量）および４アングストロームの分子ふるい（500 mg）の混合物（6.5 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を１００℃でアルゴン下で２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を15%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物155.0 mg (19.7%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.42 〜 7.32 (m, 6H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (ブロード s, 2H), 5.09 (s, 2H); LC-MS (ES
MH⁺= 243, RT= 2.75 分); R_f= 0.27 (25% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階２：出発物質：５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾニトリルの調製

０℃の４−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−フルオロベンゾニトリル（155.0 mg, 0.64ミリモル）のスラリー（2.6 mLの濃ＨＣｌ水溶液中）に亜硝酸ナトリウム（66.2 mg, 0.96 ミリモル, 1.5 当量）（1.0 mLの水中に溶解）を添加した。０℃で１時間撹拌後、ヨウ化カリウム（159.3 mg, 0.96ミリモル, 1.5 当量）の水溶液（5.1 mLの水に溶解）を添加し、反応混合物を外気温で３日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を25%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物63.0 mg (37.4%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.20 (ブロード s, 1H), 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H); R_f= 0.16 (25% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階３：出発物質：３−アミノ−６−ヨード−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾニトリル（60 mg, 0.23 ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（76.5 mg, 0.34 ミリモル, 1.5 当量）の撹拌溶液（3.3 mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（47.3 mg, 0.34 ミリモル, 1.5 当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（100 mL）および水（50 mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を15%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物41.0 mg (39.9%)を与えた。¹H-NMR (アセトン-d₆) δ 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (ブロード s, 2H); LC-MS (ES MH⁺ = 450, RT= 3.78 分); R_f = 0.39 (25% 酢酸エチル - ヘキサン).
段階４：主題化合物：（３−アミノ−５−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

本化合物を（３−アミノ−６−ヨード−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（38.0 mg, 0.08 ミリモル）から［３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノンに記載の方法で調製すると生成物13.0 mg (38.4%)を与えた。¹H-NMR (アセトン-d₆) δ 8.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.06 to 8.01 (m, 1H), 7.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.2 Hz, 4.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (ブロード s, 2H); LC-MS (ES MH⁺ = 401, RT = 2.66 分).

以下の実施例により示されるように、パラジウム媒介カプリング反応に使用されるパラジウム触媒については前記の段階３の方法に僅かな変更が存在することができる。

実施例４５ｂ
［３−アミノ−６−（２−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

7 mLのバイヤル中に撹拌しながら（３−アミノ−６−ヨード−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン75 mg (0.17 ミリモル, 1 当量)（2.5 mLのアルゴンで脱気したＤＭＥ中）を入れた。これにPd(PPh₃)₄10 mg (0.01 ミリモル, 0.05 当量)を添加し、バイヤルを５分間震盪させた。この時点で２−メチルフェニルボロン酸29.1 mg (0.21 ミリモル, 1.2 当量)および１ＭNa₂CO₃0.43 mL (0.43 ミリモル, 2.5 当量)を添加し、反応物を８０℃のアルゴン下で１晩震盪させた。次に揮発物質を除去し、残留物を分取TLC (25%EtOAc/ヘキサン)により精製すると黄色の固体として所望の生成物42.9 mg (62%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34-7.24 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), LC-MS (+esi MH⁺ = 396.3, RT = 3.86 分), TLC R_f= 0.48 (25% EtOAc/ヘキサン).
実施例４６
方法Ｃ−２
［３−アミノ−６−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

段階１：出発物質［３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

（３−アミノ−６−ヨード−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（225 mg, 0.52 ミリモル）の溶液（2.6 mLの１，４−ジオキサン中）をアルゴンで３０分間脱気した。この時点で［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）(12.8 mg, 0.02 ミリモル, 0.03 当量)、次にトリエチルアミン（0.22 mL, 1.56 ミリモル, 3.0 当量）およびピナコールボラン(0.13 mL, 0.89 ミリモル 1.7 当量).を添加した。反応物に更に１０分間アルゴンを通気し、次に８０℃で１晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、15%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると橙色の発泡体154.5 mg (68.7 %)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 to 7.48 (m, 6 H), 1.28 (s, 12H); LC-MS (ES MH⁺= 432/434, RT = 3.97
分).
段階２：主題化合物：［３−アミノ−６−（２−メチル−３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

［３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（65 mg, 0.15ミリモル）の溶液（1.0 mLのトルエンおよび1.0 mLのエタノール中）をアルゴンで３０分間脱気した。この時点で３−ブロモ−２−メチルピリジン（33.6 mg, 0.20 ミリモル, 1.3 当量）、次に［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（12.3 mg, 0.02 ミリモル, 0.1 当量）および２ＭのNa₂CO₃ 水溶液(0.38 mL).を添加した。反応物に更に１５分間アルゴンを通気し、次に８０℃で１晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、45 〜 65%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC (Biotage)上で精製すると生成物として黄色の固体23 mg (38.5 %)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.46 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.64 to 7.56 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.31 to 7.27 (m, 2H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ES MH⁺= 397/399, RT = 2.34 分).

下記の表２に示した更なる化合物を、容易に入手できるそして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択することにより、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知のその他の標準的化学法を使用することにより前記に記載と同様な
方法で調製した。

一般的方法Ｄ：６−ブロモ−ベンゾフラン中間体（ＶIII）およびボロネート（Ｖ）および（ＶＩ）を介する式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物の調製の代替方法が一般的方法Ｄ−１およびＤ−２の反応スキームお
よび下記の一般的方法Ｄ−３の反応スキームに示される。

一般的方法Ｄ−１およびＤ−２において、共通の中間体（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（ＶIII）を使用して式（Ｉ）の６−置換ベンゾフラン同族体を調製した。化合物（ＶIII）は下記の反応スキームに示すように３種の単純な化学的転化（実施例を参照されたい）を使用して４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリルから合成した。（ＶIII）とアリールボロン酸もしくはボロネート（ＶＩ）間のパラジウム媒介カプリング反応により式（Ｉ）をもつ所望の化合物を与えた。あるいはまた、６−ブロモ−ベンゾフラン（ＶIII）をボロネート（Ｖ）に転化させ、次にそれを使用してアリールハロゲン化物（ＶII）とのパラジウム媒介カプリングにより所望の化合物を調製した。

式（Ｉ）中のＲ^１＝低級アルキルである時は、それは一般的方法Ｄ−３に従って調製された。中間体（ＶIII）は通常の方法によりアシル化され、次にボラン還元されると中間体（ＩＸ）を形成した。（ＩＸ）とアリールボロン酸もしくはボロネート（ＶＩ）間のパラジウム媒介カプリング反応により式（Ｉ）をもつ所望の化合物を与えた。

実施例１４６

（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：出発物質：４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリルの調製

４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（15.0g,75.0ミリモル）、メタノール（30.4mL,350ミリモル）および炭酸カリウム（31.1g,225ミリモル）の混合物（150mLのＤＭＦ中）を５５℃のアルゴン下で１晩撹拌した。この時点でＴＬＣ（100%塩化メチレン）は出発物質を示さず、反応混合物をエーテル（300mL）および水（150mL）中に注入した。層を分離し、有機層を水（150mL）および生理食塩水（50mL）で洗浄し、Mg₂SO_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると白色固体として４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（15.2g,95.5%）を与えた。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,1,6Hz,1H),7.13(d,J=1,6Hz,1H),3.93(s,3H):MS GC-MS(M⁺=211;RT=6.15分）.
段階２：中間体：４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製

４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（4.60g,21.7ミリモル）の撹拌溶液（20mLの塩化メチレン中）に塩化アルミナム（14.5g,108ミリモル）を添加した。アルゴン雰囲気下で１０分間撹拌後、更なる塩化メチレン（30mL）を添加し、混合物をアルゴン下で１晩還流した。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去すると僅かに灰色の生成物として４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（4.09g,95.2%）を与えた。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=1.4Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,1,4Hz,1H),6.15(s,1H):TLC R_f=0.78(50%酢酸エチル−ヘキサン).
段階３：（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

本化合物を（３−アミノ−６−ヨード−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｃ−１段階２）に記載の方法で４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（4.0g,20.3ミリモル）から調製すると、黄色の固体として［（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン6.1g(98%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d_６)δ7.96(d,J=8.３Hz,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.72(dd,J=1.7Hz,1.0Hz,1H),7.56-7.49(m,4H),7.44(dd,J=8.5Hz,1.7Hz,1H).MS LC-MS(MH⁺=386.1),LC MS RT:3.68分.
実施例１４７

方法Ｄ−１
（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンとアリールボロン酸もしくはボロネート間のパラジウム媒介カプリング
（３−アミノ−６−ヨード−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（ＩＶ）の代わりに（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（ＶIII）を使用することを除いて、実施例Ｃ−１段階３に記載のものと全く同一の方法を使用した。実施例Ｄ−３段階２にも同様な反応が認められる。
実施例１４８

方法Ｄ−２
［３−アミノ−６−（３−エチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：［（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（2.5g,6.5ミリモル）、酢酸カリウム（1.97g,19.5ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（1.99g,7.79ミリモル）の混合物（無水ＤＭＳＯ中）をＡｒ下で３０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（0.53g,0.65ミリモル）を添加し、混合物を更に３０分間脱気した。次に反応物を１００℃に３．５時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルおよび水中に注入した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を25%酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカカラムにより精製すると褐色固体として［３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］
ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン1.2g(43%)を与えた。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.81(s,1H),7.67(d,J=7Hz,1H),7.60(d,J=7Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.34(dd,J=8.2Hz,2.0Hz,1H),5.93(bs,2H),1.33(3,12H),:MS LC-MS(MH⁺=432.3,434.2),LC MS RT:3.95分.
段階２：［３−アミノ−６−（３−エチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

本化合物を［３−アミノ−６−（２−メチル−ピリジジニル）−１−ベンゾフラン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（実施例Ｃ−２段階２）に記載の方法を使用して１−ブロモ−３−エチル−ベンゼン（0.06g,0.30ミリモル）から調製すると、黄色の固体として［３−アミノ−６−（３−エチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン35.1mg(37%)を与えた。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.67(dd,J=8.1Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.55-7.49(m,3H),7.45-7.34(m,4H),7.25-7.21(dm,J=4Hz,1H),6.04(bs,2H),2.72(q,J=6Hz,2H),1.28(t,J=6Hz,3H),:MS LC-MS(MH⁺=410.3,412.1),LC MS RT:4.17分.
実施例１４９

方法Ｄ−３
Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチルアミノ−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミドの調製

段階１：中間体（６−ブロモ−３−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

以下の方法により酢酸ギ酸無水物を生成した：ギ酸（1.5mL,39ミリモル）を氷浴中の250mLのフラスコ中の無水酢酸（3mL,32ミリモル）中に滴下し、次に６０℃で２時間緩徐に暖めた。酢酸ギ酸無水物（2.5当量）の冷却したフラスコに、方法Ｄに従って調製した（３−アミノ−６−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（5g,13ミリモル，1当量）の溶液（20mLの無水ＴＨＦ中）を添加した。反応物を７０℃で４０時間還流した。反応物を冷却中多量の固体が沈殿した。白色固体を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。このように形成された生成物を40mLＴＨＦ中に懸濁させ、ボランメチルスルフィド（3mL,32ミリモル,2.5当量）を氷浴中で滴下した。反応混合物を氷浴中で３時間撹拌し、メタノール10mLを添加し、更に３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させると緑色の粘性物質を与えた。混合物にＥｔＯＡｃを添加中に、白色固体が形成され、固体を濾去した。濾液を濃縮し、残留物をMPLC(Biotage)により精製した。黄色の固体として６−ブロモ−３−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン700mg(14%)を得た。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.98(ブロード,m,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.52(d,J=2Hz,1H),7.48(d,J=2Hz,1H),7.44(d,J=8Hz,1H), 7.35(t,J=2Hz,,1H),7.33(t,J=2Hz,1H),2.40(s,3H):MS LC-MS(MH⁺=398/400/402;R_f=0.72,50%EtOAc-HEX.
段階２：Ｎ−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチルアミノ−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミドの調製

（６−ブロモ−３−メチルアミノ−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（100mg,0.25ミリモル）の溶液（1mLのエチレングリコールジメチルエーテル中）をアルゴンで１０分間脱気した。この時点で脱気した３−アセトアミドベンゼンボロン酸（49mg,0.28ミリモル,1.1当量）（4mLのエチレングリコールジメチルエーテル中）、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）複合体（20mg,0.03ミリモル,0.1当量）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（0.63mL,1.25ミリモル,5当量）を添加した。反応物に１０分間アルゴンを通気し、８
０℃で５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および生理食塩水で洗浄した。有機層を真空乾燥した。分取ＴＬＣを使用する精製により黄色の固体としてＮ−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メチルアミノ−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド66.4mg(59%)を与えた。¹H-NMR(CDCl₃)δ8.0(ブロード,q,J=5.6Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.63(ブロード,s,1H),7.50〜7.33(m,8H),3.42(d,J=5.6Hz,3H), 2.21(s,3H):MSLC-MS(MH⁺=453.2/455.2;R_f=0.13,50%EtOAc-HEX.

表３の他の化合物を、容易に入手できそして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択し、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知の標準の化学的方法を使用することにより前記と同様な方法で調製することができる。

一般的方法Ｅ：Ｎ−複素環−置換ベンゾフランの調製
下記の一般的反応スキームに具体的に示した方法Ｅ−１〜Ｅ−４はＲ^４置換基が窒素原子によりベンゾフラン核に結合されている本発明の実施例を調製するために使用された手段であった。実施例Ｅ−１〜Ｅ−４は適当に置換された２−シアノフェノール（中間体ＸＩもしくはＸIII）を調製するための様々な方法を表わす。室温から１００℃の間の温度でＤＭＦ，ＭｅＣＮのような溶媒中で塩基性条件下で（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＤＢＵ）の（ＸＩ）もしくは（ＸIII）の１−アリール−２−ハロエタノン（III）との縮合により式（Ｉ）をもつ所望の生成物を与える。

実施例１７６

方法Ｅ−１
３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１−ベンゾフラン−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製

段階１：出発物質：２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾニトリルの調製

２−シアノ−５−ヨードフェノール（963mg，3.93ミリモル）、臭化ベンジル（0.51mL,4.32ミリモル）および炭酸カリウム（597.5mg,4.32ミリモル,1.1当量）の混合物（無水アセトニトリル中）をアルゴン下で１７時間還流撹拌した。生成された反応物を酢酸エチル（300mL）および水（150mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると白色固体（1.31g,99.5%）を与えた。GC-MS(ES MH⁺=336);TLC R_f=0.27(5%酢酸エチル−ヘキサン).
段階２：出発物質：２−（ベンジルオキシ）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリルの調製

２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾニトリル（400mg,1.19ミリモル）、２−オキサゾリドン（519.6mg,5.97ミリモル,5.0当量）、銅（140.3mg,2.21ミリモル,1.85当量）、炭酸カリウム（240.8mg,1.74ミリモル,1.46当量）およびヨウ化カリウム（309.1mg,1.86ミリモル,1.56当量）の溶液（4.8mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を１５０℃で１９時間撹拌した。生成された橙色の反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、4:1:5v/v/v酢酸エチル−ジクロロメタン−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製すると生成物142.6mg(40.6%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d_６)δ7.73(d,J=9Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.49〜7.34(m,5H),7.25(dd,J=8.7Hz,2.1Hz,1H),5.27(s,2H),4.45(t,J=8.1Hz,2H),4.07(t,J=8.7Hz,2H);LC-MS(ES MH⁺=294.9,RT=2.82分）.
段階３：２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−ベンゾニトリルの調製

10%Pd/C（14.0mg,0.05ミリモル,0.1当量）を充填した乾燥フラスコに、２−（ベンジルオキシ）−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル（140mg,0.48ミリモル）の溶液（16mLの1:1v/vテトラヒドロフラン−エタノール中）を添加した。反応混合物を付属バルーンにより供給された水素雰囲気下で１６時間水素化した。反応物をシーライトパッドをとおして濾過し、濾液を濃縮すると白色固体90.5mg(93%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d_６)δ7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.31(s,,1H),6.95(dd,J=8.7Hz,1.8Hz,1H),4.40(t,J=8.7Hz,2H),4.00(t,J=8.4Hz,2H),3.25(ブロードs,1H);TLC-R_f=0.14(75%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階４：３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１−ベンゾフラン−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製

２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル（62mg,0.30ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（101.8mg,0.46ミリモル,1.5当量）の撹拌溶液（3.0mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（63.0mg,0.46ミリモル,1.5当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（100mL）および水（50mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を60%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製した。ジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化により橙色の固体（43mg,36.2%）としてベンゾフランを与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃) δ8.01(d,J=6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.55〜7.52(m,4H), 4.43(t,J=8.7Hz,2H),4.07(t,J=8.7Hz,2H);LC-MS(ES
MH⁺=391/393,RT=3.00分）.
実施例１７７

方法Ｅ−２
（３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）−メタノンの調製

段階１：２−（ベンジルオキシ）−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリルの調製

２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾニトリル（350mg,1.04ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（95.6mg,0.10ミリモル,0.1当量）、トリトリルホスフェート（95.3mg,0.31ミリモル,0.3当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（281.0mg,2,92ミリモル、2.8当量）の溶液（5.2mLの無水ジオキサン中）をアルゴン下で脱気した。２０分後、モルホリン（0.22mL,2.51ミリモル,2.4当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗物質を30%酢酸エチル／ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製すると生成物220.5mg(71.7%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃)δ7.48〜7.33(m,６H),6.70(d,J=2.1Hz,1H),6.59(dd,J=8.7Hz,2.1Hz,1H),5.24(s,2H),3.70(t,J=5.1Hz,4Ｈ),3.29(t,J=5.1Hz,4H);LC-MS(ES MH⁺=295,RT=3.09分）; R_f=0.17(30%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階２：２−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリルの調製

10%Pd/C（25.0mg,0.08ミリモル,0.1当量）を充填した乾燥フラスコに２−（ベンジルオキシ）−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル（250mg,0.85ミリモル）の溶液（8.5mLの1:1v/v酢酸エチル−エタノール中）を添加した。反応混合物を付属バルーンにより供給される水素雰囲気下で１６時間水素化した。反応物をシーライトパッドをとおして濾過し、濾液を濃縮した。ジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化により白色固体164.2mg(94.7%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃)δ10.64(ブロードs,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),6.49(dd,J=9.0Hz,2.1Hz,1H),6.34(d,J=2.1Hz,1H),3.68(t,J=5.1Hz,4H),3.15(t,J=5.1Hz,4H);LC-MS(ES MH⁺=205,RT=2.01分）; R_f=0.21(50%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階３：（３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

２−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル（75mg,0.37ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（123.1mg,0.55ミリモル,1.5当量）の撹拌溶液（3.7mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（76.1mg,0.46ミリモル,1.5当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（100mL）および水（50mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を30%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製した。エーテル−ヘキサンから結晶化すると黄色の固体（37mg,25.8%）としてベンゾフランを与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃)δ7.80(d,J=9.3Hz,1H),7.70(m,1H),7.75(m,2H),7.43(ブロードs,2H),6.98(dd,J=9Hz,1.8Hz,1H),6.78(d,J=1.8Hz,1H),3.69(t,J=4..5Hz,4H),3.18(t,J=4.5Hz,4H);LC-MS(ES MH⁺=391/393,RT=3.11分）.
実施例１７８

方法Ｅ−３
（３−アミノ−６−ピロル−１−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：出発物質：２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゾニトリルの調製

シール管中にメチル２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−ベンゼンカルボキシレート（960mg,4.42ミリモル）、ＴＨＦ中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（7.1mL,7.1ミリモル,1.6当量）および１，３−ジメチルイミダゾリノン（1.77mL）を添加し、反応混合物を１８５℃で１７時間加熱した。冷却反応物を10%ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（200mL）および水（100mL）中に注入した。酢酸エチル層を水および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を25%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製すると白色固体（585mg,71.9%）を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃)δ11.36(s,1H),7.66(d,=8.4Hz,1H),7.34(t,J=2.4Hz,2H),7.16(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.05(d,J=1.8Hz,1H),6.29(t,J=2.4Hz,2H); R_f=0.18(25%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階２：主題化合物：（３−アミノ−６−ピロル−１−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゾニトリル（60mg,0.33ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（109.2mg,0.49ミリモル,1.5当量）の撹拌溶液（3.2mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（67.5mg,0.49ミリモル,1.5当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（100mL）および水（50mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を25%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製した。ジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化により黄色の固体（89.0mg,73.6%）としてベンゾフランを与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃)δ8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.73(d,J=10.0Hz,2H),7.60〜7.53(m,5Ｈ),7.48(t,J=2.4Hz,2H),6.26(t,J=2.1Hz,2H);LC-MS(ES MH⁺=371,RT=3.74分）.
実施例１７９

方法Ｅ−４
（３−アミノ−６−イミダゾール−１−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：出発物質：２−ベンジルオキシ−４−（イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの調製

２−ベンジルオキシ−４−ヨード−ベンゾニトリル（500mg,1.49ミリモル）、イミダゾール（152.3mg,2.24ミリモル,1.5当量）、炭酸セシウム（534.7mg,1.64ミリモル,1.1当量）、銅（II）トリフラート（75.0mg,0.15ミリモル,0.1当量）、１，１０−フェナンスロン（269mg,1.49ミリモル,1.0当量）およびトランス、トランス−ジベンジリデンアセトン（95.6mg,0.10ミリモル,0.1当量）の混合物（6.0mLの無水キシレン中）を２分間音波処理し、反応混合物を１１０℃で１９時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を60%、次に100%酢酸エチルで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製した。酢酸エチル−ヘキサンか
らの結晶化により生成物240mg(58.4%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃)δ8.47(t,J=0.9Hz,1H),1.93(t,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.52〜7.36(m,6H),7.15(t,J=1.5Hz,1H),5.39(s,2H),LC-MS(ES MH⁺=276,RT=2.07分）; R_f=0.13(75%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階２：出発物質：２−ヒドロキシ−４−（イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの調製

10%Pd/C（20.0mg,0.07ミリモル,0.1当量）を充填した乾燥フラスコに２−ベンジルオキシ−４−（イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（200mg,0.73ミリモル）の溶液（7.3mLの1:1v/v酢酸エチル−エタノール中）を添加した。反応混合物を付属バルーンにより供給される水素雰囲気下で１６時間水素化した。反応物をシーライトパッドをとおして濾去し、濾液を濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により白色固体120mg(89.2%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₃)δ8.23(s,1H),7.68(s,,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.09(s,1H),7.06〜6.98(m,3H); R_f=0.13(20%メタノール−酢酸エチル）.
段階３：主題化合物：（３−アミノ−６−イミダゾール−１−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

２−ヒドロキシ−４−（イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（60mg,0.32ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（108.6mg,0.49ミリモル,1.5当量）の撹拌溶液（3.2mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（67.2mg,0.49ミリモル,1.5当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生成された暗ワイン色反応物を酢酸エチル（100mL）および水（50mL）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を75%酢酸エチル−ヘキサン、次に100%酢酸エチルで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製した。ジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化により橙色の固体（32.5mg,27.0%）としてベンゾフランを与えた。¹H-NMR(DMSO-d_６)δ8.37(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.84(t,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.4Hz,J=1.8Hz,1H),7.58〜7.57(m,4H),7.11(s,1H)
;LC-MS(ES MH⁺=372,RT=2.37分）.
表４の他の化合物を、容易に入手でき、そして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択し、そして前記のもしくは当該技術分野で周知の他の標準の化学的方法を使用して前記と同様な方法で調製することができる。

一般的方法Ｆ：式Ｉの他の化合物からの式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の他の化合物への式Ｉの化合物（前記の方法により調製された）の更なる誘導のために使用される様々な方法を下記の実施例に記載する。
実施例１９５

方法Ｆ−１ａ
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−フェニル−ベンゾフラン−３−イル］−アセトアミドの調製

（３−アミノ−６−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（129mg,0.337ミリモル）、塩化アセチル（0.10mL,1.41ミリモル,4.2当量）、ジイソプロピルエチルアミンポリスチレン樹脂（100mg,3.75ミリモル/g負荷（loading）,1.1当量）の混合物（無水ジクロロエタン中）を４０℃で４日間震盪させた。反応混合物を濾去し、濾液を濃縮した。粗生成物を10%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製した。エーテル−ヘキサンからの結晶化により生成物86.8mg(60.6%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d_６)δ10.36(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H), 7.95(d,J=1.0Hz,1H),7.83(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=6.9Hz,1H),7.72〜7.62(m,4H),7.49〜7.39(m,3H),2.12(s,3H);LC-MS(ES MH⁺=423,RT=4.01分）.
実施例１９６

方法Ｆ−１ｂ
Ｎ−［６−（３−シアノ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−３−イル］−アセトアミドの調製

３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル）］−ベンゾニトリル（方法Ｃ−１に従って調製）（200mg,0.5ミリモル）の溶液（２mLの無水ＴＨＦ中）に無水酢酸（0.12mL,1.2ミリモル,2.5当量）および酢酸ナトリウム（100mg,1.2ミリモル,2.5当量）を添加した。反応混合物を６０℃で４０時間撹拌した。室温に冷却しながら、僅かな白色固体が析出し、濾去した。濾液を真空蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。高真空ポンプで乾燥すると黄色の固体としてＮ−［６−（３−シアノ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−３−イル］−アセトアミド120mg(55%)を与えた。¹H-NMR(CDCl₃)δ10.36(ブロード,s,1H),8.67(d,J=8.8Hz,1H),7.89〜7.83(m,2H),7.67〜7.49(m,6H),7.40(dd,J=8.8Hz,2Hz,1H),2.40(s,3H). R_f=0.62,50%EtOAc-HEX.
実施例１９７

方法Ｆ−２
３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンズアミドの調製

３−アミノ−６−（３’−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（36mg,0.09ミリモル）の溶液（1.7mLのアセトンおよび0.88mLの水中）に25%過酸化水素を含む過炭酸ナトリウム（69.4mg,0.44ミリモル,5当量）を添加した。反応混合物を６０℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると生成
物18.8mg(50.0%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d_６)δ8.22(t,J=1.5Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.92〜7.84(m,3H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.1Hz,1.5Hz,1H),7.62〜7,51(m,5H),7.44(s,1H);LC-MS(ES MH⁺=425,RT=2.99分）.
実施例１９８

方法Ｆ−３
Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−２−メトキシアセトアミドの調製

メトキシ酢酸（27.2mg,0.30ミリモル,1.5当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（57.9mg,0.30ミリモル1.5当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（40.8mg,0.30ミリモル1.5当量）およびジイソプロピルエチルアミン（698mg,0.60ミリモル，３当量）の溶液（5mLの無水1:1v/vＴＨＦ−アセトニトリル中）をアルゴン下の室温で１時間撹拌した。次に［３−アミノ−６−（３−アミノ−フェニル−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（80mg,0.20ミリモル）の溶液（5mＬの無水ＴＨＦ中）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、溶離剤として50%酢酸エチル−ヘキサンを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。エーテル−ヘキサンからの結晶化により生成物28.2mg(29.9%)を与えた。¹H-NMR(アセトン-d_６)δ9.10(ブロードs,1H),8.15(m,1H),8.10(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H),7.83(m,1H),7.65〜7.41(m,7H),7.11(ブロード,s,2H),4.03(s,2H),3.47(s,3H); MS ES(MH⁺=496); R_f=0.28(30%酢酸エチル−ヘキサン）.
実施例１９９

方法Ｆ−４
２−アミノ−Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝アセトアミドの調製

実施例１９８のＦ−３に従って調製されたＮ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（80mg,0.14ミリモル）の混合物（20mLのトリフルオロ酢酸および40mLの無水ＴＨＦ中）をアルゴン下の室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を10%ジクロロメタン−メタノールで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製すると生成物21.3mg(32.5%)を与えた。¹H-NMR(アセトン-d_６)δ9.96(ブロードs,1H),8.09(m,2H),8.00〜7.42(m,7H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),710(ブロードs,2H), 4.00(s,2H),2.92(ブロードs,２H); MS ES MH⁺=454); R_f=0.33(10%ジクロロメタン−メタノール）.
実施例２００

方法Ｆ−５
｛３−アミノ−６−［３−（（Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−フェニル］−ベンゾフラン−２−イル｝−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

３−アミノ−６−（３’−アミノフェニル）−１−ベンゾフラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（150.0mg,0.38ミリモル）および（Ｓ）−（−）−グリシドール（0.03mL,0.38ミリモル,1.0当量）の混合物（2:1v/vジオキサン−水中）を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗物質を5%メタノール−酢酸エチルで溶
離されるMPLC(Biotage)上で精製すると生成物78.2mg(43.9%)を与えた。¹H-NMR(アセトン-d_６)δ8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.65〜7.53(m,5H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.70(ブロードs,2H),
7.04(t,J=2.1Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.72(dd,J=7.8Hz,2.4Hz,1H),5.03(ブロードs,1H),3.96(ブロードs,1H),3.89(t,J=5.4Hz,1H),3.74(ブロードs,1H),3.66〜3.59(m,2H),3.44〜3.36(m,1H),3.21〜3.12(m,1H);LC-MS(ES MH⁺=471,RT=2.82分).
実施例２０１

方法Ｆ−６ａ
（３−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

ＰｔＯ_２（4.0mg,0.018ミリモル）を乾燥フラスコに添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュ後、メタノール（0.6mL）、テトラヒドロフラン（0.5mL）および塩化水素（50μl,,ジオキサン中２Ｎ）を添加した。アルゴン雰囲気下でフラスコに（３−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（40mg,0.10ミリモル）を添加した。溶液を真空下で脱気し、アルゴンを再充填した。水素ガスをバルーンによりフラスコに導入した。混合物を室温のＨ_２雰囲気下で１晩撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留する残留物をＨＰＬＣにより精製すると主題化合物15.5mg(38.2%)を与えた。¹H-NMR(CDOD_３)δ7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=1.7Hz,1H),7.47(m,2H),7.29(s,1H),7.23(dd,J=8.2Hz,1.7Hz,1H),3.44(m,2H),3.08(m,3H),2.07(t,2H),1.86(m,2H);MS LC-MS(ES MH⁺=389.6.
実施例２０２

方法Ｆ−６ｂ
１−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−ジエチルアミノ−プロパン−１−オンの調製

（３−アミノ−６−ピペリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（65mg,0.17ミリモル）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸（35mg,0.18ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（25mg,0.18ミリモル）の混合物（1.5mLの塩化メチレン中）を室温で１０分間撹拌した。トリエチルアミン（70μl,0.50ミリモル）および３−ジエチルアミノ−プロピオン酸（24mg,0.17ミリモル）を混合物に添加した。溶液を室温で１晩撹拌した。溶液を真空濃縮し、生成された残留物をＨＰＬＣにより精製すると主題化合物31mg(42%)を与えた。¹H-NMR(CDCl_３)δ7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.42(m,2H),7.29(m,1H),7.12(d,J=4.9Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.04(d,2H),4.67(t,J=14.5Hz,1H),3.87(m,1H),2.99(t,J=12.5Hz,1H),2.76(m,3H),2.49(m,6H),2.00(m,1H),1.79(m,1H),1.62(m,1H),1.54(m,1H),0.96(m,6H);MS LC-MS(MH⁺=516.9.
実施例２０３

方法Ｆ−６ｃ
［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

（３−アミノ−６−ピペリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（50mg,0.13ミリモル）、アセトン（10μl,0.13ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（38mg,0.18ミリモル）、トリエチルアミン（27μl,0.19ミリモル）および酢酸（7.0μl,0.13ミリモル）の混合物（1.3mLの１，２−ジクロロエタン中）を室温で１晩撹拌した。溶液を濃縮した。生成された残留物をＨＰＬＣ
により精製すると主題化合物18mg(32%)を与えた。¹H-NMR(CDCl_３)δ7.53(d,J=8.４Hz,1H),7.49(ｓ,１H),7.48(ｄ,J=4.6Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.02(s,2H), 2.94(m,3H),2.76(m,1H),2.16(m,2H),1.94(m,1H),1.80(m,1H),1.69(m,1H),1.46(m,1H),1.04(d,J=2.6Hz,3H),1.02(d,J=2.6Hz,3H);MS LC-MS(MH⁺=431.7).
実施例２０４

方法Ｆ−６ｄ
［３−アミノ−６−（１−ブチル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

本化合物を（３−アミノ−６−ピペリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（50mg,0.13ミリモル）から、［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンに記載の方法で調製すると、黄色の固体として主題化合物27mg(47%)を与えた。¹H-NMR(CDCl_３)δ7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.48(d,J=4.2Hz,1H),7.34(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.01(s,2H), 2.97(m,3H),2.33(m,2H),1.94(m,3H),1.75(m,2H),1.46(m,3H),1.29(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz,3H);MS LC-MS(MH⁺=445.4.
実施例２０５

方法Ｆ−７ａ
２−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミジン・トリフルオロ酢酸の調製

３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンゾニトリル（160mg,38.0ミリモル）の溶液（10mLのメタノール中）を０℃の塩酸ガスで飽和させ、室温で１時間撹拌した。次にそれを更なる塩酸ガスで飽和させ、ＴＬＣが出発物質を全く示さなくなるまで更に１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下除去した。生成された粗３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンズイミド酸メチルエステル残留物をメタノール中アンモニア（7N,10mL)で処理し、室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去した。ＨＰＬＣ分離後、２−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸の白色固体生成物（34.4mg,16.4%）を得た。¹H-NMR(CD_３OD）δ6.34(d,J=8.7Hz,1H),6.07(s,1H),6.03(d,J=7.7Hz,1H), 5.94(m,3H),5.86(t,J=8.0Hz,2H),5.82(s,1H),5.77(t,J=7.4Hz,1H),2.23(s,2H);MS LC-MS(MH⁺=438.3,LC MS RT:2.42分.
実施例２０６

方法Ｆ−７ｂ
３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミジンの調製

無水メタノール（10mL）に３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンゾニトリル（1.0g,2.46ミリモル）を添加した。次に
溶液をＨＣｌガスで飽和した。これを室温で１時間撹拌した。次に溶液を真空濃縮し、残留物の一部（0.070g,0.16ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（2mL）中に不活性雰囲気下で溶解した。これにジメチルアミン（3.1g,69ミリモル）を添加した。次に溶液を室温で７２時間撹拌させた。次に溶液を真空濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミジン0.025g(34.7%)を与えた。¹H-NMR(MeOH-d₄)δ7.99(d,J=9.3Hz,1H),d7.78(d,J=8Hz,1H),d7.69(s,1H),d7.62-7.39(m,7H),d 2.98(s,6H),;LC-MS RT:2.45分,M+H⁺:452.3/454.2/456.2.
実施例２０７

方法Ｆ−８
［３−アミノ−６−（３−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

［３−アミノ−６−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（100mg,0.25ミリモル）、ホルムアルデヒド（7.5μL,0.26ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（75mg,0.35ミリモル）および酢酸（15μL,0.25ミリモル）の混合物（１，２−ジクロロエタン中）を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を5%〜30%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製すると黄色の固体（13.7mg,13.2%）として与えた。¹H-NMR(CDCl_３)δ7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(m,1H),7.37(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.82(t,J=2.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.2Hz,2.5Hz,1H),6.01(s,2H),2.89(s,3H);MS LC-MS(MH⁺=411.2), RT:3.47分.
実施例２０８

方法Ｆ−９
（３−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノン・塩酸の調製

（３−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（80mg,0.21ミリモル）の溶液（3mLの熱いエタノール中）に濃塩酸（0.16mL,5.22ミリモル,25当量）を添加した。反応混合物を結晶の固体が形成されるまで、室温で１８時間、そして３℃で２４時間貯蔵した。黄色の沈殿物を濾取し、冷エタノールで洗浄すると塩酸塩37.5mg(42.8%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.66(d,J=7.5Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(t,J=6.6Hz,1H),7.78〜7.75(m,2H),7.64〜7.55(m,4H);MS ES(MH⁺=383; 保持時間＝2.48分).
表５の他の化合物を、容易に入手でき、そして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を使用し、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知の他の基準化学的方法を使用して、実施例１９５のＦ−１〜２０８のＦ−９に対し、前記のものに類似の方法で調製した。

一般的方法Ｇ：式（Ｉ）のベンゾチオフェンの調製
本発明におけるベンゾチオフェンの調製を以下の一般的スキームに示し、具体的には実施例２２１の調製に記載する。

実施例２２１

方法Ｇ
［３−アミノ−６−（３−ピリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

段階１：２−シアノ−５−ヨードフェニル−（ジエチルアミノ）メタンチオアートの調製

２−シアノ−５−ヨードフェノ−ル（10.0g,40.8ミリモル）の溶液（100mLのアセトン中）に水酸化カリウム（2.52g,44.9ミリモル,1.1当量）の溶液（60mLの水中）を０℃で滴下した。４５分間の撹拌後、ジメチルチオカルバモイルクロリド（5.55g,44.9ミリモル,1.1当量）の溶液（60mLのアセトン中）を０℃で３０分間にわたり添加した。次に、生成された褐色反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。合わせた水性洗浄物を酢酸エチルで再抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。粗油をエーテル／ヘキサンから結晶化するとベージュ色の固体として２−シアノ−５−ヨードフェニル−（ジメチルアミノ）メタンチオアート（10.3g,76.0%）を与えた。¹H-NMR(アセトン-d₆)δ7.89(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.1Hz,1H),3.44(s,6H);MS ES(MH⁺=333);R_f=0.70(30%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階２：Ｓ−（２−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ジメチルチオ−カルバミン酸の調製

２−シアノ−５−ヨードフェニル−（ジエチルアミノ）メタンチオアート（10.0g,30.1ミリモル）をアルゴン下で２００℃で６時間融解物になるまで加熱した。反応物を室温に冷却し、生成された褐色の固体を20%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製すると白色固体（8.3g,83.0%）としてＳ−（２−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ジメチルチオ−カルバミン酸を与えた。¹H-NMR(アセトン-d₆)δ8.12(d,J=1.8Hz,1H),8.05(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),3.11(ブロードs,3H),3.08(ブロードs,3H);MS ES(MH⁺=333.0);R_f=0.53(30%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階３：２−シアノ−５−ヨードチオフェノールの調製

アルゴン下のＳ−（２−シアノ−５−ヨード−フェニル）−ジメチルチオ−カルバミン酸（3.0g,9.0ミリモル）（30mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に０℃でメタノール中25%ナトリウムメトキシド（6.1mL,27.1ミリモル,3.0当量）を滴下した。生成された黄色の反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷２ＮのＨＣｌ（100mL）中に注入し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると粗２−シアノ−５−ヨードチオフェノールを与えた。このように得た粗物質を更に精製せずに直接使用した。
段階４：中間体２−［（２’，４’−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−アミノ］−６−ヨード−ベンゾチオフェンの調製

粗２−シアノ−５−ヨードチオフェノール（3.0ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（673mg,3.0ミリモル）（10mLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に粉末化水酸化カリウム（832mg,6.0ミリモル,2.0当量）を添加した。反応混合物をアルゴン下で８０℃で１６時間撹拌した。褐色の反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、生理食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を20%酢酸エチル−ヘキサンにより溶離されるMPLC(Biotage)上で精製し、次にヘキサンから摩砕するとベンゾチオフェン1.012g(75.0%)を与えた。¹H-NMR(アセトン-d₆)δ8.24(d,J=1.5Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.94(ブロード,ｓ，２H),7.79(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.65(dd,J=1.5,0.9Hz,1H),7.56(m,2H);MS ES(MH⁺=448/450);R_f=0.58(30%酢酸エチル−ヘキサン）.
段階５：主題化合物：［３−アミノ−６−（３−ピリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］（２，４−ジクロロ−フェニル）メタノンの調製

（３−アミノ−６−ヨード−１−ベンゾチオフェン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（150mg,0.33ミリモル）の溶液（１，２−ジメトキシエタン中）をアルゴンで３０分間脱気した。この時点でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（39mg,0.03ミリモル,0.1当量）、次にピリジン−３−ボロン酸（41mg,0.33ミリモル,1.0当量）および2MNa₂CO₃水溶液（4.0mL）を添加した。反応物に更に１０分間アルゴンを通気し、次に８０℃で１晩（１８時間）加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を45〜65%酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるMPLC(Biotage)上で精製すると生成物として黄色の固体37.5mg(28.1%)を与えた。¹H-NMR(アセトン-d₆)δ8.84(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),8.49(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.21(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),8.00(m,2H),7.87(ブロードs,2H),7.68(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.36(m,1H);LC-MS (ES MH⁺=399,RT=2.71分).R_f=0.08(50%酢酸エチル−ヘキサン）.
表６に見られる他の化合物は、容易に入手できるそして／もしくはその合成が本明細書に記載されている適当な出発物質を選択し、かつ前記の方法もしくは当該技術分野で周知の他の標準化学方法を使用することにより前記と類似の方法を調製した。

脚注：
*以下はＬＣＭＳ条件である：HPLC -電子スプレー質量スペクトル（HPLC ES-MS)は２基のGilson 306ポンプ、Gilson 215 Autosampler、Gilsonダイオードアレー検出計、a YMC Pro C-18 カラム (2 x 23 mm, 120 A)を備えたGilson HPLC システムおよびz-スプレー電
子スプレーイオン化を伴なうMicromass LCZ シングル４極質量分析計を使用して得た。スペクトルは２秒間120〜1000amuからスキャンした。ELSD (蒸発光線散乱検出計) のデータもアナログチャンネルとして獲得した。勾配溶離は 1.5 mL/分における、 0.02% TFAを含む水中2% アセトニトリルとしてのバッファーＡおよび0.02% TFA を含むアセトニトリル中2%水としてのバッファー Bを使用した。試料は以下のように溶離した： 0.5 分間90% A〜 3.5 分間95% B の勾配を使用し、0.5 分間 95% B で維持し、次にカラムを0.1 分間最初の状態の復帰させた。総実施時間は 4.8 分であった
**comm は市販を意味する。

式Ｉの他の化合物は、本明細書に記載の方法もしくは当該技術分野で周知の他の方法を使用し、かつ当業者により容易に認められると考えられる適当な出発物質および／もしくは中間体を使用して調製することができる。

本発明の方法に有用な組成物
式Ｉの化合物はそれが医薬として許容できる組成物として調製される時に本明細書に更に説明される症状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）を処置するための本方法に有用である。医薬として許容できる組成物は医薬として許容できる担体と混合した式Ｉの化合物である。医薬として許容できる担体は、担体に起因するあらゆる副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効な活性と協調する濃度で患者に対し比較的無毒で無害のあらゆる担体である。

投与のその意図された経路のための組成物を調製するために適当に使用することができる一般に使用される医薬成分には以下が含まれる：
酸性化剤（例えばそれらに限定はされないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）、
アルカリ性化剤（例えばそれらに限定はされないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンが含まれる）、吸着剤（例えばそれらの限定はされないが、粉末セルロールおよび活性炭が含まれる）、
エアゾール噴射剤（例えばそれらに限定はされないが、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３が含まれる）、
空気置換剤（例えばそれらに限定はされないが、窒素およびアルゴンが含まれる）、
抗カビ保存剤（例えばそれらに限定はされないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）、
抗微生物保存剤（例えばそれらに限定はされないが、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれる）、
抗酸化剤（例えばそれらに限定はされないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、ナトリウムメタビスルファイトが含まれる）、
結合物質（例えばそれらに限定はされないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）、
緩衝剤（例えばそれらに限定はされないが、カリウムメタホスフェート、二カリウムホスフェート、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよび二水和クエン酸ナトリウムが含まれる）、
担体（例えばそれらに限定はされないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および注射用静菌水が含まれる）、
キレート化剤（例えばそれらに限定はされないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれる）、
着色剤（例えばそれらに限定はされないが、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメルおよび酸化第２鉄赤が含まれる）、
清澄剤（例えばそれらに限定はされないが、ベントナイトが含まれる）、
乳化剤（例えばそれらに限定はされないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが含まれる）、
カプセル封入剤（例えばそれらに限定はされないが、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが含まれる）、
香料剤（例えばそれらに限定はされないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが含まれる）、
保湿剤（例えばそれらに限定はされないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれる）、
研磨剤（例えばそれらに限定はされないが、鉱油およびグリセリンが含まれる）、
油（例えばそれらに限定はされないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油が含まれる）、
軟膏基剤（例えばそれらに限定はされないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が含まれる）、
透過性促進剤（経皮配達）（例えばそれらに限定はされないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、１価−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が含まれる）、
可塑化剤（例えばそれらに限定はされないが、ジエチルフタレートおよびグリセロールが含まれる）、
溶媒（例えばそれらに限定はされないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が含まれる）、
硬化剤（例えばそれらに限定はされないが、セチルアルコ−ル、セチルエステルワックス、微細結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが含まれる）、
座薬基剤（例えばそれらに限定はされないが、ココアバターおよびポリエチレングリコ
ール（混合物）が含まれる）、
界面活性剤（例えばそれらに限定はされないが、ベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェートおよびソルビタンモノパルミテートが含まれる）、
懸濁剤（例えばそれらに限定はされないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが含まれる）、
甘味剤（例えばそれらに限定はされないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよび蔗糖が含まれる）、
錠剤付着抑制剤（例えばそれらに限定はされないが、マグネシウムステアレートおよびタルクが含まれる）、
錠剤結合剤（例えばそれらに限定はされないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび前以てゼラチン化したデンプンが含まれる）、
錠剤およびカプセル希釈剤（例えばそれらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マニトール、微細結晶セルロース、粉砕セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれる）、
打錠剤（例えばそれらに限定はされないが、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックが含まれる）、
打錠賦形剤（例えばそれらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）、
錠剤崩壊剤（例えばそれらに限定はされないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが含まれる）、
直打用滑沢剤（例えばそれらに限定はされないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが含まれる）、
滑沢剤（例えばそれらに限定はされないが、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、鉱油、ステアリン酸および亜鉛ステアレートが含まれる）、
錠剤／カプセル遮光剤（例えばそれらに限定はされないが、二酸化チタンが含まれる）、
錠剤−光沢剤（例えばそれらに限定はされないが、カルナバワックスおよび白色ワックスが含まれる）、
増粘剤（例えばそれらに限定はされないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれる）、
等張性付与剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれる）、
粘度増加剤（例えばそれらに限定はされないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれる）、並びに
加湿剤（例えばそれらに限定はされないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが含まれる）。

本発明の化合物は例えば、下記を含む即時放出性、徐放性もしくは時限放出性調製物として調製されたあらゆる有効な通常の投与単位形態を使用して当該技術分野で周知の、医薬として許容できる担体とともに投与することができる。

経口投与に対しては、化合物を固体もしくは液体調製物（例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ひし形トローチ、メルツ（ｍｅｌｔｓ）、散剤、液剤、懸濁物もしくはエマルション）に調製することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で周知の方法に従い調製することができる。固体単位投与形態は例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性充填剤（例えば乳糖、蔗糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチ）を含む通常の硬いもしくは軟殻ゼラチン型であることができるカプセルであることができる。

もう１つの態様において、本発明の化合物は、結合剤（例えばアカシア、コーンスターチもしくはゼラチン）、投与後の錠剤の破壊および溶解を補助することが意図される崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアガム、ガムトラガカント、アカシア）、錠剤顆粒の流動性を改善し、そして打錠ダイおよびパンチ装置の表面に対する錠剤原料の付着を防止することを意図される潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸またはマグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛ステアレート）、錠剤の美的品質を高め、それらを患者に対してより高い許容性にさせることを意図される染料、着色剤並びに香り付け剤（例えばペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバー）と組み合わせて、通常の錠剤基剤（例えば、乳糖、蔗糖およびコーンスターチ）とともに打錠することができる。経口液体投与形態の使用に適する賦形剤には、医薬として許容できる界面活性剤、懸濁剤もしくは乳化剤の添加を伴ってもしくは伴なわない、二カルシウムホスフェートおよび希釈剤（例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール）が含まれる。様々な他の物質をコーティングとしてもしくは投与単位の物理的形態を修飾するために含むことができる。例えば、錠剤、ピルもしくはカプセルをセラック、糖もしくは両者でコートすることができる。

分散性粉末および顆粒は懸濁水の調製に適する。それらは分散剤もしくは加湿剤、懸濁剤および１種もしくは複数の保存剤と混合した有効成分を提供する。適した分散剤もしくは加湿剤および懸濁剤は既に前記のものにより代表される。更なる賦形剤、例えば前記の甘味剤、香料および着色剤も含むことができる。

本発明の医薬組成物はまた水中油エマルションの形態であることができる。油相は流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するガム（例えばアカシアガムおよびトラガカントガム）、（２）天然に存在するホスファチド（例えば大豆およびレシチン）、（３）脂肪酸およびヘキシトー無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、（４）前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。エマルションはまた甘味剤および香料剤を含むことができる。

油状懸濁物は有効成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させることにより調製することができる。油状懸濁物は増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコ−ル）を含むことができる。懸濁物はまた１種もしくは複数の保存剤（例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種もしくは複数の着色剤、１種もしくは複数の香料、並びに１種もしくは複数の甘味剤（例えば蔗糖もしくはサッカリン）を含むことができる。

シロップおよびエリキシルは甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトールもしくは蔗糖）とともに調製することができる。これらの調製物はまた、緩和剤および保存剤（例えばメチルおよびプロピルパラベン）および香料剤および着色剤を含むことができる。

本発明の化合物はまた、滅菌液もしくは液体の混合物（例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液）および関連糖溶液、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）、グリセロールケタール（例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル（例えばポリ（エチレングリコール）４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリドもしくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる医薬担体とともに、生理学的に許容できる希釈剤中の化合物の注射用投与物として、医薬として許容できる界面活性剤（例えばセッケンもしくは洗剤）、懸濁剤（例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルベチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース）、または乳化剤および他の医薬補助剤を伴なってもしくは伴なわずに、非経口で、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内もしくは腹腔内投与することができる。

本発明の非経口調製物中に使用することができる代表的油は石油、動物、植物もしくは合成源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルには例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートがある。適したセッケンには脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が、そして適した洗剤にはカチオン洗剤（例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミンアセテート）、アニオン洗剤（例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート並びにスルホスクシネート）、非イオン洗剤（例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）もしくはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド・コポリマー）並びに両性洗剤（例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩並びに混合物）が含まれる。

本発明の非経口組成物は具体的には、溶液中に約０．５％〜約２５重量％の有効成分を含有するであろう。保存剤およびバッファーもまた有利に使用することができる。注射部位における刺激を最少にするかもしくは排除するために、これらの組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン界面活性剤を含むことができる。これらの調製物中の界面活性剤の量は約５％〜約１５重量％の範囲にある。界面活性剤は前記のＨＬＢをもつ単一成分であるかもしくは所望のＨＬＢをもつ２種以上の成分の混合物であることができる。

非経口調製物中に使用される界面活性剤の代表はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノオレエート）およびプロピレングリコールとのプロピレンオキシドの縮合により形成される、エチレンオキシドの疎水性塩基との高分子付加物の群である。

医薬組成物は滅菌注射用懸濁水の形態であることができる。これらの懸濁液は適当な分散剤もしくは加湿剤および懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびガムアカシア）、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）であることができる分散剤もしくは加湿剤、脂肪酸とのアルキレン
オキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール）、脂肪酸から誘動される部分エステルとヘキシトールとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または脂肪酸から誘動される部分エステルおよびヘキシトール無水物とのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、を使用して周知の方法に従って調製することができる。

滅菌注射用調製物はまた、無毒の非経口で許容できる希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液もしくは懸濁物であることができる。使用することができる希釈剤および溶媒は例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張ブドウ糖溶液である。更に、通常、滅菌不揮発性油は溶媒もしくは懸濁性媒質として使用される。この目的のためには、合成のモノ−もしくはジグリセリドを含むあらゆる無味の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射用剤の調製に使用することができる。

本発明の組成物はまた、薬剤の直腸内投与のための座薬の形態で投与することができる。これらの組成物は常温では固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出するであろう、適当な、非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。これらの物質は例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。

本発明の方法に使用されるもう１種の調製物は経皮的配達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、調節された量の本発明の化合物の連続的もしくは非連続的注入をもたらすために使用することができる。医薬の配達のための経皮パッチの構成および使用は当該技術分野で周知である（例えば、引用により本明細書に取り入れられている、１９９１年６月１１日認可の米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。このようなパッチは医薬の連続的、拍動性もしくは必要時の配達のために構成することができる。

非経口投与のための調節放出調製物には当該技術分野で周知のリポソームのポリマー微細球およびポリマーのゲル調製物が含まれる。

医薬組成物を機械的配達装置により患者に導入することが望ましいもしくは必要かも知れない。医薬の配達のための機械的配達装置の構成および使用は当該技術分野で周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接的方法は、通常、血管−脳関門を迂回するために患者の脳室系中への薬剤配達カテーテルの配置を伴なう。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送のために使用される、１種のこのような移植可能な配達システムは１９９１年４月３０日認可の米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、一般的に担体もしくは希釈剤と呼ばれる他の通常の医薬として許容できる配合成分を含むこともできる。適当な投与形態のこのような組成物を調製するための通常の方法を使用することができる。このような成分および方法にはそれらそれぞれが引用により本明細書に取り入れられている以下の文献中に記載されているものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔａｌ，”ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓｆｏｒＰａｒｅｎｔｅｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（非経口調製物のための賦形剤の概論）” ＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ ”ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＭａｒｋｅｔｅｄｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ（１９９９
）−Ｐａｒｔ−１（米国内で市販された小分子治療剤の非経口調製物（１９９９）−第１部）”ＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ
＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１９９９，５３（６），３２４−３４９およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔａｌ， ”ＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＴｈｅｉｒＵｓｅｉｎＩｎｊｅｃｔａｂｌｅＰｒｏｄｕｃｔｓ（注射用製品中の賦形剤およびそれらの使用）”ＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｕｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１９９７，５１（４），１６６−１７１。

当業者は前記の情報を使用して本発明をその最大限に使用することができると考えられる。しかし、以下は本発明の方法に使用することができる医薬調製物の例である。

それらは具体的に示す目的のみのものであり、どんな方法でも本発明を限定するものと理解してはならない。

本発明に従う医薬組成物は以下のものとして、更に具体化することができる：
滅菌ＩＶ溶液：本発明の望ましい化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を滅菌注射用水を使用して生成し、必要に応じてｐＨを調節する。溶液は投与用に滅菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈されて、６０分間にわたりＩＶ注入物として投与される。
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：滅菌調製物は（ｉ）凍結乾燥粉末として本発明の所望の化合物１００〜１０００ｍｇ、（ii）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（iii）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０、により調製することができる。調製物を１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に、滅菌注射用生理食塩水もしくはデキストロース５％で再構成し、それを更に生理食塩水もしくはデキストロース５％で０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、１５〜６０分間にわたり、ＩＶボラスもしくはＩＶ注入のいずれかにより投与される。
筋肉内用懸濁物：以下の溶液もしくは懸濁物を筋肉内注射用に調製することができる：
本発明の所望の水不溶性化合物５０ｍｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ８０を４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール９ｍｇ／ｍＬ
硬殻カプセル：多数の単位カプセルは、それぞれ粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびマグネシウムステアレート６ｍｇを標準の２片の硬いゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
軟らかいゼラチンカプセル：大豆油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化性油中の有効成分の混合物を調製し、溶融ゼラチン中への正の置き換えポンプにより注入して、有効成分１００ｍｇを含む軟らかいゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して水混和性医薬混合物を調製することができる。
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、マグネシウムステアレート５ｍｇ、微細結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇであるように、通常の方法により調製する。おししさを増し、優美性および安定性を改善し、もしくは吸収を遅らせるために適当な水性および非水性コティングを適用することができる。
即時放出錠／カプセル：これらは通常のおよび新規の方法により製造される固体経口投与形態である。これらの単位は医薬の即時溶解および配達のために水なしで経口摂取される。有効成分を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含む液体中に混合する。これらの液体が凍結乾燥および固体状態抽出法により固形の錠剤もしくはカプレットに固化される。薬剤配合物を、粘弾性および熱可塑性糖およびポリマーもしくは発泡性成分とともに圧縮して、水の必要なしに即時の放出を意図された多孔質マトリックスを生成す
ることができる。

癌の処置法
本明細書に記載の化合物および組成物は過剰増殖性障害を処置もしくは予防するために使用することができる。所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に有効量の本発明の化合物もしくは組成物を投与することができる。本発明の目的のための患者は本明細書に更に記載される具体的な障害の処置（予防的処置を含む）の必要な、ヒトを含む哺乳動物である。医薬的に有効量の化合物もしくは組成物は処置されている具体的な過剰増殖性障害に対して所望の結果をもたらすもしくはそれに影響を与える量である。

過剰増殖性障害にはそれらに限定はされないが、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの離れた転移のような固形腫瘍が含まれる。これらの障害にはまたリンパ節腫瘍、肉腫および白血病が含まれる。

乳癌の例にはそれらに限定はされないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、潜在分泌管癌および潜在小葉癌が含まれる。

呼吸管の癌の例にはそれらに限定はされないが、小細胞および非小細胞肺癌並びに気管支腺腫および胸膜肺ブラストマが含まれる。

脳癌の例にはそれらに限定はされないが、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳動脈および脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。

雄の生殖器腫瘍にはそれらに限定はされないが、前立腺および睾丸腫瘍が含まれる。雌の生殖器腫瘍にはそれらに限定はされないが、子宮内膜、頸部、卵巣、膣部および外陰癌並びに子宮の肉腫が含まれる。

消化管の腫瘍にはそれらに限定はされないが、肛門、結腸、結腸直腸、幽門、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。

尿路管の腫瘍にはそれらに限定はされないが、膀胱、ペニス、腎臓、腎盂、尿管および尿道口癌が含まれる。

眼の癌にはそれらに限定はされないが、眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫が含まれる。

肝臓癌の例にはそれらに限定はされないが、肝細胞癌（繊維層状変異体を含むもしくは含まない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）および混合肝細胞胆肝癌が含まれる。

皮膚癌にはそれらに限定はされないが、偏平上皮細胞癌、カポシ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌および非メラノーマ皮膚癌が含まれる。

頭部および頸部癌にはそれらに限定はされないが、喉頭／下咽頭／鼻咽腔／口腔咽頭癌並びに口唇および口腔癌が含まれる。

リンパ腺腫にはそれらに限定はされないが、ＡＩＤＳ−関連リンパ腺腫、非ホジキン氏リンパ腺腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腺腫、ホジキン氏病および中枢神経系のリンパ腺腫が含まれる。

肉腫にはそれらに限定はされないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれる。

白血病にはそれらに限定はされないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ嚢胞白血病、慢性骨髄性白血病および毛髪細胞白血病が含まれる。

前記の障害はヒトで十分に特徴を調べられているが、更に他の哺乳動物でも同様な原因を伴なって存在する。従って、本発明の方法は脈管形成および／もしくは増殖性依存障害の処置のためにそれを要するヒトを含む哺乳動物に投与することができる。

本発明の化合物の有用性は例えば以下に記載のインビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロのそれらの活性により示すことができる。インビトロの腫瘍細胞の増殖性のアッセイにおける活性と、臨床場面における抗腫瘍活性の相関は当該技術分野で非常に良好に確立されてきた。例えば、タキソール（Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35）、タキソター（ｔａｘｏｔｅｒｅ）(Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)およびトポイソメラーゼ阻害剤（Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93）の治療的有用性はインビトロの腫瘍増殖性アッセイの使用により示された。

それらの塩およびエステルを含む本明細書に記載の化合物および組成物は抗増殖活性を示し、従って過剰増殖と関連する障害を予防もしくは処置するために有用である。以下のアッセイは本明細書で確認された（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）障害の処置に関する化合物の活性を測定することができる方法の１種である。

インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用された付着性腫瘍細胞増殖性アッセイはＰｒｏｍｅｇａにより開発されたCell Titre-Gloと呼ばれる読みだし（ｒｅａｄｏｕｔ）を伴なう（Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth（細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞成長の定量化を容易にする）" The Scientist 2001, 15(13), 26, およびCrouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity（細胞増殖および細胞毒性の指標としてのＡＴＰ生体発光の使用）" Journal of Immunological
Methods 1993, 160, 81-88)。

Ｈ４６０細胞（肺癌、ＡＴＣＣから購入）を１０％子牛胎児血清を含む完全培地中で３０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレート中に入れ、３７℃で２４時間インキュベートする。プレート添加２４時間後に、試験化合物を０．２％の最終ＤＭＳＯの濃度で連続希釈における１０ｎＭ〜２０μＭの最終濃度範囲にわたり添加する。試験化合物の添加後、細胞を完全成長培地中で３７℃で７２時間インキュベートする。４日目にPromega Cell Titer Glo Luminescent^(R) アッセイキットを使用して、細胞を溶解し、各ウェルに１００マイクロリッターの基質／バッファー混合物を添加し、混合し、室温で８分間インキュベートした。そのウェル中の生存細胞数に対応する、各ウェルからの細胞溶解物中に存在するＡＴＰの量を測定するために照度計上で試料を読み取る。２４−時間インキュベート時に読まれた値を０日の値として差し引く。ＩＣ５０の測定には、このアッセイフォーマットを使用する細胞増殖の５０％抑制をもたらす薬剤濃度を決定するために線形回帰分析を使用することができる。本発明の化合物はこのアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の有意な抑制を示した。

標準毒性試験により、そして哺乳動物における前記に確認された症状の予防および／も
しくは処置の決定のための標準薬理学的アッセイにより、そしてこれらの結果の、これらの症状を処置するために使用される既知の薬剤の結果との比較により、前記の疾患もしくは障害の予防および／もしくは処置に有用な化合物を評価するために知られている前記および他の標準の実験室の方法に基づき、本発明の化合物の有効用量をそれぞれの所望の適用の予防および／もしくは処置に対して容易に決定することができる。これらの症状の１種の予防および／もしくは処置に投与される有効成分の量は、使用される具体的な化合物および投与単位、投与方法、処置期間（予防的処置を含む）、処置される患者の年齢および性別並びに予防および／もしくは処置される状態の性状および程度、のような考慮点に従って広範に変動させることができる。

投与される有効成分の総量は概括的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／１日の範囲であろう。単位用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、１日１回もしくは数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射並びに注入法の使用による投与のための１日用量は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日直腸内投与計画量は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日膣内投与計画量は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日局所投与計画量は好ましくは、１日１回〜４回の間投与される、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇであろう。経皮濃度は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日量を維持するために必要なものであろう。１日吸入投与計画量は好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。

もちろん、各患者に対する具体的な初回および連続投与計画量は担当診断医により決定される症状の性質および重篤度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤組み合わせ物、等に従って変動するであろう。本発明の化合物もしくは組成物または医薬として許容できるその塩もしくはエステルの所望の投与法および投与回数は通常の予防および／もしくは処置試験を使用して当業者により突き止めることができる。

本発明の化合物は単独の医薬としてもしくはその組み合わせが許容できない副作用を引き起こさない、１種もしくは複数の他の医薬と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は他の抗過剰増殖性もしくは他の適用の薬剤、等並びにそれらの混合物および組み合わせ物と組み合わせることができる。

例えば、組成物に添加することができる任意の抗過剰増殖薬には、それらに限定はされないが、引用により本明細書に取り入れられている、Merck Index, (1996)の第１１版中の癌の化学療法剤投与計画上に挙げられた化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレサミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれる。

本発明の組成物と一緒の使用に適する他の抗過剰増殖薬にはそれらに限定はされないが、引用により本明細書に取り入れられている、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第９版), 編集者 Molinoff 等., McGraw-Hill出版,ページ 1
225-1287, (1996),中の新生物疾患の処置および／もしくは予防に使用することができると認められた化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン・クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェート、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、マイトテーン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれる。

本発明の組成物と一緒の使用に適する他の抗過剰増殖剤はそれらに限定はされないが、エポチロン、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗ガン剤が含まれる。

以上の情報および当該技術分野で利用可能な情報を使用して、当業者は本発明をその最大限まで利用することができると考えられる。当業者には本明細書に開示されている本発明の精神もしくは範囲から逸脱せずに、本発明に変更および修正を実施することができることは明白であるにちがいない。

Claims

式Ｉ

｛式中、
ＸはＯおよびＳから選択され、
Ｒ^１はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびベンゾイルから選択され、
Ｒ^２は、
ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ場合により置換されたフェニルおよびナフチル、
それぞれの複素環がＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されたピリジル、
から選択され、
Ｒ^Ａは各々の場合において、独立にＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびＮＲ^ＢＲ^Ｂで置換されており、
Ｒ^Ｂは各々の場合において独立に、Ｈ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２およびＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで置換されており、
そしてここでＲ^ＢがＮ原子に結合されている時、各々の場合においてＲ^Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、その場合２つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基が一緒に、それらが結合しているＮ原子と一緒になって飽和環を形成することができ、そして
ここでＲ^ＢとＲ^Ｂはそれらが結合しているＮと一緒に、場合により、利用可能なＮ原子上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されたピペラジニル環もしくはモルホリニル環を形成することができ、ここで前記アルキルはＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルもしくはＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で場合により置換されており、
そしてただし、Ｒ^ＢがＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２に結合されている時は、それはＨであることはできず、
Ｒ^３はＨ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、
ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択され、
Ｒ^４は、
メチレンジオキシフェニル、
Ｙ［ここでＹは、＝Ｏ、Ｎ−オキシド、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（前記アルコキシはＯＨ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている）、ＮＲ^ＣＲ^Ｃ（ここでＲ^ＣはＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＢおよびＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂから選択される）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ［ここでＲ^ＤはＲ^Ａ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ＺおよびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚから選択され、ここでＺは各々の場合において、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、Ｎ−オキシド、ＮＯ_２、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで場合により独立に置換された複素環であり、ここで前記アルキルはＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびＮＲ^ＢＲ^Ｂで場合により置換されている］、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ［ここでＲ^ＥはＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^ＢおよびＣ（Ｏ）［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｚから選択され、ここでＺは場合により前記のとおりに置換されている］、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル［ここで前記アルキルはＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^ｃ、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ，Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｚ、Ｃ（Ｏ）ＺおよびＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚで場合により置換されており、ここでＺは各々の場合において、独立に場合により前記のように置換されている］、
からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換された複素環である］、
ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｚ、Ｃ（Ｏ）Ｚ（ここでＺは各々の場合において、場合により前記のとおりに置換されている）、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（ここで前記アルコキシはＯＨ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている）、ＮＲ^ＣＲ^Ｃ（ここでＲ^ＣはＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＢおよびＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂから選択される）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ［ここでＲ^ＤはＲ^Ａ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚから選択され、ここでＺは場合により前記のとおりに置換されている］、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ［ここでＲ^ＥはＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^ＢおよびＣ（Ｏ）［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｚから選択され、ここでＺは場合により前記のとおりに置換されている］、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル［ここで前記アルキルはＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｅ、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^Ｂ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｚ、Ｃ（Ｏ）ＺおよびＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｚで場合により置換されており、ここでＺは各々の場合において、場合により独立に前記のとおりに置換されている］、からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ場合により置換されたフェニルおよびナフチル、から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択される｝
の化合物または医薬として許容できるその塩。
ＸがＯである請求項１の化合物。
ＸがＳである請求項１の化合物。
Ｒ^２がそれぞれ、場合により置換されているフェニルおよびピリジルから選択される、請求項２の化合物。
Ｒ^４がそれぞれ場合により置換されているＹおよびフェニルから選択される請求項２の化合物。
Ｒ^２が場合により置換されたフェニルおよびピリジルから選択され、かつＲ^４がそれぞれ場合により置換されたＹおよびフェニルから選択される請求項２の化合物。
Ｒ^４がフェニルおよびＹから選択され、ここでＹは５員複素環およびピリジンから選択され、ここで各環状部分が場合により置換されている請求項５の化合物。
Ｒ^２およびＲ^４がそれぞれ独立に場合により１もしくは２個の置換基で置換され、かつＲ^３、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から選択される請求項６の化合物。
Ｒ^１がＨおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される請求項８の化合物。
Ｒ^２が場合により置換されているフェニルおよびピリジルから選択される請求項３の化合物。
Ｒ^４がそれぞれ場合により置換されたＹおよびフェニルから選択される請求項３の化合物。
Ｒ^２がそれぞれ場合に置換されたフェニルおよびピリジルから選択され、かつＲ^４がそれぞれ場合により置換されたＹおよびフェニルから選択される請求項３の化合物。
Ｒ^４が、環部分がそれぞれ場合により置換された、フェニルおよびＹから選択され、ここでＹが５員複素環およびピリジンから選択される請求項１１の化合物。
Ｒ^２およびＲ^４がそれぞれ独立に場合により１もしくは２個の置換基で置換され、かつＲ^３、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から選択される請求項１２の化合物。
Ｒ^１がＨおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される請求項１４の化合物。
（３−アミノ−６−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（３−アミノ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
［３−アミノ−６−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
［３−アミノ−６−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンゾニトリル、
Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
［３−アミノ−６−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
５−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ニコチンアミド、
３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
（３−アミノ−５−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
｛３−アミノ−６−［３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−フェニル］−ベンゾフラン−２−イル｝−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
［３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
３−［３−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンズアミド、
２−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
［３−アミノ−６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ベンゾフラン−６−イル］−ベンジル｝−アセトアミド、
［３−アミノ−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン、
［３−アミノ−６−（３−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
［３−アミノ−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
［３−アミノ−６−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、および
［３−アミノ−６−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
から選択される化合物。