JP5005127B2 - アンドロゲングリコシド及びそのアンドロゲン作用活性 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アンドロゲン誘導体及びその治療における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テストステロン、１７位にヒドロキシ基を有する同化アンドロゲン性Ｃ１９ステロイドは、主要な雄の性ホルモンである。これは、コレステロールから合成されて精巣においてライディヒ細胞によって分泌されるか、副腎皮質において形成される[Ganong, Chapter 23 in Review of Medical Physiology, (1979), pp. 336-339]。テストステロンは、アンドロゲン依存性標的組織、例えば精巣、腎臓、皮膚、肝臓、及び前立腺に見られ、ここで５α-レダクターゼによって５α-ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転化される。ＤＨＴは、雄の性的分化のために必要とされる。テストステロンはまた、脳においても見られ、アロマターゼによってエストラジオールに転化される。この転化により、ゴナドトロピン分泌制御、性機能、及びタンパク合成を含むアンドロゲン性作用の仲介がなされる[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al., (1995), pp. 2351-2361]。
【０００３】
テストステロンはまた、骨格筋においても見られる。しかしながら、テストステロンは、低い５α-レダクターゼ活性のために骨格筋組織においてはＤＨＴに転化されない（Handelsman, supra）。Catlinによれば、同化アンドロゲン性ステロイド、例えばテストステロンは、筋フィラメント及び筋原線維の数を増大させることにより、筋線維の幅及び断面積を増大させる[Catlin, "Anabolic Steroids," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al. (1995), pp. 2362-2376]。性機能不全症の男性においては、これは結果として、脂肪以外の身体質量と体重の増大並びに体脂肪の減少を引き起こす[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361; Catlin, "Anabolic Steroids," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2362-2376]。
【０００４】
テストステロン及び関連の合成アンドロゲンは、しばしばアンドロゲン置換療法において使用され、薬理アンドロゲン性作用を与えて、性機能不全等の症状を治療するものである。性機能不全は、おそらくはテストステロン欠乏によって引き起こされ、性器形成不全、性機能障害、骨粗鬆症、潮紅、思春期遅延、小陰茎症、貧血、偶発的生化学診断または過度の疲労性等のアンドロゲン欠乏症を発現する[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361]。アンドロゲン置換療法はまた、筋肉疾患の治療においても使用されている。しかしながら、こうした治療は、肝毒性である、経口活性の１７α-アルキル化アンドロゲンを投与することを一般的に含む[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361]。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
性機能不全症の治療においては、アンドロゲン置換療法は、しばしば、テストステロンレベルを長期間維持するために個体にテストステロン化合物を投与することからなる。テストステロンは、腸管吸収性に劣り、肝臓代謝が迅速なため、経口投与された場合には無効である[Daggett et al., Hormone Res. 9:121-129(1978)]。したがって、テストステロンの効果は、舌下のメチルテストステロン投与、テストステロンまたはテストステロンエステルの注射、テストステロンの移植、テストステロン誘導体、例えばフルオキシメステロンの経口投与、または経皮手段によるテストステロン適用を含む、代替手段によって得なければならない[Bals-Pratsch et al., Acta Endocrinologica (Copenh), 118:7-13(1988)]。後者の方法は、陰嚢に適用した際に刺激性または不快となりうる大型のパッチを必要とする。更に、パッチ塗布は不便であって、詳細な指示に従った場合にのみ有効である。
【０００６】
経口によるテストステロン誘導体には、１７β-エステル、７α-メチル、１７α-アルキルまたはメチル、１９-ノルメチル及びＤ-ホモアンドロゲンが含まれる[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361]。他の既知のテストステロン誘導体には、Ｃ１位においてメチルによって置換されたテストステロン、例えばメテノロン及びメステロロンが含まれる。しかしながら、これらの化合物は、経口による効力に劣る。更にＡ環に置換を含む化合物、例えばオキサンドロロン及びスタノゾロールもまた既知である（Catlin, supra）。
【０００７】
テストステロンは、プロゲステロンとのコンビネーションとしても使用され、雄の可逆性避妊を達成するものである[Wu et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84(1): 112-122(Jan. 1999)]。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５，６１２，３１７には、エストロゲングリコシドまたはエストロゲンオルトエステルグリコシドを投与することによる、骨粗鬆症を予防及び治療する方法並びに更年期の症状を緩和する方法が開示されている。該化合物は、下式（Ｉ）を有する。
【０００９】
【化４】
【００１０】
式中、Ｒ1及びＲ2は、個別に、水素、または、残基１つ毎に１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基を表す、あるいはＲ1またはＲ2が、下式（II）のオルトエステルグリコシド部分である。
【００１１】
【化５】
【００１２】
式中、Ａはグリコフラノシルまたはグリコピラノシル環を表し；
Ｒ3は、水素；低級Ｃ1-4アルキル；Ｃ7-10アラルキル；フェニルまたはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ1-4アルキル、または低級Ｃ1-4アルコキシによって置換されたフェニル；あるいはナフチルであり；
Ｒ4は、水素、または、残基毎に１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状のグリコシド残基であって；
更に、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一が、グリコシド残基またはオルトエステルグリコシド部分のいずれかであることを前提とする。
【００１３】
Hirotani and Furuyaは、タバコ培養細胞によるＣ−１９ステロイドテストステロンの様々なステロイドグルコシドへの生体内変換を開示しており、その一つはテストステロン-１７-グルコシドである[Hirotani and Furuya, Phytochemistry 13: 2135-2142 (1974)]。
【００１４】
Kocovskyらは、テストステロン-１７-グルコシド及びテストステロン-１７-グルコシドテトラアセテートを含む様々なステロイドグルコシドの合成を開示している[Kocovsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 38:3273-3278 (1978)]。
【００１５】
Becker and Galiliは、テストステロン-１７-グルコシドの合成を開示している[Becker and Galili, Tetrahedron Lett. 33:4775-4778 (1992)]。
【００１６】
Vojtiskovaらは、テストステロン-１７-グルコシドのマウスにおける生物学的活性についての研究を開示している[Vojtiskova et al., Int. J. Immunopharmac.4: 469-474 (1982)]。このグルコシドは、in vivoにてほとんど活性を示さず、同様の経路で投与されたテストステロンよりもかなり低活性である。
【００１７】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
驚くべきことに、ここに、経口摂取されたアンドロゲングリコシドは、対応する非グリコシル化アンドロゲンよりも肝分解されにくく、肝臓を最初に通過した後に実質的に脱グリコシル化されるのみであり、したがってアンドロゲンの高い循環レベルが得られる。これらの化合物はまた、胃によってより溶解しやすいことが判明している。
【００１８】
したがって、第一の態様においては、本発明は、テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース以外のアンドロゲングリコシドを提供する。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、下式（III）：
【化６】
[式中、点線は、単結合または二重結合を表し；
環Ｐ及びＱは、個別に、飽和または部分的に不飽和であり；
Ｒは、水素、または、残基１つ毎に１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基を表し；
あるいは、Ｒは下式（IV）：
【化７】
｛式中、「Ｃ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピラノシル環であり、
Ｒ8は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシによって置換されたフェニル；あるいはナフチルであり；
Ｒ9は、水素、または、１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状鎖である｝
のオルトエステルグリコシド部分であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルカノイルであり、またはＲ1及びＲは、これらが結合する原子と共にカルボニル基を形成し；
Ｒ2は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、またはヒドロキシであり；
Ｒ4は、存在する場合は、水素、またはハロゲン原子であり；
Ｒ5は、存在する場合は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ａは酸素、≡ＣＨ、＞Ｃ＝ＣＯＨ、または基＞ＣＨＲ13であって、Ｒ13が水素、またはＣ1-4アルキル基であり、あるいはＡとＢとが共に、任意に置換されたピラゾールまたはイソキサゾール環を形成し；Ｂはカルボニル基、≡ＣＨ、＞ＣＨ2＞ＣＨＯＲ7、または＝Ｃ（ＯＲ7）-を形成し、Ｒ7が水素、または１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基であるか、または、Ｒ7が下式（Ｖ）：
【化８】
｛式中、「Ｄ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピラノシル環であり、
Ｒ10は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシによって置換されたフェニル；あるいはナフチルであり；
Ｒ11は、水素、または１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状鎖である｝
のオルトエステルグリコシド部分及びそのエステルである]
を有する化合物であって、
但し、該化合物がテストステロン、５α-アンドロスタン-３β，１７β-ジオールまたはエピアンドロステロンの無置換グルコシドではないこと及び、Ｒが水素である場合は、Ｂが＞ＣＨＯＲ7でまたは＝Ｃ（ＯＲ7）-であり、Ｒ7がグリコシド残基またはオルトエステルグリコシド部分であることを前提とする、化合物を提供する。
【００２０】
Ｐ及びＱの環が、完全には不飽和ではないことが望ましく、核四環構造が既知のアンドロゲンに相当することが好ましい。置換基がここに特定されたものでは、一般的にはこのような考慮がなされることが好ましい。
【００２１】
式（III）の化合物において、Ａ及びＢが環を形成する場合には、該環が、[２，３-ｄ]イソキサゾールまたは[３，２-ｃ]ピラゾール環であることが好ましい。存在する場合には、Ｃ及びＤがグリコピラノシル環を表すことが好ましい。
好ましい態様においては、Ｒ13は水素ではない。
【００２２】
該化合物がエステルである場合には、これは好ましくはオルトエステルグルコシドであって、好ましくは少なくとも一のグリコシド残基がアシル化されている。アシル化は、好ましくはＲ12-（Ｃ＝Ｏ）-により、ここでＲ12は水素、Ｃ1-6アルキル、置換または無置換のＣ6-10アリール、あるいはＣ7-16アラルキルである。特に好ましいのは、Ｒ12がメチルの場合である。
【００２３】
本発明はさらに、治療における使用のためのアンドロゲングリコシドを提供するが、これはテストステロングルコシドを含む、上記のあらゆる化合物であって良い。治療とは、好ましくはここに記載したあらゆるものである。
【００２４】
特に好ましい化合物は、１７-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-３-アンドロステロン、５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン、及びテストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノースである。
本発明の化合物は、遊離のアンドロゲンの前駆体であることが好ましい
【００２５】
本発明は、更に、本発明の化合物の有効量を動物に投与する工程を含む、その必要のある動物における、アンドロゲン欠乏症の治療のための方法；その必要のある動物における、性機能不全症及び関連する症状、例えば骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少の治療のための方法；その必要のある動物における、筋質量を増大させるための方法；及びその必要のある雄の動物における、避妊を引き起こすための方法；を提供する。
【００２６】
テストステロンの経口投与に考えられる副作用の一つは、最初の通過が肝臓に及ぼす生物学的作用である。本発明の化合物は、こうした作用の可能性を減ずる。テストステロン-１７β-グリコシドは、腸を経て吸収され、門脈循環に入る。その後、これは、未代謝のテストステロングリコシドとして体循環中に沈積する。身体内においてβ-グリコシダーゼは、β-グリコシドを除去し、遊離のテストステロンを放出して、結果として標的組織に生物学的効果を及ぼす。
【００２７】
ステロイド環系ナンバリングは、ＩＵＰＡＣ規則に従う、更にまた、式III中に記載された全ての炭素の原子価は、常に４である。
【００２８】
本発明はまた、本発明の化合物と、そのための製薬品として許容される担体とを含む、薬理組成物を提供する。
【００２９】
「アンドロゲン」なる語は、当業界においては良く知られ、認識されており、一般的にはほ乳類、特にヒトの身体においてテストステロンに類似した効果を有するあらゆる化合物に関すると理解される。特に、化合物は、例えば雄の性機能不全障害における置換療法、及びテストステロンが別途表示された他の状況において使用可能であれば、アンドロゲンであると考えて良い。
【００３０】
グリコシル化可能な好ましいアンドロゲンには、ボルデノン、クロステボル、ドロスタノロン、エピチオスタノール、ホルメボロン、メピチオスタン、メステロロン、メテノロン、ナンドロン、オキサボロン、プラステロン、キンボロン、スタノロン、テストステロン、及びトレンボロンが含まれる。本発明はまた、ダナゾール、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、フラザボール、メタンジエノン、メチルテストステロン、ノルエタンドロロン、オキサドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール等の化合物の使用も与える。これら後者の化合物は、１７α-アルキル化化合物であって、時に肝毒性を伴うが、アンドロゲンとして作用し治療的投用に認められたあらゆる化合物が、本発明においては使用可能であると認められる。
【００３１】
本発明の化合物のグリコシル化は、いかなる位置にあっても良いが、好ましくは、３位または１７位のいずれかにある。本発明の化合物の核の一般的構造は、以下の通りである。
【化９】
【００３２】
この構造が、コレステロール系に基づき、ここに記載した環ナンバリングは、全て上記構造についてのものであると認識される。
【００３３】
一般的に、グリコシル化のあらゆる形態が使用されるが、これが実質的に患者に無毒性であることを前提とする。多くの好適なグリコシド部分が既知であり、好ましいグリコシド部分にはグリコシド及びそのオルトエステルが含まれ、その例は以下に記す。
【００３４】
より一般的には、本発明の方法及び化合物は、以下の米国特許：3,862,193；3,917,831；3,944,576；3,966,713；3,983,144；4,220,599；4,292,251；4,329,296；5,486,511；5,545,634；5,629,303；5,753,639；5,795,883、5,855,905；及び5,872,114に開示されたものなどのアンドロゲン活性を有する。
【００３５】
本発明は、特に、本発明の化合物がここに記載した様々な症状の治療または予防に使用可能であるとの発見に関する。
【００３６】
好ましい実施態様においては、Ｒ1は水素、メチル、エチル、エチニルであり、またはＲ1とＲとがこれらが結合する元素と共にカルボニル基を形成し；Ｒ2はメチルであり；Ｒ3は水素またはヒドロキシであり；Ｒ4は水素またはフッ素であり；Ｒ5は無いか水素かメチルであり；Ｒ6は水素またはメチルであり；Ａは酸素、≡ＣＨ、Ｃ＝ＣＨＣＯＨ、またはＣＨ2であり；Ｂはカルボニル、ＣＨ2、＝ＣＨ、またはＣＨＯＨであり；Ｒ14は水素またはメチルであり；あるいはＡとＢとが共に、[２，３-ｄ]イソキサゾールまたは[３，２-ｃ]ピラゾール環を形成し；二重結合は、存在する場合は、ステロイド環の１，２；４，５；５，６；９，１０；１１，１２；または５，１０位にあり；更にＣ及びＤはグリコピラノシル環を表す。
【００３７】
別の好ましい実施態様においては、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ａはメチルであり、ＢはＣＨＯＨであり；Ｒ1、Ｒ3、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ6は水素であり、Ａ及びＢはメチルニルであり；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3はヒドロキシ基であり、Ｒ4はフッ素であり、Ｒ6は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、ＡとＢとがピラゾール環を形成し；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素であり、Ｒ2はメチルであり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ａはメチルであり、ＢはＣＨＯＨであり；Ｒ1及びＲ2はメチルであり、Ｒ3及びＲ6は水素であり、Ｒ5及びＲ4は無く、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基であって、ステロイド環の９位と１０位との間に二重結合が存在し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素であり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1はエチニルであり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、ＡとＢとはイソオキサゾール基を形成し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ａは酸素であり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ1はアセチル基であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13はメチルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13はメチルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、ステロイド環の１７位にはカルボニルが存在し、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13は水素であり、ＢはＣＨＯＨであり、ステロイド環の５位と６位の間には二重結合が存在し；あるいは、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13は水素であり、Ｂはカルボニル基である。本発明は、上記の好ましい実施態様を個別に考慮することが認識される。このことはまた、いかなる方式においても、好ましいとここに記載されたリストまたは群のあらゆるものに適用される。
【００３８】
好ましい化合物は、ステロイド環の４位と５位の間または５位と６位の間に一つの二重結合、及びステロイド環の他の全ての位置に単結合を有する。
【００３９】
好ましい化合物には、これらに制限されるものではないが、テストステロン-１７β-グルコシド、４-アンドロステネジオール-１７β-グルコシド、５α-ジヒドロテストステロン-１７β-グルコシド、メチルテストステロン-１７β-グルコシド、エチルエステノール-１７β-グルコシド、フルオキシメステロン-１７β-グルコシド、スタノゾロール-１７β-グルコシド、ナンドロロン-１７β-グルコシド、メタンドリオール-１７β-グルコシド、メチルトリエノロン-１７β-グルコシド、ジメチル-１９-ノルテストステロン-１７β-グルコシド、ノルエタンドロロン-１７β-グルコシド、ダナゾール-１７β-グルコシド、オキサンドロロン-１７β-グルコシド、オキシメトロン-１７β-グルコシド、メタンドロステノロン-１７β-グルコシド、ミボレロン-１７β-グルコシド、ボルデノン-１７β-グルコシド、メテノロン-１７β-グルコシド、チブロン-１７β-グルコシド、スタノロン-１７β-グルコシド、プラステロン-３β-グルコシド、及びこれらのエステル、特にオルトエステルが含まれる。上記のように、本発明は、上記のリストの各々を個別に考慮する。
【００４０】
アンドロゲングリコシドから利益を享受しうるあらゆる動物、例えばアンドロゲン欠乏症及び、性機能不全症及び、骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少等の関連症状を経験した、またはこれらに感受性である動物、並びに筋質量の減少を経験した、またはこれらに感受性である動物は、本発明に従って治療することができる。好ましい動物は、ヒト、特に老齢の男性及び女性及びＡＩＤＳ及び他の消耗性疾患を患うヒトの患者である。「消耗性疾患」なる語は、強度の喪失または欠乏を招く疾患をい疾患を意図して与えられる。本発明の化合物の投与によれば、低い筋質量の不利な成り行きを逆行させ、筋組織の更なる劣化を捕捉及び／または逆行させることが可能である。
【００４１】
ここに定義した化合物はまた、避妊薬として雄の動物に投与しても良い。好ましい実施態様においては、該化合物はプロゲステロン等のプロゲステロン性化合物と混合及び／または共投与されてもよい[テストステロン及びその誘導体を用いた関連の方法について、c.f. Zhengwei, Y et al., Fert. Steril, 69:89-95 (1998); Meriggiola, M. C. et al., Fert Steril, 68:884-850 (1997); and Wu, F. C. W. et al., J. Clin. Endocrin. Met. 84:112-122 (1999)]。こうして、本発明の化合物は、別々の投薬形態または単一の薬理組成物として、プロゲステロン性化合物と共に投与しても良い。
【００４２】
グリコシドユニットが意味するのは、グリコピラノシルまたはグリコフラノシル、並びにこれらのアミノ糖誘導体である。残基は、これらのホモポリマー、ランダムあるいはブロックコポリマーであってよい。グリコシドユニットは、例えばＲ12-（Ｃ＝Ｏ）-であって、Ｒ12が水素、Ｃ1-6アルキル、置換又は無置換のＣ6-10アリール、あるいはＣ7-16アラルキルであるものを用いたアシル化等によって任意にエステル化された、遊離のヒドロキシ基を有する。好ましくは、アシル基はアセチルまたはプロピオニルである。他の好ましいＲ12基は、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、低級アルキル置換フェニル、低級アルコキシ置換フェニル等、あるいはベンジル、低級アルコキシ置換ベンジル等である。
【００４３】
本発明の実施において有用な化合物には、少なくとも一のグリコシドまたはオルトエステルグリコシド残基が、好ましくは３位または１７位に含まれる。好ましくは、グリコシドまたはオルトエステルグリコシドは、テストステロン及びスタノロンに基づく分子上の１炭素から１７位まで、プラステロンに基づく分子の３位まで結合している。
【００４４】
グリコシドは、上限２０のグリコシドユニットを含有可能である。しかしながら、好ましいのは１０未満を有するものであり、最も好ましいのは３以下のグリコシドユニットを有するものである。特定の例は、グリコシド残基中に１または２のグリコシドユニットを含むものである。
【００４５】
一般的に、完全にまたは部分的にエステル化されたグリコシドは、脱アシル化された物質の合成において、合成中間体として有用である。
【００４６】
可能な好ましいグリコピラノシル構造には、グルコース、マンノース、ガラクトース、グロース、アロース、アルトロース、アイドース、またはタロースがある。好ましいフラノシル構造は、フルクトース、アラビノース、またはキシロースである。好ましいジグリコシドには、スクロース、セロビオース、マルトース、ラクトース、トレハロース、ゲンチオビオース、及びメリビオースがある。好ましいトリグリコシドは、ラフィノース及びゲンチアノースを含む。好ましいアミノ誘導体は、Ｎ-アセチル-Ｄ-ガラクトサミン、Ｎ-アセチル-Ｄ-グルコサミン、Ｎ-アセチル-Ｄ-マンノサミン、Ｎ-アセチルノイラミン酸、Ｄ-グルコサミン、リキソシルアミン、Ｄ-ガラクトサミン等である。
【００４７】
単一のヒドロキシ基上に、一より多くのグリコシドユニットが存在する、すなわち、ジ-、またはポリグリコシド残基の場合、個別のグリコシド環は１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、または１−６結合によって結合しても、最も好ましくは１−２、１−４、及び１−６によってもよい。個別のグリコシド環の間の結合は、αまたはβであってよい。
【００４８】
上述の化合物の水溶性グリコシド誘導体は、その内容の全体を参照のためにここに取り込むこととする、Holickによる、ＵＳ-Ａ-４，４１０，５１５に開示された定法に従って得ても良い。グリコシルオルトエステル化合物は、その内容の全体を参照のためにここに取り込むこととする、ＵＳ-Ａ-４，５２１，４１０に従って得ても良い。好ましいテストステロングリコシルオルトエステルは、テストステロン-１７β-（α１-Ｄ-グルコピラノシル-１’，２’-オルトアセテート）及びテストステロン-１７-β-１-グルコピラノシル-１’，２’-オルトアセテートである。
【００４９】
本発明の化合物は、経口投与用の、製薬品として許容される適当なあらゆる担体中として投与しても良く、なぜならテストステロングリコシド及びその誘導体は経口投与の際活性であり、これが好ましい経路であるためである。本発明の化合物はまた、非経口、筋内、または局所投与用の、製薬品として許容される適当なあらゆる担体中として投与しても良い。これらは、アンドロゲン欠乏症及び性機能不全症並びに骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少の治療、筋質量減少の治療または予防、または筋質量の増大のためのあらゆる手段によって、とりわけ高齢のヒトまたは筋消耗、ＡＩＤＳ、またはあらゆる消耗性疾患を患う患者において投与可能である。更に、本発明の化合物はあらゆる手段によって投与可能である一方で、該化合物は雄の避妊薬として機能する。
【００５０】
投与される投薬量は、受容者の年齢、健康及び体重に依存し、治療の頻度及び効果の性質に所望のある場合は一種の併存的治療となろう。例として、全身用日用量は、体重１kgについて約０．００１乃至約１００．０mg/kgである。通常は、体重１kgについて約０．０１乃至約１０．０mg/kgのグリコシドまたはオルトエステルグリコシドの、一日に一回以上の投薬が所望の結果を得るために有効である。当業者であれば、ルーチン実験のみにより、他の活性なテストステロン化合物及びオルトエステルグリコシド化合物の最適な用量及び濃度を決定可能である
【００５１】
該化合物は、錠剤、カプセル、または粉末パケット、あるいは液状溶液、懸濁液、あるいは経口投与用万能薬、並びに非経口の使用のための溶液または懸濁液等の処方のための滅菌液体等の投薬形態において利用しても良い。脂質小胞は、非経口投与において使用可能である。該化合物はまた、局所用パッチ、軟膏、ゲル、または他の経皮適用によって投与可能である。こうした組成物中に、活性成分は、通常、組成物全重量に基づいて少なくとも０．１重量％であって９０重量％を越えない量で存在する。９５％エタノール、植物オイル、プロピレングリコール、生理食塩水緩衝液ごま油等の、製薬品として許容される不活性な担体が好ましい。薬理組成物の調製方法については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Gennaro et al.(eds.), 1990が参照される。
【００５２】
本発明はまた、本発明の化合物と共に、プロゲステロン等のプロゲステロン性化合物を含む、薬理コンビネーションにも関し、ここでは各化合物は、雄の動物において避妊を誘発するための有効量で存在する。こうした薬理組成物はまた、ここに記載の通り製薬品として許容される担体を含有しても良い。
【００５３】
投与された化合物は、好ましくは実質的に純粋であり（これは該化合物が化学合成によって製造されたことを意味する）、及び／または、天然の状態では該化合物が伴うかもしれない化学品を実質的に含まない。これは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実証されている（実施例３参照）。
【００５４】
本発明の化合物の中には、ケト／エノール異性体として存在しうるものがあることに注意すべきである。更にまた、該化合物の幾つかは、光学異性体を含む立体異性体として存在しうる。本発明は、全ての立体異性体及びこうした立体異性体のラセミ混合物両方、並びに当業者には良く知られた方法に従って分離可能な個別の鏡像異性体を含む。
【００５５】
本発明を、ここに、詳説のみの目的のためであって特記のない限り限定を意図するものではない以下の実施例によって、更に詳説されるであろう。ここに記載した全ての特許、特許出願、及び文献は、その全体をここに取り込むこととする。
【００５６】
【実施例】
（実施例１：テストステロン−グルコシドの有機合成）
一連の合成は、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (T-1500)より購入可能なテストステロンから出発した。４-アンドロステン-１７-β-オール-３-オンは、テストステロンのＩＵＰＡＣ名である（ＣＡＳ＃５８−２２−０）。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコース；接合において使用した該ブロモ糖は、Sigma Chemical Co.より購入した（A-1750）。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースのＩＵＰＡＣ名は、２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-グルコプラノシルブロミドである（ＣＡＳ＃５７２−０９−８）。カドミウム塩を、Aldrich Chemical Co. Inc., Milwaukee, WIから入手し、更なる精製を行わずに使用した。フッ化銀及び窒化銀は、Aldrich Chemical Co. Inc.,より購入し、更なる精製を行わずに使用した。水和ナトリウムメタシリケート、バレロラクトン、及び無水マレイン酸もまた、Aldrichから購入し、更なる精製を行わずにケイ酸銀及びカルボン酸の銀塩の合成に使用した。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースの接合のためのケイ酸銀を、フッ化銀及びナトリウムメタシリケートから調製した。窒化銀を、カルボキシレートのナトリウムアニオンの交換、または銀アニオンのためのランタニド塩、好ましくはウランカルボキシレートによる銀カルボキシレートの調製に使用した。銀塩は、新たに調製し、使用前に乾燥させた。
【００５７】
合成経路には、テストステロンを、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の、出発物質及び生成物が熱時溶解するような不活性溶媒中において、アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースとカドミウムカーボネートまたはカドミウムアセテート等の塩と接合させる工程が含まれる。銀塩の反応は、ジクロロメタン等の塩化有機溶媒、エーテルまたはアセトニトリル中において、室温近傍で行った。
【００５８】
（実施例２：テストステロン-１７-β-（２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノース（テストステロン-グルコシド四酢酸塩））
テストステロン（２．３g；８mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（３．９４g；９．６mmol）を、キシレン（１００ml）中のカドミウムカルボネート（２．０６g）の懸濁液に添加した。懸濁液を加熱還流させ、不活性雰囲気下で約５時間撹拌したところ、その間に反応は本質的に完了した。反応の進行を逆相ＴＬＣプレートによってモニターした。反応により、カドミウム表面が青色に色づいた。反応混合物を減圧下で蒸発させてキシレンを除去し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって酢酸エチル及びヘキサンで溶離したところ、表題の四酢酸塩を、結晶状固体として得た（１．１g、ジエチルエーテルより）。テストステロン（１g）が再生され、精製を行わずに続く反応に使用された。
【００５９】
（実施例３：テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース：テストステロングルコシド）
テストステロン（５．７６g；２０mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（９．８６g；２４mmol）を、新たに調製して無水ベンゼン（８５ml）中に懸濁させた無水カドミニウムアセテート（二水和物５．４gより；２０mmol）に添加した。該混合物を３時間還流させたところ、その間に反応は本質的に完了したことがわかった。反応開始の際、カドミウム表面は明らかに紫色に色づいた。テストステロン（３．２g）及びテストステロン四酢酸塩（２．６g）が、クロマトグラフィーの後に白色固体として得られた。
【００６０】
テストステロングルコシドの四酢酸塩１gを８０mlのメタノール中に溶解させ、４gのDowex 550A-OH樹脂を添加した。撹拌した懸濁液を４時間加熱還流させたところ、その間に反応は完了した。生成物を、樹脂を濾過することによって単離し、溶媒を蒸発させて除き、粗製のゴムを酢酸エチルから結晶化させて８００mgの白色結晶を得た。
【００６１】
【化１０】
テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース
【００６２】
スペクトルデータ
テストステロン-β-グルコシドの四酢酸塩のＮＭＲスペクトル：
δ０．９（シングレット、３Ｈ、１８角状メチル）；
δ１．１（シングレット、３Ｈ、角状メチル）；
δ２．０に中心をもつ四つの重複したシングレット（アセテートメチル基）；
マルチプレットδ２．５−０．９（２０Ｈ；ＣＨ2及びＣＨプロトン）；
δ５．７（シングレット；１Ｈ、エノン）；
δ５．２５から４．９（三つの重複したトリプレット３Ｈ；結合定数１０Hz）；
δ４．５（１Ｈ；ダブレット、結合定数１０．２Hz；βグルコシド結合を表す）；
δ３．２−４．２５（４Ｈ；糖残基からの３プロトン及び１７位の１Ｈ）。
【００６３】
テストステロン１７-β-グルコシドのＮＭＲスペクトル：
δ０．９（シングレット、３Ｈ、Ｃ１８メチル）；
δ１．１（シングレット、３Ｈ、角状メチル）；
δ０．９１−２．５（２０Ｈ、ＣＨ2及びＣＨプロトンの複合マルチプレット）；
δ５．８（シングレット；１Ｈ、エノン）；
δ４．３（ダブレット、結合定数９．８Hz、１Ｈ、芳香族糖水素）
δ３．２−３．９（マルチプレット、７Ｈ、ステロイドの１７位の１プロトン及び残部は糖より）
【００６４】
マススペクトル
ナトリウムイオン衝撃により、４７３．２７の分子イオンが与えられ、これはすなわち分子量４５０．２７に相当し、構造と一致していた。
【００６５】
ＨＰＬＣ分析
Ｃ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより、シングルピークを得た。水：メタノール混合物（２：１）を使用した継続時間５．０４。
【００６６】
（実施例４：１７-β-Ｏ-[１’-β’-グルコピラノシル]-３-アンドロスタノン：スタノロングルコシド）
カドミウムカルボネート（６g）、スタノロン（２g）、及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（６．８g）の混合物を、無水トルエン（８０ml）中のスラリーとして混合し、アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。出発物質中の水分を、Dean-Stark装置を使用して共沸除去した。該混合物を、５時間以上還流させた。ＴＬＣ試験により、反応の完了が示された（染色に、１０％硫酸中の２％硫酸銅溶液を使用した）。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。スタノロングルコシド四酢酸塩（１７-β-２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-アセチルグルコピラノシル]-３-アンドスタノロン）がゴム状固体として得られた。無水ジエチルエーテルを添加したところ、生成物が白色固体（２．４g）として結晶化した。
【００６７】
スタノロングルコシド四酢酸塩（１．８g）及びDowex-110 OH樹脂（５．８g）をメタノール（６０ml）中、アルゴン雰囲気下にて６時間還流させた。該混合物を熱時濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物は堅い固体として結晶化した。これを粉末化し、５０％酢酸エチル−エーテル混合物で洗浄した。固体を回収して乾燥させた。生成物、スタノロングルコシド（１７-β-Ｏ-[１’-β’-グルコピラノシル]-３-アンドステロン）は８５０mgの重量であり、スペクトル手段によって均一であると判明した。
【００６８】
スペクトルデータ
スタノロングルコシド四酢酸塩のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：
δ５．３−３．５（８Ｈ、糖-Ｈ及びＣ１７-Ｈ）；
δ１．９から２．１（重複したシングレット、１２Ｈ、アセテート）；
δ２．４から０．８（マルチプレット、脂肪族Ｈ、２２Ｈ）；
δ１．０（シングレット、３Ｈ、メチル）及び；
δ０．７（シングレット、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ3）。
【００６９】
マススペクトル
６４３．３amuにＮａ+を有する分子イオン、６２０．３amuに相当。予期される理論値は、６２０．３amu。
【００７０】
スタノロングルコシドのＮＭＲスペクトル：重水素化ジメチルスルホキシド中
δ０．７（シングレット、３Ｈ、ＣＨ3）、
δ０．９（シングレット、３Ｈ、ＣＨ3）、
δ４．１（ダブレット、アロメリック結合８Hz、１Ｈ、β-結合）、
δ０．７５から２．５（マルチプレット、脂肪族Ｈ、２２Ｈ）、
δ２．８から４．７（マルチプレット、糖-Ｈ及びＣ１７-Ｈ、７Ｈ）。
【００７１】
マススペクトル
４７５．４amuにＮａ+を有する分子イオン、４５２．４amuに相当。予期される理論値は、４７５．４amu。
【００７２】
（実施例５：５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン：プラステロングルコシド）
デヒドロイソアンドロステロン（５．０g）、カドミウムカーボネート（１３．８g）、及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（１３．０g）のトルエン（２００ml）中の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。反応物からの水分を、Dean-Stark装置を使用して除去した。該混合物を、更に５時間還流させた。ＴＬＣ試験により、反応の本質的完了が示された。スラリーとしての生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。生成物、プラステロングルコシド四酢酸塩[５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１-β’-２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-アセチル）-グルコ-ピラノシル-１７-オン）が結晶固体（５．９g）として得られた。
【００７３】
メタノール（６０ml）中のプラステロングルコシド四酢酸塩（２．０g）及びDowex-110 OH樹脂（６g）を、アルゴン雰囲気下にて８時間還流させた。該混合物を熱時濾過し、蒸発乾燥させた。該固体を５０％酢酸エチル−エーテル混合物と粉砕して白色固体を得た。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、６７０mgの純粋なプラステロングルコシド（５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン）を得た。
【００７４】
スペクトルデータ
プラステロングルコシド四酢酸塩のＮＭＲスペクトル：
δ４．５２（ダブレット、７．５Hz、アロメリック-Ｈ、β結合）、
δ５．４−３．４（マルチプレット、糖-Ｈ、及びＣ３-Ｈ、及びＣ６−ビニル-Ｈ、９Ｈ）、及び
δ０．８及び１．０（二つのシングレット、ＣＨ3、６Ｈ）；
δ２．０から２．１（四つの重複したシングレット、アセテート、１２Ｈ）及びδ１．０から２．５（マルチプレット、脂肪族-Ｈ、１９Ｈ）。
【００７５】
マススペクトル
６４１．４にＮａ+を有する分子イオン（６１８．４amuに相当）が得られた。予期される理論値は、６１８．５amu。
【００７６】
プラステロングルコシドのＮＭＲスペクトル：（ｄ6-ＤＭＳＯ）
δ０．８及び０．９５（二つのシングレット、ＣＨ3、６Ｈ）、
δ１．０から２．４（マルチプレット、脂肪族-Ｈ、１９Ｈ）、
δ２．７から４．３（マルチプレット、８Ｈ、糖-Ｈ及びＣ３-Ｈ、及びアロメリック-Ｈはダブレット、δ４．２に８Hz）、及び
δ５．３（ブロードなシングレット、ビニル-Ｈ、１Ｈ）。
【００７７】
マススペクトル
４７３．２．４amuにＮａ+を有する分子イオン（４５０．２amuに相当）が得られた。予期される理論値は、４５０．４amu。
【００７８】
（実施例６：テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース：テストステロングルコシド）
テストステロン（１．１５g；４mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（１．９７g；４．８mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）中のケイ酸銀（4g；過剰）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌したところ、その間に全てのテストステロンが消費された。固体の除去及び溶媒の蒸発の後、生成物を、そのまま実施例３の脱アセチル化に使用した。脱アセチル化による生成物を酢酸エチルから再結晶し、所望のβグルコシル化テストステロン９００mgを得た。これらの実験において単離された化合物のスペクトル特性は、実施例２及び３に記載の化合物と同一であった。
【００７９】
（実施例７：５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン：プラステロングルコシド）
ジクロロメタン（５０mL）中のデヒドロイソアンドロステロン（１g）とケイ酸銀（２．５g）との混合物を、０℃にて撹拌した。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（２g）を添加し、混合物を室温に加温した。３時間後、銀塩の除去及び溶媒の蒸発の後に、生成物が単離された。プラステロングルコシド四酢酸塩が、ほぼ定量的収量で単離された。スペクトルデータは、実施例５に記載の化合物のものと同一であった。
【００８０】
（実施例８：精巣摘除されたラットにおいて血清テストステロンを増大させるための、テストステロングルコシドの性能を決定する研究）
実験手順
１．２００gの雄のSprague-Dawleyラット１５匹から精巣摘除し、Charles River Laboratoriesにて１週間回復させた。
２．ラットを、Laboratory Animal Science Center at the Boston University School of Medicineに移送し、無作為化し、コード化し、計量し、更に個別に２４時間オリに収容して食餌及び水を随意に与えた。
【００８１】
動物のテストグループ：
Ｃ＝コントロール
ＴIM＝筋内注射されたテストステロン
ＴO＝経口投与されたテストステロンテストステロン
ＧIM＝筋内注射されたテストステロン−グルコシド
ＧO＝経口投与されたテストステロン−グルコシド
【００８２】
３．ラット二、ケタミンで麻酔をかけ、１．５mlの血液を各動物の尾をはさみで切ることによって採取し、傷を窒化銀で焼灼した。
４．血液サンプルを回転させ、血清を分離し、これを新たな管にピペットで取り、−７０℃にて冷凍した。
５．動物に、６日間毎日１mgのテストステロン、またはモル当量（１．５６mg）のテストステロン−グルコシドを１００μlの２５％EtOH／プロピレングリコール中として、筋内注射または経口投与によって投薬した。
６．最後の投薬の後、ラットにケタミンで麻酔をかけ、各動物から心臓穿刺により５mlの血液を採取し、死骸を火葬に伏した。
７．血液サンプルを回転させ、血清を分離し、これを新たな管にピペットで取り、−７０℃にて冷凍した。
【００８３】
分析手順
１．血清サンプルを、アイスバス中にて解凍し、５０μlのアリコートを、１２×７５mmのボロシリケート試験管（３複製）に移した。
２．アリコートサンプルを、テストステロンラジオイムノアッセイ（Diagnostic Systems Laboratories; Webster, Texas）にかけ、血清テストステロン濃度を測定した。
３．各動物について、血清テストステロンの平均値を決定し、統計分析を各テストグループについて行って、平均及び標準偏差を算出した。これらの計算値を図１に示した。
【００８４】
図１は精巣摘除されたラットの血清テストステロンレベルに対する、注射及び経口投与されたテストステロン及びテストステロン−グルコシドの作用を示す棒グラフである。上述のように、精巣摘除された雄のラット（１グループにつき３動物）には、１mgのテストステロン（テスト）またはモル当量（１．５６mg）のテストステロン−グルコシド（ＴＧ）を１００μlの２５％EtOH／プロピレングリコール中として、筋内注射（ＩＭ）または経口投与によって６日間に亘り毎日与えた。血液サンプルを最後の投薬の４時間後に採取した。血清テストステロンレベルを、各グループについてテストステロンラジオイムノアッセイによって決定した。棒は、各グループについて、平均血清テストステロンレベル±標準偏差を表す。*はコントロール動物に対してｐ＜０．００１を示す。
【００８５】
経口にてテストステロンを受容した動物は、テストステロングルコシドを経口および筋内により受容した動物よりも低い、テストステロン血中濃度を有していた。結果は、テストステロングルコシドが、経口並びに筋内により与えられた場合に生物学的に利用可能であり、容易にテストステロンに代謝されることを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は精巣摘除されたラットの血清テストステロンレベルに対する、注射及び経口投与されたテストステロン及びテストステロン−グルコシドの作用を示す棒グラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アンドロゲン誘導体及びその治療における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テストステロン、１７位にヒドロキシ基を有する同化アンドロゲン性Ｃ１９ステロイドは、主要な雄の性ホルモンである。これは、コレステロールから合成されて精巣においてライディヒ細胞によって分泌されるか、副腎皮質において形成される[Ganong, Chapter 23 in Review of Medical Physiology, (1979), pp. 336-339]。テストステロンは、アンドロゲン依存性標的組織、例えば精巣、腎臓、皮膚、肝臓、及び前立腺に見られ、ここで５α-レダクターゼによって５α-ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転化される。ＤＨＴは、雄の性的分化のために必要とされる。テストステロンはまた、脳においても見られ、アロマターゼによってエストラジオールに転化される。この転化により、ゴナドトロピン分泌制御、性機能、及びタンパク合成を含むアンドロゲン性作用の仲介がなされる[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al., (1995), pp. 2351-2361]。
【０００３】
テストステロンはまた、骨格筋においても見られる。しかしながら、テストステロンは、低い５α-レダクターゼ活性のために骨格筋組織においてはＤＨＴに転化されない（Handelsman, supra）。Catlinによれば、同化アンドロゲン性ステロイド、例えばテストステロンは、筋フィラメント及び筋原線維の数を増大させることにより、筋線維の幅及び断面積を増大させる[Catlin, "Anabolic Steroids," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al. (1995), pp. 2362-2376]。性機能不全症の男性においては、これは結果として、脂肪以外の身体質量と体重の増大並びに体脂肪の減少を引き起こす[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361; Catlin, "Anabolic Steroids," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2362-2376]。
【０００４】
テストステロン及び関連の合成アンドロゲンは、しばしばアンドロゲン置換療法において使用され、薬理アンドロゲン性作用を与えて、性機能不全等の症状を治療するものである。性機能不全は、おそらくはテストステロン欠乏によって引き起こされ、性器形成不全、性機能障害、骨粗鬆症、潮紅、思春期遅延、小陰茎症、貧血、偶発的生化学診断または過度の疲労性等のアンドロゲン欠乏症を発現する[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361]。アンドロゲン置換療法はまた、筋肉疾患の治療においても使用されている。しかしながら、こうした治療は、肝毒性である、経口活性の１７α-アルキル化アンドロゲンを投与することを一般的に含む[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361]。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
性機能不全症の治療においては、アンドロゲン置換療法は、しばしば、テストステロンレベルを長期間維持するために個体にテストステロン化合物を投与することからなる。テストステロンは、腸管吸収性に劣り、肝臓代謝が迅速なため、経口投与された場合には無効である[Daggett et al., Hormone Res. 9:121-129(1978)]。したがって、テストステロンの効果は、舌下のメチルテストステロン投与、テストステロンまたはテストステロンエステルの注射、テストステロンの移植、テストステロン誘導体、例えばフルオキシメステロンの経口投与、または経皮手段によるテストステロン適用を含む、代替手段によって得なければならない[Bals-Pratsch et al., Acta Endocrinologica (Copenh), 118:7-13(1988)]。後者の方法は、陰嚢に適用した際に刺激性または不快となりうる大型のパッチを必要とする。更に、パッチ塗布は不便であって、詳細な指示に従った場合にのみ有効である。
【０００６】
経口によるテストステロン誘導体には、１７β-エステル、７α-メチル、１７α-アルキルまたはメチル、１９-ノルメチル及びＤ-ホモアンドロゲンが含まれる[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361]。他の既知のテストステロン誘導体には、Ｃ１位においてメチルによって置換されたテストステロン、例えばメテノロン及びメステロロンが含まれる。しかしながら、これらの化合物は、経口による効力に劣る。更にＡ環に置換を含む化合物、例えばオキサンドロロン及びスタノゾロールもまた既知である（Catlin, supra）。
【０００７】
テストステロンは、プロゲステロンとのコンビネーションとしても使用され、雄の可逆性避妊を達成するものである[Wu et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84(1): 112-122(Jan. 1999)]。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−５，６１２，３１７には、エストロゲングリコシドまたはエストロゲンオルトエステルグリコシドを投与することによる、骨粗鬆症を予防及び治療する方法並びに更年期の症状を緩和する方法が開示されている。該化合物は、下式（Ｉ）を有する。
【０００９】
【化４】
式中、Ｒ1及びＲ2は、個別に、水素、または、残基１つ毎に１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基を表す、あるいはＲ1またはＲ2が、下式（II）のオルトエステルグリコシド部分である。
【００１１】
【化５】
式中、Ａはグリコフラノシルまたはグリコピラノシル環を表し；
Ｒ3は、水素；低級Ｃ1-4アルキル；Ｃ7-10アラルキル；フェニルまたはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ1-4アルキル、または低級Ｃ1-4アルコキシによって置換されたフェニル；あるいはナフチルであり；
Ｒ4は、水素、または、残基毎に１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状のグリコシド残基であって；
更に、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一が、グリコシド残基またはオルトエステルグリコシド部分のいずれかであることを前提とする。
【００１３】
Hirotani and Furuyaは、タバコ培養細胞によるＣ−１９ステロイドテストステロンの様々なステロイドグルコシドへの生体内変換を開示しており、その一つはテストステロン-１７-グルコシドである[Hirotani and Furuya, Phytochemistry 13: 2135-2142 (1974)]。
【００１４】
Kocovskyらは、テストステロン-１７-グルコシド及びテストステロン-１７-グルコシドテトラアセテートを含む様々なステロイドグルコシドの合成を開示している[Kocovsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 38:3273-3278 (1978)]。
【００１５】
Becker and Galiliは、テストステロン-１７-グルコシドの合成を開示している[Becker and Galili, Tetrahedron Lett. 33:4775-4778 (1992)]。
【００１６】
Vojtiskovaらは、テストステロン-１７-グルコシドのマウスにおける生物学的活性についての研究を開示している[Vojtiskova et al., Int. J. Immunopharmac.4: 469-474 (1982)]。このグルコシドは、in vivoにてほとんど活性を示さず、同様の経路で投与されたテストステロンよりもかなり低活性である。
【００１７】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
驚くべきことに、ここに、経口摂取されたアンドロゲングリコシドは、対応する非グリコシル化アンドロゲンよりも肝分解されにくく、肝臓を最初に通過した後に実質的に脱グリコシル化されるのみであり、したがってアンドロゲンの高い循環レベルが得られる。これらの化合物はまた、胃によってより溶解しやすいことが判明している。
【００１８】
したがって、第一の態様においては、本発明は、テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース以外のアンドロゲングリコシドを提供する。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、下式（III）：
【化６】
環Ｐ及びＱは、個別に、飽和または部分的に不飽和であり；
Ｒは、水素、または、残基１つ毎に１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基を表し；
あるいは、Ｒは下式（IV）：
【化７】
Ｒ8は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシによって置換されたフェニル；あるいはナフチルであり；
Ｒ9は、水素、または、１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状鎖である｝
のオルトエステルグリコシド部分であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルカノイルであり、またはＲ1及びＲは、これらが結合する原子と共にカルボニル基を形成し；
Ｒ2は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、またはヒドロキシであり；
Ｒ4は、存在する場合は、水素、またはハロゲン原子であり；
Ｒ5は、存在する場合は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、水素、またはＣ1-4アルキルであり；
Ａは酸素、≡ＣＨ、＞Ｃ＝ＣＯＨ、または基＞ＣＨＲ13であって、Ｒ13が水素、またはＣ1-4アルキル基であり、あるいはＡとＢとが共に、任意に置換されたピラゾールまたはイソキサゾール環を形成し；Ｂはカルボニル基、≡ＣＨ、＞ＣＨ2＞ＣＨＯＲ7、または＝Ｃ（ＯＲ7）-を形成し、Ｒ7が水素、または１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基であるか、または、Ｒ7が下式（Ｖ）：
【化８】
Ｒ10は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシによって置換されたフェニル；あるいはナフチルであり；
Ｒ11は、水素、または１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状鎖である｝
のオルトエステルグリコシド部分及びそのエステルである]
を有する化合物であって、
但し、該化合物がテストステロン、５α-アンドロスタン-３β，１７β-ジオールまたはエピアンドロステロンの無置換グルコシドではないこと及び、Ｒが水素である場合は、Ｂが＞ＣＨＯＲ7でまたは＝Ｃ（ＯＲ7）-であり、Ｒ7がグリコシド残基またはオルトエステルグリコシド部分であることを前提とする、化合物を提供する。
【００２０】
Ｐ及びＱの環が、完全には不飽和ではないことが望ましく、核四環構造が既知のアンドロゲンに相当することが好ましい。置換基がここに特定されたものでは、一般的にはこのような考慮がなされることが好ましい。
【００２１】
式（III）の化合物において、Ａ及びＢが環を形成する場合には、該環が、[２，３-ｄ]イソキサゾールまたは[３，２-ｃ]ピラゾール環であることが好ましい。存在する場合には、Ｃ及びＤがグリコピラノシル環を表すことが好ましい。
好ましい態様においては、Ｒ13は水素ではない。
【００２２】
該化合物がエステルである場合には、これは好ましくはオルトエステルグルコシドであって、好ましくは少なくとも一のグリコシド残基がアシル化されている。アシル化は、好ましくはＲ12-（Ｃ＝Ｏ）-により、ここでＲ12は水素、Ｃ1-6アルキル、置換または無置換のＣ6-10アリール、あるいはＣ7-16アラルキルである。特に好ましいのは、Ｒ12がメチルの場合である。
【００２３】
本発明はさらに、治療における使用のためのアンドロゲングリコシドを提供するが、これはテストステロングルコシドを含む、上記のあらゆる化合物であって良い。治療とは、好ましくはここに記載したあらゆるものである。
【００２４】
特に好ましい化合物は、１７-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-３-アンドロステロン、５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン、及びテストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノースである。
本発明の化合物は、遊離のアンドロゲンの前駆体であることが好ましい
【００２５】
本発明は、更に、本発明の化合物の有効量を動物に投与する工程を含む、その必要のある動物における、アンドロゲン欠乏症の治療のための方法；その必要のある動物における、性機能不全症及び関連する症状、例えば骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少の治療のための方法；その必要のある動物における、筋質量を増大させるための方法；及びその必要のある雄の動物における、避妊を引き起こすための方法；を提供する。
【００２６】
テストステロンの経口投与に考えられる副作用の一つは、最初の通過が肝臓に及ぼす生物学的作用である。本発明の化合物は、こうした作用の可能性を減ずる。テストステロン-１７β-グリコシドは、腸を経て吸収され、門脈循環に入る。その後、これは、未代謝のテストステロングリコシドとして体循環中に沈積する。身体内においてβ-グリコシダーゼは、β-グリコシドを除去し、遊離のテストステロンを放出して、結果として標的組織に生物学的効果を及ぼす。
【００２７】
ステロイド環系ナンバリングは、ＩＵＰＡＣ規則に従う、更にまた、式III中に記載された全ての炭素の原子価は、常に４である。
【００２８】
本発明はまた、本発明の化合物と、そのための製薬品として許容される担体とを含む、薬理組成物を提供する。
【００２９】
「アンドロゲン」なる語は、当業界においては良く知られ、認識されており、一般的にはほ乳類、特にヒトの身体においてテストステロンに類似した効果を有するあらゆる化合物に関すると理解される。特に、化合物は、例えば雄の性機能不全障害における置換療法、及びテストステロンが別途表示された他の状況において使用可能であれば、アンドロゲンであると考えて良い。
【００３０】
グリコシル化可能な好ましいアンドロゲンには、ボルデノン、クロステボル、ドロスタノロン、エピチオスタノール、ホルメボロン、メピチオスタン、メステロロン、メテノロン、ナンドロン、オキサボロン、プラステロン、キンボロン、スタノロン、テストステロン、及びトレンボロンが含まれる。本発明はまた、ダナゾール、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、フラザボール、メタンジエノン、メチルテストステロン、ノルエタンドロロン、オキサドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール等の化合物の使用も与える。これら後者の化合物は、１７α-アルキル化化合物であって、時に肝毒性を伴うが、アンドロゲンとして作用し治療的投用に認められたあらゆる化合物が、本発明においては使用可能であると認められる。
【００３１】
本発明の化合物のグリコシル化は、いかなる位置にあっても良いが、好ましくは、３位または１７位のいずれかにある。本発明の化合物の核の一般的構造は、以下の通りである。
【化９】
この構造が、コレステロール系に基づき、ここに記載した環ナンバリングは、全て上記構造についてのものであると認識される。
【００３３】
一般的に、グリコシル化のあらゆる形態が使用されるが、これが実質的に患者に無毒性であることを前提とする。多くの好適なグリコシド部分が既知であり、好ましいグリコシド部分にはグリコシド及びそのオルトエステルが含まれ、その例は以下に記す。
【００３４】
より一般的には、本発明の方法及び化合物は、以下の米国特許：3,862,193；3,917,831；3,944,576；3,966,713；3,983,144；4,220,599；4,292,251；4,329,296；5,486,511；5,545,634；5,629,303；5,753,639；5,795,883、5,855,905；及び5,872,114に開示されたものなどのアンドロゲン活性を有する。
【００３５】
本発明は、特に、本発明の化合物がここに記載した様々な症状の治療または予防に使用可能であるとの発見に関する。
【００３６】
好ましい実施態様においては、Ｒ1は水素、メチル、エチル、エチニルであり、またはＲ1とＲとがこれらが結合する元素と共にカルボニル基を形成し；Ｒ2はメチルであり；Ｒ3は水素またはヒドロキシであり；Ｒ4は水素またはフッ素であり；Ｒ5は無いか水素かメチルであり；Ｒ6は水素またはメチルであり；Ａは酸素、≡ＣＨ、Ｃ＝ＣＨＣＯＨ、またはＣＨ2であり；Ｂはカルボニル、ＣＨ2、＝ＣＨ、またはＣＨＯＨであり；Ｒ14は水素またはメチルであり；あるいはＡとＢとが共に、[２，３-ｄ]イソキサゾールまたは[３，２-ｃ]ピラゾール環を形成し；二重結合は、存在する場合は、ステロイド環の１，２；４，５；５，６；９，１０；１１，１２；または５，１０位にあり；更にＣ及びＤはグリコピラノシル環を表す。
【００３７】
別の好ましい実施態様においては、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ａはメチルであり、ＢはＣＨＯＨであり；Ｒ1、Ｒ3、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ6は水素であり、Ａ及びＢはメチルニルであり；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3はヒドロキシ基であり、Ｒ4はフッ素であり、Ｒ6は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、ＡとＢとがピラゾール環を形成し；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素であり、Ｒ2はメチルであり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ａはメチルであり、ＢはＣＨＯＨであり；Ｒ1及びＲ2はメチルであり、Ｒ3及びＲ6は水素であり、Ｒ5及びＲ4は無く、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基であって、ステロイド環の９位と１０位との間に二重結合が存在し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ6はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素であり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ1はエチニルであり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、ＡとＢとはイソオキサゾール基を形成し；Ｒ1、Ｒ2、及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ａは酸素であり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ1はアセチル基であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13はメチルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13はメチルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、ステロイド環の１７位にはカルボニルが存在し、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13は水素であり、ＢはＣＨＯＨであり、ステロイド環の５位と６位の間には二重結合が存在し；あるいは、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6は水素であり、Ｒ2及びＲ5はメチルであり、ＡはＣＨＲ13であって、Ｒ13は水素であり、Ｂはカルボニル基である。本発明は、上記の好ましい実施態様を個別に考慮することが認識される。このことはまた、いかなる方式においても、好ましいとここに記載されたリストまたは群のあらゆるものに適用される。
【００３８】
好ましい化合物は、ステロイド環の４位と５位の間または５位と６位の間に一つの二重結合、及びステロイド環の他の全ての位置に単結合を有する。
【００３９】
好ましい化合物には、これらに制限されるものではないが、テストステロン-１７β-グルコシド、４-アンドロステネジオール-１７β-グルコシド、５α-ジヒドロテストステロン-１７β-グルコシド、メチルテストステロン-１７β-グルコシド、エチルエステノール-１７β-グルコシド、フルオキシメステロン-１７β-グルコシド、スタノゾロール-１７β-グルコシド、ナンドロロン-１７β-グルコシド、メタンドリオール-１７β-グルコシド、メチルトリエノロン-１７β-グルコシド、ジメチル-１９-ノルテストステロン-１７β-グルコシド、ノルエタンドロロン-１７β-グルコシド、ダナゾール-１７β-グルコシド、オキサンドロロン-１７β-グルコシド、オキシメトロン-１７β-グルコシド、メタンドロステノロン-１７β-グルコシド、ミボレロン-１７β-グルコシド、ボルデノン-１７β-グルコシド、メテノロン-１７β-グルコシド、チブロン-１７β-グルコシド、スタノロン-１７β-グルコシド、プラステロン-３β-グルコシド、及びこれらのエステル、特にオルトエステルが含まれる。上記のように、本発明は、上記のリストの各々を個別に考慮する。
【００４０】
アンドロゲングリコシドから利益を享受しうるあらゆる動物、例えばアンドロゲン欠乏症及び、性機能不全症及び、骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少等の関連症状を経験した、またはこれらに感受性である動物、並びに筋質量の減少を経験した、またはこれらに感受性である動物は、本発明に従って治療することができる。好ましい動物は、ヒト、特に老齢の男性及び女性及びＡＩＤＳ及び他の消耗性疾患を患うヒトの患者である。「消耗性疾患」なる語は、強度の喪失または欠乏を招く疾患をい疾患を意図して与えられる。本発明の化合物の投与によれば、低い筋質量の不利な成り行きを逆行させ、筋組織の更なる劣化を捕捉及び／または逆行させることが可能である。
【００４１】
ここに定義した化合物はまた、避妊薬として雄の動物に投与しても良い。好ましい実施態様においては、該化合物はプロゲステロン等のプロゲステロン性化合物と混合及び／または共投与されてもよい[テストステロン及びその誘導体を用いた関連の方法について、c.f. Zhengwei, Y et al., Fert. Steril, 69:89-95 (1998); Meriggiola, M. C. et al., Fert Steril, 68:884-850 (1997); and Wu, F. C. W. et al., J. Clin. Endocrin. Met. 84:112-122 (1999)]。こうして、本発明の化合物は、別々の投薬形態または単一の薬理組成物として、プロゲステロン性化合物と共に投与しても良い。
【００４２】
グリコシドユニットが意味するのは、グリコピラノシルまたはグリコフラノシル、並びにこれらのアミノ糖誘導体である。残基は、これらのホモポリマー、ランダムあるいはブロックコポリマーであってよい。グリコシドユニットは、例えばＲ12-（Ｃ＝Ｏ）-であって、Ｒ12が水素、Ｃ1-6アルキル、置換又は無置換のＣ6-10アリール、あるいはＣ7-16アラルキルであるものを用いたアシル化等によって任意にエステル化された、遊離のヒドロキシ基を有する。好ましくは、アシル基はアセチルまたはプロピオニルである。他の好ましいＲ12基は、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、低級アルキル置換フェニル、低級アルコキシ置換フェニル等、あるいはベンジル、低級アルコキシ置換ベンジル等である。
【００４３】
本発明の実施において有用な化合物には、少なくとも一のグリコシドまたはオルトエステルグリコシド残基が、好ましくは３位または１７位に含まれる。好ましくは、グリコシドまたはオルトエステルグリコシドは、テストステロン及びスタノロンに基づく分子上の１炭素から１７位まで、プラステロンに基づく分子の３位まで結合している。
【００４４】
グリコシドは、上限２０のグリコシドユニットを含有可能である。しかしながら、好ましいのは１０未満を有するものであり、最も好ましいのは３以下のグリコシドユニットを有するものである。特定の例は、グリコシド残基中に１または２のグリコシドユニットを含むものである。
【００４５】
一般的に、完全にまたは部分的にエステル化されたグリコシドは、脱アシル化された物質の合成において、合成中間体として有用である。
【００４６】
可能な好ましいグリコピラノシル構造には、グルコース、マンノース、ガラクトース、グロース、アロース、アルトロース、アイドース、またはタロースがある。好ましいフラノシル構造は、フルクトース、アラビノース、またはキシロースである。好ましいジグリコシドには、スクロース、セロビオース、マルトース、ラクトース、トレハロース、ゲンチオビオース、及びメリビオースがある。好ましいトリグリコシドは、ラフィノース及びゲンチアノースを含む。好ましいアミノ誘導体は、Ｎ-アセチル-Ｄ-ガラクトサミン、Ｎ-アセチル-Ｄ-グルコサミン、Ｎ-アセチル-Ｄ-マンノサミン、Ｎ-アセチルノイラミン酸、Ｄ-グルコサミン、リキソシルアミン、Ｄ-ガラクトサミン等である。
【００４７】
単一のヒドロキシ基上に、一より多くのグリコシドユニットが存在する、すなわち、ジ-、またはポリグリコシド残基の場合、個別のグリコシド環は１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、または１−６結合によって結合しても、最も好ましくは１−２、１−４、及び１−６によってもよい。個別のグリコシド環の間の結合は、αまたはβであってよい。
【００４８】
上述の化合物の水溶性グリコシド誘導体は、その内容の全体を参照のためにここに取り込むこととする、Holickによる、ＵＳ-Ａ-４，４１０，５１５に開示された定法に従って得ても良い。グリコシルオルトエステル化合物は、その内容の全体を参照のためにここに取り込むこととする、ＵＳ-Ａ-４，５２１，４１０に従って得ても良い。好ましいテストステロングリコシルオルトエステルは、テストステロン-１７β-（α１-Ｄ-グルコピラノシル-１’，２’-オルトアセテート）及びテストステロン-１７-β-１-グルコピラノシル-１’，２’-オルトアセテートである。
【００４９】
本発明の化合物は、経口投与用の、製薬品として許容される適当なあらゆる担体中として投与しても良く、なぜならテストステロングリコシド及びその誘導体は経口投与の際活性であり、これが好ましい経路であるためである。本発明の化合物はまた、非経口、筋内、または局所投与用の、製薬品として許容される適当なあらゆる担体中として投与しても良い。これらは、アンドロゲン欠乏症及び性機能不全症並びに骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少の治療、筋質量減少の治療または予防、または筋質量の増大のためのあらゆる手段によって、とりわけ高齢のヒトまたは筋消耗、ＡＩＤＳ、またはあらゆる消耗性疾患を患う患者において投与可能である。更に、本発明の化合物はあらゆる手段によって投与可能である一方で、該化合物は雄の避妊薬として機能する。
【００５０】
投与される投薬量は、受容者の年齢、健康及び体重に依存し、治療の頻度及び効果の性質に所望のある場合は一種の併存的治療となろう。例として、全身用日用量は、体重１kgについて約０．００１乃至約１００．０mg/kgである。通常は、体重１kgについて約０．０１乃至約１０．０mg/kgのグリコシドまたはオルトエステルグリコシドの、一日に一回以上の投薬が所望の結果を得るために有効である。当業者であれば、ルーチン実験のみにより、他の活性なテストステロン化合物及びオルトエステルグリコシド化合物の最適な用量及び濃度を決定可能である
【００５１】
該化合物は、錠剤、カプセル、または粉末パケット、あるいは液状溶液、懸濁液、あるいは経口投与用万能薬、並びに非経口の使用のための溶液または懸濁液等の処方のための滅菌液体等の投薬形態において利用しても良い。脂質小胞は、非経口投与において使用可能である。該化合物はまた、局所用パッチ、軟膏、ゲル、または他の経皮適用によって投与可能である。こうした組成物中に、活性成分は、通常、組成物全重量に基づいて少なくとも０．１重量％であって９０重量％を越えない量で存在する。９５％エタノール、植物オイル、プロピレングリコール、生理食塩水緩衝液ごま油等の、製薬品として許容される不活性な担体が好ましい。薬理組成物の調製方法については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Gennaro et al.(eds.), 1990が参照される。
【００５２】
本発明はまた、本発明の化合物と共に、プロゲステロン等のプロゲステロン性化合物を含む、薬理コンビネーションにも関し、ここでは各化合物は、雄の動物において避妊を誘発するための有効量で存在する。こうした薬理組成物はまた、ここに記載の通り製薬品として許容される担体を含有しても良い。
【００５３】
投与された化合物は、好ましくは実質的に純粋であり（これは該化合物が化学合成によって製造されたことを意味する）、及び／または、天然の状態では該化合物が伴うかもしれない化学品を実質的に含まない。これは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実証されている（実施例３参照）。
【００５４】
本発明の化合物の中には、ケト／エノール異性体として存在しうるものがあることに注意すべきである。更にまた、該化合物の幾つかは、光学異性体を含む立体異性体として存在しうる。本発明は、全ての立体異性体及びこうした立体異性体のラセミ混合物両方、並びに当業者には良く知られた方法に従って分離可能な個別の鏡像異性体を含む。
【００５５】
本発明を、ここに、詳説のみの目的のためであって特記のない限り限定を意図するものではない以下の実施例によって、更に詳説されるであろう。ここに記載した全ての特許、特許出願、及び文献は、その全体をここに取り込むこととする。
【００５６】
【実施例】
（実施例１：テストステロン−グルコシドの有機合成）
一連の合成は、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (T-1500)より購入可能なテストステロンから出発した。４-アンドロステン-１７-β-オール-３-オンは、テストステロンのＩＵＰＡＣ名である（ＣＡＳ＃５８−２２−０）。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコース；接合において使用した該ブロモ糖は、Sigma Chemical Co.より購入した（A-1750）。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースのＩＵＰＡＣ名は、２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-グルコプラノシルブロミドである（ＣＡＳ＃５７２−０９−８）。カドミウム塩を、Aldrich Chemical Co. Inc., Milwaukee, WIから入手し、更なる精製を行わずに使用した。フッ化銀及び窒化銀は、Aldrich Chemical Co. Inc.,より購入し、更なる精製を行わずに使用した。水和ナトリウムメタシリケート、バレロラクトン、及び無水マレイン酸もまた、Aldrichから購入し、更なる精製を行わずにケイ酸銀及びカルボン酸の銀塩の合成に使用した。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースの接合のためのケイ酸銀を、フッ化銀及びナトリウムメタシリケートから調製した。窒化銀を、カルボキシレートのナトリウムアニオンの交換、または銀アニオンのためのランタニド塩、好ましくはウランカルボキシレートによる銀カルボキシレートの調製に使用した。銀塩は、新たに調製し、使用前に乾燥させた。
【００５７】
合成経路には、テストステロンを、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の、出発物質及び生成物が熱時溶解するような不活性溶媒中において、アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースとカドミウムカーボネートまたはカドミウムアセテート等の塩と接合させる工程が含まれる。銀塩の反応は、ジクロロメタン等の塩化有機溶媒、エーテルまたはアセトニトリル中において、室温近傍で行った。
【００５８】
（実施例２：テストステロン-１７-β-（２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノース（テストステロン-グルコシド四酢酸塩））
テストステロン（２．３g；８mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（３．９４g；９．６mmol）を、キシレン（１００ml）中のカドミウムカルボネート（２．０６g）の懸濁液に添加した。懸濁液を加熱還流させ、不活性雰囲気下で約５時間撹拌したところ、その間に反応は本質的に完了した。反応の進行を逆相ＴＬＣプレートによってモニターした。反応により、カドミウム表面が青色に色づいた。反応混合物を減圧下で蒸発させてキシレンを除去し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって酢酸エチル及びヘキサンで溶離したところ、表題の四酢酸塩を、結晶状固体として得た（１．１g、ジエチルエーテルより）。テストステロン（１g）が再生され、精製を行わずに続く反応に使用された。
【００５９】
（実施例３：テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース：テストステロングルコシド）
テストステロン（５．７６g；２０mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（９．８６g；２４mmol）を、新たに調製して無水ベンゼン（８５ml）中に懸濁させた無水カドミニウムアセテート（二水和物５．４gより；２０mmol）に添加した。該混合物を３時間還流させたところ、その間に反応は本質的に完了したことがわかった。反応開始の際、カドミウム表面は明らかに紫色に色づいた。テストステロン（３．２g）及びテストステロン四酢酸塩（２．６g）が、クロマトグラフィーの後に白色固体として得られた。
【００６０】
テストステロングルコシドの四酢酸塩１gを８０mlのメタノール中に溶解させ、４gのDowex 550A-OH樹脂を添加した。撹拌した懸濁液を４時間加熱還流させたところ、その間に反応は完了した。生成物を、樹脂を濾過することによって単離し、溶媒を蒸発させて除き、粗製のゴムを酢酸エチルから結晶化させて８００mgの白色結晶を得た。
【００６１】
【化１０】
【００６２】
スペクトルデータ
テストステロン-β-グルコシドの四酢酸塩のＮＭＲスペクトル：
δ０．９（シングレット、３Ｈ、１８角状メチル）；
δ１．１（シングレット、３Ｈ、角状メチル）；
δ２．０に中心をもつ四つの重複したシングレット（アセテートメチル基）；
マルチプレットδ２．５−０．９（２０Ｈ；ＣＨ2及びＣＨプロトン）；
δ５．７（シングレット；１Ｈ、エノン）；
δ５．２５から４．９（三つの重複したトリプレット３Ｈ；結合定数１０Hz）；
δ４．５（１Ｈ；ダブレット、結合定数１０．２Hz；βグルコシド結合を表す）；
δ３．２−４．２５（４Ｈ；糖残基からの３プロトン及び１７位の１Ｈ）。
【００６３】
テストステロン１７-β-グルコシドのＮＭＲスペクトル：
δ０．９（シングレット、３Ｈ、Ｃ１８メチル）；
δ１．１（シングレット、３Ｈ、角状メチル）；
δ０．９１−２．５（２０Ｈ、ＣＨ2及びＣＨプロトンの複合マルチプレット）；
δ５．８（シングレット；１Ｈ、エノン）；
δ４．３（ダブレット、結合定数９．８Hz、１Ｈ、芳香族糖水素）
δ３．２−３．９（マルチプレット、７Ｈ、ステロイドの１７位の１プロトン及び残部は糖より）
【００６４】
マススペクトル
ナトリウムイオン衝撃により、４７３．２７の分子イオンが与えられ、これはすなわち分子量４５０．２７に相当し、構造と一致していた。
【００６５】
ＨＰＬＣ分析
Ｃ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより、シングルピークを得た。水：メタノール混合物（２：１）を使用した継続時間５．０４。
【００６６】
（実施例４：１７-β-Ｏ-[１’-β’-グルコピラノシル]-３-アンドロスタノン：スタノロングルコシド）
カドミウムカルボネート（６g）、スタノロン（２g）、及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（６．８g）の混合物を、無水トルエン（８０ml）中のスラリーとして混合し、アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。出発物質中の水分を、Dean-Stark装置を使用して共沸除去した。該混合物を、５時間以上還流させた。ＴＬＣ試験により、反応の完了が示された（染色に、１０％硫酸中の２％硫酸銅溶液を使用した）。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。スタノロングルコシド四酢酸塩（１７-β-２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-アセチルグルコピラノシル]-３-アンドスタノロン）がゴム状固体として得られた。無水ジエチルエーテルを添加したところ、生成物が白色固体（２．４g）として結晶化した。
【００６７】
スタノロングルコシド四酢酸塩（１．８g）及びDowex-110 OH樹脂（５．８g）をメタノール（６０ml）中、アルゴン雰囲気下にて６時間還流させた。該混合物を熱時濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物は堅い固体として結晶化した。これを粉末化し、５０％酢酸エチル−エーテル混合物で洗浄した。固体を回収して乾燥させた。生成物、スタノロングルコシド（１７-β-Ｏ-[１’-β’-グルコピラノシル]-３-アンドステロン）は８５０mgの重量であり、スペクトル手段によって均一であると判明した。
【００６８】
スペクトルデータ
スタノロングルコシド四酢酸塩のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：
δ５．３−３．５（８Ｈ、糖-Ｈ及びＣ１７-Ｈ）；
δ１．９から２．１（重複したシングレット、１２Ｈ、アセテート）；
δ２．４から０．８（マルチプレット、脂肪族Ｈ、２２Ｈ）；
δ１．０（シングレット、３Ｈ、メチル）及び；
δ０．７（シングレット、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ3）。
【００６９】
マススペクトル
６４３．３amuにＮａ+を有する分子イオン、６２０．３amuに相当。予期される理論値は、６２０．３amu。
【００７０】
スタノロングルコシドのＮＭＲスペクトル：重水素化ジメチルスルホキシド中
δ０．７（シングレット、３Ｈ、ＣＨ3）、
δ０．９（シングレット、３Ｈ、ＣＨ3）、
δ４．１（ダブレット、アロメリック結合８Hz、１Ｈ、β-結合）、
δ０．７５から２．５（マルチプレット、脂肪族Ｈ、２２Ｈ）、
δ２．８から４．７（マルチプレット、糖-Ｈ及びＣ１７-Ｈ、７Ｈ）。
【００７１】
マススペクトル
４７５．４amuにＮａ+を有する分子イオン、４５２．４amuに相当。予期される理論値は、４７５．４amu。
【００７２】
（実施例５：５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン：プラステロングルコシド）
デヒドロイソアンドロステロン（５．０g）、カドミウムカーボネート（１３．８g）、及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（１３．０g）のトルエン（２００ml）中の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。反応物からの水分を、Dean-Stark装置を使用して除去した。該混合物を、更に５時間還流させた。ＴＬＣ試験により、反応の本質的完了が示された。スラリーとしての生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。生成物、プラステロングルコシド四酢酸塩[５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１-β’-２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-アセチル）-グルコ-ピラノシル-１７-オン）が結晶固体（５．９g）として得られた。
【００７３】
メタノール（６０ml）中のプラステロングルコシド四酢酸塩（２．０g）及びDowex-110 OH樹脂（６g）を、アルゴン雰囲気下にて８時間還流させた。該混合物を熱時濾過し、蒸発乾燥させた。該固体を５０％酢酸エチル−エーテル混合物と粉砕して白色固体を得た。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、６７０mgの純粋なプラステロングルコシド（５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン）を得た。
【００７４】
スペクトルデータ
プラステロングルコシド四酢酸塩のＮＭＲスペクトル：
δ４．５２（ダブレット、７．５Hz、アロメリック-Ｈ、β結合）、
δ５．４−３．４（マルチプレット、糖-Ｈ、及びＣ３-Ｈ、及びＣ６−ビニル-Ｈ、９Ｈ）、及び
δ０．８及び１．０（二つのシングレット、ＣＨ3、６Ｈ）；
δ２．０から２．１（四つの重複したシングレット、アセテート、１２Ｈ）及びδ１．０から２．５（マルチプレット、脂肪族-Ｈ、１９Ｈ）。
【００７５】
マススペクトル
６４１．４にＮａ+を有する分子イオン（６１８．４amuに相当）が得られた。予期される理論値は、６１８．５amu。
【００７６】
プラステロングルコシドのＮＭＲスペクトル：（ｄ6-ＤＭＳＯ）
δ０．８及び０．９５（二つのシングレット、ＣＨ3、６Ｈ）、
δ１．０から２．４（マルチプレット、脂肪族-Ｈ、１９Ｈ）、
δ２．７から４．３（マルチプレット、８Ｈ、糖-Ｈ及びＣ３-Ｈ、及びアロメリック-Ｈはダブレット、δ４．２に８Hz）、及び
δ５．３（ブロードなシングレット、ビニル-Ｈ、１Ｈ）。
【００７７】
マススペクトル
４７３．２．４amuにＮａ+を有する分子イオン（４５０．２amuに相当）が得られた。予期される理論値は、４５０．４amu。
【００７８】
（実施例６：テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース：テストステロングルコシド）
テストステロン（１．１５g；４mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（１．９７g；４．８mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）中のケイ酸銀（4g；過剰）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌したところ、その間に全てのテストステロンが消費された。固体の除去及び溶媒の蒸発の後、生成物を、そのまま実施例３の脱アセチル化に使用した。脱アセチル化による生成物を酢酸エチルから再結晶し、所望のβグルコシル化テストステロン９００mgを得た。これらの実験において単離された化合物のスペクトル特性は、実施例２及び３に記載の化合物と同一であった。
【００７９】
（実施例７：５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１７-オン：プラステロングルコシド）
ジクロロメタン（５０mL）中のデヒドロイソアンドロステロン（１g）とケイ酸銀（２．５g）との混合物を、０℃にて撹拌した。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（２g）を添加し、混合物を室温に加温した。３時間後、銀塩の除去及び溶媒の蒸発の後に、生成物が単離された。プラステロングルコシド四酢酸塩が、ほぼ定量的収量で単離された。スペクトルデータは、実施例５に記載の化合物のものと同一であった。
【００８０】
（実施例８：精巣摘除されたラットにおいて血清テストステロンを増大させるための、テストステロングルコシドの性能を決定する研究）
実験手順
１．２００gの雄のSprague-Dawleyラット１５匹から精巣摘除し、Charles River Laboratoriesにて１週間回復させた。
２．ラットを、Laboratory Animal Science Center at the Boston University School of Medicineに移送し、無作為化し、コード化し、計量し、更に個別に２４時間オリに収容して食餌及び水を随意に与えた。
【００８１】
動物のテストグループ：
Ｃ＝コントロール
ＴIM＝筋内注射されたテストステロン
ＴO＝経口投与されたテストステロンテストステロン
ＧIM＝筋内注射されたテストステロン−グルコシド
ＧO＝経口投与されたテストステロン−グルコシド
【００８２】
３．ラット二、ケタミンで麻酔をかけ、１．５mlの血液を各動物の尾をはさみで切ることによって採取し、傷を窒化銀で焼灼した。
４．血液サンプルを回転させ、血清を分離し、これを新たな管にピペットで取り、−７０℃にて冷凍した。
５．動物に、６日間毎日１mgのテストステロン、またはモル当量（１．５６mg）のテストステロン−グルコシドを１００μlの２５％EtOH／プロピレングリコール中として、筋内注射または経口投与によって投薬した。
６．最後の投薬の後、ラットにケタミンで麻酔をかけ、各動物から心臓穿刺により５mlの血液を採取し、死骸を火葬に伏した。
７．血液サンプルを回転させ、血清を分離し、これを新たな管にピペットで取り、−７０℃にて冷凍した。
【００８３】
分析手順
１．血清サンプルを、アイスバス中にて解凍し、５０μlのアリコートを、１２×７５mmのボロシリケート試験管（３複製）に移した。
２．アリコートサンプルを、テストステロンラジオイムノアッセイ（Diagnostic Systems Laboratories; Webster, Texas）にかけ、血清テストステロン濃度を測定した。
３．各動物について、血清テストステロンの平均値を決定し、統計分析を各テストグループについて行って、平均及び標準偏差を算出した。これらの計算値を図１に示した。
【００８４】
図１は精巣摘除されたラットの血清テストステロンレベルに対する、注射及び経口投与されたテストステロン及びテストステロン−グルコシドの作用を示す棒グラフである。上述のように、精巣摘除された雄のラット（１グループにつき３動物）には、１mgのテストステロン（テスト）またはモル当量（１．５６mg）のテストステロン−グルコシド（ＴＧ）を１００μlの２５％EtOH／プロピレングリコール中として、筋内注射（ＩＭ）または経口投与によって６日間に亘り毎日与えた。血液サンプルを最後の投薬の４時間後に採取した。血清テストステロンレベルを、各グループについてテストステロンラジオイムノアッセイによって決定した。棒は、各グループについて、平均血清テストステロンレベル±標準偏差を表す。*はコントロール動物に対してｐ＜０．００１を示す。
【００８５】
経口にてテストステロンを受容した動物は、テストステロングルコシドを経口および筋内により受容した動物よりも低い、テストステロン血中濃度を有していた。結果は、テストステロングルコシドが、経口並びに筋内により与えられた場合に生物学的に利用可能であり、容易にテストステロンに代謝されることを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は精巣摘除されたラットの血清テストステロンレベルに対する、注射及び経口投与されたテストステロン及びテストステロン−グルコシドの作用を示す棒グラフである。
Claims (17)
- 動物において筋質量を増大させるための薬剤の製造における、下式（III）：
点線は、単結合または二重結合を表し；
環Ｐ及びＱは、個別に飽和または部分的に不飽和であり；
Ｒは、残基１つ毎に１のグリコシドユニットを含むグリコシド残基を表し；
Ｒ 1 は、水素であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、存在する場合は水素であり；
Ｒ5は、存在する場合は水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ14は、水素であり；
Ａは酸素、基＞ＣＨＲ13であって、Ｒ13が水素であり；
Ｂはカルボニル基である］
を有する化合物の使用。 - 前記化合物が、
１７-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-３-アンドロステロン、
テストステロン-１７-β-（２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノース、及び
１７-β-Ｏ-[１’-β’-グルコピラノシル]-３-アンドステロン
からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。 - 前記化合物が、１７-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-３-アンドロステロンである、請求項１に記載の使用。
- 動物における性機能不全疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- 動物におけるアンドロゲン欠乏症の治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- 動物における性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- 動物における骨粗鬆症の治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- 動物における消耗性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- ＡＩＤＳを患うヒトの治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- 体重減少を患うヒトの治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- 雄の動物において受胎を抑制するための薬剤の製造における、請求項１乃至３のいずれか一項に定義された化合物の使用。
- プロゲステロン活性を有する化合物が更に使用される、請求項１０に記載の使用。
- プロゲステロン活性を有する化合物が、プロゲステロンである、請求項１２に記載の使用。
- 前記化合物を、一日に体重１kg当たり０．００１乃至１００．０mgの範囲の量の投与に適合させた、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、経口投与用である、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記動物が、ヒトである、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の使用。
- 前記動物が、高齢のヒトである、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の使用。
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