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JP3141053B2 - ビスホスホン酸誘導体 - Google Patents

ビスホスホン酸誘導体

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Publication number
JP3141053B2
JP3141053B2 JP04311876A JP31187692A JP3141053B2 JP 3141053 B2 JP3141053 B2 JP 3141053B2 JP 04311876 A JP04311876 A JP 04311876A JP 31187692 A JP31187692 A JP 31187692A JP 3141053 B2 JP3141053 B2 JP 3141053B2
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JP
Japan
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compound
reaction
group
estrogen
acid
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JP04311876A
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龍夫 杉岡
水穂 稲津
Original Assignee
アベンティス ファーマ株式会社
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エストロジェンとして
のホルモン作用を示す天然または合成化合物とビスホス
ホン酸誘導体とが結合したビスホスホン酸誘導体、さら
に詳しくは分子中に水酸基を有し、エストロジェンとし
てのホルモン作用を示す天然または合成化合物とビスホ
スホン酸誘導体とが直接または適当なスペーサーを介し
て結合したビスホスホン酸誘導体に関するものであり骨
疾患例えば骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症
の治療剤として使用される。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】現在、骨疾患の治療薬
としてはエストロジェン、カルシトニン、ビタミン Ｄ3
及びその誘導体、イプリフラボン、ビスホスホン酸誘導
体などがある。これらの中で、エストロジェンは骨疾患
の治療薬として有用なものであるが、その反面、子宮内
出血および子宮内膜癌や乳癌の発生を多少とも増加させ
る危険性が指摘されている（医学のあゆみ、p749, vol.
152, No. 12, 1990）。従って、エストロジェンを骨の
患部へ選択的に送り込みその副作用の可能性を軽減する
ことが望まれている。また、エストロジェンは子宮臓器
の重量を増加させる副作用を有する。一方、骨吸収抑制
剤として知られるビスホスホン酸誘導体は、骨組織への
親和性が高く、代謝されにくい化合物であり、薬物の保
持体として用いる可能性も報告されている（Bone, vol.
8, suppl., 1，S23〜28, 1987）。
【０００３】
【問題点を解決するための手段】本発明者は、骨疾患の
治療薬として、すでに知られているエストロジェンとビ
スホスホン酸誘導体の薬理作用をさらに有効なものと
し、かつ、その副作用を軽減するために鋭意研究した。
その結果、分子中に水酸基を有するエストロジェンとビ
スホスホン酸誘導体が直接、あるいは、種々のスペーサ
ーを介して結合した新規な化合物を合成した。この新規
な化合物は生体に投与した場合、選択的に骨組織へ取り
込まれ、化合物自身あるいは、その代謝物は骨疾患例え
ば骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症に対し
て、有効な治療効果を示し且つ子宮臓器等に対する副作
用がみられない。
【０００４】本発明の化合物は、新規であり、一般式
【化３】 〔式中、Ａ−Ｏ−は、エストロジェンとしての活性を示
す化合物の残基を意味し、Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アル
キル基を意味し、Ｘは単結合、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン基
または式
【化４】 （式中、Ｒ2は、ＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキル基を意味
し、Ｚはニトロ基またはハロゲンを意味し、ｎは３〜１
２、ｋは１〜５、Ｌは０〜５、ｑは１〜３の整数をそれ
ぞれ意味する）を有する基を示す〕で示される化合物お
よびその塩である。残基Ａ−Ｏ−は、エストロジェンと
しての活性を示し、分子中に水酸基を有する化合物の水
酸基から水素が除かれた基を示す。上記エストロジェン
としての活性を示す化合物としては、分子中に水酸基を
有するエストロジェンとしての活性を示す化合物であ
り、例えば、エストロン、エストラジオール、エストリ
オール、などの天然エストロジェンおよびその誘導体、
または非ステロイド系エストロジェンとして知られるゲ
ニスティン（genistein）、ビオカニン−Ａ（biochanin
−Ａ）、ホルモノチネン（formononetin）、ダイズゼイ
ン（daidzein）などのイソフラボン誘導体、クメステロ
ール（coumestrol）などのフラボン誘導体、ミロエステ
ロール（miroestrol）などを含む植物エストロジェン、
また、スチルベストロール、ヘキセストロール、ベンゼ
ストロールなどの合成エストロジェンおよびその誘導体
などが挙げられる。Ｒ1の定義としてのＣ1〜Ｃ6アルキ
ル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、その例
として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキ
シルが挙げられる。Ｘの定義としてのＣ1〜Ｃ10アルキ
レン基は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、その
例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、ｎ−ブ
チレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−
ペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−ペ
プチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デカレ
ン等が挙げられる。Ｚの定義としてのハロゲンの例とし
てはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。本発明
の目的化合物［Ｉ］およびその塩は、エストロジェンと
しての活性を示す化合物とビスホスホン酸誘導体を結合
させるスペーサーの種類に応じて、たとえば下記の方法
により製造することができる。
【０００５】
【製造法１】
【化５】
【製造法２】
【化６】 （式中、Ａ−Ｏ−、ＲおよびＸはそれぞれ前と同じ意味
であり、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、Ｙはハロゲ
ン原子またはトシル基などの脱離基を意味する）。上記
合成法の原料［II］および［VII］はすでに公知の Che
m. Ber., vol.101,p3734, (1968)、および Inorg. Che
m. vol.2, No. 2, p312, (1963)に記載の方法により合
成することができる。上記の定義について、以下に詳細
に説明する。
【０００６】保護されたヒドロキシ基（ＯＲ）として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第
三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等のアルコキシ基が挙げられ、さらに好
ましいものとしては Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基が挙げられ
る。脱離基（Ｙ）としては、塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲン原子およびトシル基などが挙げられる。化合物
［Ｉ］の生理学的に許容しうる塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金
属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン
塩等が挙げられる。 目的化合物［Ｉ］およびその塩の
製造法を以下に詳細に説明する。
【０００７】
【製造法１】目的化合物［Ia］およびその塩は、エスト
ロジェンとしての作用を示す化合物［II］に化合物［II
I］を反応させ、得られる化合物［IV］をヒドロキシ保
護基の脱離反応に付すことによって製造することができ
る。エストロジェンとしての作用を示す化合物［II］に
化合物［III］を反応させて化合物［IV］を得る反応
は、通常、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベン
ゼン、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような溶媒中で
行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば、その他いかなる有機溶媒中でも反応を行なうことが
できる。この反応は、光照射下、あるいは、加熱下で反
応させる。加熱により反応せしめるときには、触媒とし
て、アセチルアセトンのような活性メチレン化合物の銅
塩、銀塩、酢酸のロジウム塩等を使用するのが有効であ
る。反応温度は、特に限定されないが、通常は、室温な
いし加熱下で反応が行なわれる。化合物［IV］のヒドロ
キシ保護基を脱離して目的化合物［Ia］およびその塩を
得る反応は、加水分解、還元等の常法によって行なわれ
る。
【０００８】加水分解は塩基、ルイス酸を含めた酸、又
はハロシラン化合物の存在下に行なうのが好ましい。塩
基としてはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等）あるいはアルカリ金属炭酸塩
（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）のような無
機塩基、およびトリエチルアミン、ピリジン等のような
有機塩基が挙げられる。酸としては、例えば、蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸および塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、
臭化水素等の無機酸が挙げられる。
【０００９】ハロシラン化合物としては、例えばヨード
トリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン等のハロト
リ（低級）アルキルシランが挙げられる。なお、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸のような
ルイス酸を使用する脱離反応は、例えばアニソール、フ
ェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行なうのが好ま
しい。
【００１０】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール等のアルコール、塩化メチレン、アセトニトリル、
クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラ
ンあるいはこれらの混合溶媒中で行なわれるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶
媒中でも反応を行なうことができる。なお、液状の塩
基、酸またはハロシラン化合物も溶媒として使用するこ
とができる。
【００１１】反応温度は特に限定されず、通常冷却下な
いし加熱下に反応が行なわれる。
【００１２】他方、ヒドロキシ保護基の脱離反応に適用
される還元法としては、化学的還元および接触還元が挙
げられる。
【００１３】化学的還元に使用される好適な還元剤は、
例えば、すず、亜鉛、鉄等の金属又は塩化クロム、酢酸
クロム等の金属化合物と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組み合わせであ
る。
【００１４】接触還元に使用される好適な触媒は、例え
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸
バリウム等のパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、還元コバル
ト、ラネ−コバルト等のコバルト触媒、還元鉄、ラネ−
鉄等の鉄触媒、還元銅、ラネ−銅、ウルマン−銅等の銅
触媒のような慣用の触媒である。
【００１５】化学的還元による脱離反応は通常、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒中、またはこれらの混合溶媒中で行なわれる。な
お、化学的還元に使用される酸が液状である場合には、
それらを溶媒として使用することもできる。
【００１６】また、接触還元に使用される溶媒として
は、前記のような溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒、またはこ
れらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１７】これらの反応の反応温度は特に限定され
ず、通常冷却下ないし加熱下に反応が行なわれる。
【００１８】
【製造法２】目的化合物［Ib］およびその塩は次のよう
にして合成できる。まず、エストロジェンとしての作用
を示す化合物［II］に化合物［V］を反応させて化合物
［VI］を合成する。この化合物［VI］にビスホスホン酸
誘導体［VII］を反応させて得られる化合物［VIII］を
ヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造す
ることができる。
【００１９】エストロジェンとしての作用を示す化合物
［II］に化合物［V］を反応させて化合物［VI］を得る
反応は通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような溶媒中で行なわれる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他の
いかなる有機溶媒中でも反応を行なう事ができる。反応
温度は、特に限定されないが、通常は、冷却下ないし加
熱下に反応が行なわれる。なお、この反応は、酸結合
剤、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、水素化カルシウム、水素化マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化
セシウム等のアルカリ金属フッ化物、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級プトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、
１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノン−５−エン、
１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン、１,５−
ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデセン−５等の無機又
は有機塩基の存在下に行われる。
【００２０】化合物［VI］にビスホスホン酸誘導体［VI
I］を反応させて化合物［VIII］を得る反応は化合物［V
I］の合成と同様に行うことができる。化合物［VIII］
のヒドロキシ保護基を脱離して、目的化合物［Ib］また
はその塩を得る反応は、製造法 I の場合と同様に行う
ことができる。
【００２１】化合物［I］およびその塩の製造法は、上
記製造法に限定されず、例えば J. Chem. Soc. Chem. C
ommun. p1649, 1991 などに記載の方法によっても製造
することができる。
【００２２】目的化合物［Ｉ］に分子内の不斉炭素原
子、二重結合等に基づく１個以上の光学異性体や幾何異
性体のような立体異性体がある場合、目的化合物［Ｉ］
のそのような異性体およびそれらの混合物もすべて目的
化合物［Ｉ］の範囲内に含まれる。
【００２３】エストロジェンとしての作用を示す化合物
［II］に複数の水酸基がある場合には、ビスホスホン酸
誘導体との結合位置は限定されず、すべてのあるいは特
定の一個の水酸基がビスホスホン酸誘導体と結合した結
合物が目的化合物［Ｉ］の範囲内に含まれる。
【００２４】エストロジェンとしての作用を示す化合物
が、複数の水酸基および（または）アミノ基、カルボキ
シル基、オキソ基などの反応性の官能基を有する時に、
特定の水酸基にビスホスホン酸誘導体を結合させるため
には、既に公知の方法により、該特定の水酸基以外の水
酸基および反応性の官能基に、適切な保護基を導入した
後、上記ビスホスホン酸誘導体との反応を実施し、次い
で保護基を脱離させることにより目的化合物 ［Ｉ］を
得ることができる。
【００２５】本化合物の具体例としては、以下のような
化合物が挙げられる。
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】
【化１０】
【００３０】本発明の化合物は、成人に対して通常１０
０μgから１０００mg好ましくは２００μgから２００mg
の単位投与量で１〜１５日に１回、経口または静脈内注
射、皮下注射、筋肉内注射等の非経口投与によって投与
できる。投与量は、化合物の種類、患者の年齢および性
別、投与経路、体重、症状により適宜増減される。
【００３１】本発明の化合物は任意所要の製剤用担体ま
たは賦形剤を用いて経口または非経口投与用に製剤化さ
れる。
【００３２】経口投与用の錠剤、散剤、カプセル剤、顆
粒剤等は慣用の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添
加剤例えば結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯でんぷん、砂
糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アラビアゴム等を含有していてもよい。経口投与用液体
製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、エリキ
シル剤その他であってもよい。
【００３３】注射用製剤は溶液または懸濁液の形態であ
り、懸濁化剤、安定剤または分散剤のような処方剤を含
んでいてもよく、滅菌蒸留水、精油例えばピーナッツ
油、とうもろこし油あるいは非水溶媒、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール等を含有していて
もよい。
【００３４】以下に実施例により本発明の化合物を具体
的に説明する。
【００３５】
【実施例】
〔実施例１〕合成原料である１７−（メトキシメトキ
シ）−エストラ−１,３,５,（１０）−トリエン−３−
オールは、Aust. J. Chem., vol. 40, No. 2, p303〜30
9 (1987)に記載の方法により得ることができる。
【００３６】(i) １７−（メトキシメトキシ）−エスト
ラ−１,３,５（１０）−トリエン−３−オール （３.
０ｇ）のトルエン（３０ml）溶液にアセチルアセトン銅
（II）塩（０.１ｇ）を加え、加熱還流する。この溶液
に（ジアゾメチレン）ビス（ホスホン酸）テトライソプ
ロピルエステル（４.２ｇ）のトルエン（１０ml）溶液
を約１時間かけて滴下する。滴下終了後、さらに１時間
攪拌した後、冷却する。反応溶液を少量の活性炭で処理
した後、減圧下濃縮する。得られた残渣をカラムクロマ
ト（酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝７０：３
０：２）により精製し、３−［（ビスホスホノメチル）
オキシ］−１７−（メトキシメトキシ）−エストラ−
１,３,５（１０）−トリエン テトライソプロピルエス
テル（２.８５ｇ）を得る。
【００３７】MS (DI-EI) m/z 658 (M+), 614, 596, 47
3, 409, 3291 HNMR (89.55 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, s), 1.3 (24
H, t-like), 1.2〜2.4(13H, m), 2.80 (2H, m), 3.4 (3
H, s), 3.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.66 (2H,s), 4.71
(1H, t, J = 17.4 Hz), 4.6〜5.1 (4H, m), 6.79 (1H,
s), 6.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.
2 Hz)
【００３８】(ii) 上記（ｉ）で得られた化合物（１.１
ｇ）の乾燥クロロホルム（２０ml）溶液に、ブロモトリ
メチルシラン（１.５４ｇ）を０℃で加え、０℃で１時
間攪拌し、次いで室温にて２４時間攪拌する。反応混合
物を０℃に冷却した後、水（２ml）を加え、３０分間攪
拌する。溶媒を留去し、残渣をエタノール・アセトン系
にて結晶化して、３−［（ビスホスホノメチル）オキ
シ］−エストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１７−
オール［ＩＸ］（０.５１ｇ）を得る。構造式
【００３９】
【化１１】 MS (FAB) m/z 447 (M++1), 539 (M++G+1)1 HNMR (500.2 MHz, DMS0-d6) δ 0.668 (3H, s), 1.04
〜1.44 (7H, m), 1.582(1H, m), 1.75〜1.95 (3H, m),
2.10 (1H, m), 2.269 (1H, d-like, J = 10.8Hz), 2.75
3 (2H, brs), 3.523 (1H, t-like, J = 8.3 Hz), 4.529
(1H, t, J =17.1 Hz), 5.48 (brs, OH), 6.743 (1H,
d, J = 2 Hz), 6.803 (1H, dd, J = 8.8, 2 Hz), 7.15
(1H, d, J = 8.8 Hz)13 CNMR (125.8 MHz, DMS0-d6) d 11.153, 22.679, 25.9
45, 26.770, 29.181,29.787, 36.492, 38.467, 42.713,
43.507, 49.449, 73.170 (t, J = 149.7 Hz), 79.936,
113.566, 115.774, 125.807, 133.025, 137.007, 157.
088
【００４０】〔実施例２〕 (i) ６０％水素化ナトリウム（０.５３１ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１００ml）懸濁溶液を０℃に冷却し、１
７−（メトキシメトキシ）−エストラ−１,３,５（１
０）−トリエン−３−オール（３.５ｇ）をゆっくりと
加える。ジメチルホルムアミド（５０ml）を加えた後、
室温にて２時間攪拌する。この溶液に１,３−ジブロム
プロパン（２.６８ｇ）を加え、室温にて一夜攪拌す
る。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチル抽出する。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精
製し、３−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−１７−
（メトキシメトキシ）−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン（３.０ｇ）を得る。
【００４１】1HNMR (89.55 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H,
s), 1.1〜2.5 (15H, m), 2.81 (2H,m), 3.37 (3H, s),
3.45〜3.70 (3H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.67
(2H, s), 6.65 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz),
7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz)
【００４２】(ii) ６０％水素化ナトリウム（０.２２０
ｇ）のトルエン（２０ml）懸濁溶液を０℃に冷却し、メ
チレンビスホスホン酸テトライソプロピルエステル
（１.７５ｇ）のトルエン（５ml）溶液を滴下する。滴
下後、水素ガスの発生が停止したら、室温にて、３−
［（３−ブロモプロピル）オキシ］−１７−（メトキシ
メトキシ）−エストラ−１,３,５（１０）−トリエン
（２ｇ）のトルエン（５ml）溶液を加えた後、徐々に加
熱し、約８０℃にて、５時間攪拌する。反応終了後、反
応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチ
ルにて抽出する。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマト（クロロホルム：メタノール＝３０：２）にて
精製し、３−［（４,４−ビスホスホノブチル）オキ
シ］−１７−（メトキシメトキシ）−エストラ−１,３,
５（１０）−トリエン テトライソプロピルエステル
（１.１５ｇ）を得る。
【００４３】MS (DI-EI) m/z 700 (M+), 615, 5151 HNMR (89.55 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, s), 1.33 (24
H, d, J = 5.9 Hz), 1.1〜2.5 (18H, m), 2.80 (2H,
m), 3.38 (3H, s), 3.62 (1H, t, J = 7.7 Hz),3.94 (2
H, t-like), 4.67 (2H, s), 4.5〜5.0 (5H, m), 6.61
(1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J
= 8.4 Hz)
【００４４】（iii） 上記（ii）で得られた化合物
（１.５０ｇ）を実施例１の（ii）と同様に処理して、
３−［（４,４−ビスホスホノブチル）オキシ］−エス
トラ−１,３,５（１０）−トリエン−１７−オール
［Ｘ］（０.５５ｇ）を得る。 構造式
【００４５】
【化１２】 MS (FAB) m/z 489 (M++1)1 HNMR (500.2 MHz, DMS0-d6) δ 0.663 (3H, s), 1.0〜
1.44 (7H, m), 1.575(1H, m), 1.70〜2.15 (9H, m), 2.
253 (1H, d-like, J = 10.3 Hz), 2.752 (2H,brs), 3.5
19 (1H, t-like, J = 8.3 Hz), 3.878 (2H, brs), 5.26
8 (brs, OH),6.594 (1H, d, J = 2 Hz), 6.658 (1H, d
d, J = 8.8, 2 Hz), 7.142 (1H, d, J= 8.8 Hz)13 CNMR (125.8 MHz, DMS0-d6) δ 11.168, 21.870, 22.
694, 25.945, 26.785,28.310 (t, J = 6.9 Hz), 29.16
5, 29.803, 36.507, 37.736 (t, J = 123.3 Hz), 38.51
4, 42.729, 43.445, 49.464, 67.103, 79.952, 111.88
6, 114.079, 126.025, 132.045, 137.302, 156.357
【００４６】〔実施例３〕 製剤 化合物［ＩＸ］ ５ｇ 乳糖 ２５ｇ 澱粉 ９８ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 常法により上記物質を混合し、顆粒化し、打錠して、１
錠当たり化合物［ＩＸ］を５mg含有する錠剤を１０００
個製造した。
【００４７】〔実施例４〕 カプセル剤 化合物［Ｘ］ ５ｇ 乳糖 ８０ｇ 澱粉 １００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 常法により上記物質を混合し、顆粒化し、３号カプセル
に１カプセル当たり化合物［Ｘ］を５mg含有するカプセ
ルを１０００錠製造した。
【００４８】〔実施例５〕実施例１で合成した化合物
［ＩＸ］および実施例２で合成した化合物［Ｘ］の子宮
臓器重量の増加作用を試験した。３週齢の雌SD系ラット
を１群７または８例に群分けし、オリーブオイルに懸濁
した被験化合物又はエストラジオールを皮下投与し、４
時間後、子宮の臓器重量を測定した。対照群には、オリ
ーブオイルを皮下投与した。測定値を対照群と被験薬投
与群の間でStudent-t検定を行ない評価した。結果は第
１表に示した。エストラジオールを５０又は５００μg
／kg投与した群では対照群に比べて、有意に子宮の臓器
重量は増加した。これに対し、化合物［ＩＸ］および化
合物［Ｘ］をそれぞれエストラジオールとモル比でほぼ
等しくなるように１００又は１０００μg／kg投与した
群では子宮の臓器重量は増加はみられなかった。
【００４９】
【表１】
【００５０】〔実施例６〕化合物［ＩＸ］および化合物
［Ｘ］の高カルシウム血症モデルでの効果を測定した。
高カルシウム血症モデルは、１群５例の５週齢の雄SD系
ラットを２０時間絶食の後、ヒト甲状腺ホルモン（Ｎ１
−３４）（以下ＰＴＨと略す）を６０Ｕ／kg静脈内投与
することで作成した。被験薬はオリーブオイルに懸濁
し、ＰＴＨ投与３日前に皮下投与し、対照群には、オリ
ーブオイルを同様に投与した。ＰＴＨ投与６０分後に採
血し、血清を分離しイオン化カルシウム値を測定した。
測定値を対照群（ＰＴＨ＋）と被験薬投与群の間でStud
ent-t検定を行ない評価した。結果を第２表に示した。P
TH投与により血清イオン化カルシウム値は有意に増加
し、高カルシウム血症が誘発された。化合物［ＩＸ］又
は化合物［Ｘ］を、それぞれ３.０mg／kg投与した群で
は、高カルシウム血症が抑制され、特に、化合物［Ｘ］
では、有意な抑制がみられた。
【００５１】
【表２】
【００５２】〔実施例７〕化合物［IX］および化合物
［Ｘ］の卵巣摘出マウスでの抗骨粗鬆症効果を測定し
た。１０週齢の雌ICR系マウスを１群５例に群分けし、
卵巣を摘出し、手術後６週間連続して、化合物［ＩＸ］
又は化合物［Ｘ］を皮下投与した。化合物はオリーブオ
イルに懸濁し、毎日５００μg／kgずつ皮下投与し、対
照群には、オリーブオイルのみ同様に投与した。投与終
了後、右大腿骨を採取し、軟X線撮影により、骨幹中央
部での骨幅および骨皮質幅の測定を行なった。骨皮質幅
測定の結果は第３表に示した。化合物［ＩＸ］又は化合
物［Ｘ］を毎日５００μg／kg、６週間投与した群で
は、骨皮質幅の骨幅に対する割合が、対照群に比べて増
加しており、特に、化合物［Ｘ］では、有意な増加がみ
られ、卵巣摘出による骨代謝異常の改善効果が示され
た。
【００５３】
【表３】
【００５４】また、これら化合物［ＩＸ］または化合物
［Ｘ］を毎日５００μg／kg、６週間投与した群で、投
与終了後、血液を採取して各種血液生化学検査を行っ
た。また、これらの動物から各種臓器を採取して肉眼観
察を行った。その結果、何ら毒性を示す変化は見られな
かった。
【００５５】
【発明の効果】エストロジェンとしてのホルモン作用を
示す天然または合成化合物と、ビスホスホン酸誘導体と
が結合した本発明の新規な化合物は、生体に投与した場
合、骨組織への親和性が高く、化合物自身あるいはその
代謝物は骨疾患例えば骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変
形性関節症に対して有効な治療効果を示す。さらに、本
発明の化合物には、エストロジェンの副作用である子宮
臓器重量の増加がみられない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｅ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/38 C07F 9/40 A61K 31/66 A61P 19/02 A61P 19/08 A61P 19/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ａ−Ｏ−は、エストロジェンとしての活性を示
    す化合物の残基、Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル基を
    意味し、Ｘは単結合またはＣ1〜Ｃ10アルキレン基を意
    味し、そしてｑは１〜３の整数を意味する）で示される
    化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 請求項１の式［Ｉ］で示される化合物ま
    たはその生理学的に許容しうる塩からなる骨疾患治療
    剤。
  3. 【請求項３】 骨疾患が骨粗鬆症である請求項２の骨疾
    患治療剤。
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