JP5067998B2 - イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、医薬組成物、特に活性剤としてイロペリドンおよび生体分解性かつ生体適合性ポリマーを含んでなるデポー製剤、ならびにマイクロパーティクルデポー製剤の製造方法に関する。

イロペリドンは、１−[４−[３−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ]−３−メトキシフェニル]エタノンである。本明細書において使用されるように、「イロペリドン」は、任意の医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、および／または立体異性体、それらの代謝体、ならびにかかる代謝体の任意の塩、水和物、溶媒和物および／または立体異性体を含む。

米国特許第５,３６４,８６６号は、化合物イロペリドンが抗精神病剤および鎮痛剤として有用であることを記載している。米国特許第５,９５５,４５９号は、脂肪酸およびイロペリドンの抱合体を含有する統合失調症を処置するための組成物を記載している。

本発明者らは、生体分解性かつ生体適合性ポリマー、好ましくは星形ポリマー、例えばポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）中に封入されたイロペリドンを含んでなる、デポー製剤を見出した。したがって、本発明は、かかるデポー製剤での、例えば２から６週間にわたるイロペリドンの放出制御を提供する。

イロペリドンおよび生体分解性かつ生体適合性ポリマーを含んでなる本発明のデポー製剤は、マイクロパーティクルの形態であり得る。

本明細書で使用されるように、「生体適合性」は、ポリマーがヒトに対して有毒でなく、医薬上許容され、そして発癌性でないことを意味する。本明細書で使用されるように、「生体分解性」は、物質が体によって容易に捨てられる産物へと体内プロセスにより分解されなければならず、そして体内に蓄積されてはならないことを意味する。

本発明により使用される、適当な星形ポリマーは、典型的には、分枝鎖ポリエステルである。本明細書で使用されるように、「星形ポリマー（star polymer）」は、ポリエステルの構造が星の形状であることを意味すると理解される。これらのポリエステルは、酸残基鎖により囲まれた中心部分として、１個のポリオール残基を有する。ポリオール部分は、例えばグルコースまたは、例えばマンニトールであり得る。これらのエステルは既知であり、英国特許第２,１４５,４２２号および米国特許第５,５３８,７３９号に記載されている。

星形ポリマーは、開始剤としてポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを用いて製造され得る。ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシ基を含み、そして約２０,０００ダルトンまでの分子量を有し、該ポリオールの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、例えば平均として３つのヒドロキシ基がエステル基の形態で存在し、ポリラクチドまたはコ−ポリラクチド鎖を含有する。典型的には、０.２％グルコースを使用してポリマー化を開始させる。分枝鎖ポリエステル、例えばポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）は、放射状の直鎖ポリラクチド鎖を有する中心グルコース部分を有する。本発明にしたがって好適に使用される星形ポリマー化合物における好適なポリエステル鎖は、アルファカルボン酸部分、乳酸およびグリコール酸の、またはラクトンダイマーのコポリマーである。ラクチド：グリコライドのモル比は、約７５：２５から２５：７５、例えば６０：４０から４０：６０、５５：４５から４５：５５であり得、例えば５５：４５から５０：５０がより好ましい。

放射状の直鎖ポリラクチド鎖を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステル、例えばポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）は、好ましくは約１０,０００〜２００,０００ダルトン、好ましくは２５,０００〜１００,０００ダルトン、とりわけ３５,０００〜６０,０００ダルトンの範囲の平均分子量（Ｍ_ｎ）および例えば１.７〜３.０、例えば２.０〜２.５の多分散性を有する。Ｍ_ｎ３５,０００およびＭ_ｎ６０,０００の星形ポリマーの固有の粘度は、クロロホルム中で、それぞれ０.３６および０.５１ ｄｌ／ｇである。例えば、Ｍ_ｎ５２,０００の星形ポリマーは、クロロホルム中で０.４７５ ｄｌ／ｇの粘度を有する。

マイクロスフェア、マイクロカプセルおよびマイクロパーティクルなる用語は、本発明に関して交換可能であるとみなされ、そしてポリマーによる活性剤の封入を示し、好ましくは、活性剤はポリマー全体に分配され、これは結局、活性剤のためのマトリックスとなる。その場合において、好ましくはマイクロスフェアまたはさらに一般的にはマイクロパーティクルなる用語が使用される。

インプラントまたはマイクロパーティクルに組み込まれるイロペリドンの量は、インプラントまたはマイクロパーティクルの総重量に基づいて、約１から約９０重量パーセントである。好ましくは、インプラントまたはマイクロパーティクルに組み込まれるイロペリドンの量は、５０から８０重量パーセント、さらに好ましくは６０から７５重量パーセントである。

本発明の１つの実施態様において、マイクロパーティクルは、さらに、界面活性剤または溶媒のような賦形剤、例えばソリッドソルベント（solid solvent）を含有する。かかる賦形剤は、活性剤の放出を促進するかまたはさらに遅くし得る。

本発明の組成物の成分は、例えば、Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendrof, 4^th revised and expanded edition (1996)に記載されており、その内容を出典明示より本明細書に援用する。

本発明のマイクロパーティクルは、通常、球形の粒子からなるが、マイクロパーティクルは不規則な形状であってもよい。それらは、滑らかまたは粗い表面を示し得、そして高密度または多孔質様であり得る。マイクロパーティクルは、３から３００ミクロン、好ましくは１０から２００ミクロン、さらに好ましくは１０から１００ミクロンの平均粒子サイズを有する。

別の態様では、本発明は、イロペリドンまたは医薬上許容されるその塩および生体分解性かつ生体適合性星形ポリマーを含んでなるマイクロパーティクルの製造方法を提供する。マイクロパーティクルは、いくつかの工程、例えば、コアセルベーション、例えばスプレー乾燥または、例えば溶媒蒸発により製造され得る。溶媒蒸発は好適な工程であり、該方法は、下記の工程：
ｉ）ポリマーおよびイロペリドンを有機溶媒、例えば塩化メチレン中に溶かすこと、
ｉｉ）界面活性剤、例えばポリビニルアルコール、およびバッファー、例えばリン酸水素二ナトリウムの水溶液を混合すること、
ｉｉｉ）スタティックミキサー（static mixer）を用いてステップｉ）およびステップｉｉ）の溶液を混合してエマルションを形成させること、
ｉｖ）所望により高温、例えば約３０から約６０℃、好ましくは４０から５０℃でエマルションを加熱すること、
ｖ）生成したマイクロパーティクルを沈降により回収すること、
ｖｉ）所望によりマイクロパーティクルを洗浄すること、および
ｖｉｉ）真空下でマイクロパーティクルを乾燥すること
を含んでなる。

ステップｉｉｉ）において合わせた溶液ｉ）およびｉｉ）の比は、１：２０から５：１、好ましくは１：２０から１：５であり得る。

内相のために種々の溶媒、例えばハロゲン化炭化水素および／または脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素、ならびにそれらと水混和性の液体との混合物が使用され得る。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。

外相における界面活性剤として、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートおよびポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレートが使用され得る。

本発明のマイクロパーティクルは、中枢神経系障害、例えば精神障害、例えば統合失調症の処置のため、または例えば鎮痛剤として有用である。

本発明のマイクロパーティクルのデポー製剤は、筋肉内または皮下注射により投与され得る。注射により投与された本発明のデポー製剤は、長い期間、例えば２から６週間にわたって疾患の有効な処置を提供する。該マイクロパーティクルは、拡散によるイロペリドンの放出制御を可能にし、したがって、該薬物の安定した状態の濃度（steady-state level）が長い期間にわたって得られる。

ポリマー中に封入された活性剤の正確な量、すなわち、投与されるべきデポー製剤、例えばマイクロパーティクル製剤の正確な量は、数多くの因子、例えば処置されるべき状態、処置の望まれる期間、活性剤の放出速度およびポリマーマトリックスの分解性（degradability）に依存する。必要とされる活性剤の量は、既知のインビトロまたはインビボ技術に基づいて決定され得る。本発明のデポー製剤の反復投与は、薬物が十分に放出される場合に行われ得る。

本発明の方法の実施に必要とされる用量は、例えば投与様式および処置されるべき病状の重症度に依存して変動する。大量の活性剤、例えば７５０または１０００ｍｇまでの活性剤、例えば懸濁剤の形態のものは、単回投与で、例えば１回の注射で投与され得る。

本発明の方法により製造されたマイクロパーティクルは、散剤の形態で貯蔵される。注射剤としての投与のために、マイクロパーティクルを適当なビヒクル中で懸濁させる。

充填は、デポー製剤の滅菌の前または後に行われ得る。本発明のデポー製剤および一次パッケージ（primary package）の滅菌は、例えばガンマ線照射により、例えば２５から３５ｋＧｙのエネルギーで、活性剤および／またはマイクロパーティクするが分解することなく行われ得る。

下記の実施例により本発明を説明する。

実施例１〜４：
２０から７５重量パーセントの薬物充填を有するマイクロパーティクル

内相は、塩化メチレン中にイロペリドンおよびポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）を溶かすことにより調製される。リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）で、水溶液中のポリビニルアルコールを調製する（外相）。

溶液（内相および外相）を濾過し、ポリビニルアルコールおよびリン酸水素二ナトリウムの水溶液（実施例２〜４）を含有する撹拌容器にスタティックミキサーを通して送り込む。得られる溶液を、撹拌しながら４０〜４５℃に９０分以内加熱する。冷却後、懸濁液を２０分間沈降させる。水性の上清を真空中で除去する。所望により、マイクロパーティクルをリン酸水素二ナトリウム水溶液中で再懸濁させ、そして上記のように（加熱、冷却、沈降、上清の除去）処理する。マイクロパーティクルを水で約３０分間洗浄する。２０分間の沈降後、溶液を除去し、そしてマイクロパーティクルを、Ｕｌｔｉｐｏｒフィルターを通して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥する。そのようにして得られたマイクロパーティクルは、５０〜１５０ミクロンの平均粒子サイズを有すると測定される。上記の製剤は、動物およびヒトにおいて２週間を超える期間にわたって、血漿においてイロペリドンの持続的放出を示す。

本発明を、特定の実施態様に対する特定の引用で記載したが、変更および修飾は、特許請求の範囲および精神内で当業者により行われ得ると理解されるべきである。

Claims (20)

1. 筋肉内または皮下に投与される、イロペリドンおよび生体分解性かつ生体適合性ポリマーを含んでなるマイクロパーティクルのデポー製剤であって、該イロペリドンの量が５０から８０重量パーセントであり、該ポリマーがポリラクチド−コ−グリコライドであり、投与後、２から６週間にわたって処置に有効な量のイロペリドンを提供するデポー製剤。
2. イロペリドンの量が６０から７５重量パーセントである、請求項１に記載のデポー製剤。
3. ポリマーが、直鎖ポリマー、星形ポリマー、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１または２に記載のデポー製剤。
4. ポリマーが星形ポリマーである、請求項３に記載のデポー製剤。
5. ポリマーがポリオールのポリラクチド−コ−グリコライドエステルである、請求項１から４のいずれかに記載のデポー製剤。
6. ポリマーがポリオールの４０／６０から６０／４０ポリラクチド−コ−グリコライドエステルである、請求項５に記載のデポー製剤。
7. マイクロパーティクルの形状が球形である、請求項１から６のいずれかに記載のデポー製剤。
8. マイクロパーティクルが注射前に適当なビヒクル中に懸濁される、請求項１から７のいずれかに記載のデポー製剤。
9. さらに界面活性剤を含んでなる、請求項１から８のいずれかに記載のデポー製剤。
10. さらに溶媒を含んでなる、請求項１から９のいずれかに記載のデポー製剤。
11. イロペリドンおよび生体分解性かつ生体適合性ポリマーを含んでなるマイクロパーティクルであって、該イロペリドンの量が５０から８０重量パーセントであり、該ポリマーがポリラクチド−コ−グリコライドであり、筋肉内または皮下投与後、２から６週間にわたって処置に有効な量のイロペリドンを提供するマイクロパーティクル。
12. イロペリドンの量が６０から７５重量パーセントである、請求項１１に記載のマイクロパーティクル。
13. ポリマーが、直鎖ポリマー、星形ポリマー、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載のマイクロパーティクル。
14. ポリマーが星形ポリマーである、請求項１３に記載のマイクロパーティクル。
15. ポリマーがポリオールのポリラクチド−コ−グリコライドエステルである、請求項１１から１４のいずれかに記載のマイクロパーティクル。
16. ポリマーがポリオールの４０／６０から６０／４０ポリラクチド−コ−グリコライドエステルである、請求項１５に記載のマイクロパーティクル。
17. 形状が球形である、請求項１１から１６のいずれかに記載のマイクロパーティクル。
18. 注射前に適当なビヒクル中に懸濁される、請求項１１から１７のいずれかに記載のマイクロパーティクル。
19. イロペリドンおよび生体分解性かつ生体適合性星形ポリマーを含んでなるマイクロパーティクルであって、該イロペリドンの量が５０から８０重量パーセントであり、該ポリマーがポリラクチド−コ−グリコライドであり、筋肉内または皮下投与後、２から６週間にわたって処置に有効な量のイロペリドンを提供するマイクロパーティクルの製造方法であって、
    ｉ）ポリマーおよびイロペリドンを有機溶媒中に溶かすこと、
    ｉｉ）界面活性剤およびバッファーの水溶液を混合すること、
    ｉｉｉ）スタティックミキサーを用いてステップｉ）およびステップｉｉ）の溶液を混合してエマルションを形成させること、
    ｉｖ）所望により高温でエマルションを加熱すること、
    ｖ）生成したマイクロパーティクルを沈降により回収すること、
    ｖｉ）所望によりマイクロパーティクルを洗浄すること、および
    ｖｉｉ）真空下でマイクロパーティクルを乾燥すること
    を含んでなる方法。
20. 請求項１から１０のいずれかに記載のデポー製剤を含む容器および患者における統合失調症の処置にデポー製剤を用いるための指示書を含んでなるパッケージ。