JP5059408B2

JP5059408B2 - 爪用外用剤

Info

Publication number: JP5059408B2
Application number: JP2006531586A
Authority: JP
Inventors: 洋一河村
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2005-08-05
Publication date: 2012-10-24
Anticipated expiration: 2025-08-05
Also published as: JPWO2006013963A1; WO2006013963A1

Description

本発明は、爪用外用剤、特に爪白癬用外用剤に関し、さらに詳細には、速乾性、浸透性、持続性が良好な爪用外用剤に関する。

足白癬（水虫）、手白癬などの白癬症は、病原菌が角質の深部に寄生するため外用剤で治療を試みても薬物が浸透しづらく非常に治療困難な疾患である。
とりわけ、皮膚糸状菌により惹起される爪白癬症の場合、爪への薬剤の付着が困難なことに加え、爪の角質が硬いため有効成分の浸透性はさらに悪く、これまで一般に外用剤では白癬症治療に対し、所望の効果を得ることは困難とされていた。
このため、従来の治療法としては、通常グリセオフルビンを含有する経口剤等が用いられている。しかしながら、グリセオフルビンの経口剤は、長期間服用しないと効果が出ないため内臓に対する副作用が問題となっていた。

一方、被膜形成剤を用いて外用剤とする試みが報告されている。かかる例として、抗真菌剤の１−ヒドロキシ−２−ピリドンとニトロセルロースなどに基づく被膜形成剤とを含有するマニュキュア液（特許文献１）、抗真菌性活性物質とアクリル酸エステルおよびメタアクリル酸エステルの共重合体とを含有するマニュキュア液（特許文献２）などが挙げられるが、これらはいずれも爪への薬物の付着性はある程度認められるものの、有効成分の爪の角質内部への浸透が不充分であり、前記課題を解決することはできなかった。また、特許文献３には、テルビナフィンとエチルセルロースとを必須成分とする抗真菌医薬組成物において、任意成分としてメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーをさらに含む製剤が記載されており、特許文献４にはメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーおよび低級アルコールを含む被膜形成性抗真菌剤組成物が開示されている。しかし、上記の公知文献に記載の組成物はいずれもアルコール溶解性水溶性高分子を含まない上に水を含有しており、薬剤塗布後の速乾性がなく、塗布性が悪く、また、被膜性が乏しいため、短期間（１日〜２日）に再塗布しなければならないという問題点があった。

特許文献５には、ヒドロキシプロピルセルロースと低級アルコールおよび溶解補助剤としてアセトンや酢酸エチルを組み合わせた爪白癬用外用組成物が開示されているが、アセトンや酢酸エチルを使用しているため、薬剤塗布後に爪が脱水・硬化し、次回塗布時に薬物の吸収性を低下させるという問題点があった。
また、特許文献６には、ゲル形成剤として水溶性高分子であるヒドロキシプロピルセルロースを用いた爪用の抗真菌性液剤が開示されているが、被膜形成成分として水溶性高分子のみが用いられているため、同製剤の被膜は、入浴、発汗および衣類との摩擦などにより剥離しやすく、毎日もしくは１日数回の塗布が必要となるという問題があった。
したがって、上記のような問題点を有せず、かつ、治療効果や使用性に優れた爪用外用剤が求められていた。
特開昭６２−１５５２０５号公報特開平２−２６４７０８号公報特開２００２−５３４６２号公報特開平１０−２２６６３９号公報国際公開第９６／１１７１０号パンフレット特許第３０６４４２３号公報

本発明は、上記問題点を有しない、爪および爪の周囲組織の疾患、とりわけ爪白癬症の治療に好適な医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を行った結果、以下の組成を有する爪用外用剤が良好な速乾性を示し、長期間にわたる良好な被膜持続性、有効成分放出能を有するばかりでなく、塗布性にも優れることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、疎水性被膜形成剤、アルコール溶解性水溶性高分子および抗真菌剤を含有する爪用外用剤に関する。
本発明はまた、製剤中に実質的に水を含まない、上記爪用外用剤に関する。
また本発明は、疎水性被膜形成剤が、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸アルキル・アミノエチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される、上記爪用外用剤に関する。
さらに本発明は、アルコール溶解性水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される、上記爪用外用剤に関する。
本発明はまた、溶剤として低級アルコールをさらに含有する、上記爪用外用剤に関する。
本発明はさらに、疎水性被膜形成剤の配合量が製剤中１０〜３０質量％、アルコール溶解性水溶性高分子の配合量が製剤中０．１〜１．０質量％である、上記爪用外用剤に関する。

本発明の爪用外用剤においては、疎水性被膜形成剤が日常生活で除去されにくい被膜を形成することで、有効成分の持続的な放出を可能にする一方、アルコール溶解性水溶性高分子が入浴などによる被膜の自然剥離を促すと共に、製剤に適度な粘度を与え、湾曲した爪上部への付着性や塗布性を向上させる。また、水を要しないため、速乾性に優れ、良好な被膜性の実現が可能となる。さらに、酢酸エチルやアセトンなどの溶解補助剤を要しないため、爪の脱水・硬化による有効成分の浸透性の低下を防ぐことができる上に、有効成分の製剤からの放出性が向上する。

上記の各効果が複合的に作用することによって、本発明の爪用外用剤は優れた速乾性、付着性、塗布性を有するばかりでなく、治療計画上適切な期間、良好な被膜性を保持することができる。例えば、有効成分が有効な量で放出されている期間中は本外用剤による被膜は爪に付着し続けるが、当該期間経過後は、特別な除去操作、例えば除去液による除去作業などを要することなく、自然剥離する。しかも、本発明の外用剤においては、主にアルコール溶解性水溶性高分子の配合割合を増減させることにより、自然剥離までの期間を任意に調節することが可能である。また、本発明の爪用外用剤は、有効成分を１週間以上の長期にわたり患部に浸透させることもできるので、塗布間隔を使用者が許容しやすい範囲に設定することが可能である。したがって、本発明の爪用外用剤は治療効果に優れるばかりでなく、他に類を見ない格別の使用性を有するものであり、使用者のコンプライアンスの顕著な改善および治療効率の向上が期待できる。
さらに、本発明の外用剤は、様々な有効成分を配合することができるため、爪白癬症ばかりでなく、爪周囲炎、乾癬、メラノーマといった爪および爪の周囲組織に関する種々の疾患の治療に用いることができる。
このような優れた効果を有する爪用外用剤は、過去に全く例のないものである。

図１は、製剤中の有効成分のヒト爪透過性の経時変化を示した図である。

本発明の外用剤は、疎水性被膜形成剤、アルコール溶解性水溶性高分子および対象疾患を治療するための有効成分を必須成分として含んでいる。
疎水性被膜形成剤としては、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸アルキル・アミノエチルコポリマー、エチルセルロース等を用いることができるが、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーが好ましい。
疎水性被膜形成剤の配合量としては、製剤中好ましくは１０〜２０質量％、特に好ましくは１２〜１８質量％である。すなわち、１０質量％以上であれば被膜にムラができにくく、均一な被膜を得ることができ、２０質量％以下であれば十分な溶解性が得られ、均一溶液を得ることができる。

アルコール溶解性水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース等を用いることができるが、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
アルコール溶解性水溶性高分子は製剤中０．１〜１．０質量％、特に０．２〜０．７質量％を配合することが好ましい。すなわち、０．１質量％以上であれば粘度不足による液ダレの発生を防ぐことができると共に、溶媒による除去を要しない被膜の自然剥離が可能となり、１．０質量％以下であれば、粘度過大による糸引きをなくすことができると共に十分な速乾性を得ることができる。また、アルコール溶解性水溶性高分子を少なく配合すれば被膜の自然剥離までの期間を長く保つことができ、逆に多く配合すれば被膜を早期に自然剥離させることができる。

本発明の外用剤の有効成分としては、爪および爪の周囲組織の疾患、例えば、爪白癬症、爪周囲炎、乾癬、メラノーマなどの治療に有効な薬剤、例えば抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫調整剤、抗腫瘍剤、ビタミン類などが挙げられるが、とりわけ抗真菌剤が好ましい。本発明において、抗真菌剤は抗真菌作用を有する物質であれば特に限定されないが、塩酸ブテナフィンなどのベンジルアミン系抗真菌剤、塩酸テルビナフィンなどのアリルアミン系抗真菌剤、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤などを用いることができる。特に、爪への浸透性の高い薬剤が好ましい。有効成分の配合量としては、製剤中好ましくは０．５〜１０質量％、特に好ましくは１〜８質量％である。

本発明の外用剤は、上記各成分に加えて、溶剤として低級アルコールを含んでもよい。低級アルコールとしては、特に限定はされないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等を用いることができ、中でもエチルアルコールが好ましく用いられる。低級アルコールの配合量としては、製剤中好ましくは６０〜８５質量％、特に好ましくは７０〜８０質量％である。

本発明の外用剤には、上記の外、油性基材（アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、オレイルアルコールなどの高級アルコール、ｌ−メントール、クロタミトンなど）、界面活性剤、湿潤剤（１，３−ブチレングリコールなどの多価アルコール、トレハロース、尿素、乳酸など）、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、香料などを配合することができる。
本発明の外用剤は、上記の成分を通常の方法で混合することによって得ることができる。

本発明の外用剤は、好ましくは水を実質的に含まない。すなわち、本発明の外用剤は、製造過程や保管時などにおいて偶発的に混入する水分以外の水を含まず、本発明の外用剤における水の含量は、好ましくは５質量％未満、特に好ましくは２質量％未満である。
また、本発明の外用剤は、好ましくは揮発性のケトン化合物およびエステル化合物を実質的に含まない。すなわち、本発明の好ましい外用剤は、製造過程や保管時などにおいて偶発的に混入する以外の上記化合物を含まない。ここで、揮発性のケトン化合物およびエステル化合物とは、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸プロピル、酢酸ブチルのことをいい、本発明の外用剤における上記化合物の含量は、好ましくは５質量％未満、特に好ましくは２質量％未満である。
本発明のより好ましい態様においては、外用剤は、水ならびに揮発性のケトン化合物およびエステル化合物をいずれも実質的に含まない。

以下で、本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
塩酸ブテナフィン５質量％、セバシン酸ジエチル２質量％、オレイルアルコール２質量％およびエタノール７５．５質量％を混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース０．５質量％およびメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１５質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔実施例２〕
塩酸ブテナフィン５質量％、１，３−ブチレングリコール２質量％、オレイルアルコール２質量％およびエタノール７５．５質量％を混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース０．５質量％およびメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１５質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔実施例３〕
塩酸ブテナフィン５質量％、セバシン酸ジエチル２質量％およびエタノール７９．５質量％を混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース０．５質量％およびメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１３質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔比較例１〕
塩酸ブテナフィン５質量％、セバシン酸ジエチル２質量％、オレイルアルコール２質量％、エタノール４５．５質量％およびアセトン３０質量％を混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース０．５質量％およびメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１５質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔比較例２〕
塩酸ブテナフィン５質量％、セバシン酸ジエチル２質量％、炭酸プロピレン３質量％、エタノール４７質量％、酢酸エチル２０質量％および酢酸ブチル２０質量％を混合溶解し、攪拌しながらニトロセルロース３質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔比較例３〕
塩酸ブテナフィン５質量％、セバシン酸ジエチル２質量％、エタノール５９．５質量％および精製水２０質量％を混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース０．５質量％およびメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１３質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔比較例４〕
塩酸ブテナフィン５質量％、１，３−ブチレングリコール２質量％、セバシン酸ジエチル２質量％、エタノール７９質量％および酢酸エチル１０質量％を、混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース２質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔比較例５〕
塩酸ブテナフィン５質量％、１，３−ブチレングリコール２質量％、オレイルアルコール２質量％およびエタノール７６質量％を混合溶解し、攪拌しながらメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１５質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔比較例６〕
塩酸ブテナフィン５質量％、１，３−ブチレングリコール２質量％、オレイルアルコール２質量％およびエタノール７４質量％を混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース２質量％およびメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１５質量％を加え、均一な製剤を得た。

〔比較例７〕
塩酸ブテナフィン５質量％、セバシン酸ジエチル２質量％、エタノール６９．５質量％および精製水１０質量％を混合溶解し、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロース０．５質量％およびメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー１３質量％を加え、均一な製剤を得た。

実施例１〜３および比較例１〜７の各製剤の組成を表１に示す。

〔速乾性の評価〕
スライドガラスに製剤を２０μｌ滴下し、もう一枚のスライドガラスで直径約１ｃｍになるように展延した。その後、各スライドガラスを剥離し、ストップウォッチで乾燥するまでの時間を計測した。乾燥終点は、被膜の白濁が消失し透明になるまでとした。結果を表２に示す。

試験の結果、本発明の外用剤が優れた速乾性を有することが確認された。

〔被膜持続性の評価〕
入浴後、左手指（人差指、中指、薬指）に下記３製剤を各２０μｌ塗布し、均一に塗り広げ乾燥した。翌日の入浴後を１日目として、形成された被膜の状態を１４日目まで観察した。結果を表３に示した。

試験の結果、比較例２では被膜が長期にわたり形成されるため、反復投与の際に有機溶媒またはやすり等による除去が必要となることが明らかとなった。逆に比較例４では、1日で被膜が除去されるため毎日の薬剤投与が必要となる。これに対して、実施例１では週１回の薬剤投与で継続的に治療を行うことができ、使用者のコンプライアンスを大幅に改善できることが示された。

〔爪透過性の評価〕
約１ｃｍに伸ばしたヒト爪を採取し、横型拡散セルに装着後、爪甲上層側に製剤を週２回塗布した。爪甲下層側には２０％ポリエチレングリコール水溶液をレセプター液とし、経時的に爪を透過した塩酸ブテナフィンをＨＰＬＣ法にて定量した。結果を図１に示した。
試験の結果、本発明の外用剤の優れた爪透過性が確認された。

〔塗布性の評価〕
先端に刷毛を有するマニュキュア用塗布具を用いて、左手爪に製剤を塗布し、その塗布性を評価した。結果は以下のとおりであった。
実施例２：液ダレなく、適量を均一に塗布できた。
比較例５：粘度が低いため、爪周辺に液ダレし、皮膚部との境界に液溜りを生じた。
比較例６：粘度が高いため液ダレは生じないものの、爪上で均一な塗布ができず、また、糸引きが見られた。

Claims

疎水性被膜形成剤、アルコール溶解性水溶性高分子および抗真菌剤を含有する爪用外用剤であって、
前記疎水性被膜形成剤が、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸アルキル・アミノエチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択され、
前記アルコール溶解性水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択され、さらにその配合量が製剤中０．１〜１．０質量％であり、
前記抗真菌剤が、ベンジルアミン系抗真菌剤であって、
製剤中の水の含量および製剤中の揮発性のケトン化合物およびエステル化合物の含量が、それぞれ５質量％未満である、前記爪用外用剤。
溶剤として低級アルコールをさらに含有する、請求項１に記載の爪用外用剤。
疎水性被膜形成剤の配合量が製剤中１０〜３０質量％である、請求項１または２に記載の爪用外用剤。
抗真菌剤が塩酸ブテナフィンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の爪用外用剤。
アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを含まない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の爪用外用剤。