KR20120111929A

KR20120111929A - 피리피로펜 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20120111929A
Application number: KR1020117028575A
Authority: KR
Inventors: 요시마사 후쿠다; 다카시 안도; 기미히코 고토; 노조무 나카니시; 다카시 와타나베; 겐이치 구리하라; 노부토 미노와; 마사아키 미토미
Original assignee: 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
Priority date: 2009-05-13
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2012-10-11
Also published as: BRPI1010546A2; BRPI1010546B8; ECSP11011518A; US8853413B2; CA2760078C; CA2760078A1; TWI516492B; DK2426124T3; BRPI1010546B1; AU2010248488B2; EP2426124A4; TW201105678A; WO2010131676A9; ES2433650T3; WO2010131676A1; MX2011011414A; US20120046470A1; CN102348706A; KR101589335B1; JPWO2010131676A1

Abstract

제1, 제11위가 아실옥시기이고, 제7위가 히드록시기인 피리피로펜 유도체의 효율적인 제조방법이 개시되어 있다. 이 방법은 하기식 B1으로 나타내어지는 화합물의 제1위 및 제11위의 히드록시기를, 염기의 존재 또는 부재 하에, 아실화제를 사용하여 1 ~ 3 단계로 선택적으로 아실화하는 단계를 포함한다.

Description

피리피로펜 유도체의 제조방법 {PROCESS FOR PRODUCING PYRIPYROPENE DERIVATIVE}

본 특허출원은 선출원된 일본국의 특허출원인 특허출원 2009-116305호(출원일:2009년 5월 13일) 및 특허출원 2010-44416호(출원일:2010년 3월 1일)에 기해 우선권의 주장을 수반한다. 이들 선특허출원의 전체 개시내용은 인용함으로써 본 명세서에 병합된다.

본 발명은 해충방제제로서 유용한 피리피로펜 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하기는, 제1위 및 제11위에 아실옥시기를 갖고, 제7위에 히드록시기를 가진 피리피로펜 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

제1위 및 제11위에 아실옥시기를 갖고, 제7위가 히드록시기인 피리피로펜 유도체는, WO2006/129714에 기재된 바와 같이 해충에 대해 방제효과를 나타내는 화합물이다.

제1위 및 제11위에 아실옥시기를 갖고, 제7위가 히드록시기인 피리피로펜 유도체의 제조방법은, WO2006/129714 및 일본국 특허 공개공보 1996-259569호에, 1,7,11-트리실옥시 화합물를 원료로 한 비선택적 아실옥시기의 가수분해에 의해 생기는 복수 개의 생성물로부터 정제 또는 단리하는 방법이 개시되어 있다.

또, 일본국 특허 공개공보 1996-259569호에는 피리피로펜 유도체의 합성에 보호기를 조합하여 사용하는 것이 기재되어 있고, Journal of Antibiotics, Vol. 49, No. 11, p. 1149 (1996), Bioorganic Medicinal Chemistry Letter, Vol. 5, No. 22, p. 2683 (1995), 및 일본국 특허 공개공보 1996-269065호에는, 보호기를 이용하여 제7위에 아실기를 도입한 합성예가 개시되어 있다.

WO2009/022702에는 보호기를 이용하여 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜으로부터 1,11-디아실-7-데아세틸피리피로펜을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

지금까지 알려진, 제1위, 제11위에 아실옥시기를 갖고, 제7위가 히드록시기인 피리피로펜 유도체의 제조는, 1,7,11-트라아실옥시 화합물의 비선택적인 가수분해나, 보호기를 이용하여 다단계로 제조하는 방법이기 때문에, 공업적 제조에서는 제조비용의 절감, 수율의 향상, 정제?단리의 간편화 또는 단계수의 단축 등과 제조효율을 높이는 것이 요구되고 있다.

1 : WO2006/129714호 2 : 일본국 특허 공개공보 1996-259569호 3 : 일본국 특허 공개공보 1996-269065호 4 : WO2009/022702호

1 : Journal of Antibiotics, Vol. 49, No. 11, p. 1149 (1996), 2 : Bioorganic Medicinal Chemistry Letter, Vol. 5, No. 22, p. 2683 (1995)

본 발명자들은 천연물로서 얻어지는 피리피로펜 A 물질 및 그 유사체(Pure Appl. Chem., vol.71, No6, pp.1059-1064, 1999. ; WO94/09147; 일본국 특허 공개공보 1996-239385호, 일본국 특허 공개공보 1996-259569호, Bioorganic Medicinal Chemistry Letter 5권 22호 2683 페이지 1995년; WO2004/060065)로부터 용이하게 얻어지는 트리데아실 화합물(일본국 특허공개공보 1996-259569호, 공개기술2008-500997호)를 이용하여, 제1위와 제11위의 히드록시기를 선택적으로, 직접 또는 단계적으로 아실화 함으로써, 짧은 단계으로 목적하는 유용한 1,11-아실옥시 화합물을 얻음으로써, 본 발명을 완성시켰다.

1. 본 발명은 하기식 C로 나타내어지는 화합물 C를 제조하는 방법으로:

[화학식 1]

[식 중, R은 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C₂ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고, 단, 이 기의 알킬 모이어티가 분지쇄 또는 환상이면, R기는 C₃ _- ₆알킬카보닐기를 나타낸다]

하기식 B1:

[화학식 2]

로 나타내어지는 화합물 B1의 제1위 및 제11위의 히드록시기를 염기 존재 또는 부재 하에 아실화제를 사용하여 1 ~ 3 단계를 통해 선택적으로 아실화하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것이다.

2. 본 발명에 의하면, 화합물 B1으로부터 화합물 C를 단일 단계로 아실화하는 것을 특징으로 하는, 상기 1에 기재된 방법이 제공된다. 즉, 이 구현예에서는 상기 1에 기재된 방법에서, 화합물 B1의 제1위 및 제11위의 히드록시기를 1 단계로 아실화 함으로써 화합물 C를 얻는다.

3. 또한, 본 발명에 의하면, 화합물 B1의 제11위의 히드록시기를 아실화제를 사용하여 하기식 B2:

[화학식 3]

[식 중, R은 상기 1에서의 식 C에서 정의한 바와 같다]

로 나타내어지는 화합물 B2를 제조하는 단계 및 화합물 B2의 제1위 히드록시기를 추가로 아실화 하는 단계로 이루어지는, 2 단계로 아실화하는 것을 특징으로 하는 상기 1에 기재된 방법이 제공된다. 즉, 이 구현예에서는, 상기 1에 기재된 방법에서, 화합물 B1의 제11위의 히드록시기를 아실화제를 사용하여 아실화 함으로써, 화합물 B2를 제조하는 단계 및 화합물 B2의 제1위의 히드록시기를 추가로 아실화 하는 단계로 이루어지는 2 단계로 아실화 함으로써 화합물 C를 얻는다.

4. 다른 본 발명의 구현예에 의하면, 화합물 B1의 제11위 히드록시기를 아실화 함으로써 상기 화합물 B2를 제조하는 단계, 화합물 B2의 제11위의 아실기를 제1위의 히드록시기에 전이시킴으로써 하기식 B3:

[화학식 4]

[식 중, R은 상기 1에서의 식 C에서 정의한 바와 같다]

로 나타내어지는 화합물 B3를 제조하는 단계, 및 화합물 B3의 제11위의 히드록시기를 아실화하는 단계로 이루어지는, 3 단계로 아실화하는 것을 특징으로 하는 상기 1에 기재된 방법이 제공된다. 즉, 이 구현예에서 상기 1에 기재된 방법에서, 화합물 B1의 제11위의 히드록시기를 아실화 함으로써 화합물 B2를 제조하는 단계, 화합물 B2의 제11위의 아실기를 제1위의 히드록시기에 전이시킴으로써 화합물 B3를 제조하는 단계 및 화합물 B3의 제11위의 히드록시기를 아실화하는 단계로 이루어지는 3 단계로 아실화 함으로써 화합물 C를 얻는다.

5. 그리고 본 발명에 따라, 식 B1의 화합물을 제조하는 단계로서 하기식 A1:

[화학식 5]

[식 중, A₁, A₇ 및 A₁₁은 같거나 또는 다를 수 있고, 아세틸기 또는 프로피오닐기를 나타낸다]

로 나타내어지는 화합물 A1의 제1위, 제7위 및 제11위의 아실기를, 염기를 사용하여 가수분해하는 단계를 포함하는 상기 1 내지 4에 기재된 방법이 제공된다. 즉, 이 구현예에서는, 상기 1 내지 4에 기재된 방법에서, 식 B1의 화합물을 제조하는 단계로서, 화합물 A1의 제1위, 제7위 및 제11위의 아실기를 염기를 사용하여 가수분해하는 단계가 더욱 포함된다.

6. 또 다른 본 발명의 구현예에 의하면, 상기 화합물 C를 제조하는 방법으로서, 상기 화합물 B1의 제1위, 제11위, 제7위의 히드록시기를 아실화 함으로써, 하기식 B4:

[화학식 6]

[식 중, R은 위에서 정의한 바와 같다]

로 나타내어지는 화합물 B4을 얻은 후, 제7위 히드록시기를 선택적으로 탈아실화하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 구현예에 의하면, 상기 1 내지 5의 방법에 의해 제조되는 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 감압 하에 농축함으로써 얻어지는 화합물 C의 조생성물에 적절한 용매를 첨가하거나, 또 상기 1 내지 5의 방법에 의해 제조되는 화합물 C를 함유하는 반응 용액의 에틸아세테이트 추출액을 농축하거나, 추가로 선택되는 용매를 첨가함으로써 석출한 화합물 C의 용매화물 결정을 단리하고 정제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 구현예에 의하면, 화합물 C의 용매화물 결정을 단리하고 정제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은,

(a) 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기용매로 추출하고, 얻어진 추출액을 건조시킨 후 또는 건조시키지 않고 농축하는 단계,

(b) 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 증발시켜 건조함으로써 조생성물을 얻고, 그리고 나서 조생성물을, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매에 실온 또는 가온 하에서 용해시키는 단계, 또는

(c) 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 증발시켜 건조함으로써 조생성물을 얻고, 조생성물을, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매에 실온 또는 가온 하에서 용해시키고, 그리고 얻어진 용액에, 헵탄, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 빈용매(poor solvent)를 첨가하는 단계를 포함하여 이루어진다. 본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 단계 (a)는, (a') 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 건조시킨 후 또는 건조시키지 않고 농축하는 단계로 된다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에 의하면, 상기 단계 (b)는, (b') 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 증발시켜 건조함으로써 조생성물을 얻고, 그리고 나서 조생성물을, 에틸아세테이트에 실온 또는 가온 하에서 용해시키는 단계가 된다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에 의하면, 상기 단계 (c)는, (c') 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 증발시켜 건조함으로써 조생성물을 얻고, 그리고 나서 조생성물을 에틸아세테이트에 실온 또는 가온 하에서 용해하고, 얻어진 용액에 헥산을 첨가하는 단계로 된다.

또 다른 본 발명의 구현예에 의하면, 화합물 B1으로부터 화합물 C를 제조하는 방법으로, 화합물 C를 함유하는 반응 용액으로부터 화합물 C를 결정화에 의해 단리하고 정제하는 단계를 포함하는 상기 1 내지 5에 의한 방법이 제공된다. 즉, 이 구현예에서는, 상기 1 내지 5에 기재된 방법에서, 화합물 C를 함유하는 반응 용액으로부터 화합물 C를 결정화에 의해 단리 정제하는 단계가 더욱 포함된다.

본 발명에 의해, 해충방제제로서 유용한 제1위, 제11위에 아실옥시기를 갖고, 제7위가 히드록시기인 피리피로펜 유도체를 짧은 단계로 효율적으로 제조할 수 있다.

도 1은, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 에틸아세테이트 용매화 결정에 대해 측정된 분말 X선 패턴을 나타낸다.

제조방법

본 명세서에서, 치환기 또는 치환기의 일부로서의 「알킬」이라는 용어는 각각, 특별히 정의되지 않은 한, 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 그들의 조합의 알킬을 의미한다.

본 명세서에서, 치환기에 붙여지는 「C_a _-b」라는 기호는, 그 치환기에 포함되는 탄소원자의 수가 a개로부터 b개까지임을 의미한다. 또, 「C_a _-b 알킬카보닐」이라고 하는 경우의 「C_a _-b」란, 카보닐 부분의 탄소원자를 제외한 알킬 모이어티의 탄소원자의 수가 a개로부터 b개까지임을 의미한다.

R이 나타내는, 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C₂ _- ₆알킬카보닐기 (이 기의 알킬부분이 분지쇄 또는 환상이면, R기는 C₂ _- ₆알킬카보닐기이다)의 구체적인 예는, 시클로프로판카보닐기, 프로피오닐기 등을 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 아실화를 염기 부재 하에 실행하는 상기 1 내지 5에 기재된 방법을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예는, 화합물 B1의 제1위 및 제11위의 히드록시기를 아실화 할 때에 사용하는 염기가 2,4,6-콜리딘 또는 2,6-루티딘인, 상기 1 내지 5에 기재된 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 화합물 B1에 대해 아실화제를 2.0 ~ 5.0 당량 사용하는 상기 2에 기재된 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 사용하는 용매가 화합물 B2를 제조하는 단계와 화합물 B2의 제1위 히드록시기를 다시 아실화 하는 단계에서 다른 것을 특징으로 하는 상기 3에 기재된 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 화합물 B2로부터 화합물 B3를 제조하는 단계를 염기의 존재 하에 실행하는 것을 특징으로 하는, 상기 4에 기재된 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 더 바람직한 구현예는, 화합물 B2로부터 화합물 B3를 제조하는 단계를, 염기로서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)의 존재 하에 실행하는 것을 특징으로 하는, 상기 4에 기재된 방법을 포함한다.

본 발명의 더 바람직한 구현예는, R에서의 C₂ _- ₆알킬카보닐기가 환상 C₂ _- ₆알킬카보닐기이고, 더욱 바람직하기는 시클로프로판카보닐기이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 3에 기재된 방법에서, 화합물 B2를 제조하는 단계에서 화합물 B1를 기준으로 1.0 ~ 3.0 당량의 염기가 사용되고, 당해 단계와 화합물 B2의 제1위 히드록시기를 추가로 아실화하는 단계와 함께 합계 2.0~ 4.5 당량, 더욱 바람직하기는 2.0 ~ 3.0 당량의 염기가 사용된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서는, 상기 1 내지 4에 기재된 방법에서, 화합물 B1을 기준으로 2.0 ~ 5.0 당량의 아실화제가 사용된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서는, 상기 3에 기재된 방법에서, 화합물 B2를 제조하는 단계에서 화합물 B1를 기준으로 1.0 ~ 3.5 당량의 아실화제가 사용되고, 당해 단계와 화합물 B2의 제1위 히드록시기를 추가로 아실화 하는 단계와 합하여 합계 2.0 ~ 4.5 당량의 아실화제가 사용된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 화합물 B1으로부터 화합물 C를 제조하기 위한 중간체 화합물로서 화합물 B2를 사용하는 방법을 포함한다. 즉, 이 구현예에서는, 화합물 C의 제조에서의 화합물 B2의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 화합물 B1으로부터 화합물 C를 제조하기 위한 중간체 화합물로서 화합물 B2 및 화합물 B3를 사용하는 방법을 포함한다. 즉, 이 구현예에서는, 화합물 C의 제조에서의 화합물 B3의 용도가 제공된다.

본 발명을 이하의 도식을 따라 보다 상세히 설명한다.

[화학식 7]

[상기 도식에서, A₁, A₇, A₁₁ 및 R은 위에서 정의한 바와 같다]

또, 상기 도식에 나타나 있는 각 단계에서의 생성물은 후처리 또는 단리하지 않고 다음의 단계에 사용할 수 있다.

1-1: 화합물 A1로부터 화합물 B1의 제조

화합물 A1는 예를 들면, Pure Appl. Chem., vol.71, No6, pp.1059-1064, 1999.; 일본국 특허 공개공보 1996-239385호, 일본국 특허 공개공보 1994-184158호, WO2004/060065, 일본국 특허 공개공보 1996-259569호, 또는 Bioorganic Medicinal Chemistry Letter 5권 22호 2683페이지에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.

한편, 출발물질로서 화합물 A1이 피리피로펜 A인 경우, 일본국 유기합성화학협회 잡지(1998), 56권 6호, 478-488페이지 또는 WO94/09147에 기재된 방법으로 제조되는 피리피로펜 A를 사용할 수 있다.

화합물 B1은, 예를 들면 일본국 특허 공개공보 1996-259569호, 공개기술 2008-50997에 기재된 방법에 의한 유도체를 이용할 수도 있다.

화합물 A1으로부터 화합물 B1을 제조하는 방법은 WO2009/022702에 기재된 방법을 포함하고, 화합물 A1의 제1위, 제7위, 제11위의 아실기를 염기 존재 하에 가수분해함으로써 화합물 B1을 제조할 수 있다.

상세하기는, 사용가능한 용매는 메탄올 등의 탄소수 1~4의 알코올 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 또는 물; 및 이들의 혼합용매를 포함한다.

사용가능한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기염기, 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, tert-부톡시칼륨 등의 알칼리금속, 알칼리토금속의 알콕시드, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 히드라진, 구아니딘 등의 유기염기를 포함하고, 바람직하기는, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함한다.

염기의 사용량은 화합물 A1의 양을 기준으로 0.01 ~ 4.5 당량이 바람직하고, 반응온도는 바람직하기는 -20℃ ~ 50℃의 범위이고, 반응시간은 바람직하기는 0.5시간 ~72시간의 범위이다.

2-1: 화합물 B1으로부터 화합물 C의 제조

(1) 화합물 B1으로부터 화합물 C를 직접 제조하는 단계

상기 2의 화합물 B1으로부터 화합물 C를 제조하는 방법에서 사용가능한 용매는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, N-메틸-2-피로리지논, N-메틸-2-피페라지논, N,N-디메틸-2-이미다조리지논 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합용매를 포함한다. 바람직하기는 비프로톤성 극성 유기용매이다. 더욱 바람직하기는, N-메틸-2-피로리지논, N,N-디메틸-2-이미다조리지논이고, 특히 바람직하기는 N-메틸-2-피로리지논이다.

상기 2의 방법은, 염기 부재 하에 실행하는 것이 바람직하다. 그러나, 염기 존재 하에 실행하는 경우, 사용가능한 염기의 예는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기염기, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 구아니딘, 루티딘, 콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 유기염기를 포함하고, 바람직하기는, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등을 포함하고, 더욱 바람직하기는, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린을 포함하고, 특히 바람직하기는, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘을 포함한다.

염기를 사용하는 경우, 염기의 사용량은 바람직하기는 화합물 B1의 양을 기준으로 2.0 ~ 4.5 당량이고, 더욱 바람직하기는 2.0 ~ 3.0 당량이다.

R기는 목적으로 하는 R에 상응하는 아실화제로서 ROH, RCl, (R)₂O, 또는 혼합산 무수물, 바람직하기는, RCl 또는 (R)₂O를 사용하여 제1위 및 제11위에 도입될 수 있다. 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에, 또는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜설파이드, 디이미다조일디설파이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 클로라이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, PyBrop 등의 축합제를 사용하여 실행할 수도 있다. 바람직하기는 반응은 염기 존재 또는 부재 하에 RCl 또는 (R)₂O를 사용하여 실행된다.

더욱 바람직한 아실화제는 시클로프로판카보닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 시클로프로판카르복실산 무수물 등을 포함한다.

아실화제의 사용량은 바람직하기는 화합물 B1의 양을 기준으로 2.0 ~ 5.0 당량이고, 더욱 바람직하기는 2.2 ~ 4.5 당량이다. 이 양을 한 번에 또는 2 ~ 5회로 나누어 사용할 수 있다.

반응온도는 바람직하기는 -20℃ ~ 50℃의 범위이고, 더욱 바람직하기는 -10℃ ~ 50℃, 더 바람직하기는 -10℃ ~ 실온이다. 반응시간은 바람직하기는 0.1시간 ~ 7일의 범위이고, 더욱 바람직하기는 3시간 ~ 4일간의 범위이다.

본 방법에 따르면 화합물 B1으로부터 단일 단계로 화합물 C를 수율 40% 이상으로 얻을 수 있다.

(2) 화합물 B1으로부터 화합물 B2를 제조하는 단계

상기 3 또는 4의 화합물 B1으로부터 화합물 B2를 제조하는 방법에서 사용가능한 용매는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, N-메틸-2-피로리지논, N-메틸-2-피페라지논, N,N-디메틸-2-이미다조리지논 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합용매를 포함한다. 바람직하기는 비프로톤성 극성 유기용매이다. 특히 바람직하기는, N-메틸-2-피로리지논이다.

반응은 염기를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 그러나, 염기를 사용하는 경우, 사용가능한 염기의 예는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기염기; 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 구아니딘, 루티딘, 콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 유기염기를 포함하고, 바람직하기는, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등을 포함하고, 더욱 바람직하기는, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린을 포함하고, 특히 바람직하기는, 트리에틸아민, 2,6-루티딘을 포함한다.

ROH, RCl, (R)₂O, 또는 혼합산의 무수물, 바람직하기는, RCl, (R)₂O이 R기로서 도입되는 아실화제로서 사용된다. 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에, 또는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜 디설파이드, 디이미다조일 디설파이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 클로라이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, PyBrop 등의 축합제를 사용하여 실행할 수 있다. 바람직하기는 반응은 염기 존재 또는 부재 하에 RCl 또는 (R)₂O를 사용하여 실시된다.

더욱 바람직한 아실화제는 시클로프로판카보닐 클로라이드, 시클로프로판카르복실산 무수물 등을 포함한다.

아실화제의 사용량은 바람직하기는 화합물 B1의 양을 기준으로 1.0 ~ 3.5 당량이고, 더욱 바람직하기는 1.1 ~ 3.0 당량이다.

염기를 사용하는 경우, 염기의 사용량은 바람직하기는 화합물 B1의 양을 기준으로 1.0 ~ 3.0 당량이고, 더욱 바람직하기는 1.1 ~ 2.5 당량이다.

반응온도는 -20℃ ~ 50℃의 범위인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하기는 -10℃ ~ 50℃이다. 반응시간은 0.1시간 ~ 7일의 범위가 바람직하고, 더욱 바람직하기는 45분 ~ 48시간이다.

(3) 화합물 B2로부터 화합물 C를 제조하는 단계

상기 3의 화합물 B2로부터 화합물 C를 제조하는 방법에서 사용할 수 있는 용매는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, N-메틸-2-피로리지논, N-메틸-2-피페라지논, N,N-디메틸-2-이미다조리지논 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 및 이들 용매의 두 개 이상으로 이루어진 혼합 용매를 포함한다. 바람직하기는 비프로톤성 극성 유기용매이다. 특히 바람직하기는 N-메틸-2-피로리지논이다.

반응은 염기를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 그러나, 염기를 사용하는 경우, 사용할 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기염기; 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 구아니딘, 루티딘, 콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 유기염기를 포함한다. 바람직하기는, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등이다. 더욱 바람직하기는 트리에틸아민, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린이고, 가장 바람직하기는 트리에틸아민, 2,6-루티딘이다.

ROH, RCl,(R)₂O, 또는 혼합산무수물, 바람직하기는, RCl 또는 (R)₂O이 R기로서 도입되는 아실화제로서 사용된다. 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에, 또는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜설파이드, 디이미다조일 디설파이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 클로라이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, PyBrop 등의 축합제를 사용하여 실행할 수 있다. 바람직하기는 염기 존재 또는 부재 하에 RCl 또는 (R)₂O를 사용하여 실행된다.

더욱 바람직한 아실화제는 시클로프로판카보닐 클로라이드, 시클로프로판카르복실산 무수물을 포함한다.

염기가 사용될 때, 염기의 양은 바람직하기는 화합물 B2를 기준으로 0.1 ~ 5.0 당량, 더욱 바람직하기는 0.1 ~ 3.0 당량이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 이 단계와 상기 (2)에 기재된 단계에서 사용된 염기의 총량은 2.0 ~ 4.5 당량, 더욱 바람직하기는 2.0 ~ 3.0 당량이다.

아실화제의 사용량은 바람직하기는 화합물 B1의 양을 기준으로 1.0 ~ 3.0 당량이고, 더욱 바람직하기는 이 단계와 상기 (2)에 기재된 단계에 사용된 아실화제의 총량으로 2.0 ~ 4.5 당량이다.

반응온도는 바람직하기는 -20℃ ~ 60℃의 범위이다. 반응시간은 바람직하기는 0.1시간 ~ 7일의 범위이다.

본 단계는 상기 (2)에 기재된 단계에서 제조된 산물을 취하지 않고 연속적으로 실행할 수도 있다.

(4) 화합물 B2로부터 화합물 B3를 제조하는 단계

상기 4의 화합물 B2로부터 화합물 B3를 제조하는 방법에서 사용할 수 있는 용매는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, N-메틸-2-피로리지논, N-메틸-2-피페라지논, N,N-디메틸-2-이미다조리지논 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합용매를 포함하고, 바람직하기는 비프로톤성 극성 유기용매를 포함한다.

사용할 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화바륨, t-부톡시칼륨 등의 무기염기; 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 구아니딘, 루티딘, 콜리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 포스파젠 등의 유기염기를 포함한다. 바람직하기는, 탄산칼륨, 탄산세슘, t-부톡시칼륨, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔 이다. 더욱 바람직하기는, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔이다.

염기의 사용량은 바람직하기는 화합물 B2의 양을 기준으로 0.1 ~ 3.0 당량이고, 더욱 바람직하기는 0.1 ~ 2.0 당량이다.

반응온도는 0℃ ~ 150℃의 범위인 것이 바람직하다. 반응시간은 0.1시간 ~ 7일의 범위인 것이 바람직하다.

(5) 화합물 B3으로부터 화합물 C를 제조하는 단계

상기 4의 화합물 B3으로부터 화합물 C를 제조하는 방법에서 사용할 수 있는 용매는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, N-메틸-2-피로리지논, N-메틸-2-피페라지논, N,N-디메틸-2-이미다조리지논 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합용매를 포함한다. 바람직하기는 비프로톤성 극성 유기용매이다. 특히 바람직하기는 N-메틸-2-피로리지논이다.

반응은 염기를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 그러나, 염기를 사용하는 경우, 사용할 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기염기; 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 구아니딘, 루티딘, 콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 유기염기를 포함한다. 바람직하기는, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 2,2'-바이피리딜, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린이다. 더욱 바람직하기는, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 트리페닐아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린이다.

ROH, RCl, (R)₂O, 또는 혼합산무수물, 바람직하기는, RCl, (R)₂O이 R기로서 도입되는 아실화제로서 사용된다. 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에, 또는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜설파이드, 디이미다조일 디설파이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 클로라이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, PyBrop 등의 축합제를 사용하여 실행할 수 있다. 바람직하기는 반응은 염기 존재 또는 부재 하에 RCl 또는 (R)₂O를 사용하여 실시된다.

염기를 사용하는 경우, 염기의 사용량은 바람직하기는 화합물 B2의 양을 기준으로 1.0 ~ 3.0 당량이다.

아실화제의 사용량은 바람직하기는 화합물 B1의 양을 기준으로 1.0 ~ 2.5 당량이다.

반응온도는 -20℃ ~ 60℃의 범위인 것이 바람직하다. 반응시간은 0.1시간 ~ 7일의 범위인 것이 바람직하다.

(6) 조생성물로부터 화합물 C의 정제의 단리방법

상기의(1), (3), (5)의 방법으로 얻어지는 화합물 C의 반응 용액 또는 조생성물로부터 화합물 C를 정제 및 단리하는 방법은, 바람직하기는, 결정화에 의해 화합물 C를 얻는 방법을 포함한다. 결정은 결정 격자 내에 용매가 병합된 용매화 결정으로 얻을 수 있다. 선택적으로, 용매 또는 물이 없는 화합물 C는 용매화 결정을 건조시킴으로써, 또는 얻어진 용매화 결정을 메탄올에 용해시키고 그리고 물을 용매에 첨가하여 석출물을 생성하고, 석출물을 여과하여 수집하고, 그리고 수집된 석출물을 가온, 감압 하에 건조시킴으로써 얻을 수 있다.

화합물 C의 결정을 얻는 바람직한 구현예에 따라, 상기 1 ~ 5에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매로 추출하고, 얻어진 추출액을 건조시킨 후 또는 건조시키지 않고 농축하고, 그리고 그대로 결정화하는 것을 포함하는 방법, 또는 화합물 C를 포함하는 반응 용액을 증발시켜 건조하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매에 실온 또는 가온 하에서 용해시키고, 그리고 헵탄, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 빈용매를 이 용액에 첨가하여 결정화시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 이 방법에 사용된 에테르는 바람직하기는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산으로부터 선택된다.

화합물 C의 결정을 얻는 보다 구체적인 예는: 반응 용액에 용매를 첨가하고, 용매를 증류시켜 제거하여 조생성물을 얻고, 그리고 조생성물에 에틸아세테이트를 첨가하는 단계, 또는 반응 용액의 에틸아세테이트 추출액을 농축하고; 그리고 실온에서 또는 필요에 따라 가온 후 방치한 후 에틸아세테이트 용매화 결정을 단리하는 단계를 포함한다. 필요에 따라, 에틸아세테이트 추출액 또는 그 농축액에 펜탄, 헥산 또는 시클로핵산, 바람직하기는 헥산을 첨가하여 에틸아세테이트 용매화 결정을 얻는다. 화합물 C는 에틸아세테이트 용매화 결정을 메탄올에 용해시키고, 용액에 물을 첨가하고, 생성된 석출물을 여과하여 수집하고, 그리고 수집된 석출물을 감압 하에 가열하여 건조시킴으로써 얻을 수 있다.

2-2: 화합물 B4를 경유하여 화합물 B1으로부터 화합물 C의 제조

상기 6의 방법에서의 화합물 B1으로부터 화합물 B4를 제조하는 단계는 용매의 부재하에서도 실시할 수 있다. 그러나, 용매의 존재하에 단계가 실시될 때, 사용할 수 있는 용매는 아세톤, 디에틸케톤 등의 케톤계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N-메틸-2-피로리지논, N-메틸-2-피페라지논 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

ROH, RCl, (R)₂O 또는, 혼합산무수물이 R기로서 도입되는 아실화제이다. 아실화제는 바람직하기는 RCl 또는 (R)₂O이다. 반응은 염기 존재 또는 부재 하에, 또는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜설파이드, 디이미다조일 디설파이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 클로라이드, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, PyBrop 등의 축합제를 사용함으로써 실행할 수 있다.

사용할 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.

반응온도는 바람직하기는 -20℃ ~ 50℃의 범위이고, 반응시간은 바람직하기는 0.5시간 ~ 48시간의 범위이다.

상기 6의 방법에서 화합물 B4로부터 화합물 C를 제조하는 단계에 사용할 수 있는 용매는 메탄올 등의 탄소수 1 ~ 4의 알코올 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, N-메틸-2-피로리지논, N-메틸-2-피페라지논 등의 비프로톤성 극성 유기용매; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 또는 물 그리고 이들의 혼합용매를 포함한다.

사용할 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 무기염기; 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, tert-부톡시칼륨 등의 알칼리금속; 알칼리토류 금속의 알콕시드; 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 히드라진, 구아니딘 등의 유기염기를 포함한다. 바람직하기는, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨이다.

염기의 사용량은 화합물 B4의 양을 기준으로 0.01 ~ 24 당량이 바람직하다, 반응온도는 바람직하기는 -20℃ ~ 50℃의 범위이고, 반응시간은 바람직하기는 0.5시간 ~ 14일의 범위이다.

실시예

본 발명을 실시예에 의해 더욱 설명하였으나, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.

실험예에 기재된 순도는 특별한 언급이 없는 한, 아래에 도시한 HPLC의 조건에서 측정했을 때의 표적물질의 면적 백분률을 나타낸다.

HPLC의 측정조건

칼럼: Inertsil ODS-2 또는 4(5㎛) 4.6φ × 150mm

(실시예 1 ~ 13에서는 ODS-2를 사용하고, 실시예 14 ~ 20에서는 ODS-4를 사용하였다.)

칼럼 온도 : 30℃

이동상 : 물-아세토니트릴

이동상의 조건 : 아래 표 1에 나타낸 바와 같다.

유속 : 1.0mL/분.

검출 파장 : UV 320nm

실시예 1

11-O- 시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

WO2006/129714에 기재된 방법에 따라 합성한 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.00g을 N-메틸-2-피로리지논 5ml에 현탁시키고, 2,6-루티딘 0.55ml(2.2eq)를 현탁액에 첨가하고, 실온 하에서 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.44ml(2.2eq)를 현탁액에 적가하였다. 1시간 후, 반응 용액을 200ml의 물에 적가하였다. 혼합물을 5시간동안 교반하고 생성된 석출물을 필터로 여과하고, 수세한 후 건조시켜, 주로 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 분말 0.816g을 얻었다. 별개로, 여액에 염화나트륨 25g을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트 20ml로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 수세한 후, 에틸아세테이트을 증류하여 제거한 후 건조시켜, 주로 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 포말상 물질 0.27g을 얻었다. 분말 및 포말상 물질을 합쳐, 실리카겔 크로마토그래피(MERCK사 제품 Silicagel C-60을 100ml, 에틸아세테이트-메탄올(50:1(v/v), 유속 10ml/min)를 실행하여, 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 532mg 얻었다(수율:46.3%)(순도 95.6%).

FAB-MS;m/z 526 (M+H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.15 (1H, dt, J = 3.4, 9.5 Hz), 2.42 (1H, bs), 2.96 (1H, s), 3.41 (1H, dd, J = 5.1, 11.0 Hz), 3.75 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 4.9, 11.9 Hz), 4.29 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.52 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 4.9, 8.1Hz), 8.11 (1H, dt, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 1.3, 4.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.7 Hz)

실시예 2

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.00g을 N-메틸-2-피로리지논 5ml에 현탁시키고 현탁액에 2,6-루티딘 0.50ml(2.0eq)를 첨가하였다. 현탁액에 실온에 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.33ml(1.7eq)를 적가하였다. 45분 후, 반응 용액을 100ml의 물에 적가하였다. 염화나트륨 5g을 첨가하고, 밤새도록 교반 후, 석출물을 필터로 여과하고 수세한 후 건조시켜, 주로 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 분말 1.053g을 얻었다. 분말 중 526mg (반량)을, 실리카겔 크로마토그래피(일본국 KANTO CHEMICAL CO., INC 제품 Silicagel C-60N(40-50㎛)를 100ml, 에틸아세테이트-메탄올(50:1(v/v), 유속 5ml/min)를 실행하여, 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 366mg을 얻었다(수율:63.7%)(순도 95.1%).

실시예 3

1,11-디-O- 시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.00g을 N-메틸-2-피로리지논 5ml에 현탁시키고, 현탁액에 2,4,6-콜리딘 0.76ml(2.6eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.50ml(2.5eq)에 적가하였다. 8.5시간 반응시킨 후 반응 용액을 200ml의 물에 적가하였다. 밤새 교반 후, 석출물을 여과 및 건조시키고, 주로 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 분말 1.135g을 얻었다. 별개로, 여액에 염화나트륨 25g을 첨가하고, 에틸아세테이트 20ml 로 추출하고, 에틸아세테이트층을 수세 후, 에틸아세테이트을 증류하여 제거한 후 건조시켜, 주로 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 포말상 물질 0.12g을 얻었다. 분말 및 포말상 물질을 합쳐서, 실리카 겔 크로마토그래피(MERCK사 제품 Silicagel C-60을 150ml, 에틸아세테이트 단독, 유속 10ml/min)를 실행하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 743mg (수율:57.2%)(순도 80.8%) 얻었다. 얻어진 화합물의 FAB-MS, 1H-NMR 측정하여, WO2006/129714에 기재된 화합물 261의 데이터와 일치함을 확인하였다.

FAB-MS; m/z 594 (M+H)⁺ ; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.75 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 4.6, 11.7 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 4.9, 11.2 Hz), 4.99 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 4.8, 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.00 (1H, s)

실시예 4

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.00g을 N-메틸-2-피로리지논 4ml에 현탁하고, 이 현탁액에 2,6-루티딘 0.75ml(3.0eq)를 첨가하고, 이 현탁액에 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.54ml(2.7eq)를 실온에서 적가하였다. 3시간 반응을 진행시킨 후 반응 용액을 100ml의 물에 적가하였다. 혼합물을 2시간 교반한 후, 여기에 염화나트륨 10g을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 밤새도록 교반하고, 석출물을 여과하여 수집하고 수세하고, 얻어진 분말을 건조시켜 주로 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 분말 1.276g을 얻었다. 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 실리카겔 크로마토그래피(MERCK사 제품 Silicagel C-60을 1회째 50ml, 수집된 주요 분률을 2회째 150ml, 에틸아세테이트 단독, 유속 5ml/min)를 실행하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 576mg(수율:44.4%)(순도:88.6%)과 115mg(수율:8.8%)(순도:74.9%)을 얻었다.

실시예 5

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 500mg을 N-메틸-2-피로리지논 2.5ml에 현탁시키고, 현탁액에 실온에서 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.25ml(2.5eq)를 적가하였다. 24시간 반응을 진행시킨 후, 반응 용액을 50ml의 물에 적가하였다. 혼합물을 8% 탄산수소나트륨으로 pH7.5로 조정 후, 염화나트륨 5g을 첨가하고 밤새도록 교반하였다. 생성된 석출물을 필터로 여과하여 수집하고 수세하였다. 얻어진 분말을 건조시켜, 주로 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 분말 604mg을 얻었다. 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 실리카겔 크로마토그래피 정제(일본국 KANTO CHEMICAL CO., INC; Silicagel C-60N을 100ml, 에틸아세테이트 단독, 유속 5ml/min)를 실행하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 338mg(수율:52.0%)(순도:93.2%) 얻었다.

실시예 6

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 500mg을 N-메틸-2-피로리지논 2.5ml에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 그리고 여기에 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.15ml(1.5eq)를 적가하였다. 0℃에서 20시간 교반 후에 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.1ml(1.0eq)를 추가하고, 다시 66시간 교반 후에 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.1ml(1.0eq)를 추가하였다. 혼합물을 95시간 교반 후 빙수 50ml에 적가하였다. 혼합물을 8% 탄산수소나트륨 수로 pH7.5로 조정하였다. 여기에, 염화나트륨 5g을 첨가하고 교반한 후 석출물을 필터로 여과하여 수집하고 수세하였다. 여액을 에틸아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트층을 포화 브린으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물과 석출물을 함께 실리카 겔 크로마토그래피 정제(일본국 KANTO CHEMICAL CO., INC.; Silicagel C-60N을 150ml, 에틸아세테이트 단독, 유속 5ml/min)를 실행하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 396mg(수율:60.9%) (순도:95.3%) 얻었다.

실시예 7

실시예 1에서 얻어진 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A200mg(순도 95.6%)을 N-메틸-2-피로리지논 1.0ml에 현탁하고, 현탁액에 실온 에서 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.06ml(1.5eq)를 적가하였다. 21시간 30분 동안 반응시킨 후, 반응 용액에 20ml의 물에 가하고, 8% 탄산수소나트륨 수를 사용하여 pH7.5로 조정 후, 에틸아세테이트 10ml와 염화나트륨 3g을 첨가하였다. 혼합물을 추출한 후 수세하였다. 에틸아세테이트 10ml를 추가로 수층에 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 그리고 나서 추출물을 수세하고, 위에서 얻은 에틸아세테이트층과 합하고, 에틸아세테이트를 감압하에 증류시켜 제거하여 주로 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 분말 295mg을 실리카겔 크로마토그래피 정제(KANTO CHEMICAL CO., INC; Silicagel C-60N을 100ml, 에틸아세테이트 단독, 유속 5ml/min)하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 119mg(수율:55.0%)(순도:96.5%) 얻었다.

실시예 8

1,7,11-트리-O- 시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 500mg을 N-메틸-2-피로리지논 2.5ml에 현탁시키고, 현탁액에 피리딘 0.44ml(5eq)를 첨가하고 실온 하에서 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.45ml(4.5eq)를 적가하였다. 1.5시간 반응시킨 후, 반응 용액을 50ml의 물에 적가하였다. 혼합물을 3시간 교반한 후, 염화나트륨 5g을 가하였다. 그 후, 반응 용액을 1.5시간 교반하고 석출물을 여과하고 수세하였다. 얻어진 분말을 건조시켜, 1,7,11-트리-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로 이루어진 분말 721mg(수율 99.4%)(순도 89.6%)을 얻었다. 얻어진 화합물의 FAB-MS, ¹H-NMR 측정을 하여, WO2006/129714에 기재된 화합물 218의 데이터와 일치함을 확인하였다.

FAB-MS; m/z 662 (M+H)⁺; ¹H-NMR (CDCl3) δ 2.89 (1H, s), 3.72(1H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 4.9, 11.5 Hz), 5.01 (1H, bs), 5.02 (1H, dd, J = 4.9, 11.2 Hz), 6.46 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 7.9 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 1.7, 6.4 Hz), 8.69 (1H, bs), 9.02 (1H, s)

실시예 9

1,11-O-디시클로 프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 8에서 합성한 1,7,11-O-트리시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A(1.0g)를 95% 메탄올 수용액(30mL)에 용해하고, 실온에서 tert-부톡시칼륨(85mg)을 가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 16시간 교반 후, 아세테이트를 첨가하였다. 감압 하에서 증류시켜 메탄올을 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 브린으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류하여 제거하여, 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 조생성물(724mg, 순도50%)을 얻었다. 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Merck 실리카 겔 60 F₂₅₄ 0.5mm, 헥산:아세톤=10:5.5)로 정제하여, 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A(370mg, 수율41%)를 얻었다.

실시예 10

1,11-O- 디시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성(결정화에 의한 방법)

실시예 8에서 합성한 1,7,11-O-트리시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A(4g)를 메탄올(100mL)에 가온 용해하고, 실온에서 탄산칼륨(420mg)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 6시간 교반 후, 아세테이트(370mg)와 물(100mL)을 첨가하고 23시간 방치하였다. 석출한 원료를 필터로 여과하여 수집한 후, 물(50mL)을 첨가하고 20시간 방치하였다. 메탄올을 감압 하에서 증류시켜 제거하고 7시간 방치하여, 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 석출하고, 침전물을 여과하여 수집하였다(900mg, 수율 25.1%, 순도81%).

실시예 11

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 4.53g을 N-메틸-2-피로리지논 22.5g에 현탁하여, 트리에틸아민 1.51g(1.51eq)와 시클로프로판카르복실산 무수물 2.25g(1.47eq)을 60℃에서 23시간 과열 교반하였다. 그 후, 가열된 혼합물을 감압 하에서 배스 온도 70℃에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 오일에 물 10ml를 첨가하여 고형화시켰다. 고형물을 물 10ml로 3회 세정하고 여과하여 수집하였다. 얻어진 분말을 물 5ml로 세정하고 감압 하 40℃에서 밤새도록 건조시켜, 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 4.73g(수율 91.4%)(순도:76.2%)을 얻었다.

실시예 12

1-O- 시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 1과 동일한 방법으로 얻은 11-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A199.7mg(순도 95.6%)을 클로로벤젠 2.0ml에 현탁하고 DBU(0.02ml, 약 0.4 당량)를 첨가하고 80℃에서 9시간 가열 교반하였다. 그 후 서서히 실온으로 냉각시키고, 2일간 실온에서 교반하였다. 여기에 에틸아세테이트 20ml 및 물 5ml를 첨가하고, 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하였다. 클로로벤젠이 남은 상태에서 결정이 석출되었기 때문에 결정을 여과하고 톨루엔으로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압 하에 60℃에서 밤새도록 건조시켜 1-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 153.4mg(수율:76.8%)(순도 94.5%)을 얻었다.

실시예 13

1-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A(500mg)를 N-메틸-2-피로리지논 3.0ml에 현탁하고, 현탁물을 0℃에서 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.10ml(1.0eq)에 적가하였다. 1일간 반응 후, 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.025ml(0.25eq)를 첨가하였다. 추가로 41시간 후에 N-메틸-2-피로리지논 1.0ml와 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.025ml(0.25eq)를 첨가하고, 65시간 반응시킨 후, 반응 용액을 30ml의 빙수와 에틸아세테이트 50ml에 부었다. 그리고, 8% 탄산수소나트륨 수로 중화하고, 3g의 염화나트륨을 첨가하고 교반한 후, 분액하였다. 유기층을 물 10ml로 2회 세정하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 얻어진 분말 678mg을, 실리카겔 크로마토그래피(MERCK사 제품; Silicagel C-60(80ml), 에틸아세테이트-메탄올(50:1(v/v))을 실행하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 479mg(수율:83.3%)(순도 95.2%)과 1-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 51mg(10.2%)을 회수하였다.

실시예 14

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.00g을 N-메틸-2-피로리지논 7.0ml에 현탁하여, 0℃로 냉각하고, 현탁액에 시클로프로판카보닐 클로라이드 0.4ml(2.0eq)를 적가하였다.

그리고 나서 7시간 후, 23시간 후, 26시간 후에 시클로프로판카보닐 클로라이드를 각각 0.1ml(0.5 eq)씩 0℃에서 적가하였다. 4일 후에 반응 용액을 에틸아세테이트 50ml와 빙수 50ml에 붓고, 다시 탄산수소나트륨 0.7g과 8% 탄산수소나트륨 수로 중화하고, 염화나트륨 5.0g을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 정치 후 분액하였다. 유기층을 물 20ml로 2회 세정하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 포말상 분말에 에틸아세테이트 8.0ml를 첨가하고 60℃로 가열하고, n-헥산 8.0ml를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 냉각 후, 시드 결정을 극소량 첨가하였다. 결정 석출 후, n-헥산 2.0ml를 첨가하고 밤새도록 교반하였다. 결정을 여과하고, n-헥산-에틸아세테이트(1:1(v/v)) 10ml로 세정하였다. 얻어진 결정을 60℃에서 밤새도록 건조시켜 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 787mg(수율:60.5%)(순도 87.5%)을 얻었다.

실시예 15

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 10.0g을 N-메틸-2-피로리지논 40.0ml에 현탁하고 0℃로 냉각하고 시클로프로판카보닐 클로라이드 3.0ml(1.5eq)를 적가하였다.

그리고 나서 적가를 완료한 후 각각 6시간 경과 후에 2.0ml(1.0eq), 24시간 경과 후에 1.0ml(0.5eq), 32시간 경과 후에 0.5 ml(0.25eq) 및 48시간 경과 후에 1.0 ml(0.5 eq.)의 시클로프로판카보닐 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 이에 더하여, N-메틸-2-피로리지논을 6시간 경과 후에 20.0ml, 48시간 경과 후에 10.0ml 첨가하였다. 96시간 후에 반응 용액을 에틸아세테이트 100ml와 빙수 200ml에 붓고, 교반 후 분액하였다.

수층에 에틸아세테이트 170ml를 첨가하고, 다시 탄산수소나트륨 10.1g로 중화하고, 염화나트륨 20.0g을 첨가하고, 교반하고 정치시킨 후 분액하였다. 유기층을 5% 브린 50ml로 1회, 물 30ml로 2회 세정하고, 감압 하에 농축한 후, 에틸아세테이트을 가해 110ml로 한 후, 60℃로 가열하고 n-헥산 100.0ml를 첨가하고 50℃로 냉각 후 시드 결정을 극소량 첨가하였다. 결정을 석출하고 3시간 경과 후, n-헥산 20ml를 추가하고, 2일간 교반하였다. 결정을 여과하고, n-헥산-에틸아세테이트 (1:1(v/v)) 50ml로 세정하였다. 얻은 결정을 60℃에서 하루 건조시켜, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 8.83g(중량 수율:67.9%)(순도 86.4%)을 얻었다.

생성된 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 8.83g의 일부인 8.70g을 메탄올 43.5ml에 용해시키고, 여기에 실온에서 물 29.0ml를 첨가하였다. 그 결과 용액이 백탁되었고, 따라서 30℃로 가온하고, 메탄올 1.0ml를 첨가한 후 시드 결정을 극소량 첨가하였다. 결정이 석출된 후, 물 15.0ml와 메탄올 3.0ml의 혼합 용액을 두 부분으로 나누어 첨가하였다. 밤새도록 실온 하에 교반한 후 여과하고 물 16.0ml와 메탄올 4.0ml의 혼합 용액으로 결정을 세정하였다. 얻어진 결정을 80℃, 감압 하에 건조시켜 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 6.22g(통산 중량 수율:48.5%)(순도 94.5%)을 얻었다.

실시예 16

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A(10.0g)을 N-메틸-2-피로리지논 40.0ml에 현탁하고, 현탁액을 0℃로 냉각하고 시클로프로판카보닐 클로라이드 7.0ml(3.5eq)를 적가하였다.

그 후 0℃에서 53시간 반응시킨 후, 반응 용액을 에틸아세테이트 50ml와 빙수 80ml에 붓고, 7℃ 이하에서 교반 후 분액하였다. 수층에 에틸아세테이트 30ml를 첨가하고 교반 후 분액하였다. 얻어진 수층에 에틸아세테이트 100ml를 가하고, 1N 수산화나트륨 72ml와 소량의 8% 탄산수소나트륨 수로 중화시켰다. 혼합물에 10 ~ 15℃에서 염화나트륨 15.0g을 가하고, 교반 정치 후 분액하였다. 유기층을 5% 브린 30ml로 1회, 물 30ml로 2회 세정하고, 감압 하에 농축한 후, 에틸아세테이트 20ml를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 여기에 n-헥산 14ml를 첨가하였다. 그 결과 용액이 백탁되었고, 따라서 에틸아세테이트 4.0ml을 첨가하여 해리하였다. 그리고 나서 용액을 50℃로 냉각하고, 시드 결정을 극소량 첨가하였다. 결정을 석출하고 1.5시간 경과 후 n-헥산 10ml를 추가하고 밤새도록 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고, n-헥산-에틸아세테이트(1:1(v/v)) 30ml로 세정하였다. 얻어진 결정을 80℃에서 2일간 건조시켜, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 8.48g(중량 수율:65.2%)(순도 83.4%)을 얻었다.

상기 후처리에서 얻어진 에틸아세테이트 용액을 중화시키고, 브린과 물로 세정하고 감압 하에 건조시켰다. 별개로, 결정의 수집에서 얻은 여액과 세정액을 농축 및 건조시켰다. 이와 같이 얻은 이들 두 물질들을 함께 결합하고(5.71g), 이 혼합물을 메탄올 30.0ml에 용해시켰다. 그리고 나서, 실온에서 5N 수산화나트륨 용액 5.16ml를 적가하였다. 1.5시간 후에 다시 5N 수산화나트륨 용액을 2.0ml 적가하고, 18시간 동안 실온에서 교반 후 여과하고, 메탄올-물(1:1(v/v)) 22ml로 세정하였다. 얻어진 결정을 80℃에서 하루 동안 건조시켜, 출발물질인 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.96g(회수율 19.6%)(순도:94.5%)을 얻었다.

회수율을 고려했을 때, 상기 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 수율은 81.0%이었다.

실시예 17

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 10.0g을 N-메틸-2-피로리지논 40.0ml에 현탁시키고, 현탁액을 3℃로 냉각하고, 시클로프로판카보닐 클로라이드 7.0ml(3.5eq)를 현탁액에 적가하였다. 그 후 0℃에서 48시간 반응시킨 후, 반응 용액을 에틸아세테이트 50ml와 빙수 80ml에 부었다. 혼합물을 10℃ 이하에서 교반한 후, 분액하였다. 수층에 에틸아세테이트 100ml를 가하고, 혼합물을 5N 수산화나트륨 25ml와 소량의 8% 탄산수소나트륨 수로 중화하고, 10 ~ 15℃에서 염화나트륨 8g을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 용해시키고 정치시킨 후, 분액하였다. 유기층을 5% 브린 30ml로 1회, 물 30ml로 2회 세정하고, 감압 하에 40ml까지 농축한 후, 실온 하에서 5시간 교반하여 결정을 석출시켰다. 그리고 나서, n-헥산 20ml를 2시간에 걸쳐 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 결정을 여과하고, n-헥산-에틸아세테이트(1:1(v/v)) 30ml로 세정하였다. 결정을 실온에서 감압 하에 30분 동안 건조시켜 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 결정 7.31g을 얻었다. 이와 같이 얻은 결정은, NMR 스펙트럼(장치:Lambda-400, 용매 :CDCl₃, δ 4.12의 CH₃COOCH ₂ CH₃의 2개의 프로톤의 적분값과 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 1개의 프로톤의 적분값의 비)으로부터, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.0 mol에 대해 에틸아세테이트 0.96 mol를 함유하고 있음을 확인하였다 (중량 수율(에틸아세테이트 용매화물로서):49.1%, 순도 88.9%).

결정의 분말 X선 회절 패턴은 하기의 값을 나타내었다.

분말 X선 회절 패턴

장치 : RINT 2200(일본국 Rigaku Denki Co., Ltd.)

측정조건 : X선: CuKα/40kV/20mA, 샘플링 폭:0.020°, 스캔 속도:0.500°/분, 스캔 폭:2θ/θ, 스캔 범위:3.0 ~ 40.0°

다음의 회절각[2θ(°)]에서 특징적인 피크가 나타났다.

회절각(2θ) : 7.4±0.1°, 12.0±0.1°, 17.0±1°, 18.3±0.1°, 19.1±0.1°,

얻어진 분말 X선 패턴을 도 1에 나타내었다.

실시예 18

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 10.0g을 N-메틸-2-피로리지논 40.0ml에 현탁하고, 현탁액을 0℃로 냉각하고, 시클로프로판카보닐 클로라이드 3.0ml(1.5 eq)를 적가하였다. 적가 4시간 후, 시클로프로판카보닐 클로라이드 2.0ml(1.0 eq)를 0℃에서 적가하였다.

0℃에서 69시간 반응시킨 후에 반응 용액을 에틸아세테이트 100ml와 빙수 120ml에 붓고, 교반 후 분액하였다. 수층에 에틸아세테이트 100ml를 첨가하고, 다시 탄산수소나트륨 9.5g으로 중화하고, 염화나트륨 8.0g을 가하고, 교반 정치 후, 분액하였다. 유기층을 5% 브린 30ml로 1회, 물 30ml로 2회 세정하고, 감압 하에 농축한 후, 에틸아세테이트 35.0ml를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반 후, n-헥산 35.0ml를 2시간 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새도록 교반 후, 석출한 결정을 여과하고, n-헥산-에틸아세테이트(1:1(v/v)) 30ml로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압 하에 4시간 건조시켜, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 함유 결정 9.39g을 얻었다. 이와 같이 얻은 결정을 실시예 17에 따른 방법으로 분석하였고, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.0mol를 기준으로 에틸아세테이트 1mol을 함유하고 있다는 것을 확인하였다(중량 수율 (에틸아세테이트 용매화물로서):63.0%)(순도 85.5%).

결정의 분말 X선 회절 패턴은 실시예 17의 결과와 같았다.

이와 같이 얻은 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 에틸아세테이트화물 9.39g 내의 8.00g을 메탄올 16.0ml에 용해시키고, 35℃로 가온하고, 물 10.0ml를 가하였다. 용액이 백탁되었고, 따라서 메탄올 1.0ml을 가하였다. 1시간 후 25℃로 냉각하고, 20 ~ 25℃에서 물 16.8ml와 메탄올 7.2ml의 혼합 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 밤새도록 실온 하에 교반한 후, 생성된 석출물을 여과하여 수집하고, 물 7.0ml와 메탄올 3.0ml의 혼합 용액으로 세정하였다. 이와 같이 얻은 고체 중 500mg을 샘플링한 후, 나머지를 80℃, 감압 하에 건조시켜, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 5.68g(추출된 샘플의 양을 고려하면 6.01g)(1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로부터의 통산 중량 수율: 54.2%)(순도 92.3%)을 얻었다.

실시예 19

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 20.0g을 N-메틸-2-피로리지논 80.0ml에 현탁하고, 현탁액을 -10℃로 냉각하고, 현탁액에 시클로프로판카보닐 클로라이드 12.0ml(3.0eq)를 적가하였다. -10℃에서 4시간 반응시킨 후, 시클로프로판카보닐 클로라이드 4.0ml(1.0eq)를 적가하였다. 그 후, -10℃에서 72시간 반응시킨 후, 반응 용액을 에틸아세테이트 200ml와 8% 탄산수소나트륨 수 180ml에 5℃ 이하에서 붓고, 8% 탄산수소나트륨 수 20ml를 첨가하여 중화한 후, 15% 브린 20ml를 첨가하고, 10℃에서 교반 후 분액하였다. 유기층을 물 60ml로 3회 세정하고, 감압 하에 60ml까지 농축한 후, 에틸아세테이트 100ml를 가하고 다시 감압 하에 80ml까지 농축하였다. 실온에서 밤새도록 교반하고, 이와 같이 얻은 결정을 여과하고, n-헥산 10ml 및 에틸아세테이트 20ml의 혼합 용액으로 세정하였다. 이와 같이 얻은 결정을 80℃에서 감압 하에 밤새도록 건조시켜, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 17.80g을 얻었다. 이와 같이 얻은 결정을 실시예 17에 따른 방법으로 해석한 후, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.0mol에 대해 에틸아세테이트 0.75mol을 함유하고 있다는 것을 확인하였다(중량 수율:61.8%(에틸아세테이트 용매화물로서))(순도 87.5%).

실시예 20

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 50.0g을 N-메틸-2-피로리지논 200ml에 현탁하고, 현탁액을 -10℃로 냉각하고, 현탁액에 시클로프로판카보닐 클로라이드 15.0ml(1.5eq)를 적가하였다. 그 후, 시클로프로판카보닐 클로라이드를 3시간 후에 15.0ml(1.5eq) 그리고 5시간 후에 10.0ml(1.0eq) -0℃에서 적가하였다. -10℃에서 72시간 반응시킨 후, 반응 용액을 에틸아세테이트 500ml와 8% 탄산수소나트륨 수 500ml에 5℃ 이하에서 붓고, 소량의 8% 탄산수소나트륨 수로 중화한 후, 10℃ 이상에서 15% 브린 300ml를 첨가하고 분액하였다. 유기층을 물 100ml로 3회 세정하고, 감압 하에 150ml까지 농축한 후, 에틸아세테이트 250ml를 가하고, 재차 감압 하에 200ml까지 농축하고, 에틸아세테이트 50ml를 가하고, 실온 하에 밤새도록 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 80ml로 세정하였다. 이와 같이 얻은 결정을 감압 하에 50℃에서 2시간 건조시켜, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 함유 결정 44.90g을 얻었다. 이와 같이 얻은 결정을 실시예 17에 따른 방법으로 해석하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.0mol을 기준으로 에틸아세테이트 0.99mol를 함유하고 있다는 것을 확인하였다(중량 수율:60.2%(에틸아세테이트화물로서))(순도 87.5%).

실시예 21

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 50.0g을 N-메틸-2-피로리지논 200ml에 현탁하여, -10℃로 냉각하고, 시클로프로판카보닐 클로라이드 15.0ml(1.5eq)를 적가하였다. 그 후, 시클로프로판카보닐 클로라이드는 3시간 후에 15.0ml(1.5eq)와 5시간 후에 10.0ml(1.0eq)를 -10℃에서 적가하였다. -10℃에서 75시간 반응시킨 후에, 반응 용액을 에틸아세테이트 500ml와 빙수 500ml와 탄산수소나트륨 40.0g의 혼합액에 5℃ 이하에서 붓고, 소량의 8% 탄산수소나트륨 수로 중화 후, 10℃ 이상에서 15% 브린 300ml를 첨가하고 분액하였다. 유기층을 물 150ml로 3회 세정하고, 감압 하에 100ml까지 농축한 후, 에틸아세테이트 200ml를 가하고, 재차 감압 하에 150ml까지 농축하고, 에틸아세테이트 50ml를 가하고, 실온 하에 밤새도록 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 60ml로 세정하였다. 이와 같이 얻은 결정을 감압 하에 40℃에서 1시간, 실온에서 2시간 건조시켜, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A가 함유된 결정을 49.10g(중량 수율:65.8%(에틸아세테이트화물으로서))(순도 84.7%) 얻었다.

이와 같이 얻은 결정을 실시예 17과 동일한 방법으로 분석하여, 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.0mol을 기준으로 에틸아세테이트 0.98mol를 함유하고 있음을 확인하였다.

이와 같이 얻은 결정 중의 24.0g을 에틸아세테이트 48.0ml에 현탁하고, 현탁액을 70℃에서 한시간 교반시킨 후 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 여과하고, 에틸아세테이트 30ml로 세정하였다. 세척된 산물을 실온에서 5시간 건조시켜, 20.54g(중량 수율: 56.4% (에틸아세테이트화물로서;1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로부터의 통산 수율)(순도 93.2%)을 얻었다.

이와 같이 얻은 결정은 1,11-디-O-시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 1.0mol을 기준으로 에틸아세테이트 1.00mol를 함유하였다.

실시예 22

실시예 8에서 합성한 1,7,11-O-트리시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A로부터 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A를 아래의 표 3에 기재된 시약, 용매, 시간, 온도조건에서 합성하였다. 반응 종료 후, 이와 같이 얻은 반응 용액을 아래에 나타낸 분석조건하에서 고속액체 크로마토그래피에 의해 반응 용액 중에 생성한 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 량을 확인하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

분석조건

검출기: 자외흡광 광도계 또는 포토다이오드어래이 검출기(측정 파장:254nm)

칼럼 : CAPCELL PAK C18 2.0mm.I.D × 50mm 내경 5㎛

칼럼 온도 : 40℃

이동상 A : 물

이동상 B : 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴

이동상의 송액(Feed) : 농도 구배는 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 바꾸어 제어한다.

유량 : 매분 0.2mL

이동상의 조건 : 아래의 표 2에 나타낸 것과 같음

Claims

하기식 C로 나타내어지는 화합물 C를 제조하는 방법으로:
[화학식 1]

여기서, R은 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C₂ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고, 단 알킬카보닐기의 알킬 모이어티가 분지쇄 또는 환상이면, R은 C₃ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고,
상기 방법은 하기식 B1로 나타내어지는 화합물 B1의 제1위 및 제11위의 히드록시기를 염기 존재 하에 또는 부재 하에서, 아실화제를 사용하여 1~3 단계를 통해 선택적으로 아실화하는 것을 포함하는 방법:
[화학식 2]
제1항에 있어서, 화합물 C는 화합물 B1의 제1위 및 제11위의 히드록시기를 단일 단계를 통해 아실화 함으로써 제조되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은:
화합물 B1의 제11위의 히드록시기를 아실화제를 사용하여 아실화하여 하기식 B2로 나타내어지는 화합물 B2를 제조하는 단계:
[화학식 3]

여기서, R은 청구항 1에서 식 C에서 정의한 것과 같고, 그리고
화합물 B2의 제1위의 히드록시기를 추가로 아실화하는 단계로 이루어지는, 2 단계를 통한 아실화에 의해 화합물 C를 제조하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은:
화합물 B1의 제11위의 히드록시기를 아실화하여, 하기식 B2로 나타내어지는 화합물 B2를 제조하는 단계:
[화학식 4]

여기서, R은 청구항 1에서의 식 C에서 정의한 것과 같고,
화합물 B2의 제11위의 아실기를 제1위의 히드록시기로 전이시켜 하기식 B3로 나타내어지는 화합물 B3를 제조하는 단계:
[화학식 5]

여기서, R은 청구항 1에서의 식 C에서 정의한 것과 같고, 그리고
화합물 B3의 제11위의 히드록시기를 아실화하는 단계로 이루어지는, 3 단계를 통한 아실화에 의해 화합물 C를 제조하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은, 식 B1의 화합물을 제조하는 단계로서 하기식 A1으로 나타내어지는 화합물 A1의 제1위, 제7위 및 제11위의 아실기를 염기의 존재하에 가수분해하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법:
[화학식 6]

여기서, A₁, A₇ 및 A₁₁은 같거나 또는 다를 수 있고, 아세틸기 또는 프로피오닐기를 나타낸다.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화가 염기의 부재하에 실시되는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 B1의 제1위 및/또는 제11위의 히드록시기를 아실화하는데 사용되는 염기가 2,4,6-콜리딘 또는 2,6-루티딘인 것인 방법.
제3항에 있어서, 염기는 화합물 B2를 제조하는 단계 및 화합물 B2의 제1위의 히드록실기를 추가로 아실화하는 단계에서 사용되고, 화합물 B2를 제조하는 단계에 사용되는 염기의 양은 화합물 B1을 기준으로 1.0 내지 3.0 당량이고, 화합물 B2를 제조하는 단계에서 사용된 염기와 화합물 B1의 제1위에서 추가로 히드록실기를 아실화하는 단계에서 사용된 염기의 총량은 2.0 ~ 4.5 당량인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화제는 화합물 B1을 기준으로 2.0 ~ 5.0 당량의 양으로 사용되는 것인 방법.
제3항에 있어서, 아실화제는 화합물 B2를 제조하는 단계 및 화합물 B2의 제1위의 히드록실기를 추가로 아실화하는 단계에서 사용되고, 화합물 B2를 제조하는 단계에서 사용되는 아실화제의 양은 화합물 B1을 기준으로 1.0 ~ 3.5 당량이고, 화합물 B2를 제조하는 단계에서 사용된 아실화제와 화합물 B2의 제1위에서 히드록실기를 추가로 아실화하는 단계에서 사용된 아실화제의 총량은 2.0 ~ 4.5 당량인 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R은 시클로프로판카보닐기인 것인 방법.
제4항에 있어서, 화합물 B2로부터 화합물 B3를 제조하는 단계는 염기의 존재 하에서 실행되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 C를 함유하는 반응 용액으로부터 화합물 C를 결정화에 의해 단리하고 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
하기식 C로 나타내어지는 화합물 C의 용매화물 결정을 단리하고 정제하는 방법으로:
[화학식 7]

여기서, R은 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C₂ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고, 단 알킬카보닐기의 알킬 모이어티가 분지쇄 또는 환상이면, R은 C₃ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고,
상기 방법은:
(a) 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기용매로 추출하고, 추출액을 건조 후 또는 건조시키지 않고 농축하는 단계;
(b) 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 증발시켜 건조함으로써 조생성물을 얻고, 그리고 나서 조생성물을, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매에 실온에서 또는 가온 하에서 용해시키는 단계; 또는
(c) 화합물 C를 함유하는 반응 용액을 증발시켜 건조함으로써 조생성물을 얻고, 그리고 나서 조생성물을, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 톨루엔, 클로로벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매에 실온 또는 가온 하에서 용해시키고, 용액에 헵탄, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 빈용매를 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
하기식 C로 나타내어지는 화합물 C의 제조에서의:
[화학식 8]

여기서, R은 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C₂ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고, 단 알킬카보닐기의 알킬 모이어티가 분지쇄 또는 환상이면, R은 C₃ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고,
하기식 B2로 나타내어지는 화합물 B2의 용도:
[화학식 9]

여기서, R은 식 C에서 정의한 바와 같다.
하기식 C로 나타내어지는 화합물 C의 제조에서의:
[화학식 10]

여기서, R은 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C₂ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고, 단, 알킬카보닐기의 알킬 모이어티가 분지쇄 또는 환상이면, R은 C₃ _- ₆알킬카보닐기를 나타내고,
하기식 B3로 나타내어지는 화합물 B3의 용도:
[화학식 11]

여기서 R은 청구항 1에서의 식 C에서 정의한 바와 같다 .