JP4896476B2

JP4896476B2 - メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP4896476B2
Application number: JP2005270652A
Authority: JP
Inventors: 良輔中村
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 2005-09-16
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2012-03-14
Anticipated expiration: 2025-09-16
Also published as: JP2007077120A

Description

本発明は新規なメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法に関する。

式（３）：

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表されるメチルアミノピリジン誘導体（以下、メチルアミノピリジン誘導体（３）という。）は医薬原料として有用な化合物である（例えば、特許文献１又は２参照）。従来、メチルアミノピリジン誘導体（３）の製造方法としては、１）式（２）：

（式中、Ｘは前記に同じ。）で示されるアミノピリジン誘導体（以下、アミノピリジン誘導体（２）という。）をリチウムジイソプロピルアミンと反応させた後に、反応液にヨウ化メチルを加えて反応させて製造する方法（例えば、特許文献１又は２参照）、２）アミノピリジン誘導体（２）のアミノ基をトシル基で保護した後、ヨウ化メチルを用いてメチル化反応し、次いでトシル基を脱保護して製造する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。

しかし、１）の製法は−７８℃の超低温で反応を行うので、高価な超低温反応装置を必要とする。また２）の製法はアミノピリジン誘導体（２）から３工程を経て製造されるので、煩雑な方法である。いずれの製法においても工業的に行うには未だ満足のいくものではない。
ＷＯ２００４／１０６３４６ＷＯ２００１／０９８３０６Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，４４２〜４４６

本発明は、医薬品の中間体として有用であるメチルアミノピリジン誘導体（３）を工業的に容易に製造できる、新規な中間体化合物を提供することを課題とする。

本発明者が上記課題を克服するために鋭意検討した結果、驚くべきことに式（１）：

（式中、Ｘは前記に同じ。）で示される新規なメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（以下、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）という。）を中間体として用いれば、高価な超低温反応装置を用いる必要はなく、さらにアミノピリジン誘導体（２）から２工程で、アミノピリジン誘導体（３）を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）、塩基の存在下でアミノピリジン誘導体（２）とホルムアルデヒド及びメタノールとを反応させることを特徴とするメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）の製造方法、並びにメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を還元反応せしめることを特徴とするアミノピリジン誘導体（３）の製造方法に関する。

本発明によれば、新規なメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を中間体として経て、アミノピリジン誘導体（２）から２工程でさらに高価な超低温反応装置を用いることなくメチルアミノピリジン誘導体（３）が製造できるので、従来方法に比べてメチルアミノピリジン誘導体（３）を工業的に簡便に製造でき、工業的利用価値が高い。

以下、本発明を具体的に説明する。
式（１）、（２）及び（３）中、Xはハロゲン原子を表し、具体的には塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）の具体例としては、２−クロロ−３−メチルオキシメチルアミノピリジン、２−ブロモ−３−メチルオキシメチルアミノピリジン、２−ヨード−３−メチルオキシメチルアミノピリジン等が挙げられる。

アミノピリジン誘導体（２）の具体例としては３−アミノ−２−クロロピリジン、３−アミノ−２−ブロモピリジン、３−アミノ−２−ヨードピリジン等が挙げられる。

メチルアミノピリジン誘導体（３）の具体例としては、２−クロロ−３−メチルアミノピリジン、２−ブロモ−３−メチルアミノピリジン及び２−ヨード−３−メチルアミノピリジン等が挙げられる。

まずメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）の製造方法について述べる。
本発明のメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）の製造方法は、塩基の存在下で、アミノピリジン誘導体（２）とホルムアルデヒド及びメタノールとを反応させることで実施される。アミノピリジン誘導体（２）、塩基、ホルムアルデヒド及びメタノールの混合順序は特に限定されないが、塩基、ホルムアルデヒド及びメタノールを混合した後に、アミノピリジン誘導体（２）を添加するのが好ましい。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えばリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属メトキシド等が挙げられ、好ましくはアルカリ金属メトキシドであり、特に好ましくはナトリウムメトキシド及びカリウムメトキシドである。かかる塩基の使用量は、ホルムアルデヒド１モルに対して、通常０．０１〜1モル、好ましくは０．０５〜０．５モルである。

本発明に用いられるホルムアルデヒド源としては、通常ホルマリン、ホルムアルデヒドのメタノール溶液、パラホルムアルデヒド等が挙げられ、好ましくはホルマリン及びホルムアルデヒドのメタノール溶液である。ホルムアルデヒドの使用量は、アミノピリジン誘導体（２）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。

メタノールの使用量は、アミノピリジン誘導体（２）１モルに対し、通常１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。

反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。

反応終了後、反応液が水層と有機層に分離している場合は、有機層を分液により分取し、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を含む反応混合物を得ることができる。また、反応液が水層と有機層に分離していない場合は、適当な有機溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等）で抽出し、有機層を分液により分取すれば、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を含む反応混合物を得ることができる。

このようにして得られる水を除去したメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を含む反応混合物はそのまま後述するメチルアミノピリジン誘導体（３）の製造工程の原料として用いることもできる。しかしながら、この反応混合物には未反応のアミノピリジン誘導体（２）が含まれているので、この反応混合物に塩基、ホルムアルデヒド及びメタノールを加えて、さらに反応させれば（本製造方法を、以下、再反応工程という）、未反応のアミノピリジン誘導体（２）がメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）となり、収率をより向上させることができる。

再反応工程に用いる塩基及びホルムアルデヒドとしては、上述のものが挙げられる。塩基の使用量及びメタノールの使用量も上述のとおりである。反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。

再反応工程終了後、反応液が水層と有機層に分離している場合は、有機層を分液により分取し、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を含む反応混合物を得ることができる。また、反応液が水層と有機層に分離していない場合は、適当な有機溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等）で抽出し、有機層を分液により分取すれば、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を含む反応混合物を得ることができる。得られたメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を含む反応混合物はそのまま後述するメチルアミノピリジン誘導体（３）の製造工程の原料として用いることもできる。

上述のいずれの反応工程から得られる反応混合物を濃縮、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の所望の分離精製操作にふせば、精製されたメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を得ることができる。言うまでもないが、精製されたメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を後述するメチルアミノピリジン誘導体（３）の製造工程の原料として用いることもできる。

次に、メチルアミノピリジン誘導体（３）の製造方法について述べる。
メチルアミノピリジン誘導体（３）を製造するには、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）又はメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）を含む反応混合物を還元反応せしめればよい。

還元反応に使用する還元剤としては、例えばヒドリド型還元剤、水素等が挙げられ、好ましくはヒドリド型還元剤である。また、水素を還元剤として用いる場合は、通常、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル等の遷移金属触媒を存在させる。

ヒドリド型還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ジボラン等が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。

還元剤の使用量は、メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）1モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜２モルである。

還元反応には溶媒を使用できる。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系溶媒等が挙げられ、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒及びアルコール系溶媒である。中でも特に、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが好ましい。これらの溶媒は、単独又は２種以上を混合して用いることができる。かかる溶媒の使用量メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体（１）に対し０．２〜２０重量倍、好ましくは０．５〜１０重量倍である。

反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、０〜１５０℃の範囲である。

反応終了後、反応混合物から中和、抽出、濃縮、蒸留等の所望の分離精製手段によって、メチルアミノピリジン誘導体（３）を得ることができる。

つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はなんらこれらに限定されるものではないことはいうまでもない。

実施例１
２８％重量ナトリウムメトキシド−メタノール溶液３５．０ｇにホルムアルデヒドを３７％重量含有するホルマリン８８．４ｇを徐々に加えた。その後、３−アミノ−２−クロロピリジン１００．０ｇを２０〜２５℃でゆっくり添加し、添加終了後、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を分液し有機層１４７．６ｇを得た。

２８％重量ナトリウムメトキシド−メタノール溶液３５．０ｇと４６％重量ホルムアルデヒド−メタノール溶液（水分含量１０％重量）７１．１ｇとの混合液に、前記の有機層１４７．６ｇを２０〜２５℃で徐々に添加した。２０〜２５℃で３時間反応させた後、トルエンで抽出した。有機層を濃縮して、２−クロロ−３−メチルオキシメチルアミノピリジン１３４．６ｇを得た。得られた２−クロロ−３−メチルオキシメチルアミノピリジンの^１Ｈ−ＮＭＲデータを以下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，ｄ）、５．３５（１Ｈ，ｂｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ）

実施例２
水素化ホウ素ナトリウム２０．６ｇ、テトラヒドロフラン８２．４ｇ及びメタノール１．７ｇの混合液に、実施例１で得られた２−クロロ−３−メチルオキシメチルアミノピリジン１３４．６ｇを５５℃〜６５℃で徐々に添加し、添加終了後５５℃〜６５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物に、氷冷下で内温を２５℃以下に制御しながら７．２重量％塩酸水溶液３０３．５ｇを滴下し、さらに、室温下で４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２２．７ｇを滴下後、トルエンを添加した。濾過後、得られた濾液を分液して、２−クロロ−３−メチルアミノピリジン９７．３ｇ（収率８８％：ガスクロマトグラフ定量値）を含有する有機層を得た。これを蒸留し、２−クロロ−３−メチルアミノピリジン７４．２ｇを得た。得られた２−クロロ−３−メチルアミノピリジンの^１Ｈ−ＮＭＲデータを以下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．８９（３Ｈ，ｓ）、４．４３（１Ｈ，ｂｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）

実施例３
ホルムアルデヒドを３７％重量含有するホルマリン３５．４ｇに２８％重量ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４．０ｇを徐々に加えた。その後、３−アミノ−２−クロロピリジン４０．０ｇをゆっくり添加し、添加終了後、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を分液し有機層５８．９ｇを得た。

４６％重量ホルムアルデヒド−メタノール溶液（水分含量１０％重量）２８．４ｇに２８％重量ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４．０ｇを徐々に加え混合し、前記の有機層成分を徐々に添加した。室温で３時間反応させた後、トルエンで抽出し、分液により有機層を得た。

有機層に、水冷下、内温を３５℃以下に制御しながら水素化ホウ素ナトリウム１２．４ｇを徐々に添加し、添加終了後４０℃〜５０℃で３時間反応させた。反応終了液に、氷冷下、内温を２５℃以下に制御しながら、７．２重量％塩酸水溶液１８２．５ｇを滴下し、さらに、室温下、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１３．７ｇを滴下した。析出した不溶物を濾別し、得られた濾液を分液し２−クロロ−３−メチルアミノピリジン３７．３ｇ、収率８４％、及び、３−アミノ−２−クロロピリジン０．４ｇ（ガスクロマトグラフ定量値）を含有する有機層を得た。

実施例４
２８％重量ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１００．０ｇにホルムアルデヒドを３７％重量含有するホルマリン２５２．５ｇを徐々に加えた。その後、３−アミノ−２−クロロピリジン２００．０ｇをゆっくり添加し、添加終了後、５０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を分液し有機層３３８．６ｇを得た。

水素化ホウ素ナトリウム４１．２ｇ、テトラヒドロフラン１６４．８ｇ及びメタノール７．０ｇを混合し５５℃〜６５℃にて得られた有機層を徐々に添加し、添加終了後５５℃〜６５℃で３時間反応させた。反応終了液に、氷冷下、内温を２５℃以下に制御しながら、７．２重量％塩酸水溶液６００．０ｇを滴下し、さらに、室温下、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液４５．０ｇを滴下し、トルエンを添加した。析出した不溶物を濾別し、得られた濾液を分液し２−クロロ−３−メチルアミノピリジン１８５．３ｇ、収率８５％、及び、３−アミノ−２−クロロピリジン２２．６ｇ（ガスクロマトグラフ定量値）を含有する有機層を得た。

Claims

式（１）：

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示されるメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体。
塩基の存在下で、式（２）：

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示されるアミノピリジン誘導体と、ホルムアルデヒド及びメタノールとを反応させることを特徴とする請求項1に記載の式（１）で示されるメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体の製造方法。
請求項１に記載の式（１）で示されるメチルオキシメチルアミノピリジン誘導体を還元反応せしめることを特徴とする式（３）：

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示されるメチルアミノピリジン誘導体の製造方法。