JP4895819B2 - プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法 - Google Patents
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Description
PHARM TECH JAPAN Vol.6, No.7 (1990), 77-86
(1)塩酸プロピベリン、界面活性剤、pH調節剤及び水を混合してなり、該pH調節剤でpH6.5〜8.0に調節された懸濁液を得る工程、及び
(2)工程(1)で得られた懸濁液を、製剤用添加剤と共に造粒する工程
を含むことを特徴とする製造方法。
(i)界面活性剤と塩酸プロピベリンとを含む水溶液と、(ii)pH調節剤又はpH調節剤水溶液とを、懸濁液のpHが6.5〜8.0となるように混合するか、又は、
(iii)界面活性剤、pH調節剤及び水を含む混合物と、(iv)塩酸プロピベリン水溶液とを、懸濁液のpHが6.5〜8.0となるように混合する
ことを特徴とする製造方法。
本発明の粉粒状製剤を製造するに際しては、薬効成分として塩酸プロピベリンを使用する。塩酸プロピベリンは、市販されており、入手容易である。
本発明におけるpH調節剤としては、界面活性剤を添加した又は添加していない塩酸プロピベリン水溶液のpHを6.5〜8.0に調節できるものであれば特に制限はなく、例えば、有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩、アミノ酸、アミノ酸の金属塩、及び無機化合物を挙げることができる。
本発明における界面活性剤としては、塩酸プロピベリン水溶液に添加し、薬物粒子を微細に分散できるものであれば特に制限はなく、各種のものを使用できる。具体的には、コレステロール、ショ糖脂肪酸エステル(例えば、ショ糖ラウリン酸エステル,ショ糖ミリスチン酸エステル,ショ糖パルミチン酸エステル,ショ糖ステアリン酸エステル,ショ糖オレイン酸エステル等のショ糖C12-C18脂肪酸エステル)、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、ステアリン酸ポリオキシル40(日本薬局方)等)、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等)、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート60(医薬品添加物規格)、ポリソルベート80(日本薬局方)等)、ポリエチレングリコール(例えば、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600等)、モノステアリン酸グリセリン、アニオン性界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等)等を挙げることができる。これらは、2種類以上を混合して用いてもよい。
本発明の経口粉粒状製剤を製造するには、種々の方法が採用できるが、一般には、まず、塩酸プロピベリン,界面活性剤,pH調節剤及び水を混合し、該pH調節剤でpH6.5〜8.0に調節された懸濁液を得る。次いで、公知の製剤用添加剤と該懸濁液を用いて造粒することにより、本発明の粉粒状製剤を製造することができる。
プロピベリンの含有量:懸濁液に対して、塩酸プロピベリン換算で1〜45%(w/w)、特に2〜10%(w/w)、
界面活性剤の含有量:上記プロピベリンの塩酸プロピベリン換算量に対し、0.1〜100%(w/w)、好ましくは0.5〜15%(w/w)、より好ましくは0.65〜13%(w/w)、
pH調節剤の含有量:懸濁液のpHが6.5〜8.0、好ましくは6.8〜7.4となる量、
懸濁液のpH:6.5〜8.0、好ましくは6.8〜7.4。
上記本発明の製造方法により得られる本発明の経口粉粒状製剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば顆粒剤、散剤、及び細粒剤等を挙げることができる。なお、顆粒剤、散剤及び細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる粒状物を含む。
塩酸プロピベリン10g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ株式会社製)0.13gを精製水225gに溶解し、得られた溶液(液A)を、マグネチックスターラーを用いて充分に撹拌した。一方、リン酸二カリウム12.94gを精製水150gに溶解した溶液(液B)を、前記塩酸プロピベリン水溶液(液A)に加えて、均一となるまで撹拌し、本発明の懸濁液を調製した。得られた懸濁液(液A+液B)のpHは7.0であった。
実施例1と同様の方法に従い、表1に示す界面活性剤を表1に記載の量で用いて本発明の懸濁液を調製した。得られた懸濁液のpHを表1に示す。なお、これら実施例において、ポリソルベート80は和光純薬株式会社製、ステアリン酸ポリオキシル40は日光ケミカルズ株式会社製を用いた。
界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を添加しなかった以外は実施例1と同様にして、比較懸濁液を調製した。得られた懸濁液のpHを表1に示す。
塩酸プロピベリン10g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(日光ケミカルズ株式会社製)0.13gを精製水225gに溶解した溶液(液A)を、マグネチックスターラーを用いて充分に撹拌した。一方、炭酸水素ナトリウム6.24gを精製水150gに溶解した溶液(液C)を、前記塩酸プロピベリン水溶液(液A)に加えて、均一となるまで撹拌し、本発明の懸濁液を調製した。得られた懸濁液(液A+液C)のpHは7.0であった。
実施例4の方法に従い、表1に示す界面活性剤を表1に記載の量で用いて本発明の懸濁液を調製した。得られた懸濁液のpHを表1に示す。なお、これら実施例において、ポリソルベート80は和光純薬株式会社製、ステアリン酸ポリオキシル40は日光ケミカルズ株式会社製、ショ糖ステアリン酸エステルは第一工業製薬株式会社、ラウリル硫酸ナトリウムは和光純薬株式会社製を用いた。
界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を添加しなかった以外は実施例4と同様にして、比較懸濁液を調製した。得られた懸濁液のpHを表1に示す。
実施例1〜8及び比較例1及び2において調製された懸濁液の分散状態を下記評価法に従って評価した。結果を表1に示す。
懸濁液中の析出した薬物粒子を、目開き100μmのフィルターで濾取し、50℃で21時間以上真空乾燥する。これを秤量し(WL)、粒子径が100μmより大きな薬物粒子の存在率P(%)を、仕込んだ薬物量(Wo、即ち、塩酸プロピベリンの仕込量)の遊離塩基換算量に基づいて、下記式から算出した:
存在率P(%)=[WL/(Wo×(367.48)/(403.94))]×100
上記式中、367.48はプロピベリンの分子量であり、403.94は塩酸プロピベリンの分子量である。
塩酸プロピベリン10g、ステアリン酸ポリオキシル40(日光ケミカルズ株式会社製)0.13gを精製水225gに溶解した(液A’)。また、リン酸二カリウム12.94gを精製水150gに溶解した溶液(液B)を、前記塩酸プロピベリン水溶液(液A’)に加えマグネチックスターラーを用いて600rpmで1時間撹拌を行った。この時、懸濁液(液A’+液B)のpHは7.0であった。
塩酸プロピベリン10g、ステアリン酸ポリオキシル40(日光ケミカルズ株式会社製)0.13gを精製水225gに溶解する(液A’)。また、炭酸水素ナトリウム6.24gを精製水150gに溶解した溶液(液B’)を、前記塩酸プロピベリン水溶液(液A’)に加え、マグネチックスターラーを用いて600rpmで1時間撹拌を行った。この時、懸濁液(液A’+液B’)のpHは7.0であった。
実施例9及び10で得られた製剤につき、苦味と服用感についての官能試験(標準的なパネル試験)を行った。評価項目は下記の通りである。
評価項目:製剤の苦味および服用感につき、下記判定基準で評価する。
4:極めて苦い
3:苦い
2:やや苦い
1:苦味を感じない。
4:服用できない
3:服用しにくい
2:やや服用しにくい
1:服用できる。
pH調節剤を表2に示す仕込み量で使用した以外は実施例9に記載の方法に従い細粒剤を製造した。得られた懸濁液のpHを表2に示す。なお、表2には、前記実施例9の処方及びpHも併記する。
塩酸プロピベリン10g、ステアリン酸ポリオキシル40(日光ケミカルズ株式会社製)0.13gを精製水225gに溶解した(液A’)。更に精製水150g(液C)を加えマグネチックスターラーを用いて600rpmで1時間撹拌を行った。この時、溶液(液A’+液C)のpHは4.2であった(表2参照)。
実施例9、11,12、及び比較例3で得られた製剤につき、苦味と服用感についての官能試験を行った。官能試験は、試験例2に準じて行った。
実施例9に従い、同様の方法で表3に示す仕込み量で細粒剤を製造した。なお表3には、比較のために実施例9の処方をあわせて示した。
塩酸プロピベリン10gを精製水225gに溶解する(液D)。また、リン酸二カリウム12.94gを精製水150gに溶解した溶液(液B)を、前記塩酸プロピベリン水溶液(液D)に加えマグネチックスターラーを用いて600rpmで1時間撹拌を行った。
実施例9、13及び14で得られた製剤につき、苦味と服用感についての官能試験を行った。官能試験は、試験例2に準じて行った。
前記実施例11、9、12及び比較例3で得られた製剤の一定量、即ち、プロピベリンを塩酸プロピベリン換算で25mg含有する量を秤量し、これを、25mLの水に加えて振とうして得られる液のpHを調べた。
恒温槽設定温度:25℃
振幅:幅30mm
振とう速度:120rpm
振とう時間:60分間
結果を下記の表4に示す。
Claims (23)
- (a)プロピベリン、(b)界面活性剤及び(c)pH調節剤を含有する服用感が良好な経口粉粒状製剤であって、
(1)塩酸プロピベリン;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、ショ糖ステアリン酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む界面活性剤;pH調節剤;及び水を混合してなり、該pH調節剤でpH6.5〜8.0に調節された懸濁液を得る工程、及び
(2)工程(1)で得られた懸濁液を、製剤用添加剤と共に造粒する工程
を含む方法により得られる、
経口粉粒状製剤。 - (a)プロピベリンを、塩酸プロピベリン換算で0.5〜10%(w/w)含有し、更に、(b)界面活性剤及び(c)pH調節剤を含有する経口粉粒状製剤であって、プロピベリンを塩酸プロピベリン換算で25mg含有する該製剤を25mLの水に加えて振とうして得られる懸濁液のpHが6.5〜8.0である請求項1に記載の経口粉粒状製剤。
- pH調節剤がリン酸塩類であり、界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、及びステアリン酸ポリオキシル40からなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の経口粉粒状製剤。
- pH調節剤が炭酸塩類であり、界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、ショ糖ステアリン酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の経口粉粒状製剤。
- pH調節剤がリン酸二カリウムである請求項1又は3に記載の経口粉粒状製剤。
- 界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル40である、請求項1〜5のいずれかに記載の経口粉粒状製剤。
- 界面活性剤の含有量が、プロピベリンの塩酸プロピベリン換算重量に対して、0.1〜100% (w/w)である請求項1〜6のいずれかに記載の経口粉粒状製剤。
- プロピベリン、界面活性剤及びpH調節剤を含有する経口粉粒状製剤の製造方法であって、
(1)塩酸プロピベリン;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、ショ糖ステアリン酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む界面活性剤;pH調節剤;及び水を混合してなり、該pH調節剤でpH6.5〜8.0に調節された懸濁液を得る工程、及び
(2)工程(1)で得られた懸濁液を、製剤用添加剤と共に造粒する工程
を含むことを特徴とする製造方法。 - 工程(2)において、上記懸濁液を、製剤用添加剤に噴霧して造粒する請求項8に記載の製造方法。
- 工程(1)において、懸濁液が、(i)界面活性剤と塩酸プロピベリンとを含む水溶液と(ii)pH調節剤又はpH調節剤水溶液とを、懸濁液のpHが6.5〜8.0となるように混合することにより得られる請求項8に記載の製造方法。
- 工程(1)において、懸濁液が、(iii)界面活性剤、pH調節剤及び水を含む混合物と、(iv)塩酸プロピベリン水溶液とを、懸濁液のpHが6.5〜8.0となるように混合することにより得られる請求項8に記載の製造方法。
- 該懸濁液中にプロピベリンが塩酸プロピベリン換算で1〜45%(w/w)存在する請求項8に記載の製造方法。
- pH調節剤が、リン酸塩類又は炭酸塩類である請求項8に記載の製造方法。
- pH調節剤がリン酸塩類であり、界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、及びステアリン酸ポリオキシル40からなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項8に記載の製造方法。
- pH調節剤が炭酸塩類であり、界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、ショ糖ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項8に記載の製造方法。
- pH調節剤がリン酸二カリウムである請求項8〜15のいずれかに記載の製造方法。
- 界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル40である請求項8〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 懸濁液中の界面活性剤の含有量が、塩酸プロピベリンの重量に対して0.1〜100%(w/w)である請求項8に記載の製造方法。
- 塩酸プロピベリン;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、ショ糖ステアリン酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む界面活性剤;pH調節剤;及び水を混合してなり,該pH調節剤でpH6.5〜8.0に調節された懸濁液。
- プロピベリンが塩酸プロピベリン換算で1〜45%(w/w)存在し、界面活性剤の含有量が、塩酸プロピベリンの重量に対して0.1〜100%(w/w)である請求項19に記載の懸濁液。
- 界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル40である、請求項19に記載の懸濁液。
- 塩酸プロピベリン、界面活性剤、pH調節剤及び水を混合してなり、該pH調節剤でpH6.5〜8.0に調節された懸濁液の製造方法であって、
(i) ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、ショ糖ステアリン酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む界面活性剤と塩酸プロピベリンとを含む水溶液と、(ii)pH調節剤又はpH調節剤水溶液とを、懸濁液のpHが6.5〜8.0となるように混合するか、又は、
(iii)界面活性剤、pH調節剤及び水を含む混合物と、(iv)塩酸プロピベリン水溶液とを、懸濁液のpHが6.5〜8.0となるように混合する
ことを特徴とする製造方法。 - 界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル40である、請求項22に記載の製造方法。
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