[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP4871321B2 - フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4871321B2
JP4871321B2 JP2008110265A JP2008110265A JP4871321B2 JP 4871321 B2 JP4871321 B2 JP 4871321B2 JP 2008110265 A JP2008110265 A JP 2008110265A JP 2008110265 A JP2008110265 A JP 2008110265A JP 4871321 B2 JP4871321 B2 JP 4871321B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
ethyl
hydroxy
amino
hydroxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008110265A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008273965A (ja
Inventor
信之 田中
哲郎 玉井
晴信 向山
明仁 平林
秀幸 村仲
正明 佐藤
増夫 赤羽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2008110265A priority Critical patent/JP4871321B2/ja
Publication of JP2008273965A publication Critical patent/JP2008273965A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4871321B2 publication Critical patent/JP4871321B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Maintenance And Inspection Apparatuses For Elevators (AREA)

Description

本発明は、医薬品として有用である新規なフェノキシ酢酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関するものである。
交感神経のβ−アドレナリン受容体にはβ、βおよびβとして分類される3種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
例えば、β−アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β−アドレナリン受容体は主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激はそれぞれ血管および気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。また、β−アドレナリン受容体は主に脂肪細胞、胆嚢および腸管に存在し、その他に脳、肝臓、胃、前立腺等にも存在することが知られており、当該受容体を介する刺激により脂肪の分解亢進作用、腸管運動の抑制作用、グルコースの取り込み促進作用、抗うつ作用等が引き起こされることが報告されている(非特許文献1〜4参照)。
また、最近、ヒト膀胱にも主としてβ−アドレナリン受容体が存在し、β−アドレナリン受容体刺激薬によりヒトの膀胱が弛緩することが報告されている(非特許文献5および6参照)。これまでに多くのβ−アドレナリン受容体刺激薬およびβ−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤等として医療に供されている。
一方、β−アドレナリン受容体刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患等の予防または治療薬としての有用性が見出されており、現在、優れたβ−アドレナリン受容体刺激薬の開発に向けて研究開発が盛んに行われているが、β−アドレナリン受容体刺激薬は上市されるには至っていない(非特許文献1および非特許文献7参照)。
それ故、優れたβ−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なβ−アドレナリン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、βおよび/またはβ−アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力なβ−アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、βおよび/またはβ−アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規なβ−アドレナリン受容体刺激薬の開発が望まれている。
Drugs of the Future,18巻,6号,529〜549ページ(1993年) Molecular Brain Research,29巻,369〜375ページ(1995年) European Journal of Pharmacology,289巻,223〜228ページ(1995年) Pharmacology,51巻,288〜297ページ(1995年) 日本泌尿器科学会雑誌,88巻,2号,183ページ(1997年) Neurourology and Urodynamics,16巻,5号,363〜365ページ(1997年) Eur.J.Pharm.219巻,193〜201ページ(1992年)
本発明は、一般式
Figure 0004871321
〔式中のRは水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、RおよびRはどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、Rはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−NHCOR(式中のRは水素原子または低級アルキル基である)で表される基であり、(R)が付された炭素原子はR配置の炭素原子を表し、(S)が付された炭素原子はS配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は、前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。 本発明は、前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤に関するものである。
本発明は、前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療方法に関するものである。
本発明は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤としての使用に関するものである。
本発明は、医薬組成物の必須成分としての前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用を特徴とする、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造方法に関するものである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩が優れたβ−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を成すに至った。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいい、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、アルアルコキシ基とはフェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換された前記低級アルコキシ基をいい、モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは同種または異種の前記低級アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基をいい、ハロ低級アルキル基とは1〜5個の同種または異種の前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基をいい、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基とは同種または異種の前記低級アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基をいう。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物は、以下の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物は、式
Figure 0004871321
(式中の(R)が付された炭素原子および(S)が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ)で表されるアミン化合物を、一般式
Figure 0004871321
〔式中のR1aは低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、R4aはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−NHCOR(式中のRは前記と同じ意味をもつ)で表される基であり、Xは脱離基であり、RおよびRは前記と同じ意味をもつ〕で表されるアルキル化剤を用いてN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下にアルキル化し、必要に応じ、常法に従い保護基を除去した後、所望により、エステル基またはアミド基を常法に従い加水分解することにより製造することができる。
また、前記一般式(I)で表される化合物においてRがアミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基である化合物は、前記式(II)で表されるアミン化合物を一般式
Figure 0004871321
(式中のR1bは低級アルコキシ基であり、R、R、R4aおよびXは前記と同じ意味をもつ)で表されるアルキル化剤を用いてN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下にアルキル化し、必要に応じ、常法に従いアルアルコキシ基の水酸基への変換、保護基の除去を行った後、常法に従い、対応するアミン化合物を用いてアミド化することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記式(II)で表されるアミン化合物は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法等により製造することができる(例えば、J.Med.Chem.,20巻,7号,978〜981ページ(1977年))。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物の製造方法の例を以下に示す。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIb)で表される化合物は、下記の方法1に従い製造することができる。
方法1
Figure 0004871321
(式中のR4bはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基またはアルアルコキシ基であり、Xは塩素原子または臭素原子であり、Xは水素原子、塩素原子または臭素原子であり、R1a、RおよびRは前記と同じ意味をもつ)
一般式(IV)で表されるフェノール誘導体をN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬と反応させてフェノール性水酸基をアルキル化した後、一般式(VI)で表される酸ハロゲン化物を用いてフリーデルクラフツ反応を行いベンゼン環をアシル化し、必要に応じアセチル基を常法に従い塩素化または臭素化して一般式(VIIa)で表される化合物を製造する。この一般式(VIIa)で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤を用いて還元することにより、一般式(IIIb)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIc)で表される化合物は、下記の方法2に従い製造することができる。
方法2
Figure 0004871321
(式中のR4cは低級アルコキシ基またはアルアルコキシ基であり、Bnはベンジル基を表し、MOMはメトキシメチル基を表し、R1a、R、RおよびXは前記と同じ意味をもつ)
一般式(VIII)で表されるフェノール誘導体をN,N−ジメチルホルムアミド中、炭酸リチウムの存在下にベンジルブロミドと反応させて、一般式(IX)で表される化合物を製造する。この一般式(IX)で表される化合物のもう一方のフェノール性水酸基をクロロメチルメチルエーテルを用いて保護した後、ベンジル基を常法に従い除去して一般式(X)で表される化合物を製造する。一般式(X)で表される化合物をN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬と反応させて、一般式(XI)で表される化合物を製造する。この一般式(XI)で表される化合物を酸性条件下で処理してメトキシメチル基を除去した後、常法に従いアセチル基にハロゲン原子を導入するか、一般式(XI)で表される化合物をピロリドンヒドロトリブロミド等を用いて酸性条件下で臭素化反応を行い、メトキシメチル基の除去と同時にアセチル基に臭素原子を導入し、一般式(VIIb)で表される化合物を製造する。一般式(VIIb)で表される化合物をトリエチルシラン等の還元剤を用いて還元した後、フェノール性水酸基を常法に従いアルキル化またはアルアルキル化することにより、一般式(IIIc)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIId)で表される化合物は、下記の方法3に従い製造することができる。
方法3
Figure 0004871321
(式中のR1a、R、R、R4c、XおよびXは前記と同じ意味をもつ)
一般式(XII)で表されるフェノール誘導体をN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化した後、トリフルオロ酢酸およびヘキサメチレンテトラミンを用いてベンゼン環をホルミル化し、一般式(XIII)で表される化合物を製造する。続いてホルミル基を常法に従いエポキシ基に変換した後、常法に従いエポキシ基を還元的に開裂し、一般式(XIVa)で表される化合物を製造する。この一般式(XIVa)で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式(IIId)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIe)で表される化合物は、下記の方法4に従い製造することができる。
方法4
Figure 0004871321
(式中のR4dはハロゲン原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、R1a、R、R、XおよびBnは前記と同じ意味をもつ)
一般式(XV)で表されるアニリン誘導体を常法に従いジアゾ化した後、加水分解してフェノール誘導体に変換す。このフェノール誘導体をベンジルブロミド等のハロゲン化ベンジルを用いて常法に従いベンジル化し、一般式(XVI)で表される化合物を製造する。
一般式(XVI)で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、tert−ブチルリチウム等の強塩基の存在下にエチレンオキシドと反応させた後、常法に従いベンジル基を除去し、一般式(XVII)で表されるフェノール誘導体を製造する。この一般式(XVII)で表されるフェノール誘導体をN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に前記一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化し、一般式(XIVb)で表される化合物を製造する。この一般式(XIVb)で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換し、一般式(IIIe)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIf)で表される化合物は、下記の方法5に従い製造することができる。
方法5
Figure 0004871321
(式中のR4eは保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、R4fはニトロ基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、R1a、R、R、XおよびXは前記と同じ意味をもつ)
一般式(XVIII)で表されるフェノール誘導体を常法に従いニトロ化した後、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式(XIVc)で表される化合物を製造する。この一般式(XIVc)で表される化合物のニトロ基を常法に従い還元し、アミン化合物に誘導した後、所望に応じアミノ基のアルキル化、保護基の導入を行い、一般式(XIVd)で表される化合物を製造する。
また、一般式(XIVd)化合物においてR4eがジメチルアミノ基である化合物は前記一般式(XIVc)で表される化合物をホルムアルデヒドの存在下に、常法に従い接触還元を行うことによっても製造することができる。
ここで得られた一般式(XIVc)または(XIVd)で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式(IIIf)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIg)で表される化合物は、下記の方法6に従い製造することができる。
方法6
Figure 0004871321
(式中のEtはエチル基であり、R1a、R、R、X、X、BnおよびMOMは前記と同じ意味をもつ)
一般式(XIX)で表されるフェニル酢酸誘導体を常法に従いエステル化およびベンジル化して一般式(XX)で表される化合物を製造する。一般式(XX)で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、生成したアルコール性水酸基をクロロメチルメチルエーテルを用いて常法に従い保護した後、シアン化銅等を用いてベンゼン環をシアノ化し、一般式(XXI)で表される化合物を製造する。
この一般式(XXI)で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去し、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化した後、更に、酸性条件下に処理してメトキシメチル基を除去し、一般式(XIVe)で表される化合物を製造する。この一般式(XIVe)で表される化合物のアルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式(IIIg)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIh)で表される化合物は、下記の方法に従い製造することができる。
方法7
Figure 0004871321
(式中のR1a、X、XおよびEtは前記と同じ意味をもつ)
式(XXII)で表されるフェニル酢酸誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、ボランジメチルスルフィド錯体等の還元剤を用いて還元した後、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式(XXIII)で表されるアルコール化合物を製造する。この一般式(XXIII)で表されるアルコール化合物を塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、tert−ブチルハイポクロライト等の塩素化試薬を用いて反応を行った後、アルコール性水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより、一般式(IIIh)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIi)で表される化合物は、下記の方法8に従い製造することができる。
方法8
Figure 0004871321
(式中のR1a、R、R、R、XおよびBnは前記と同じ意味をもつ)
一般式(XXIV)で表されるフェノール誘導体のフェノール性水酸基を常法に従いベンジル化した後、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応によりアルコール性水酸基を臭素原子に変換し、一般式(XXV)で表される化合物を製造する。
一般式(XXV)で表される化合物のニトロ基を常法に従い還元した後、酸ハロゲン化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体を用いて、アミノ基をアミド基に変換し、一般式(XXVI)で表される化合物を製造する。この一般式(XXVI)で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化を行うことにより、一般式(IIIi)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIj)で表される化合物は、下記の方法9に従い製造することができる。
方法9
Figure 0004871321
(式中のRおよびRは同じでも異なっていてもよくそれぞれ水素原子または低級アルキル基であり、R1a、R、R、X、BnおよびMOMは前記と同じ意味をもつ)
一般式(XXVII)で表される安息香酸誘導体を常法に従いエステル化およびベンジル化した後、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド等を用いてWittig反応を行い、一般式(XXVIII)で表されるスチレン誘導体を製造する。
一般式(XXVIII)で表されるスチレン誘導体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、9−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン等のホウ素試薬および過酸化水素等の過酸化物を用いてヒドロホウ素化一酸化法を行いアルコール誘導体とした後、クロロメチルメチルエーテルを用いてアルコール性水酸基を保護し、一般式(XXIX)で表される化合物を製造する。
一般式(XXIX)で表される化合物を一般式(XXX)で表されるアミン化合物と反応させるか、一般式(XXIX)で表される化合物をアルカリ加水分解し、得られた安息香酸誘導体を常法に従い酸塩化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体に導き、一般式(XXX)で表されるアミン化合物と反応させて一般式(XXXI)で表される化合物を製造する。この一般式(XXXI)で表される化合物を酸性条件下で処理してメトキシメチル基を除去した後、アルコール性水酸基を常法に従い臭素原子に変換することにより、一般式(XXXII)で表される化合物を製造する。
一般式(XXXII)で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化することにより、一般式(IIIj)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIk)で表される化合物は、下記の方法10に従い製造することができる。
方法10
Figure 0004871321
(式中のR1aおよびXは前記と同じ意味をもつ)
式(XXXIII)で表されるフェノール誘導体をN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてアルキル化し、一般式(XXXIV)で表される化合物を製造する。この一般式(XXXIV)で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応を行いアルコール性水酸基を臭素原子に変換した後、塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、tert−ブチルハイポクロライト等の塩素化試薬を用いて反応を行うことにより、一般式(IIIk)で表される化合物を製造する。
前記一般式(III)または(IIIa)で表される化合物のうち、下図において一般式(IIIm)で表される化合物は、下記の方法11に従い製造することができる。
方法11
Figure 0004871321
(式中のR1a、XおよびBnは前記と同じ意味をもつ)
式(XXXV)で表される安息香酸エステル誘導体をジメチルアミンと反応させるか、常法に従い加水分解して安息香酸誘導体に変換し、この安息香酸誘導体を常法に従い酸塩化物、活性エステル等の反応性官能的誘導体に誘導した後、ジメチルアミンと反応させて式(XXXVI)で表される化合物を製造する。
式(XXXVI)で表される化合物をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、9−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン等のホウ素試薬および過酸化水素等の過酸化物を用いてヒドロホウ素化−酸化法を行いアルコール誘導体とした後、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いる臭素化反応を行いアルコール性水酸基を臭素原子に変換し、一般式(XXXVII)で表される化合物を製造する。この一般式(XXXVII)で表される化合物のベンジル基を常法に従い除去した後、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸カリウムN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に一般式(V)で表されるアルキル化試薬を用いてフェノール性水酸基のアルキル化を行い、一般式(IIIm)で表される化合物を製造する。
前記製造方法において保護基を有するアミノ基および保護基を有するモノ低級アルキルアミノ基とはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基として一般的に用いられる保護基で保護されたアミノ基およびモノ低級アルキルアミノ基をいい、脱離基とはp−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のN−アルキル化反応において一般的に用いられる脱離基をいう。
尚、前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(XII)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XXII)、(XXIV)、(XXVII)、(XXX)および(XXXIII)で表される化合物は市販品として入手するか、文献記載の方法等により容易に製造することができる(国際出願公開WO94/22834号公報、国際出願公開WO98/07710号公報、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1994,2169−2176ページ、S.Afr.J.Chem.,34巻,132−133ページ(1981年)等)。
本発明の前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体は、常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の化合物には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物のβ−アドレナリン受容体刺激作用は以下のようにして検討した。
即ち、フェレットの膀胱を摘出して標本を作製し、Magnus法に準じて試験を行った。被験化合物未添加時の張力を100%、フォルスコリン10−5M添加後の張力を最大弛緩時張力0%として、被験化合物を累積的に添加し、張力を50%減少させるときの被験化合物濃度をEC50値としてβ−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした(日本泌尿器科学会雑誌,89巻,2号,272ページ(1998年))。
例えば、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸のβ−アドレナリン受容体刺激作用は、4.2×10−9M(EC50値)であった。
このように、本発明の前記一般式(I)で表される化合物は強力なβ−アドレナリン受容体刺激作用を有する優れたβ−アドレナリン受容体刺激薬である。
また、本発明の前記一般式(I)で表される化合物のβおよびβ−アドレナリン受容体刺激作用をそれぞれ以下のようにして検討した。
即ち、ラットの心房を用いてMagnus法に準じて試験を行い、イソプロテレノール10−8M添加後の心拍数増加を100%として、被験化合物を累積的に添加し、心拍数を50%増加させるときの被験化合物濃度をEC50値としてβ−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
また、妊娠ラットの子宮を摘出して標本を作製してMagnus法に準じて試験を行い、被験化合物添加前5分間の子宮収縮高の和を100%として、被験化合物を累積的に添加し、添加後5分間の子宮収縮高の和が添加前の50%に減少したときの被験化合物濃度をEC50値としてβ−アドレナリン受容体刺激作用の指標とした。
例えば、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸のβおよびβ−アドレナリン受容体刺激作用はそれぞれ7.0×10−5および1.4×10−5(EC50値)であり、β−アドレナリン受容体刺激作用に比し、βおよびβ−アドレナリン受容体刺激作用が減弱された選択的なβ−アドレナリン受容体刺激薬である。
本発明の前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたβ−アドレナリン受容体刺激作用を有しており、肥満症、高血糖症、下痢、過敏性腸症候群等の腸管運動亢進による疾患、うつ病、頻尿、尿失禁、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療薬として非常に有用な化合物である。
さらに、本発明の前記一般式(I)で表される化合物は安全性が非常に高い化合物であり、ラットを用いた急性毒性試験において、例えば、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩は2g/kg単回投与においても死亡例は観察されなかった。
本発明の前記一般式(I)で表されるフェノキシ酢酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤等として経口的または非経口的に投与される。これらの医薬品製剤は一般的に用いられる製剤用の担体、賦形剤等を用いて、通常行われる製剤学的方法により調製することができる。
その投与量は対象となる患者の年齢、性別、体重、症状の度合いにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人1日当たり1〜1000mg、非経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.01〜100mgの範囲内で1回または数回に分けて投与される。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例1
2−〔2−ブロモ−4−(2−ブロモアセチル)フェノキシ〕酢酸エチル
2−ブロモフェノール(3.0ml)のアセトン(52ml)溶液に、炭酸カリウム(5.36g)およびブロモ酢酸エチル(3.44ml)を加え、室温下に20時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を、氷冷下、塩化アルミニウム(10.4g)の1,2−ジクロロエタン(86ml)懸濁液にブロモアセチルブロミド(2.26ml)を加え30分間撹拌した反応混合物に加え、室温下に24時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、2−〔2−ブロモ−4−(2−ブロモアセチル)フェノキシ〕酢酸エチル(4.57g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.36(2H,s),4.79(2H,s),6.83(1H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),8.22(1H,d,J=2.2Hz)
参考例2
対応するフェノール誘導体を用いて、参考例1と同様の方法により以下の化合物を得た。
2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2,5−ジクロロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.32(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.51(2H,s),4.76(2H,s),6.85(1H,s),7.76(1H,s)
2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.30(3H,s),2.52(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.40(2H,s),4.69(2H,s),6.54(1H,s),7.56(1H,s)
2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2−エチルフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.25(3H,t,J=7.6Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.75(2H,q,J=7.6Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.39(2H,s),4.72(2H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),7.80−7.85(2H,m)
2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2−クロロ−5−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.53(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.37(2H,s),4.77(2H,s),6.71(1H,s),7.79(1H,s)
2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2,5−ジフルオロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.32(3H,t,J=7.1Hz),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.46(2H,s),4.77(2H,s),6.66(1H,dd,J=11.7,6.4Hz),7.73(1H,dd,J=11.3,6.6Hz)
参考例3
2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル
3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に炭酸リチウム(2.44g)およびベンジルブロミド(4.0ml)を加え、50℃で14.5時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、ジエチルエーテル/酢酸エチル混液(3/1)で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル−4/1)で精製し、4’−ベンジルオキシ−3’−ヒドロキシアセトフェノン(2.00g)を得た。氷冷撹拌下、得られた4’−ベンジルオキシ−3’−ヒドロキシアセトフェノン(2.00g)の塩化メチレン(25ml)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2ml)を加え10分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル(1.2ml)を加え室温下に5.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、4’−ベンジルオキシ−3’−メトキシメトキシアセトフェノン(2.28g)を得た。
得られた4’−ベンジルオキシ−3’−メトキシメトキシアセトフェノン(2.28g)のメタノール(20ml)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水)(687mg)を加え、室温、水素雰囲気下に1時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(1.21g)およびブロモ酢酸エチル(1.0ml)を加え、40℃で13時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル/酢酸エチル混液(5/1)で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、2−(4−アセチル−2−メトキシメトキシフェノキシ)酢酸エチル(1.52g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.56(3H,s),3.54(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.77(2H,s),5.30(2H,s),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.78(1H,d,J=2.1Hz)
2−(4−アセチル−2−メトキシメトキシフェノキシ)酢酸エチル(1.51g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にピロリドンヒドロトリブロミド(2.92g)を加え、室温下に21時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/ジエチルエーテル/塩化メチレン=3/2/2)で精製した後、ヘキサン/ジエチルエーテル(1/1)で結晶化し、2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル(780mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.39(2H,s),4.73(2H,s),6.79(1H,br),6.91(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.60(1H,d,J=2.2Hz)
参考例4
クロロメチルメチルエーテルの代わりに臭化エチルを用いて、参考例3と同様の方法により以下の化合物を得た。
2−〔4−(2−ブロモアセチル)−2−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.49(3H,t,J=7.0Hz),4.18(2H,q,J=7.0Hz),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.40(2H,s),4.77(2H,s),6.82(1H,d,J=8.2Hz),7.50−7.60(2H,m)
参考例5
2−〔2−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェノキシ〕酢酸エチル
2−〔2−ブロモ−4−(2−ブロモアセチル)フェノキシ〕酢酸エチル(2.12g)のトリフルオロ酢酸(4.29ml)溶液にトリエチルシラン(2.67ml)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、2−〔2−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(1.84g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.08(2H,t,J=7.5Hz),3.52(2H,J=7.5Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),1.68(2H,s),6.77(1H,d,J=8.4Hz),7.08(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),7.42(1H,d,J=2.2Hz)
参考例6
対応するフェノキシ酢酸エチル誘導体を用いて、参考例5と同様の方法により以下の化合物を得た。
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.28(3H,s),3.07(2H,t,J=7.6Hz),3.52(2H,t,J=7.6Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.62(2H,s),6.64(1H,d,J=8.2Hz),6.96(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),7.00(1H,d,J=1.9Hz)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−エチルフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.22(3H,t,J=7.5Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.69(2H,q,J=7.5Hz),3.08(2H,t,J=7.7Hz),3.52(2H,t,J=7.7Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.61(2H,s),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.96(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.01(1H,d,J=2.2Hz)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.46(3H,t,J=7.0Hz),3.09(2H,t,J=7.6Hz),3.53(2H,t,J=7.6Hz),4.10(2H,q,J=7.0Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.66(2H,s),6.70(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.75(1H,d,J=2.0Hz),6.81(1H,d,J=8.1Hz)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.2Hz),3.06(2H,t,J=7.6Hz),3.52(2H,t,J=7.6Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.63(2H,s),6.40(1H,br),6.66(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.80−6.90(2H,m)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2,5−ジクロロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.31(3H,t,J=7.1Hz),3.19(2H,t,J=7.5Hz),3.54(2H,t,J=7.5Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.68(2H,s),6.86(1H,s),7.30(1H,s)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.26(3H,s),3.00−3.10(2H,m),3.40−3.50(2H,m),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.61(2H,s),6.50(1H,s),6.93(1H,s)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−クロロ−5−メチルフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.27(3H,s),3.07(2H,t,J=7.8Hz),3.47(2H,t,J=7.8Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,s),6.65(1H,s),7.17(1H,s)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2,5−ジフルオロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.11(2H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,t,J=7.3Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,s),6.66(1H,dd,J=10.4,6.9Hz),6.97(1H,dd,J=11.2,6.9Hz)
参考例7
2−〔2−ベンジルオキシ−4−(2−ブロモエチル)フェノキシ〕酢酸エチル
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−ヒドロキシフェノキシ〕酢酸エチル(400mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に炭酸カリウム(200mg)およびベンジルブロミド(0.17ml)を加え、室温下に13.5時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル/酢酸エチル混液(3/1)で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル−17/3)で精製し、2−〔2−ベンジルオキシ−4−(2−ブロモエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(252mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.05(2H,t,J=7.6Hz),3.48(2H,t,J=7.6Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.68(2H,s),5.15(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,d,J=8.2Hz),7.20−7.50(5H,m)
参考例8
3’,5’−ジクロロ−4’−ヒドロキシフェナシルブロミド
4−アセチル−2,6−ジクロロフェノール(157mg)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液にピロリドンヒドロトリブロミド(418mg)および触媒量の濃硫酸を加え、室温下に5.5時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を減圧下に留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、3’,5’−ジクロロ−4’−ヒドロキシフェナシルブロミド(197mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
4.34(2H,s),6.33(1H,br s),7.94(2H,s)
参考例9
3’−フルオロ−4’−ヒドロキシフェナシルブロミド
塩化アルミニウム(17.8g)の1,2−ジクロロエタン(149ml)懸濁液に、氷冷撹拌下、ブロモアセチルブロミド(3.88ml)を加え30分間撹拌した後、2−フルオロアニソール(5.0ml)を加え、室温下に12時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル−5/1)で精製し、4’−(2−ブロモアセトキシ)−3’−フルオロフェナシルブロミド(4.13g)と不純物を含む3’−フルオロ−4’−ヒドロキシフェナシルブロミド(2.57g)を得た。得られた4’−(2−ブロモアセトキシ)−3’−フルオロフェナシルブロミド(4.13g)のエタノール(58.3ml)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)を加え、室温下に25分間撹拌した。反応混合物に2規定塩酸(6.0ml)を加え、反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物と上述の不純物を含んだ3’−フルオロ−4’−ヒドロキシフェナシルブロミドを合わせてシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、3’−フルオロ−4’−ヒドロキシフェナシルブロミド(4.78g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
4.37(2H,s),5.85(1H,br),7.10(1H,t,J=8.4Hz),7.70−7.85(2H,m)
参考例10
4−(2−ブロモエチル)−2,6−ジクロロフェノール
3’,5’−ジクロロ−4’−ヒドロキシフェナシルブロミド(186mg)のトリフルオロ酢酸(507μl)溶液にトリエチルシラン(345μl)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=12/1)で精製し、4−(2−ブロモエチル)−2,6−ジクロロフェノール(104mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
3.06(2H,t,J=7.3Hz),3.52(2H,t,J=7.3Hz),5.78(1H,br s),7.13(2H,s)
参考例11
対応するフェナシルブロミド誘導体を用いて参考例10と同様の方法により、以下の化合物を得た。
4−(2−ブロモエチル)−2−フルオロフェノール
H−NMR(CDCl)δppm:
3.08(2H,t,J=7.4Hz),3.52(2H,t,J=7.4Hz),4.70(1H,br),6.85−7.00(3H,m)
参考例12
5’−(2−ブロモエチル)−2’−ヒドロキシホルムアニリド
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(4.28g)の酢酸(40ml)溶液に硝酸(2.6ml)を加え、室温下に40分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、4’−ヒドロキシ−3’−ニトロフェネチルアルコール(5.38g)を得た。得られた4’−ヒドロキシ−3’−ニトロフェネチルアルコール(2.62g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に炭酸カリウム(2.17g)およびベンジルブロミド(2.0ml)を加え、室温下に12時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル/酢酸エチル混液(9/1)で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジエチルエーテル/塩化メチレン=1/1)で精製し、4’−ベンジルオキシ−3’−ニトロフェネチルアルコール(3.31g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.42(1H,br),2.85(2H,t,J=6.4Hz),3.87(2H,t,J=6.4Hz),5.22(2H,s),7.06(1H,d,J=8.6Hz),7.30−7.50(6H,m),7.74(1H,d,J=2.2Hz)
4’−ベンジルオキシ−3’−ニトロフェネチルアルコール(2.17g)の塩化メチレン(30ml)溶液に四臭化炭素(2.90g)およびトリフェニルホスフィン(2.08g)を加え、室温下に2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル−3/1)で精製し、4’−ベンジルオキシ−3’−ニトロフェネチルブロミド(2.12g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
3.15(2H,t,J=7.1Hz),3.55(2H,t,J=7.1Hz),5.23(2H,s),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.30−7.50(6H,m),7.73(1H,d,J=2.3Hz)
4’−ベンジルオキシ−3’−ニトロフェネチルブロミド(4.32g)のエタノール(35ml)溶液に2規定塩酸(26ml)と鉄粉(3.0g)を加え、30分間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を2規定水酸化ナトリウム水溶液を用い塩基性とし、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物を塩化メチレン(20ml)に溶かし、ギ酸/無水酢酸混液(3/5)(2.0ml)を加え、室温下に20分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、2’−ベンジルオキシ−5’−(2−ブロモエチル)ホルムアニリド(1.25g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
3.00−3.30(2H,m),3.50−3.80(2H,m),5.00−5.20(2H,m),6.85−7.15(2H,m),7.30−8.80(8H,m)
2’−ベンジルオキシ−5’−(2−ブロモエチル)ホルムアニリド(510mg)のメタノール(8ml)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水)(100mg)を加え、室温、水素雰囲気下に45分間撹拌した。触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/塩化メチレン/ジエチルエーテル=1/10/10)で精製し、5’−(2−ブロモエチル)−2’−ヒドロキシホルムアニリド(339mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
2.80−3.20(2H,m),3.50−3.90(2H,m),6.70−7.30(2H,m),7.80−8.60(2H,m),9.10−10.60(2H,m)
参考例13
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2,6−ジクロロフェノキシ〕酢酸メチル
4−(2−ブロモエチル)−2,6−ジクロロフェノール(104mg)のアセトン(1.2ml)溶液に炭酸カリウム(133mg)およびブロモ酢酸メチル(73μl)を加え、室温下に3時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=12/1)で精製し、2−〔4−(2−ブロモエチル)−2,6−ジクロロフェノキシ〕酢酸メチル(82mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
3.09(2H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,t,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.63(2H,s),7.17(2H,s)
参考例14
対応するフェノール誘導体を用いて、参考例13と同様の方法により以下の化合物を得た。
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−フルオロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.09(2H,t,J=7.5Hz),3.52(2H,t,J=7.5Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.67(2H,s),6.85−7.00(3H,m)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−ホルミルアミノフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.15−1.40(3H,m),3.00−3.30(2H,m),3.45−3.80(2H,m),4.20−4.35(2H,m),4.60−4.70(2H,m),6.75−7.15(2H,m),8.00−8.80(3H,m)
参考例15
4’−ヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコール
4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(7.05g)のエタノール(70ml)溶液に氷冷撹拌下、42%四フッ化ホウ素酸(14.1ml)および亜硝酸イソアミル(5.5ml)を加え30分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出結晶をろ取し、4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンジアゾニウム四フッ化ホウ素塩(8.69g)を得た。得られた4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンジアゾニウム四フッ化ホウ素塩(8.69g)の酢酸溶液(80ml)を120℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(4.37g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
5.80(1H,br s),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.63(1H,d,J=2.4Hz)
4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(4.37g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)溶液に炭酸カリウム(3.75g)およびベンジルブロミド(2.59ml)を加え、室温下に12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、ベンジル=4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル=エーテル(3.37g)を得た。得られたベンジル=4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル=エーテル(2.05g)のジエチルエーテル(20ml)溶液に−100℃撹拌下、1.46モル濃度tert−ブチルリチウムペンタン溶液(11.4ml)を加え5分間撹拌した後、過剰のエチレンオキシドを加え徐々に−50℃まで昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、4’−ベンジルオキシ−3’−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコール(1.46g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.83(2H,t,J=6.5Hz),3.54(2H,t,J=6.5Hz),5.17(2H,s),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.28−7.48(7H,m)
4’−ベンジルオキシ−3’−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコール(328mg)のエタノール溶液(5ml)に10%パラジウム炭素(73mg)を加え、室温、水素雰囲気下に30分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、4’−ヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコール(195mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
2.66(2H,t,J=6.8Hz),3.50−3.60(2H,m),4.61(1H,t,J=5.1Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,s),10.25(1H,s)
参考例16
3’−エトキシ−4’−ヒドロキシフェネチルアルコール
3’−エトキシ−4’−ヒドロキシフェニル酢酸(1.0g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に室温撹拌下、ボランジメチルスルフィド錯体(1.3ml)を加え、16時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物にメタノール(20ml)を加え、1時間加熱還流下に撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、3’−エトキシ−4’−ヒドロキフェネチルアルコール(790mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.39(1H,t,J=6.2Hz),1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.79(2H,t,J=6.2Hz),3.82(2H,q,J=6.2Hz),4.11(2H,q,J=7.0Hz),5.67(1H,s),6.65−6.75(2H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz)
参考例17
2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕酢酸エチル
4’−ヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコール(173mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に炭酸カリウム(176mg)およびブロモ酢酸エチル(112μl)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕酢酸エチル(268mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.40(1H,t,J=5.6Hz),2.85(2H,t,J=6.5Hz),3.81−3.90(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,s),6.83(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.46(1H,d,J=2.1Hz)
参考例18
対応するフェノール誘導体を用いて参考例17と同様の方法により、以下の化合物を得た。
2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.58(1H,br),2.86(2H,t,J=6.4Hz),3.87(2H,t,J=6.4Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,s),6.94(1H,d,8.6Hz),7.40(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.76(1H,d,J=2.2Hz)
2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.40−1.50(1H,m),2.81(2H,t,J=6.5Hz),3.80−3.90(5H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.66(2H,s),6.70−6.85(3H,m)
2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.57(1H,t,J=5.9Hz),2.83(2H,t,J=6.4Hz),3.75−3.85(5H,m),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.59(2H,s),6.37(1H,dd,J=8.2,2.5Hz),6.55(1H,d,J=2.5Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz)
2−2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.38(1H,t,J=6.3Hz),1.45(3H,t,J=7.0Hz),2.80(2H,t,J=6.3Hz),3.83(2H,q,J=6.3Hz),4.10(2H,q,J=7.0Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),6.78(1H,d,J=2.0Hz),6.83(1H,d,J=8.1Hz)
参考例19
2−〔2−シアノ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル
3’−ブロモ−4’−ヒドロキシフェニル酢酸(1.26g)のエタノール(10ml)溶液に濃硫酸(50μl)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、3’−ブロモ−4’−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(1.26g)を得た。得られた3’−ブロモ−4’−ヒドロキシフェニル酢酸エチル(1.26g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に炭酸カリウム(850mg)およびベンジルブロミド(682μl)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、4’−ベンジルオキシ−3’−ブロモフェニル酢酸エチル(1.72g)を得た。水素化リチウムアルミニウム(201mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に氷冷撹拌下、4’−ベンジルオキシ−3’−ブロモフェニル酢酸エチル(1.72g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、30分間撹拌した。反応混合物に水および飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン)で精製し、4’−ベンジルオキシ−3’−ブロモフェネチルアルコール(837mg)を得た。
得られた4’−ベンジルオキシ−3’−ブロモフェネチルアルコール(782mg)の塩化メチレン(8ml)溶液に氷冷撹拌下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(665μl)およびクロロメチルメチルエーテル(232μl)を加え、室温下に6時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、ベンジル−2−ブロモ−4−(2−メトキシメトキシエチル)フェニル=エーテル(804mg)を得た。ベンジル=2−ブロモ−4−(2−メトキシメトキシエチル)フェニル=エーテル(804mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、シアン化銅(I)(458mg)を加え、120℃で2日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)ベンゾニトリル(711mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.83(2H,t,J=6.5Hz),3.26(3H,s),3.71(2H,t,J=6.5Hz),4.59(2H,s),5.20(2H,s),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.30−7.48(7H,m)
2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)ベンゾニトリル(711mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に10%パラジウム炭素(100mg)を加え、室温、水素雰囲気下に30分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、2−ヒドロキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)ベンゾニトリル(496mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.83(2H,t,J=6.5Hz),3.29(3H,s),3.72(2H,t,J=6.5Hz),4.61(2H,s),6.89(1H,d,J=8.5Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.37(1H,d,J=2.1Hz)
2−ヒドロキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)ベンゾニトリル(496mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に炭酸カリウム(435mg)およびブロモ酢酸エチル(292μl)を加え、室温下に2時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、2−〔2−シアノ−4−(2−メトキシメトキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(619mg)を得た。得られた2−〔2−シアノ−4−(2−メトキシメトキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(522mg)のエタノール(5ml)溶液に濃塩酸(20μl)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、2−〔2−シアノ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(449mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.60(1H,br),2.82(2H,t,J=6.4Hz),3.84(2H,t,J=6.4Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.74(2H,s),6.79(1H,d,8.6Hz),7.38(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.47(1H,d,J=2.1Hz)
参考例20
2−〔5−クロロ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
5−クロロ−2−メトキシフェノール(488mg)のアセトン(15ml)溶液に炭酸セシウム(1.20g)およびブロモ酢酸エチル(375μl)を加え、室温下に1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、2−(5−クロロ−2−メトキシフェノキシ)酢酸エチル(572mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.87(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.67(2H,s),6.81(1H,d,J=2.4Hz),6.82(1H,d,J=8.7Hz),6.95(1H,dd,J=8.7,2.4Hz)
2−(5−クロロ−2−メトキシフェノキシ)酢酸エチル(606mg)のトリフルオロ酢酸(12ml)溶液に室温撹拌下、ヘキサメチレンテトラミン(382mg)を加え、60℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、2−(5−クロロ−4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酢酸エチル(354mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.31(3H,t,J=7.1Hz),3.93(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.76(2H,s),6.79(1H,s),7.43(1H,s),10.32(1H,s)
水素化ナトリウム(35mg)のジメチルスルホキシド(6ml)溶液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム(335mg)を加え、室温、アルゴン雰囲気下に、30分間撹拌した。反応混合物に室温撹拌下、2−(5−クロロ−4−ホルミル−2−メトキシフェノキシ)酢酸エチル(346mg)のジメチルスルホキシド(5ml)溶液を滴下し、50分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−オキシラニルフェノキシ)酢酸エチル(135mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.64(1H,dd,J=5.6,2.6Hz),3.17(1H,dd,J=5.6,4.1Hz),3.86(3H,s),4.10−4.20(1H,m),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.66(2H,s),6.75(1H,s),6.82(1H,s)
2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−オキシラニルフェノキシ)酢酸エチル(129mg)の酢酸エチル(2.5ml)溶液に10%パラジウム炭素(13mg)を加え、室温、水素雰囲気下に3時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、2−〔5−クロロ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル(86mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.35−1.45(1H,m),2.94(2H,t,J=6.6Hz),3.80−3.95(5H,m),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),6.80(1H,s),6.84(1H,s)
参考例21
2−〔5−クロロ−2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル
2−〔2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(1.15g)の塩化メチレン(4.3ml)溶液に室温撹拌下、tert−ブチルハイポクロライト(478μl)を加え、15分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム(542mg)の水(5ml)溶液を加え、室温下に10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、2−〔5−クロロ−2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(1.28g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.92(2H,t,J=6.6Hz),3.84(2H,t,J=6.6Hz),4.08(2H,q,J=7.0Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),6.80(1H,s),6.87(1H,s)
参考例22
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕酢酸エチル 2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕酢酸エチル(224mg)の塩化メチレン(2ml)溶液にトリフェニルホスフィン(260mg)および四臭化炭素(396mg)を加え、室温下に30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/ヘキサン=1/1)で精製し、2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕酢酸エチル(178mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.28(3H,t,J=7.2Hz),3.14(2H,t,J=7.4Hz),3.54(2H,t,J=7.4Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.71(2H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.32(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.44(1H,d,J=2.1Hz)
参考例23
対応するヒドロキシエチル誘導体を用いて参考例22と同様の方法により、以下の化合物を得た。
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−クロロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.08(2H,t,J=7.5Hz),3.54(2H,t,J=7.5Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.69(2H,s),6.80(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),7.25(1H,d,J=2.2Hz)
2−(4−(2−ブロモエチル)−2−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.17(2H,t,J=7.1Hz),3.56(2H,t,J=7.1Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.77(2H,s),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.75(1H,d,J=2.3Hz)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−シアノフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.12(2H,t,J=7.1Hz),3.53(2H,t,J=7.1Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,s),6.81(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.45(1H,d,J=2.3Hz)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−5−クロロ−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.21(2H,t,J=7.6Hz),3.56(2H,t,J=7.6Hz),3.88(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),6.78(1H,s),6.83(1H,s)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−3−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.09(2H,t,J=7.7Hz),3.52(2H,t,J=7.7Hz),3.80(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.60(2H,s),6.36(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.53(1H,d,J=2.4Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz)
2−〔4−(2−ブロモエチル)−5−クロロ−2−エトキシフェノキシ〕酢酸エチル
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.44(3H,t,J=7.0Hz),3.19(2H,t,J=7.5Hz),3.55(2H,t,J=7.5Hz),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),6.78(1H,s),6.86(1H,s)
参考例24
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−クロロ−5−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル
2−〔4−(2−ブロモエチル)−3−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル(640mg)の塩化メチレン(4ml)溶液に室温撹拌下、tert−ブチルハイポクロライト(251μl)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム(504mg)の水(2ml)溶液を加え、室温下に30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル中圧液体クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−クロロ−5−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル(685mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.30(3H,t,J=7.1Hz),3.07(2H,t,J=7.6Hz),3.51(2H,t,J=7.6Hz),3.79(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.69(2H,s),6.47(1H,s),7.15(1H,s)
参考例25
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−カルバモイルフェノキシ〕酢酸エチル
5−ホルミルサリチル酸(2.5g)のメタノール(25ml)溶液に触媒量の濃硫酸を加え、加熱還流下に17時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(2.29g)とベンジルブロミド(2.0ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−ホルミル安息香酸メチル(3.78g)を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.1g)のテトラヒドロフラン(40ml)懸濁液に、室温撹拌下、1.56モル濃度n−ブチルリチウムヘキサン溶液(7.2ml)を加えて1時間撹拌した。反応混合物を−70℃に冷却し、2−ベンジルオキシ−5−ホルミル安息香酸メチル(2.82g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を加え、徐々に室温まで昇温しながら15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−ビニル安息香酸メチル(2.63g)を得た。
得られた2−ベンジルオキシ−5−ビニル安息香酸メチル(1.52g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に−20℃撹拌下、9−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン(726mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し、室温下に17.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(8.5ml)と30%過酸化水素水(6.8ml)を加え、室温下に3時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(1.30g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.83(2H,t,J=6.5Hz),3.85(2H,t,J=6.5Hz),3.91(3H,s),5.17(2H,s),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.25−7.55(6H,m),7.69(1H,d,J=2.4Hz)
2−ベンジルオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(1.43g)の塩化メチレン(20ml)溶液に氷冷撹拌下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0ml)とクロロメチルメチルエーテル(460μl)を加え、室温下に17時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/3)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)安息香酸メチル(1.19g)を得た。
2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)安息香酸メチル(1.34g)のメタノール(15ml)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)を加え、加熱還流下に40分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し2規定塩酸(5.0ml)を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン/ジエチルエーテル=1/1で結晶化させ、2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)安息香酸(1.23g)を得た。
2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)安息香酸(900mg)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に室温撹拌下、1,1’−カルボニルジイミダゾール(507mg)を加え1時間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(3ml)を加え、室温で30分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン/ジエチルエーテル=1/1で結晶化し、2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)ベンズアミド(700mg)を得た。
2−ベンジルオキシ−5−(2−メトキシメトキシエチル)ベンズアミド(721mg)のメタノール(10ml)溶液に濃塩酸(0.7ml)を加え、加熱還流下に1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、2−ベンジルオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(519mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.45(1H,t,J=5.8Hz),2.87(2H,t,J=6.5Hz),3.80−3.95(2H,m),5.18(2H,s),5.71(1H,br),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.30−7.50(6H,m),7.77(1H,br),8.11(1H,d,J=2.4Hz)
2−ベンジルオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(519mg)の塩化メチレン(6ml)溶液にトリエチルアミン(290μl)、N,N−ジメチルアミノピリジン(24mg)、p−トルエンスルホニルクロリド(400mg)を順次加え、室温下に17時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジエチルエーテル/塩化メチレン=1/1)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−〔2−(p−トルエンスルホニルオキシ)エチル〕ベンズアミド(627mg)を得た。
2−ベンジルオキシ−5−〔2−(p−トルエンスルホニルオキシ)エチル〕ベンズアミド(627mg)をメタノール(5ml)とテトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、10%パラジウム炭素(50%含水、169mg)を加え、室温、水素雰囲気下に1時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、2−ヒドロキシ−5−〔2−(p−トルエンスルホニルオキシ)エチル〕ベンズアミド(465mg)を得た。
2−ヒドロキシ−5−〔2−(p−トルエンスルホニルオキシ)エチル〕ベンズアミド(465mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム(193mg)とブロモ酢酸エチル(160μl)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え不溶物をろ取し、2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−カルバモイルフェノキシ〕酢酸エチル(250mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.16(2H,t,J=7.3Hz),3.57(2H,t,J=7.3Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),4.73(2H,s),5.81(1H,br),6.82(1H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.11(1H,d,J=2.4Hz),8.40(1H,br)
参考例26
2−〔2−ジメチルアミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕−N,N−ジメチルアセトアミド
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(4.28g)の酢酸(40ml)溶液に硝酸(2.6ml)を加え、室温下に40分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、4’−ヒドロキシ−3’−ニトロフェネチルアルコール(5.38g)を得た。
4’−ヒドロキシ−3’−ニトロフェネチルアルコール(6.00g)のアセトン(72.6ml)溶液に炭酸カリウム(7.52g)および2−ブロモ―N,N−ジメチルアセトアミド(4.25ml)を加え、室温下に20時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、酢酸エチルより結晶化させ、2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ニトロフェノキシ〕−N,N−ジメチルアセトアミド(1.77g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.60−1.75(1H,m),2.85(2H,t,J=6.4Hz),2.97(3H,s),3.13(3H,s),3.80−3.90(2H,m),4.83(2H,s),7.12(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.74(1H,d,J=2.2Hz)
2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ニトロフェノキシ〕−N,N−ジメチルアセトアミド(1.66g)のエタノール(8.3ml)溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液(1.66ml)および10%パラジウム炭素(166mg)を加え、室温、水素雰囲気(5kgf/cm)下に20時間撹拌した。触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=15/1)で精製し、2−〔2−ジメチルアミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕−N,N−ジメチルアセトアミド(1.98g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.75−2.85(8H,m),2.99(3H,s),3.10(3H,s),3.75−3.90(2H,m),4.75(2H,s),6.70−6.85(3H,m)
参考例27
2−〔2−メトキシ−4−〔2−(p−トルエンスルホニルオキシ)エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル
2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル(1.53g)の塩化メチレン(30ml)溶液にトリエチルアミン(1.26ml)およびp−トルエンスルホニルクロリド(1.26g)を加え、室温下に24時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、2−〔2−メトキシ−4−〔2−(p−トルエンスルホニルオキシ)エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(2.04g)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),2.89(2H,t,J=6.9Hz),3.80(3H,s),4.19(2H,t,J=6.9Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.64(2H,s),6.55−6.65(2H,m),6.70−6.75(1H,m),7.25−7.35(2H,m),7.65−7.70(2H,m)
参考例28
2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチルの代わりにN,N−ジメチル−2−〔2−ジメチルアミノ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ〕アセトアミドを用いて参考例27と同様の方法により、以下の化合物を得た。
N,N−ジメチル−2−〔2−ジメチルアミノ−4−〔2−(p−トルエンスルホニルオキシ)エチル〕フェノキシ〕アセトアミド
H−NMR(CDCl)δppm:2.44(3H,s),2.78(6H,s),2.88(2H,t,J=7.2Hz),2.99(3H,s),3.09(3H,s),4.17(2H,t,J=7.2Hz),4.73(2H,s),6.60−6.80(3H,m),7.25−7.35(2H,m),7.65−7.75(2H,m)
参考例29
2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−(ジメチルアミノカルボニル)フェノキシ〕酢酸エチル
2−ベンジルオキシ−5−ビニル安息香酸メチル(1.95g)のメタノール(10ml)溶液に室温撹拌下、2規定水酸化ナトリウム水溶液(7.6ml)を加え、加熱還流下に1時間撹拌した。反応混合物に2規定塩酸を加え酸性とした後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をヘキサン/ジエチルエーテル混液(2/1)で結晶化し、2−ベンジルオキシ−5−ビニル安息香酸(1.49g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d)δppm:
5.19(1H,d,J=11.0Hz),5.22(2H,s),5.74(1H,d,J=17.7Hz),6.70(1H,dd,J=17.7,11.0Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.25−7.55(5H,m),7.60(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.72(1H,d,J=2.3Hz),12.7(1H,br s)
2−ベンジルオキシ−5−ビニル安息香酸(607mg)のベンゼン(10ml)溶液に塩化チオニル(350μl)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、加熱還流下に1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、氷冷撹拌下に過剰量の50%ジメチルアミン水溶液を加えた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/ジエチルエーテル/塩化メチレン=1/2/2)で精製し、2−ベンジルオキシ−N,N−ジメチル−5−ビニルベンズアミド(548mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.86(3H,s),3.11(3H,s),5.12(2H,s),5.17(1H,d,J=10.7Hz),5.62(1H,d,J=17.8Hz),6.63(1H,dd,J=17.8,10.7Hz),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.25−7.45(7H,m)
2−ベンジルオキシ―N,N−ジメチル−5−ビニルベンズアミド(560mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に−20℃、アルゴン雰囲気撹拌下に9−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン(255mg)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液を滴下し、室温下に14.5時間撹拌した。氷冷撹拌下に2規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)および30%過酸化水素水(2.4ml)を加え、室温下に5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/ジエチルエーテル/塩化メチレン=1/2/2およびメタノール/ジエチルエーテル/塩化メチレン=1/10/10)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−N,N−ジメチルベンズアミド(300mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.70−2.90(5H,m),3.08(3H,s),3.65−3.85(3H,m),5.08(2H,s),6.80−6.95(1H,m),7.05−7.45(7H,m)
2−ベンジルオキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−N,N−ジメチルベンズアミド(300mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に室温撹拌下、四臭化炭素(366mg)およびトリフェニルホスフィン(289mg)を加え、20分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモエチル)―N,N−ジメチルベンズアミド(124mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
2.86(3H,s),3.00−3.15(2H,m),3.11(3H,s),3.45−3.60(2H,m),5.11(2H,s),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.05−7.20(2H,m),7.25−7.40(5H,m)
2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモエチル)−N,N−ジメチルベンズアミド(100mg)のメタノール(3ml)溶液に10%パラジウム炭素(30mg)を加え、室温、水素雰囲気下に15分間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、炭酸カリウム(42mg)およびブロモ酢酸エチル(34μl)を加え、室温下に16時間撹拌した。反応混合物を希塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテル−酢酸エチル混液(4/1)で抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/ジエチルエーテル=1/1)で精製し、2−〔4−(2−ブロモエチル)−2−(ジメチルアミノカルボニル)フェノキシ〕酢酸エチル(72mg)を得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.28(3H,t,J=6.3Hz),2.92(3H,s),3.05−3.15(5H,m),3.45−3.60(2H,m),4.24(2H,q,J=6.3Hz),4.63(2H,s),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.10−7.20(2H,m)
実施例1
2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物1)
(1R,2S)−2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オール(475mg)、2−〔2−ブロモ−4−(2−ブロモエチル)フェノキシ〕酢酸エチル(520mg)およびモレキュラシーブス4Aパウダー(1.42g)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.7ml)懸濁液を室温下に2日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)で精製し、2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(356mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.80(3H,d,J=6.4Hz),1.15−1.30(4H,m),2.40−2.80(5H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.35−4.45(1H,m),4.80−4.90(3H,m),6.67(2H,d,J=8.5Hz),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.00−7.15(3H,m),7.41(1H,d,J=2.1Hz),9.13(1H,br)
比旋光度:〔α〕 25=−5.6°(c=0.82,酢酸)
実施例2
対応するフェノキシ酢酸誘導体を用いて実施例1と同様の方法により、以下の化合物を得た。
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物2)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.98(3H,d,J=6.4Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.60−2.85(4H,m),2.90−3.05(1H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.47(1H,d,J=5.6Hz),4.69(2H,s),6.64−6.75(3H,m),6.91(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.06(2H,d,J=8.6Hz),7.13(1H,d,J=2.1Hz)
2−〔2,6−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸メチル(化合物3)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.95(3H,d,J=6.4Hz),2.60−3.05(5H,m),3.87(3H,s),4.49(1H,d,J=5.3Hz),4.63(2H,s),6.77(2H,d,J=8.6Hz),7.05−7.15(4H,m)
2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物4)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.96(3H,d,J=6.4Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.70−3.05(5H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.53(1H,d,J=5.2Hz),4.68(2H,s),6.74(2H,d,J=8.6Hz),6.79(1H,s),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.17(1H,s)
2−〔2−フルオロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物5)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.80(3H,d,J=6.4Hz),1.15−1.30(4H,m),2.40−2.80(5H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.35−4.45(1H,m),4.80−4.90(3H,m),6.66(2H,d,J=8.5Hz),6.80−7.10(5H,m),9.16(1H,br)
比旋光度:〔α〕 24=−7.2°(c=0.50,酢酸)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル(化合物6)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.81(3H,d,J=6.4Hz),1.10−1.40(4H,m),2.40−2.80(5H,m),3.75(3H,s),4.15(2H,q,J=6.9Hz),4.30−4.50(1H,m),4.67(2H,s),4.70−4.90(1H,m),6.55−6.90(5H,m),7.06(2H,d,J=8.4Hz),9.15(1H,br)
比旋光度:〔α〕 25=−7.5°(c=0.67,酢酸)
2−〔2−エトキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物7)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.81(3H,d,J=6.4Hz),1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),2.50−2.80(5H,m),4.00(2H,q,J=7.0Hz),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.39(1H,br s),4.69(2H,s),4.87(1H,br s),6.61(1H,d,J=8.0Hz),6.68(2H,d,J=8.4Hz),6.72(1H,d,J=8.0Hz),6.79(1H,s),7.17(2H,d,J=8.4Hz),9.18(1H,br)
2−〔2−ベンジルオキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物8)
H−NMR(CDOD)δppm:
1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.50−2.80(4H,m),2.85−2.95(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.32(1H,d,J=6.9Hz),4.73(2H,s),5.12(2H,s),6.57(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.79(1H,d,J=8.2Hz),6.81(1H,d,J=2.0Hz),7.05(2H,d,J=8.5Hz),7.30−7.55(5H,m)
2−〔5−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル(化合物9)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.98(3H,d,J=6.4Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.70−3.05(5H,m),3.81(3H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.50(1H,d,J=5.8Hz),4.60−4.70(2H,m),6.62(1H,s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),6.75(1H,s),7.08(2H,d,J=8.5Hz)
比旋光度:〔α〕 31=−10.5°(c=0.21,酢酸)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−メチルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物10)
H−NMR(CDCl)δppm:
1.00(3H,d,J=6.4Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.22(3H,s),2.55−2.80(4H,m),2.90−3.05(1H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.45(1H,d,J=5.9Hz),4.64(2H,s),6.52(1H,d,J=8.9Hz),6.67(2H,d,J=8.5Hz),6.80−6.90(2H,m),7.02(2H,d,J=8.5Hz)
2−〔2−エチル−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物11)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.81(3H,d,J=6.4Hz),1.13(3H,t,J=7.5Hz),1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.45−2.80(7H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.40(1H,d,J=4.4Hz),4.74(2H,s),4.86(1H,br),6.60−6.75(3H,m),6.89(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),9.18(1H,br)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物12)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.98(3H,d,J=6.4Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.60−3.00(5H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.49(1H,d,J=5.6Hz),4.62(2H,s),6.41(1H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),6.78(1H,s),7.05(2H,d,J=8.5Hz)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕酢酸エチル(化合物13)
H−NMR(DMSO−d−DO)δppm:
0.95(3H,d,J=6.6Hz),1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.85−3.05(2H,m),3.10−3.40(3H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.90−5.00(3H,m),6.77(2H,d,J=8.6Hz),7.12(1H,d,J=8.7Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,s)
2−〔2−シアノ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物14)
H−NMR(CDCl)δppm:
1.01(3H,d,J=6.4Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.60−2.85(4H,m),2.90−3.05(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.46(1H,d,J=5.7Hz),4.75(2H,s),6.67−6.76(3H,m),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.23(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.28(1H,d,J=2.2Hz)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−ニトロフェノキシ〕酢酸エチル(化合物15)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.94(3H,d,J=6.7Hz),1.20(3H,t,J=7.1Hz),2.90−3.05(2H,m),3.10−3.40(3H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.90−5.05(3H,m),5.86(1H,br),6.76(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.83(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,br),9.37(1H,s)
2−〔2−カルバモイル−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物16)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.81(3H,d,J=6.4Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.60−2.85(5H,m),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.40−4.50(1H,m),4.85−5.05(3H,m),6.61(2H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.06(2H,d,J=8.5Hz),7.25(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.64(1H,br s),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.98(1H,br s),9.20(1H,br)
2−〔2−ホルミルアミノ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル臭化水素酸塩(化合物17)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.85−1.30(6H,m),2.80−3.30(4H,m),3.30−4.00(1H,m),4.00−4.65(2H,m),4.80−5.05(2H,m),5.20−5.40(1H,m),5.80−6.10(1H,br),6.60−10.80(12H,m)
N,N−ジメチル−2−〔2−ジメチルアミノ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕アセトアミド(化合物18)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.80(3H,d,J=6.4Hz),1.25(1H,br),2.45−2.80(11H,m),2.85(3H,s),3.00(3H,s),4.50(1H,br),4.74(2H,s),4.85(1H,br),6.55−6.70(5H,m),7.06(2H,d,J=8.5Hz),9.20(1H,br)
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−5−メトキシフェノキシ〕酢酸エチル(化合物19)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.92(3H,d,J=6.4Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.60−3.00(5H,m),3.74(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.53(1H,d,J=5.1Hz),4.69(2H,s),6.41(1H,s),6.75(2H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,s),7.10(2H,d,J=8.4Hz)
2−〔5−クロロ−2−エトキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物20)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.97(3H,d,J=6.4Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.43(3H,t,J=7.0Hz),2.70−3.05(5H,m),3.90−4.05(2H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.51(1H,d,J=5.5Hz),4.55−4.75(2H,m),6.63(1H,s),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.79(1H,s),7.08(2H,d,J=8.5Hz)
比旋光度:〔α〕 31=−6.8°(c=1.00,酢酸)
2−〔2−(ジメチルアミノカルボニル)−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物21)
H−NMR(CDOD)δppm:
1.12(3H,d,J=6.7Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.98(3H,s),3.03(2H,t,J=7.5Hz),3.13(3H,s),3.25−3.50(3H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.80(1H,d,J=7.0Hz),4.85−5.10(2H,m),6.82(2H,d,J=8.6Hz),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.15−7.30(3H,m),7.36(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz)
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−5−メチルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物22)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.97(3H,d,J=6.5Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.50−3.00(5H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.53(1H,d,J=5.3Hz),4.67(2H,s),6.58(1H,s),6.73(2H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,s),7.08(2H,d,J=8.4Hz)
2−〔2,5−ジフルオロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物23)
H−NMR(CDCl)δppm:
0.97(3H,d,J=6.4Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.60−3.00(5H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),4.50(1H,d,J=5.4Hz),4.66(2H,s),6.58(1H,dd,J=10.4,7.0Hz),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.83(1H,dd,J=11.4,6.9Hz),7.09(2H,d,J=8.5Hz)
実施例3
2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物24)
2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(327mg)のエタノール(3.3ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.45ml)を加え、室温下に15時間撹拌した。氷冷撹拌下に1規定塩酸(1.45ml)を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え不溶物をろ取し、2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(88mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.90(3H,d,J=6.6Hz),2.50−2.75(2H,m),2.90−3.40(3H,m),4.46(2H,s),5.00−5.10(1H,m),6.65−6.90(4H,m),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),9.35(2H,br)
比旋光度:〔α〕 32=8.3°(c=0.63,酢酸)
実施例4
対応するフェノキシ酢酸エステル誘導体を用いて実施例3と同様の方法により、以下の化合物を得た。
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物25)
H−NMR(DMSO−d+DO)δppm:
0.93(3H,d,J=6.7Hz),2.68−2.82(2H,m),3.00−3.17(2H,m),3.26−3.35(1H,m),4.47(2H,s),5.06(1H,d,J=2.2Hz),6.75(2H,d,J=8.5Hz),6.83(1H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,d,J=2.1Hz)
比旋光度:〔α〕 32=−5.7°(c=1.01,酢酸)
2−〔2,6−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物26)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.88(3H,d,J=6.6Hz),2.60−2.80(2H,m),2.95−3.20(3H,m),4.40−4.55(2H,m),4.85−5.00(1H,m),6.71(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,s),9.40(1H,br)
比旋光度:〔α〕 30=−17.2°(c=0.50,DMSO)
2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物27)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.86(3H,d,J=6.6Hz),2.30−2.70(2H,m),2.85−3.05(2H,m),3.15−3.35(1H,m),4.45−4.60(2H,m),5.17(1H,br s),6.72(2H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,s),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,s),9.33(1H,br)
比旋光度:〔α〕 31=−13.1°(c=1.00,1規定塩酸)
2−〔2−フルオロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物28)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.89(3H,d,J=6.6Hz),2.40−2.70(2H,m),2.90−3.10(2H,m),3.15−3.30(1H,m),4.25−4.55(3H,m),5.11(1H,br s),6.55−6.65(1H,m),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.81(1H,t,J=8.8Hz),6.98(1H,dd,J=12.6,1.8Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),9.36(2H,br)
比旋光度:〔α〕 32=−8.2°(c=1.49,酢酸)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−メトキシフェノキシ〕酢酸(化合物29)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.91(3H,d,J=6.4Hz),2.40−3.30(5H,m),3.74(3H,s),4.34(2H,s),5.07(1H,br),6.38(1H,d,J=6.9Hz),6.60−6.80(4H,m),7.14(2H,d,J=8.4Hz),9.40(2H,br)
比旋光度:〔α〕 32=−11.0°(c=0.51,酢酸)
2−〔2−エトキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物30)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.90(3H,d,J=6.5Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),2.50−3.15(5H,m),3.98(2H,q,J=7.0Hz),4.26(2H,s),4.85(1H,br),6.38(1H,d,J=8.3Hz),6.60(1H,d,J=8.3Hz),6.65−6.75(3H,m),7.08(2H,d,J=8.3Hz),9.60(1H,br)比旋光度:〔α〕 32=−8.0°(c=0.20,酢酸)
2−〔2−ベンジルオキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物31)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.90(3H,d,J=6.6Hz),2.55−2.75(2H,m),2.85−3.10(2H,m),3.15−3.30(1H,m),4.37(2H,s),5.00−5.15(3H,m),6.38(1H,d,J=8.3Hz),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,s),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.30−7.55(5H,m),9.40(2H,br)
比旋光度:〔α〕 32=−3.5°(c=0.17,酢酸)
2−〔5−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−メトキシフェノキシ〕酢酸(化合物32)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.90(3H,d,J=6.5Hz),2.30−3.50(5H,m),3.77(3H,s),4.40−4.55(2H,m),5.10(1H,br s),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.78(2H,s),7.16(2H,d,J=8.5Hz),9.35(2H,br)
比旋光度:〔α〕 30=−16.8°(c=0.25,DMSO)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−メチルフェノキシ〕酢酸(化合物33)
H−NMR(DMSO−d−DO)δppm:
0.96(3H,d,J=6.7Hz),2.19(3H,s),2.87(2H,t,J=8.3Hz),3.07−3.22(2H,m),3.30−3.39(1H,m),4.61(2H,s),4.99(1H,br s),6.70−6.82(3H,m),7.01(1H,d,J=8.2Hz),7.06(1H,s),7.17(2H,d,J=8.5Hz)
比旋光度:〔α〕 32=−4.6°(c=1.01,酢酸)
2−〔2−エチル−4−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物34)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.90(3H,d,J=6.5Hz),1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.50−2.70(4H,m),2.80−3.00(2H,m),3.05−3.20(1H,m),4.34(2H,s),4.96(1H,br s),6.55−6.75(4H,m),6.85(1H,s),7.10(2H,d,J=8.4Hz),9.50(2H,br)
比旋光度:〔α〕 25=−8.7°(c=1.04,酢酸)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸(化合物35)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.88(3H,d,J=6.6Hz),1.82(3H,s),2.12(3H,s),2.30−2.50(2H,m),2.75−2.95(2H,m),3.20−3.40(1H,m),4.30−4.50(2H,m),5.13(1H,br s),6.46(1H,s),6.72(2H,d,J=8.6Hz),6.74(1H,s),7.16(2H,d,J=8.6Hz)
比旋光度:〔α〕 32=−30.5°(c=0.61,DMSO)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕酢酸塩酸塩(化合物36)
H−NMR(DMSO−d−DO)δppm:
0.97(3H,d,J=6.7Hz),2.90−3.45(5H,m),4.79(2H,s),4.99(1H,d,J=2.4Hz),6.78(2H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),7.45−7.55(1H,m),7.57(1H,d,J=1.9Hz)
比旋光度:〔α〕 32=−5.7°(c=1.01,酢酸)
2−〔2−シアノ−4−〔2〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物37)
H−NMR(DMSO−d+DO)δppm:
0.97(3H,d,J=6.4Hz),2.60−2.80(2H,m),3.00−3.35(3H,m),4.49(2H,s),5.05(1H,br s),6.74(2H,d,J=8.3Hz),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.51(1H,s)
比旋光度:〔α〕 32=−5.7°(c=1.05,酢酸)
2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2−ニトロフェノキシ〕酢酸(化合物38)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.95(3H,d,J=6.7Hz),2.90−3.05(2H,m),3.15−3.40(3H,m),4.85(2H,s),5.05−5.15(1H,m),6.05(1H,br),6.76(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.81(1H,d,J=2.1Hz),8.90(1H,br),9.40(1H,br)
比旋光度:〔α〕 25=−4.4°(c=0.63,1規定塩酸)
2−〔2−カルバモイル−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物39)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.87(3H,d,J=6.4Hz),2.60−2.90(5H,m),4.33(2H,s),4.47(1H,br s),5.10(1H,br),6.65(2H,d,J=8.5Hz),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.05−7.20(2H,m),7.22(1H,br s),7.56(1H,d,J=2.0Hz),9.54(1H,br s)
2−〔2−ホルミルアミノ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(化合物40)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.80−1.00(3H,m),2.50−4.00(5H,m),4.20−5.40(3H,m),6.60−8.70(8H,m)
比旋光度:〔α〕 25=−9.6°(c=0.25,酢酸)
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−5−メトキシフェノキシ〕酢酸(化合物41)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.88(3H,d,J=6.6Hz),2.30−2.60(2H,m),2.80−2.95(2H,m),3.15−3.30(1H,m),3.67(3H,s),4.45−4.60(2H,m),5.09(1H,br s),6.53(1H,s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),6.98(1H,s),7.15(2H,d,J=8.5Hz)
比旋光度:〔α〕 31=−6.8°(c=1.00,酢酸)
2−〔5−クロロ−2−エトキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物42)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.87(3H,d,J=6.6Hz),1.34(3H,t,J=7.0Hz),2.30−2.65(2H,m),2.80−2.95(2H,m),3.15−3.30(1H,m),3.98(2H,q,J=7.0Hz),4.30−4.50(2H,m),5.13(1H,br s),6.67(1H,s),6.68(1H,s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),9.37(1H,br)
比旋光度:〔α〕 30=−7.2°(c=1.10,1規定塩酸)
2−〔2−(ジメチルアミノカルボニル)−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物43)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.96(3H,d,J=6.7Hz),2.81(3H,s),2.90−3.05(5H,m),3.15−3.65(3H,m),4.70−4.90(2H,m),5.05(1H,br s),5.90(1H,br),6.76(2H,d,J=8.5Hz),6.85−6.95(1H,m),7.10−7.30(4H,m),8.72(2H,br),9.36(1H,br),13.00(1H,br)
比旋光度:〔α〕 25=−2.7°(c=0.37,酢酸)
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−5−メチルフェノキシ〕酢酸(化合物44)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.88(3H,d,J=6.63Hz),1.78(3H,s),2.25−2.35(1H,m),2.40−2.50(1H,m),2.85−3.00(2H,m),3.20−3.50(1H,m),4.40−4.50(2H,m),5.20(1H,m),6.62(1H,s),6.72(2H,d,J=8.47Hz),7.02(1H,s),7.17(2H,d,J=8.47Hz),9.33(1H,br s)
2−〔2,5−ジフルオロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物45)
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.87(3H,d,J=6.6Hz),2.25−2.60(2H,m),2.90−3.00(2H,m),3.15−3.30(1H,m),4.45−4.60(2H,m),5.12(1H,br s),6.72(2H,d,J=8.5Hz),6.77(1H,dd,J=11.4,7.3Hz),6.97(1H,dd,J=11.8,7.2Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),9.30(1H,br)
実施例5
2−〔2−ヒドロキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物46)
2−〔2−ベンジルオキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(97mg)の酢酸(4ml)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水)(30mg)を加え、室温、水素雰囲気下に50分間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて不溶物をろ取し、2−〔2−ヒドロキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(77mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.93(3H,d,J=6.6Hz),2.75−2.90(2H,m),3.05−3.50(3H,m),4.12(2H,s),5.00(1H,br s),6.05(1H,br),6.51(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),6.65(1H,d,J=1.6Hz),6.74(2H,d,J=8.5Hz),6.83(1H,d,J=8.0Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),8.90(1H,br),9.45(1H,br)
比旋光度:〔α〕 25=−3.7°(c=0.27,酢酸)
実施例6
2−〔2−ジメチルアミノ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(化合物47)
N,N−ジメチル−2−〔2−ジメチルアミノ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕アセトアミド(503mg)を1規定水酸化ナトリウム水溶液(6.0ml)に溶かし、室温下に20時間撹拌した。氷冷撹拌下に1規定塩酸(6.0ml)を加えた後、反応混合物をイオン交換樹脂(日本練水株式会社、ダイヤイオンHP−20)を充填した中圧液体カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/メタノール=1/0〜1/1)で精製し、2−〔2−ジメチルアミノ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸(330mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.89(3H,d,J=6.6Hz),2.50−2.75(8H,m),2.85−3.05(2H,m),3.15−3.25(1H,m),4.37(2H,s),5.05(1H,br s),6.40(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),6.55−6.65(2H,m),6.70(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz)
比旋光度:〔α〕 32=−10.9°(c=1.06,酢酸)
実施例7
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩(化合物48)
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(390mg)の酢酸エチル(5ml)溶液に室温撹拌下、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(500μl)を加え15分間撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加え不溶物をろ取し、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩(400mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.96(3H,d,J=6.7Hz),1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.90−3.05(2H,m),3.15−3.40(3H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.90(2H,s),5.08(1H,br s),5.90−6.00(1H,m),6.76(2H,d,J=8.6Hz),7.02(1H,d,J=8.6Hz),7.10−7.20(3H,m),7.40(1H,d,J=2.1Hz),8.85(2H,br),9.41(1H,s)
比旋光度:〔α〕 30=−10.3°(c=1.00,エタノール)
実施例8
2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩(化合物49)
対応するフェノキシ酢酸誘導体を用いて、実施例7と同様にして2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.97(3H,d,J=6.7Hz),1.22(3H,t,J=7.1Hz),3.00−3.45(5H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.98(2H,s),5.07(1H,br s),5.97(1H,d,J=4.2Hz),6.76(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,s),7.55(1H,s),8.85(2H,br),9.41(1H,s)
比旋光度:〔α〕 30=−7.1°(c=1.04,エタノール)
実施例9
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルメタンスルホン酸塩(化合物50)
2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(770mg)のエタノール(4ml)溶液に室温撹拌下、メタンスルホン酸(79μl)を加え30分間撹拌後、析出物をろ取し、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルメタンスルホン酸塩(220mg)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
0.95(3H,d,J=6.6Hz),1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.32(3H,s),2.85−3.00(2H,m),3.10−3.42(3H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.90(2H,s),5.00(1H,m),5.95(1H,m),6.76(2H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,s),8.39−8.65(2H,m),9.39(1H,s)
比旋光度:〔α〕 25=−8.8°(c=1.05,メタノール)
試験例1
β−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
雄性フェレット(体重1100〜1400g)の膀胱を摘出し、長さ約10mm、幅約2mmの膀胱平滑筋標本を作製してMagnus法に準じて実験を行った。標本は37℃で95%の酸素と5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したKrebs−Henseleit液中に懸垂し1gの負荷をかけた。膀胱静止時張力は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出して記録した。被験化合物は約5分毎に累積的にMagnus管内に加えた。薬効評価は、被験化合物処置前の膀胱平滑筋の張力を100%、フォルスコリン10−5M処置後の最大弛緩時張力を0%とし、50%弛緩させるときの被験化合物濃度をEC50値として評価した。その結果は表1に示すとおりである。
Figure 0004871321
試験例2
β −アドレナリン受容体刺激作用測定試験
SD系雄性ラット(体重250〜400g)の心房を摘出し、Magnus法に準じて実験を行った。標本は37℃で95%の酸素と5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したKrebs−Henseleit液中に懸垂し、0.5gの負荷をかけた。心収縮力を張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、瞬時心拍計を介して心拍数を記録し、被験化合物を累積的に添加した。薬効はイソプロテレノール10−8Mでの毎分の心拍数増加を100%として、毎分の心拍数を50%増加させるときの被験化合物濃度をEC50値として評価した。その結果は表2に示すとおりである。
Figure 0004871321
試験例3
β−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
SD系妊娠ラット(妊娠21日目)の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約5mm、長さ約15mmの標本を作成し、Magnus法に準じて実験を行った。標本は37℃で95%の酸素と5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したLocke−Ringer液中に懸垂し、0.5gの負荷をかけた。子宮自動運動は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出して記録した。被験化合物は5分毎に累積的にMagnus管内に添加した。薬効評価は、被験化合物の添加前5分間の子宮収縮高の和を100%として、各濃度での被験化合物添加後5分間の子宮収縮高の和と比較し、50%抑制する被験化合物濃度をEC50値として評価した。その結果は表3に示すとおりである。
Figure 0004871321
試験例4
急性毒性試験
4週齢のICR系雄性ラットに、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩2g/kgを経口投与した後、経時的に24時間観察したところ、死亡例は観察されなかった。

Claims (12)

  1. 一般式:
    Figure 0004871321
    〔式中のR水酸基または低級アルコキシ基であり、RおよびRはどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、Rはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−NHCOR(式中のRは水素原子または低級アルキル基である)で表される基であり、(R)が付された炭素原子はR配置の炭素原子を表し、(S)が付された炭素原子はS配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物
  2. 有効成分が、一般式:
    Figure 0004871321
    (式中のR1bは水酸基または低級アルコキシ基であり、R3aは水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり、R4gは低級アルキル基、ハロゲン原子または水酸基であり、(R)が付された炭素原子はR配置の炭素原子を表し、(S)が付された炭素原子はS配置の炭素原子を表す)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項1記載の医薬組成物
  3. 有効成分が、2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸、2−〔2−ヒドロキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル)フェノキシ〕酢酸エチル、2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルから選択されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項2記載の医薬組成物
  4. 有効成分が、2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチルまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項2記載の医薬組成物。
  5. 一般式:
    Figure 0004871321
    〔式中のR は水酸基または低級アルコキシ基であり、R およびR はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、R はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−NHCOR (式中のR は水素原子または低級アルキル基である)で表される基であり、(R)が付された炭素原子はR配置の炭素原子を表し、(S)が付された炭素原子はS配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤。
  6. 有効成分が、一般式:
    Figure 0004871321
    (式中のR 1b は水酸基または低級アルコキシ基であり、R 3a は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり、R 4g は低級アルキル基、ハロゲン原子または水酸基であり、(R)が付された炭素原子はR配置の炭素原子を表し、(S)が付された炭素原子はS配置の炭素原子を表す)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項5記載の予防又は治療剤
  7. 有効成分が、2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸、2−〔2−ヒドロキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル)フェノキシ〕酢酸エチル、2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルから選択されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項6記載の予防又は治療剤
  8. 有効成分が、2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチルまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項6記載の予防又は治療剤
  9. 肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、一般式:
    Figure 0004871321
    〔式中のR は水酸基または低級アルコキシ基であり、R およびR はどちらか一方が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、他方が水素原子であり、R はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基または一般式−NHCOR (式中のR は水素原子または低級アルキル基である)で表される基であり、(R)が付された炭素原子はR配置の炭素原子を表し、(S)が付された炭素原子はS配置の炭素原子を表す〕で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  10. 使用する化合物が、一般式:
    Figure 0004871321
    (式中のR 1b は水酸基または低級アルコキシ基であり、R 3a は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり、R 4g は低級アルキル基、ハロゲン原子または水酸基であり、(R)が付された炭素原子はR配置の炭素原子を表し、(S)が付された炭素原子はS配置の炭素原子を表す)で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項9記載の使用
  11. 使用する化合物が、2−〔2−ブロモ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸、2−〔2−ヒドロキシ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸、2−〔2−クロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル)フェノキシ〕酢酸エチル、2−〔2,5−ジクロロ−4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチルから選択されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩である、請求項10記載の使用
  12. 使用する化合物が、2−〔4−〔2−〔〔(1S,2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−2,5−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチルまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項10記載の使用
JP2008110265A 1998-07-08 2008-04-21 フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物 Expired - Fee Related JP4871321B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008110265A JP4871321B2 (ja) 1998-07-08 2008-04-21 フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1998228501 1998-07-08
JP22850198 1998-07-08
JP2008110265A JP4871321B2 (ja) 1998-07-08 2008-04-21 フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000559077A Division JP4132010B2 (ja) 1998-07-08 1999-07-05 フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008273965A JP2008273965A (ja) 2008-11-13
JP4871321B2 true JP4871321B2 (ja) 2012-02-08

Family

ID=16877446

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000559077A Expired - Fee Related JP4132010B2 (ja) 1998-07-08 1999-07-05 フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
JP2008110265A Expired - Fee Related JP4871321B2 (ja) 1998-07-08 2008-04-21 フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000559077A Expired - Fee Related JP4132010B2 (ja) 1998-07-08 1999-07-05 フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6538152B1 (ja)
EP (1) EP1095932B1 (ja)
JP (2) JP4132010B2 (ja)
KR (1) KR100516277B1 (ja)
CN (1) CN1242983C (ja)
AR (1) AR029600A1 (ja)
AT (1) ATE267161T1 (ja)
AU (1) AU771200B2 (ja)
BR (1) BR9911871B1 (ja)
CA (1) CA2336853C (ja)
CO (1) CO5070574A1 (ja)
CZ (1) CZ302727B6 (ja)
DE (1) DE69917459T2 (ja)
DK (1) DK1095932T3 (ja)
ES (1) ES2221390T3 (ja)
HK (1) HK1039480A1 (ja)
HU (1) HUP0103008A3 (ja)
IL (1) IL140498A (ja)
MY (1) MY126489A (ja)
NO (1) NO327770B1 (ja)
NZ (1) NZ509203A (ja)
PE (1) PE20000758A1 (ja)
PL (1) PL197453B1 (ja)
PT (1) PT1095932E (ja)
SA (1) SA99200411B1 (ja)
TW (1) TW432040B (ja)
WO (1) WO2000002846A1 (ja)
ZA (1) ZA200100135B (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
PL206246B1 (pl) * 2001-09-13 2010-07-30 Kissei Pharmaceutical Co Ltdkissei Pharmaceutical Co Ltd Pochodna hydroksynorefedryny, jej kryształy, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz zastosowanie
UA79498C2 (en) 2002-09-05 2007-06-25 Kissei Pharmaceutical Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation
CN100406011C (zh) * 2002-11-07 2008-07-30 安斯泰来制药有限公司 含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的膀胱活动过度的治疗药物
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
RU2342133C2 (ru) * 2003-05-05 2008-12-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Применение производных феноксиуксусной кислоты для лечения гиперактивности мочевого пузыря
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
KR20060124603A (ko) * 2003-11-03 2006-12-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
EP1804778A1 (de) * 2004-10-18 2007-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts
EP1809591A1 (en) 2004-10-26 2007-07-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) * 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
LT5282B (lt) 2005-02-28 2005-10-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
US7763654B2 (en) * 2005-04-26 2010-07-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
US8003694B2 (en) 2005-04-26 2011-08-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
CA2619445A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid
EP1769792A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
JPWO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2009-06-11 杏林製薬株式会社 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
JP5849947B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6401871A (ja) * 1964-02-27 1965-08-30
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
AU4320297A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing

Also Published As

Publication number Publication date
ES2221390T3 (es) 2004-12-16
JP2008273965A (ja) 2008-11-13
IL140498A0 (en) 2002-02-10
KR20010071772A (ko) 2001-07-31
CN1308603A (zh) 2001-08-15
CZ302727B6 (cs) 2011-09-29
CO5070574A1 (es) 2001-08-28
TW432040B (en) 2001-05-01
EP1095932A4 (en) 2002-10-16
PT1095932E (pt) 2004-09-30
CN1242983C (zh) 2006-02-22
DE69917459D1 (de) 2004-06-24
CZ200173A3 (cs) 2002-01-16
AU771200B2 (en) 2004-03-18
EP1095932B1 (en) 2004-05-19
NZ509203A (en) 2003-03-28
HK1039480A1 (en) 2002-04-26
CA2336853A1 (en) 2000-01-20
MY126489A (en) 2006-10-31
NO20010078L (no) 2001-03-08
PE20000758A1 (es) 2000-09-04
PL197453B1 (pl) 2008-04-30
DE69917459T2 (de) 2005-05-12
AU4397399A (en) 2000-02-01
CA2336853C (en) 2009-03-10
HUP0103008A3 (en) 2002-12-28
IL140498A (en) 2004-06-20
WO2000002846A1 (en) 2000-01-20
BR9911871B1 (pt) 2010-10-19
NO327770B1 (no) 2009-09-21
BR9911871A (pt) 2001-03-27
KR100516277B1 (ko) 2005-09-21
HUP0103008A2 (hu) 2001-12-28
SA99200411B1 (ar) 2006-09-09
NO20010078D0 (no) 2001-01-05
JP4132010B2 (ja) 2008-08-13
ATE267161T1 (de) 2004-06-15
EP1095932A1 (en) 2001-05-02
DK1095932T3 (da) 2004-09-20
AR029600A1 (es) 2003-07-10
PL345730A1 (en) 2002-01-02
US6538152B1 (en) 2003-03-25
ZA200100135B (en) 2001-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4871321B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP4002391B2 (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤
JP4212771B2 (ja) 2−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
EP1679304A1 (en) Amino alcohol derivative, medicinal composition containing the same, and use of these
MXPA01000239A (en) Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
MXPA00000869A (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111115

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111118

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141125

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees