JP4708567B2 - Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds - Google Patents

Description

（式中、
ｎは、１−３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から構成される群から選択される；
Ｄは、結合、またはＣ_１−Ｃ_１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである；
Ｒ_２は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスターである；および
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターが、随意的に、Ｒ^３およびＺから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで
Ｒ^３およびＺは、独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ_２Ｒ^７（式中、Ｒ^７は、水素またはＣ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニルである）である；
ただし、ｎ＝１、およびＤ＝が結合であり、そしてＲ_２がＣＯＯＨである場合、
それによりＲ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、フェニルアミン、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル、ヒドロキシ、エトキシ、ベンジル、またはＡｒ_１（Ａｒ_１は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルである）であり、そして該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ_１は、随意的に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、およびアミノから構成される群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ただし、さらにｎ＝１、およびＤが結合であり、そしてＲ_２がカルボン酸アイソスター−ＣＯＮＺ（Ｒ^３）であり、そしてＺが水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３がフェニル、またはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであり、該アルキルは、未置換であるか、または以下に定義されるとおりＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、メチルまたはＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル鎖によって連結したシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、またはＡｒ_３（Ａｒ_３は、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルから構成される群から選択される）であるＡｒ_２で、１つまたはそれ以上の位置で置換されており、それにより水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つから３つまでの置換基を有する；
該アルキルエステルは、随意的に、フェニルで置換されているか、またはＲ^３は、断片：
【化２１】

（式中、Ｒ_４は、以下に定義されるとおりＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルまたはＡｒ_２で随意的に置換される直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから構成される群から選択され、そしてＲ_２は、ＣＯＯＺまたはＣＯＮＲ^６であり、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、そしてＲ_５は、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは、随意的にフェニルで置換されている）
である場合、それにより、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９直鎖または分岐鎖アルケニル、置換チオフェン、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシでない、該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルケニル、またはＡｒ_２（式中、Ａｒ_２は以下に定義される）で随意的に１つまたはそれ以上の位置で置換されており、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、またはヒドロキシで随意的に置換されており、そしてＡｒ_２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルであり、それにより水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から選択される１つから３つまでの置換基を有する；
ただし、さらにｎ＝１、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ_２が−ＣＯＮＨ_２である場合、
それによりＲ_１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、４−メチルペンチル、インドリル、フェニル、またはヒドロキシフェニルでない；
ただし、さらにｎ＝１、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ_２がシアノである場合、それによりＲ_１は、メチルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ_２がＣＯＮＺ（Ｒ^３）であり、そしてＲ_１がエトキシである場合、それによりＲ^３またはＺは、ハロ置換フェニルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ_２がＣＯＮＺ（Ｒ^３）であり、そしてＲ_１が置換チオフェンまたはテトラヒドロピラノキシ、またはメトキシである場合、それによりＲ^３またはＺは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル置換エチルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ_２がＣＯＮＺ（Ｒ^３）であり、そしてＲ_１がエトキシである場合、それによりＲ^３またはＺは、４−クロロフェニルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ_２がＣＯＮＺ（Ｒ^３）であり、そしてＲ_１がシクロヘキシルである場合、それによりＲ^３またはＺは、フェニルで置換されたエチルまたはプロピルでない；
ただし、さらにＤがＣＨ_２である場合、それによりＲ_２は、−ＯＭｅ、−ＮＨＭｅ、または置換−ＮＨシクロヘキシルでない；
ただし、さらにＤがＣＨ_２であり、そしてＲ_２が−ＯＨである場合、それによりＲ_１は、フェニルまたはピロリジンメタノールでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ_２がＣＯＯＨである場合、それによりＲ_１は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチル−プロピル、メトキシ、エトキシ、フェニル、テトラヒドロピラノキシ置換Ｃ_４−Ｃ_６アルキル、１−メチル−１−メトキシアミド、１−メトルシクロヘキシル、３−ヨードフェニル、３−メチルエステル−シクロペンチル、１，１−ジメチル−６−フェニル−ヘキシ−３，５−ジオキシ、またはトリメトキシフェニルでない）
を示す化合物、または医薬上許容し得る塩、エステル、またはその溶媒和物である。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ_２が、任意の化学的に安定な酸化状態で、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む炭素環または複素環であり、該環構造の内の原子の内のいずれかが、随意的に、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３で置換されている場合である。
【００６０】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ_２が、以下の基：
【化２２】

（式中、前記環構造の原子は、随意的に、１つまたはそれ以上の位置でＲ^３で置換され得る）
から選択される場合である。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ_２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮから構成される群から選択される場合である。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態は：
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾール；
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−アミノカルボニルピペリジン；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］エタンニトリル；
１−［２−（３−エチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
１−［ベンジルスルホニル］−２−（ピロリジニルメチル）ピロリジン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルホニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；
（２Ｓ）−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオンである。
【００６３】
発明の詳細な説明
定義
「アルキル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルキル炭化水素鎖は、１から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルキル」が、上記アルキルの炭素原子の内のいずれかが、随意的に、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ_２に置換されている炭化水素鎖に該当し得ることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、ｎ−ペンチルの炭素２は、Ｏに換えて、プロピルオキシメチルを形成することができる。
【００６４】
「アルケニル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルケニル」は、上記アルケニルの炭素原子の内のいずれかが、随意的に、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ_２に置換されている不飽和炭化水素鎖に該当し得ることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、４−ペンテンの炭素２は、Ｏに換えて、（２−プロペン）オキシメチルを形成することができる。
【００６５】
「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義されるとおりアルキルである基−ＯＲを意味する。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含む分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖である。
【００６６】
特に、語句「炭素環」は、環骨格が、唯一炭素原子から構成される有機環部分に該当するのに対して、語句「複素環」は、環状骨格が、窒素、酸素または硫黄から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含み、炭素原子を含んでいても、いなくてもよい有機環状部分に該当する。
【００６７】
したがって、語句「炭素環」は、例示の数の炭素原子を含む炭素環部分に該当する。したがって、語句「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」は、３個から８個の炭素原子が、３、４、５、６、７、または８員環を形成する有機環状置換基に該当し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル環が挙げられる。ここに使用される場合、「炭素環」は、融合して、例えば、二環、三環、または他の類似の架橋置換基（例えば、アダマンチル）を形成する２個またはそれ以上の環状環系にも該当し得る。
【００６８】
「アリール」は、単環、例えばフェニル環；多環、例えばビフェニル；または少なくとも１つの環が芳香族である多縮合環、例えばナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントリル、またはフェナントリルを有する芳香族炭素環基に該当し、それは、未置換または、上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の他の置換基で置換され得る。式（Ｉ）の化合物中のアリール部分のフェニル環部分に付着された置換基は、オルト−、メタ−、またはパラ−配向で配置され得る。
【００６９】
本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の実施例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２３】

が挙げられ得る。
【００７０】
「アラルキル」は、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環で置換されるか、または選択的に、アルキルまたはアルケニルで置換される１つまたはそれ以上のアリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（類）で置換されるアルキルまたはアルキレン（アルケニル）鎖に該当する。すなわち、「Ａｒで置換されているアルキル／アルキレン」または「アルキル／アルキレンで置換されているＡｒ」である。
【００７１】
「複素環」は、単環、多環、または縮合多環を有し、そして環の少なくとも１個内に窒素、酸素、または硫黄のような少なくとも１個の異種原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環基に該当する。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である複素環に該当する。複素環またはヘテロアリール基の内のいずれかは、未置換、または上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の基で随意的に置換され得る。さらに、二または三環ヘテロアリール部分は、完全に、または部分的にのいずれかで飽和されている少なくとも１つの環を包含し得る。
【００７２】
当業者が認めるとおり、そのような複素環部分は、数種の異性体形態で存在でき、その全ては、本発明に包含される。例えば、１，３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基に対して異性である。このような位置異性体は、本発明の範囲内と見なされるべきである。同様に、複素環またはヘテロアリール基は、本発明の化合物の他の部分に結合できる。これらの他の部分への付着の点は、本発明の範囲に限定するものと見なされるべきでない。したがって、実施例の方法によって、ピリジル部分は、ピリジル基の２−、３−または４−位置を介して他の基に結合され得る。全てのこのような立体配置は、本発明の範囲内であると見なされるべきである。
【００７３】
本発明の範囲に含まれる複素環またはヘテロアリール部分の実施例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２４】

が挙げられる。
【００７４】
「ハロ」は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分を意味する。
【００７５】
語句「医薬上許容し得る塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活性を保有し、そして生物学的に、またはさもなければ歓迎されないかのいずれでもない問題の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステルまたは溶媒和物を、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、スルホン酸ベンゼン、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、スルホン酸カンファ、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、カプロン酸塩、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸塩、スルホン酸メタン、ナフチレート、２−スルホン酸ナフタレン、ニコチネート、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカノエートのような無機または有機酸で形成できる。塩基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、そしてリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、１）メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；３）塩化物、臭化物およびヨウ化物のような１つまたはそれ以上のハロゲン化物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアリールまたはアリールアルキルハロゲン化物のような剤で４つに分けることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有する可能性があり、したがって、立体異性体の混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生成され得る。個々の立体異性体は、随意的に活性な出発材料を使用することによって、合成のある程度適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは、式（Ｉ）の化合物の分離によって得ることができる。立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）と同様に、個々の立体異性体が、本発明の範囲に包含されることが分かった。式（Ｉ）の原子１でのＳ−立体異性体は、本発明の最も好ましい実施形態である。
【００７７】
「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法でのみ異なる異性体である。
【００７８】
「異性体」は、同じ分子式を示す異なる化合物であり、そして（イソ）インドールのような環状異性体、および環状部分の他の異性形態が挙げられる。
【００７９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である１対の立体異性体である。
【００８０】
「ジアステレオマー」は、互いの鏡掌像でない立体異性体である。
【００８１】
「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、非等量の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である。
【００８２】
「アイソスター」は、異なる分子式を示すが、同じか、または類似の特性を示す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸の特性を擬態するのでカルボン酸のアイソスターであるが、互いに非常に異なる分子式を有する。テトラゾールは、カルボン酸についての多くの可能なアイソスター置換の内の１つである。本発明によって意図される他のカルボン酸アイソスターとしては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＨＮＲ^３、−ＰＯ_２（Ｒ^３）_２、−ＣＮ、−ＰＯ_３（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＨＣＯＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^３、および−ＣＯＮＲ^３ＣＮが挙げられる。さらに、カルボン酸アイソスターとしては、前記環構造の原子のいずれかが、随意的に、１つまたはそれ以上の位置で、置換されている場合に、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ_２、Ｏ、ＳまたはＮのいずれかの組合せを含む５−７員環炭素環または複素環が挙げられる。以下の構造は、本発明によって意図される好ましい炭素環式および複素環式アイソスターの限定されない実施例である。
【００８３】
【化２５】

ここで、上記環構造の原子は、随意的に、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３で置換され得る。本発明では、化学的置換基が、カルボン酸アイソスターに添加されるとき、それゆえ本発明の化合物は、カルボン酸アイソスターの特性を残すことが意図される。
【００８４】
本発明では、カルボン酸アイソスターが、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ^３で置換されているとき、それゆえ、置換基は、本発明の化合物のカルボン酸アイソスターの特性を排除できないことが意図される。本発明では、このような置換基（類）が、本発明の化合物のカルボン酸アイソスター特性を破壊する場合、炭素環式または複素環式カルボン酸アイソスターでの１つまたはそれ以上のＲ^３置換基の変換は、本発明の化合物のカルボン酸アイソスター特性を維持するか、または必須である１つまたはそれ以上の原子（類）で許されるベきでないことが意図される。
【００８５】
本明細書で特に例示または記述されなかった他のカルボン酸アイソスターも、本発明によって意図される。
【００８６】
化学的置換が示される場合、それにより選択された化学的置換は、十分に安定な化合物を形成することが分かる。
【００８７】
ここに使用される場合、語句「神経変性を防止する」としては、神経変性疾患を有すると新たに診断されたか、または新たに変性疾患を発生する危険にある患者における神経変性を阻害または防止する能力、そして化合物が同時に与えられる場合、神経変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における別の神経変性を阻害または防止するための能力を含む。
【００８８】
ここに使用される場合、語句「治療」は、動物における、特にヒトにおける疾患および／または症状の任意の治療を網羅し、そして、
（ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすくなり得るが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する、
（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、または
（ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／または症状の抑制を引き起こすこと
を包含する。
【００８９】
本発明の化合物を名付けるのに使用されるシステムは、実施例として式Ｉで表わされる化合物を使用して、以下に示される。
【００９０】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）（式中、ｎは、１であり、ＸはＯであり、Ｄは結合であり、Ｒ_１は１，１ジメチルプロピルであり、そしてＲ_２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルと名付けられる。
【００９１】
「脱毛」は、欠陥のある毛髪成長および毛髪の部分的または完全な損失に該当し、そして限定されずに、男性ホルモン性脱毛（男性型禿頭症）、中毒性脱毛、老人性脱毛症、円形脱毛症、脱毛症および抜毛症が挙げられる。脱毛は、毛髪サイクルが中断されるときに生じる。最も頻繁な現象は、細胞増殖の停止のため毛髪成長または成長期の短縮である。これは、退行期の早期開始、そしてその結果、その小胞が、真皮乳頭から脱離される休止期にある多数の毛髪を生じ、そして毛髪は抜ける。脱毛は、多くの病因を有し、そしてそれは、遺伝的因子、加齢、局所および全身的疾患、発熱症状、心的ストレス、ホルモン障害、および薬剤の二次効果が挙げられる。
【００９２】
「毛髪サイクル」は、毛包の生活サイクルに該当し、そして３つの期間：
（１）頭髪が考えられる限り、約３から５年続く活発な毛髪成長の時期である成長期、
（２）頭髪が考えられる限り、約１から２週間続く、成長が止まり、そして毛包が萎縮する期間である退行期、および
（３）頭髪が考えられる限り、約３から４ヶ月間続く、頭髪が徐々に分離し、そして最終的に抜ける休止期間である休止期
を含む。
【００９３】
正常には、８０から９０パーセントの毛包が、成長期にあり、１パーセント未満が、退行期にあり、そして残りが休止期である。休止期には、毛髪は、僅かな毛球、色素なしの毛根を伴い直径で均一である。対照的に、成長期では、毛髪は、その毛根に大いに着色された毛球を有する。
【００９４】
「毛髪成長を促進する」は、毛髪の成長を維持すること、誘導すること、刺激すること、促進すること、または再活性化することに該当する。
【００９５】
「脱毛を治療する」は、
（ｉ）脱毛に罹りやすくなり得る動物における脱毛を防止する、および／または（ｉｉ）脱毛を阻害する、進行を遅らせる、または減少させる、および／または（ｉｉｉ）毛髪成長を促進する、および／または
（ｉｖ）毛髪サイクルの成長期を延長する、および／または
（ｖ）軟毛を終末毛として成長まで変換させること
に該当する。終末毛は、毛包の毛球を、真皮に深く設置されるきめの粗い色素のある長い毛髪である。他方、軟毛は、毛球が真皮に特に配置される微細で、薄くて、色素のない短い毛である。脱毛が進行する場合、毛は、終末から軟性に変化する。
【００９６】
「眼」は、ヒトおよび他の動物における視覚の起因である解剖学的構造に該当し、限定することなしに、以下の解剖学的構造：レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、脈絡膜、網膜、網膜の中枢血管、視神経、中心窩、黄斑および強膜を包含する。
【００９７】
「ネオプシック（Ｎｅｏｐｓｉｃ）因子」または「ネオプシックス（Ｎｅｏｐｓｉｃｓ）」は、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する。
【００９８】
「ネオプシス（Ｎｅｏｐｓｉｓ）」は、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する過程に該当する。
【００９９】
「眼科学上の」は、限定することなしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当し、そして限定することなしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこのような語句と相互変換的に使用される。
【０１００】
「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たな変性疾患を発生する危険にある患者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するための能力に該当する。
【０１０１】
「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在または不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の１つまたはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、または回復を促進すること、または再活性化することに該当する。
【０１０２】
「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして限定することなしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使用される。
【０１０３】
「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、そして限定することなしに、視覚損傷、眼窩障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、視神経または視覚路の障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げられる。
【０１０４】
「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして限定することなしに、視覚（例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の）、遠近の対象についての視力、視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およびる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（医師の眼科学机上資料）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。
【０１０５】
「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに該当する。
【０１０６】
「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および長期の情報保持、空間関係、記憶（リハーサル）攻略法、および言葉の回復および生成を示す機能に影響を及ぼし得る。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中毒である。記憶損傷の実施例としては、限定することなしに、良性忘却、健忘症、およびコルサコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害が挙げられる。
【０１０７】
語句「中耳」は、鼓膜と内耳との間の空間に該当する。この配置は、全ての内耳組織の外側であり、そして侵入手段は、鼓膜を通して浸透する能力のある処方が投与される場合、この領域に到達することが要求されない可能性がある。さもなければ、材料は、鼓膜を通して注入することによって、中耳に導入され得るか、または繰返し投与が必要とされる場合には、鼓膜に穴を作ることができる。鼓膜における開口部は、中耳の感染（通常小児で）のような場合に、診療所通いの点から行われる頻繁な手段である。開口部は、通常、２，３日後に自発的に閉じる。
【０１０８】
ここに使用される場合、語句「神経栄養性」としては、限定することなしに、神経再生または成長を刺激する能力および／または神経変性を防止または治療する能力が挙げられる。
【０１０９】
語句「非免疫抑制性」は、ＦＫ５０６またはシクロスポリンＡのような対照と比較した時に、免疫応答を引き起こす、本発明の化合物の無能力に該当する。免疫抑制を測定するためのアッセイは、当業者で通常に習熟した者によく知られている。よく知られたアッセイの特に限定されない実施例としては、分裂が、ヒト末梢血リンパ球細胞（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために使用されるＰＭＡおよびＯＫＴ３が挙げられる。このようなアッセイ系に添加される化合物は、このような増殖を阻害するそれらの能力について評価される。
【０１１０】
語句「小型分子」は、ＦＫ５０６に比較した場合の本発明の化合物の分子量に該当する。したがって、語句「小型分子」としては、約８００ダルトン（ｍ．ｗ．）未満の分子量が含まれ、そしてそれより下の新規副範囲または限界としては、約１００から約７５０ｍ．ｗ．、約１５０から約５００ｍ．ｗ．、約１５０から約３５０ｍ．ｗ．、約２００から約３００ｍ．ｗ．、約２１０から約２８０ｍ．ｗ．、約２２０から約２６０ｍ．ｗ．、および約２４０ｍ．ｗ．が挙げられる。語句「空間的に小型分子」は、ＦＫ５０６に比較した場合にＦＫＢＰ−１２の結合洞内に全体的に、または実質的に適合する化合物の許容性に該当する。
【０１１１】
本発明の化合物の利用性
本発明は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスター化合物が、神経栄養性であり、そして脱毛を治療することができ、視覚および記憶障害を治療することができ、そして感覚神経性聴覚損失を治療することができるという驚くべき知見に関する。したがって、新規クラスの化合物が提供される。本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、任意の際立った免疫抑制活性を発揮しないことである。
【０１１２】
本発明の好ましい化合物は、カルボン酸部分、およびいくつかの実施例は、ここで特定されるカルボン酸部分についての他の異性体置換を含む。臨床化学の業界に知られるカルボン酸部分についての他の異性体置換は、とくに指定がない限り本発明の範囲内にある。
【０１１３】
本発明の神経栄養性化合物は、神経学上の障害についての、または種々の末梢神経障害および神経変性に関連する神経学上の障害でのような神経再生および成長を刺激することが望まれる他の理由についての治療を受けている患者に経時的に投与できる。本発明の化合物は、種々の哺乳類の神経学上の障害を治療するためヒト以外の哺乳類に投与することもできる。
【０１１４】
本発明の新規化合物は、優れた程度の神経栄養性活性を保有する。この活性は、損傷を受けた神経単位の刺激、神経再生の促進、神経変性の防止、および神経変性および末梢神経障害に関連して知られる数種の神経学上の障害の治療に有用である。治療され得る神経学上の障害としては、制限されないが、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、断裂または脱出した無脊椎椎間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症またはグライン−バーレ症候群によって引き起こされるもののような末梢神経障害、多発性硬化症、発作および発作に関連した虚血、神経性パロパシー、他の神経変性疾病、運動ニューロン疾病、坐骨挫傷、末梢神経単位障害、特に糖尿病に関連した神経単位障害、脊椎損傷および顔面神経挫傷、ハンティングトン病、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物の利用性および投与に関する上記検討は、本発明の医薬組成物にも使用する。
【０１１６】
ここに使用される場合、語句「医薬上許容し得る担体」は、任意の担体、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、滑剤、アジュバント、賦形剤、送出システム、乳化剤、崩壊剤、溶媒、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、または甘味剤に該当する。
【０１１７】
これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の非毒性医薬上許容し得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投与処方で、経口で、非経口で、吸入スプレーで、局所で、直腸で、鼻腔で、頬で、膣で、または埋没リザーバーを介して投与し得る。ここに使用される場合、語句「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内に、硬膜下腔内に、脳室内に、胸骨内、および頭蓋内注入または輸液技術が挙げられる。
【０１１８】
経口投与については、本発明の化合物を、当業者で知られる任意の適切な剤形で供給し得る。例えば、組成物を、従来の装置および当業者で知られる技術を用いて、錠剤、粉末、顆粒、ビーズ、咀嚼トローチ、カプセル剤、リキッド剤、水性懸濁剤または溶液、または類似の用量形態に取り込むことができる。錠剤投与形態が好ましい。錠剤は、ラクトースおよびコーンスターチのような担体、および／またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有し得る。カプセル剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含めた希釈剤を含有し得る。水性懸濁剤は、活性成分と組合せて乳化および懸濁剤を含有し得る。
【０１１９】
本発明の組成物を組込む投与形態を作成するとき、化合物を、ゼラチンを含めた結合剤、前ゼラチン化澱粉、および同等物のような従来の賦形剤；水素化植物油、ステアリン酸、および同等物のような滑剤；ラクトース、マンノース、およびショ糖のような希釈剤；カルボキシメチルセルロースおよびグリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコール、および同等物のような懸濁剤；シリコンジオキシドのような溶媒；メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムのような防腐剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０および同等物のような界面活性剤；Ｆ．Ｄ． ＆ Ｃ．染料およびレーキのような着色剤；風味剤；および甘味剤とブレンドしてもよい。
【０１２０】
本発明の組成物および方法は、制御された放出技術を活用することもできる。したがって、例えば、発明の化合物を、期間の日数を越えて放出を制御させるために疎水性高分子マトリックスに組込むこともできる。このような制御放出フィルムは、当業者でよく知られている。特に好ましいのは、経皮送出システムである。本発明に使用され得る、この目的のために一般に使用される高分子の他の例としては、非分解性エチレン−酢酸ビニル共重合体および外部または内部で使用され得る分解性乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられる。ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール）のような特定のヒドロゲルも、有用であり得るが、しかし短い放出サイクルについては、それゆえ他の高分子は、上に記述されたもののようなシステムを放出する。
【０１２１】
中枢神経系の標的として治療的に有効であるために、本発明の化合物は、末梢に投与される場合、血液−脳の防護壁に容易に浸透するべきであった。血液−脳の防護壁に浸透できない化合物は、脳室内経路または脳への投与に適する他の適切な送出系によって有効に投与することができる。
【０１２２】
本発明の化合物を、滅菌注射用製品の形態で、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液として投与し得る。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当業者で公知の技術にしたがって処方し得る。滅菌注射用製品は、毒性のない非経口に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用され得る許容し得る賦形剤および溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固形油を、溶媒または懸濁媒体として従来どおり使用する。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めた任意の銘柄の固形油を使用し得る。特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンにあるものの中のオレイン酸のような脂肪酸および、オリーブ油およびヒマシ油を含めたそのグリセリド誘導体は、注射用の製品に有用である。これらの油状溶液または懸濁液も、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。
【０１２３】
本発明の化合物を、坐剤の形態で直腸に投与することもできる。室温で固形であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して、その薬剤を放出する適切な痒みのない賦形剤と薬剤を混合することによって、これらの組成物を製造し得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物は、特に、治療のために対処した症状が、目、皮膚または下部大腸管の神経学上の障害を含めて局所使用によって容易に評価し得る領域または臓器に関与するときに、局所にも投与し得る。適切な局所処方剤を、これらの領域の各々について容易に製造する。
【０１２５】
目または眼用途に対する局所使用については、化合物を、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤と共に、またはなしのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した生理食塩水中の溶液として処方し得る。眼の用途についてもう一方の選択股としては、化合物を、ワセリンのような軟膏中で処方し得る。
【０１２６】
皮膚に対する局所使用については、化合物を、例えば次の、１つまたはそれ以上の：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏中で処方できる。一方、化合物を、例えば次の、１つまたはそれ以上の：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【０１２７】
大腸管についての局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）で、または適切な浣腸処方に効果的である。
【０１２８】
約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの桁の有効成分化合物での投与レベルが、上記症状を治療する上で有用であり、さらに約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇのレベルが好ましい。担体材料と組合せて、単回投与形態を生じる有効成分の量は、治療される宿主および投与の特定態様によって変化する。一般に、生体外投与効果の結果が、患者投与のために適切な用量について有用な指針を供する。動物モデルでの研究も、助けになる。適切な用量レベルを決定することについての考慮は、当業者によく知られている。
【０１２９】
しかし、任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬剤の組合せ、および治療されるべき特定疾患の重篤度および投与の形態を含めた多様な因子によることが分かる。
【０１３０】
脱毛を有効に治療するか、または毛髪成長を促進するために、発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、標的領域を容易に影響するに違いない。これらの目的のために、化合物を、皮膚に局所で投与することが好ましい。
【０１３１】
皮膚に対する局所投与については、化合物を、例えば次の１つまたはそれ以上の：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸濁または溶解させた化合物をを含む適切な軟膏に処方することができる。一方、化合物を、例えば次の、１つまたはそれ以上の：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【０１３２】
化合物を、他の毛髪活力化剤と共に投与することができる。他の毛髪活力化剤についての特定の用量は、先に規定された因子および薬剤組合せの効力による。医薬業界で知られる投与の他の経路も、本発明によって意図される。
【０１３３】
本発明の医薬組成物
本発明は、
ｉ）有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
ｉｉ）製薬学上許容し得る担体
を含む医薬組成物に関する。
【０１３４】
本発明は、
ｉ）動物における神経変性疾病、神経学上の障害、および神経損傷を治療するか、または神経成長を促進するために有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
ｉｉ）製薬学上許容し得る担体
を含む医薬組成物に関する。
【０１３５】
本発明は、
（ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するのに有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
（ｉｉ）製薬学上許容し得る担体
を含む医薬組成物にも関する。
【０１３６】
本発明は、
（ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
（ｉｉ）医薬上許容し得る担体
を含む医薬組成物にも関する。
【０１３７】
本発明は、（ｉ）動物における感覚神経上の聴覚損失を治療するのに有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
（ｉｉ）製薬学上許容し得る担体を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
【０１３８】
神経栄養性剤として、化合物を、神経栄養性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経栄養性因子、インスリン成長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５のような他の神経栄養性剤と共に投与することができる。他の神経栄養性薬剤の投与濃度は、先に規定された因子、および薬剤組合せの神経栄養性効力に依存する。
【０１３９】
毛髪関連医療適応症に特異的に指示される類似の医薬組成物も、追加の剤（類）と組合せて投与し得る。
【０１４０】
本発明の方法
本発明は、医薬品の製造において、表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶに見られる任意の化合物、ここに具体化される他の化合物、およびここに特には明記または記述されない他の化合物の使用法に関する。
【０１４１】
これらの医薬品または処方は、物理的損傷または疾患状態によって引き起こされた末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連した発作、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンティングトン病のような疾患を治療する方法のために有用である。本発明は、上述の神経障害、神経学上の障害、および神経学上の損傷を治療するためのカルボン酸およびカルボン酸アイソスター化合物の使用法にも関する。
【０１４２】
本発明はまた、動物において脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するための医薬品を製造する際に本発明の化合物および組成物を使用することにも関する。本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法での使用にも関する。
【０１４３】
発明の方法は、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、皮膚病巣または腫瘍から生じる脱毛、化学療法および放射線のような癌治療から生じる脱毛症、および栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害から生じる脱毛症を治療するために特に有用である。
【０１４４】
本発明はまた、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物における視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法にも関する。本発明は、動物において視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するための医薬品を製造する際に本発明の化合物および組成物を使用することにも関する。
【０１４５】
本発明の方法は、それに限定されないが、視覚障害、疾病、損傷および合併症、遺伝的障害；加齢または変性視覚疾病に関連した障害；外部力から生じる目、頭、または体の他の部分に対する物理的損傷に相互関連する視覚障害；環境因子から生じる障害；広範な疾病から生じる障害；および上記のいずれかの組合せを含めた種々の目の疾病を治療するのに特に有用である。
【０１４６】
特に、本発明の組成物および方法は、限定することなしに、視覚を改善するか、恒久的および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚（眼科の）損傷または機能不全を修正、治療または防止するのに有用である。本発明は、眼科学的疾病および障害を防止および治療し、損傷および外傷を受けた目を治療し、そして視覚欠陥、視覚損失、または画像を見るか、または加工する許容性が減少されること、および同じものから生じる徴候および合併症を生じる疾病、障害および外傷を防止および治療するのに有用でもある。本発明の組成物および方法によって治療または防止され得る目の疾病および障害は、上記疾病または障害の原因によって限定されない。したがって、上記組成物および方法は、その疾病または障害が、遺伝的または環境的因子、並びに任意の他の影響によって引き起こされるかどうかに適用できる。本発明の組成物および方法は、限定されず、以下の、加齢、細胞または生理学的変性、中枢神経系または神経学上の障害、血管の欠陥、筋肉の欠陥および有害な環境条件または物質への露出の全てに関連した目の問題または視覚損失または欠陥に特に有用である。
【０１４７】
本発明の組成物および方法は、限定することなしに、視覚損傷を修正、治療または改善する上で特に有用である。可変の程度で視覚損傷が、（１）遠近での対象の視覚精度；（２）視野；および（３）二重視なしの眼の運動性を含めた目の１つまたはそれ以上の機能での正常なものからの偏差の存在下で生じる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（医師の眼科学机上資料）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚は、全ての３つの同等の機能なしには不完全である。上記。
【０１４８】
使用の上記組成物および方法は、他の眼の機能を修正、治療または改善するのに有用であり、限定することなしに、色彩知覚、明暗に対する適合、調節、変形視、および二重視が挙げられる。使用の組成物および方法は、限定することなしに、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の媒体の光散乱障害、および眼窩の恒久的変形を含めた眼の障害を治療、修正、または防止するのに特に有用である。
【０１４９】
本発明に使用する組成物および方法は、視覚を改善し、そして視覚損失を治療する上でも非常に有用である。わずかな消失から完全な消失までの範囲にある視覚損失は、使用の上記組成物および方法を用いて治療または防止され得る。本発明の化合物および方法を用いて、視覚は、目の障害、疾病、および損傷の治療によって改善され得る。しかし、使用の組成物および方法を用いた視覚における改善は、そのように限定されず、そして任意のこのような障害、疾病または損傷の不在下で生じ得る。
【０１５０】
本発明の組成物および方法は、患者における感覚神経性の聴覚損失を防止および／または治療する上で非常に有用でもある。本発明の１つの態様によって、損傷を受けた毛髪細胞および聴覚神経単位を治療する方法が提供される。
【０１５１】
さらに、発明の化合物を投与することが、毛髪細胞および脊椎神経節神経単位を、外傷性損傷、例えば、雑音外傷、軸索から細胞体までの因子の輸送の中断から生じる神経栄養性因子の欠乏から生じる損傷からのシスプラチンおよびアミノ配糖体抗体を用いた急性または慢性治療から引き起こされる損傷から保護することが意図される。このような治療は、有毛細胞および／または聴覚神経単位を、環境的雑音外傷または耳毒性を用いた治療のいずれかからの間欠的傷害に耐性にさせ、そして聴覚神経単位と、老年性難聴（年齢関連の聴覚損失）、および後期特発性聴覚損失のような病理学上の症状で聴覚損失の原因である有毛細胞の進行性変性を低下させるか、防止するか、または逆行させ、そして内耳の機能的完全性を保存させることが予想される。このような治療は、蝸牛移植片の優れた、そして長い作用のための聴覚神経単位をも支持する。
【０１５２】
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、分泌速度、薬剤の組合せ、および治療されるべき特定疾病または障害の重篤度、および投与の形態を含めた種々の因子によると解釈される。
【０１５３】
本発明の好ましい化合物
本発明の化合物の特定の実施形態は、表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに表わされる。本発明では、動物における神経学上の障害を防止および／または治療する組成物および方法に使用するために、動物における脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する組成物および方法に使用するために、動物における視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶損失を治療し、そして記憶作用を増強するために組成物および方法に使用するために、下の表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を使用することが意図され、そして他の使用法の全ては、本明細書で示唆される。
【０１５４】
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【０１５５】
本発明の具体的な実施形態は、以下の表ＩＶに見ることができる。
【０１５６】
【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【０１５７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態の例示であり、そしてそれに本発明を限定すると解釈されるべきでない。全ての高分子の分子量は、平均分子量が意図される。全ての百分率は、特に指示されない限り、最終送出系または製造処方の重量パーセントに基づき、そして全ての総量は、１００重量％に等しい。
【０１５８】
本発明の範囲内のＮ−複素環式化合物のカルボン酸およびアイソスターである他の化合物は、免疫抑制性、非免疫抑制性、またはそれらが、物理的に損傷を受けた神経および神経変性疾病を含めた神経学上の障害を防止および／または治療する上で；脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する上で；視覚障害を治療し、および／または視覚を改善する上で；および記憶損傷を治療し、および／または記憶作用を増強する上で有用でもある限り他の活性を保有し得る化合物のものである。
【０１５９】
マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル
マウスにおけるドーパミン作動性神経のＭＰＴＰ病巣を、パーキンソン病の動物モデルとして使用する。４週齢の雄のＣＤ１白色マウスに、５日間、３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを腹膜内に投与する。発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）、または賦形剤を、５日間、ＭＰＴＰと一緒に、並びにＭＰＴＰ処置の中止に続いてさらに５日間、皮下で投与する。ＭＰＴＰ処置に続く１８日目に、動物を犠牲にし、そして線条を切断し、そして均質化させた。抗チロシンヒドロキシラーゼＩｇを使用して、矢状および冠状の脳切片で免疫染色を行って、ドーパミン作動性神経の生存および回復を定量した。ＭＰＴＰおよび賦形剤で処置された動物では、機能的なドーパミン作動性末端の実質的損失が、非病巣動物と比較して観察された。別のプロトコルで、試験化合物を、ＭＰＴＰ誘導病巣に続いてのみ投与した。したがって、動物を、５日間ＭＰＴＰで処置した後、８日目に経口薬剤治療を始める前に、さらに３日経過させた。動物を、毎日１回、総計５日間、経口で投与して、発明の化合物（０．４ｍｇ／ｋｇ）で治療した。１８日目に、動物を犠牲にし、そして上述のとおり分析した。
【０１６０】
表Ｖは、本発明のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター化合物を受ける動物で、第１（同時投与）の模範でのドーパミン作動性神経の回復率を表わす。
【０１６１】
以下の表Ｖは、カルボン酸またはカルボン酸アイソスター化合物を受けている病巣のある動物が、ＴＨ染色ドーパミン作動性神経単位の際立った回復を供することを示すクラスとしてカルボン酸アイソスターの神経栄養性許容量を示する発明のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター関連化合物の際立った神経再生効果を示す。
【０１６２】
本発明の際立った神経栄養性および毛髪成長効果をも示す、さらなる主張、または比較されるＮ−複素環式化合物のカルボン酸およびアイソスターは、表Ｖで下に示される。
【０１６３】
【表１２】

【０１６４】
機能的ドーパミン作動性神経単位の指標である抗チロシンヒドロキシラーゼ免疫グロブリンを用いて脳切片で、線条体の神経支配密度百分率を定量した。賦形剤のみで予備処置し、そして治療の間、賦形剤を経口で投与した動物についての２３％の線条体の神経支配密度は、正常な病巣のない線条体の組織を示す。線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療の間、賦形剤を経口で投与した動物については、５％まで減少し、ＭＰＴＰ誘導病巣を示す。驚くべきことに、線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療中、経口で０．４ｍｇ／ｋｇを投与した動物について８−１３％増加し、そしてそれは、ＭＰＴＰ誘導病巣の誘導後に実質的に神経の再生を示した。
【０１６５】
Ｃ５７黒色６マウスを用いたインビボ毛髪発生試験
Ｃ５７黒色６マウスを、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの毛髪活力化特性を示すために使用した。図面の図１および２に関して、およそ７週齢のＣ５７黒色６マウスは、それらの臀部に全ての現存毛髪を除去した約２インチ×約２インチで剃られた領域を有する。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引き起こさないように注意を払った。動物は、皮膚のピンク色がかった色によって示されるとおり成長期にあった。ここで図２に関して、グループ当たり４匹の動物を、２０％プロピレングリコール賦形剤（図２）または賦形剤内に溶解したニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを局所投与することによって処置した。動物に、毎４８時間（５日の過程をかけて総計３回の使用）、賦形剤またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを処置し、そして毛髪成長を、６週間進行させた。毛髪成長を、今回の期間中の新たな毛髪成長によって被覆された刈取り領域の百分率によって定量した。
【０１６６】
図２では、賦形剤で処置された動物が、パッチまたは房状分岐中にほんの少量の毛髪成長を示すことが示され、３％未満の剃り込み領域が、新たな成長で包まれた。
【０１６７】
対照的に、図３では、Ｎ−複素環式カルボン酸化合物、すなわち、化合物Ａ（１３７）、化合物Ｂ（１３８）および化合物Ｇ（３５）で２週間処置された動物が、劇的な毛髪成長を示し、それにより化合物の内の２つについては全ての動物で２５％より大きい剃り込み領域を覆ったことが示される。
【０１６８】
図３は、３つのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの内の１つで治療された１４日後に、剃り込まれたＣ５７黒色６マウスでの相対的毛髪成長を示す。そのマウスは、それらの後側に全ての毛髪が除去された２×２インチの剃り込まれた領域を有する。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引き起こさないように注意を払った。ミリリットル当たり１μモルの濃度にある化合物を、週当たり３回、マウス（グループ当たり５匹のマウス）の刈込み領域に注意深く塗布した。毛髪成長を、薬剤治療の開始の１４日後に評価した。毛髪成長を評価するための相対的規格は、以下のとおりである。
【０１６９】
０＝成長なし、
１＝小さな房状分岐での成長の開始、
２＝剃り込み領域の＜２５％を覆う毛髪成長、
３＝剃り込み領域の＞２５％で、５０％以下を覆う毛髪成長、
４＝剃り込み領域の＞５０％で、７５％以下を覆う毛髪成長、
５＝剃り込み領域の完全な毛髪成長。
【０１７０】
視神経断端に続く網膜神経節細胞の生存および軸索の瀕死からの帰還の阻止
哺乳類の視神経の断端は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神経頭部に沿って後ろに死滅する。本実施例は、視神経断絶に続くＧＰＩ−１０４６の神経保護効果を試験するための設計された。
【０１７１】
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙのラットにおける網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄでのフルオロ金注入によって逆に標識し、そして４日後、視神経を、眼球の５ｍｍ後で切断した。動物の群は、２８日間、ＧＰＩ−１０４６の１０ｍｇ／ｋｇ／日皮下または賦形剤のいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切断の９０日後に犠牲にした。
【０１７２】
９０日までに、わずか〜１０％のＦＧ標識神経節細胞集団が生存したが、しかしこれらの神経単位の半分未満が、ＲＴ９７ニューロフィラメントの免疫組織化学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。ＧＰＩ−１０４６処置は、２５％の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護した。これらの結果は、ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６を用いた処置が、ＣＮＳ管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改変を生じたことを示す。
【０１７３】
これらの結果は、小型分子ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断の続くＣＮＳ内で生じる刺激を増強することも示す。
【０１７４】
インビボの網膜神経節細胞および視神経軸索試験
網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経横切を利用して視覚消失モデルで測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数種のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの効果は、１４日および２８日のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド処置と比較して実験的に測定された。網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の効果を修正した。
【０１７５】
手術手段
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙのラット（３月齢、２２５−２５０グラム）を、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）混合液で麻酔した。網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄ（βの後４．５ミリメートル、３．５ミリメートル外側、硬膜下４．６ミリメートル）の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマーカー、フルオロ金（ＦＧ、生理食塩水中の０．５マイクロリットルの２．５％溶液）の両側定位注入によって予備標識した。４日後、ＦＧ標識ラットは、眼窩の４−６ミリメートル後の微細手術の両側の眼窩内視神経横切についての二次手術を受けた。
【０１７６】
実験動物を、群当たり６匹のラット（１２の眼）の６つの実験群に分けた。１つの群は、１４日間、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（ＰＥＧヘヒクル（２０パーセントのプロピレングリコール、２０パーセントのエタノール、および６０パーセントの生理食塩水）中皮下、１日当たりｋｇ当たり１０ミリグラム）を受けた。第２の群は、２８日間、同じニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽／手術、および賦形剤のみで対応の１４または２８日投与を受ける断絶対照群を示した。
【０１７７】
全ての動物を、視神経横切の９０日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受けるか、またはＦＧ標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。
【０１７８】
網膜の神経節細胞の計数
網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、濃厚で集約的なＦＧ標識を示す５つの眼を、２０倍の対物レンズを用いて定量分析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜（視神経の頭に対して直径３−４ミリメートル）中の５つの視野から得た。ＦＧで標識された大型（＞１８μｍ）、中程度（１２−１６μｍ）および小型（＜１０μｍ）の神経節細胞および微細膠は、症例当たり４００μｍ視野まで５つの４００μｍ、群当たり５症例で計測した。
【０１７９】
視神経の実験
近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして３０％ショ糖の生理食塩水に移した。５つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し、そして１０ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり１０個の内の１個の断片を保存した。眼窩の１−２ｍｍ後の領域を含む断片を、ＲＴ９７ニューロフィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、６３倍の油浸漬レンズ、Ｄａｇｅ ８１カメラ、およびシンプルイメージ分析プログラム（Ｓｉｍｐｌｅ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍ）を用いて行った。ＲＴ９７陽性の視神経軸索は、神経当たり２００μｍ視野によって３つの２００μｍで計数した。神経の領域は、１０倍で各症例についても測定した。
【０１８０】
ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の１４日の過程は、視神経横切の２８日後に観察される網膜神経節細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、横切後９０日まで、わずか５％の神経節細胞集団は、生育可能なままであった。
【０１８１】
神経横切の９０日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、賦形剤単独またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの１４日過程の処置を受ける動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、横切神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って収縮すること、そして視神経断絶後の最初の１４日の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いた処置が、この収縮を阻止するのに十分でないことを示す。
【０１８２】
２８日の過程の処置の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ１２％の傷つきやすい網膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率（〜５０％）の視神経軸索密度節約も観察された。これらの結果は、横切の２８日後までのニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節細胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止することを示す。
【０１８３】
図４．ＧＰＩ １０４６は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護する
網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗いバックグラウンドに対して白い輪郭として現れる（図４Ａ）。完全な網膜虚血は、眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌流することによって生じた。虚血エピソードの２８日後、網膜神経節細胞の強力な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された（図４Ｂ）。虚血エピソードの１時間前にＧＰＩ １０４６（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）、および次の４日間１０ｍｇ／ｋｇ／日での投与で、大きな比率の傷つきやすい神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた（図４Ｃ）。
【０１８４】
図５．ＧＰＩ １０４６は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止する
同じ網膜虚血症例から得られる視神経の実験は、ＧＰＩ １０４６が、虚血変性からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のトルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘（白色円形）および視神経軸索（黒色中心）の詳細が示される。１時間の網膜虚血エピソードの２８日後に試験された賦形剤処置症例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減少されていること、および多くの変性ミエリン形態（明るい白抜き円形）の外観によって特徴づけられる。ＧＰＩ １０４６での処理は、視神経軸索の大半が変性から保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。
【０１８５】
図６．ＧＰＩ １０４６は、視神経横切の後、網膜神経節細胞の死に対して中程度の保護を供する
眼洞からの視神経５ｍｍの完全横切は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、それにより損傷の９０日後に正常な神経節細胞集団の＞８７％の消失が表わされる。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中で賦形剤処置症例（大型白色形態）で表わされる（図６Ａ）。１４日間のＧＰＩ １０４６での処置は、横切の９０日後に生存した網膜神経節の密度において少量であって、際立った増加を生じないが、しかし横切の最初の２８日間、ＧＰＩ １０４６での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の１２．６％の中程度であるが際立った保護を生じた（図６Ｂ）。
【０１８６】
図７．ＧＰＩ １０４６処置期間は、横切の後、視神経軸索の変性の過程を明らかに影響を及ぼす
同じ症例から得られる視神経の近位断端での視神経軸索密度の実験は、ＧＰＩ １０４６処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表わす。断端の９０日後、いくつかの神経節細胞軸索は、視神経内に残り（図７Ｂ）、正常な集団のわずか５．６％であった。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生存神経節細胞集団の〜７０％の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還」との両方に反映する（表１）。視神経横切後の最初の１４日間ＧＰＩ １０４６での処置は、少ないがしかし際立った５．３％の視神経軸索の保護を生じた（図７Ｄ、表１）が、しかし、２８日間の同じ用量のＧＰＩ １０４６での処置は、節約した網膜神経節細胞の膨大な大半（８１．４％）についての視神経軸索の保護を生じた（図７Ｃ、表１）。
【０１８７】
図８．ＧＰＩ １０４６処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生じる
この要約図は、図６の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保護の高画質顕微鏡写真（図８ＡおよびＢ、上部パネル）を示す。ＧＰＩ １０４６での２８日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密度における明らかな増加を生じた（図８ＣおよびＤ、下部パネル）。
【０１８８】
図９．視神経横切後の２８日間のＧＰＩ １０４６処置は、近位の断端でのミエリン変性を防止する
ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索の束（暗く標識された「島」）を標識する（図９Ａ、上部左側）。断端の９０日後、ミエリンの強力な変性は、賦形剤処置症例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形態によって特徴づけられることは明らかである（図９Ｂ、上部右側）。視神経断端後の最初の１４日間のＧＰＩ １０４６での処置は、ミエリン変性（図９Ｃ、下部左パネル）のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な１．６％の定量的回復を生じた（表１）。視神経横切後の最初の２８日を通してのＧＰＩ １０４６処置過程を延長することで、視神経の近位の断端でのミエリン基本のタンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン形態（図９Ｄ、下部右側パネル）の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度の’７０％の回復が示された（表１）。
【０１８９】
図１０．ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠（繊維状突起を有する大きな暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。
【０１９０】
図１１．視神経横切後の２８日間のＧＰＩ １０４６処置は、遠位の断端でのミエリン変性を防止する
視神経の完全な横切は、遠位のセグメント（神経節細胞体から切断された軸索断片）の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。横切の９０日後（図１１Ｂ）、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織（正常な視神経に存在する、図１１Ａ）のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態の存在を表わす。定量では、横切遠位の断端の断面領域が、３１％まで収縮し、そしておよそ１／２のそのミエリンを消失することが表わされる（表１）。横切後の最初の１４日間のＧＰＩ １０４６での処置は、遠位の断端の収縮に対して保護しなかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず、ミエリンの密度をわずかに増加した（図１１Ｃ、表１）。最初の２８日を通してのＧＰＩ １０４６処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し、そして正常レベルの〜９９％でミエリンレベルを維持した（図１１Ｄ、表１）。
【０１９１】
図１２．ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の８週後に始まるＧＰＩ １０４６処置での２８日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）にある神経単位を変性から保護した
クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、３つの毛様体層中の細胞質を表わす（図１２Ａ）。賦形剤のみを投与されたストレプトゾトシン処置動物の網膜（図１２Ｂ）は、ＯＮＬおよびＩＮＬからの細胞の消失、外側網状層（ＯＮＬおよびＩＮＬの間の暗い領域）の厚みが減少したこと、およびＩＮＬ、ＯＰＬ、ＯＮＬおよび光受容体層（ＰＲ、ＯＮＬ上の灰色のあいまいな領域）での網膜血管（大きな黒い円形の輪郭）のサイズおよび密度における劇的な増加を示した。ＧＰＩ １０４６処置は、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰＬおよびＩＮＬでの新生血管形成を減少させた（すなわち、血管の増殖を防止した）。ＧＰＩ １０４６は、ＯＮＬでの神経単位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾトシン／賦形剤で処置した対照と比べてＩＮＬおよびＧＣＬの両方での神経単位の損失を減少させるようであった。
【０１９２】
視神経横切に続く変性からの網膜神経節細胞軸索の保護
視神経横切に続く変性から網膜神経節細胞軸索を保護する上で様々なイムノフィリンリガンドのシリーズから得られる個々の化合物の効力は、表ＶＩに規定される。
【０１９３】
【表１３】

【表１４】

【表１５】

【０１９４】
モーリス水迷路／加齢および記憶試験
老齢げっ歯類は、修飾Ｔ−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラットホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽における空間の誘導を含めた様々の行動手段における行動に際立った個別の差異を示す。
【０１９５】
これらの手法の全てにおいて、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大半の若い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能における重症の損傷を示す。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび同僚らは、空間誘導に明らかな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモーリス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての１２月齢の８％、１８月齢の４５％、２４月齢の５３％、および全ての３０月齢のラットの９０％で増加することを示した（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１ｂ）。
【０１９６】
特に、加齢の間のげっ歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられてきた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習および記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性およびグルタミン酸システムのような他の神経伝達物質系は、空間学習に寄与し、そして加齢で減少することが示された。
【０１９７】
さらに、海馬の長期潜伏（ＬＴＰ）誘導、シータ周波数における減少、海馬場所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼＣにおける減少の加齢関係の欠損についての報告は、単独の隠れた病理学が、げっ歯類において年齢関連の行動的損傷の原因として確認し得るこのはないという概念で貫かれている。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった。
【０１９８】
モーリス水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価するのに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するために、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路内の刺激を使用することによって、誘導することを確実にするものである。
【０１９９】
槽は、その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスおよびラットは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取除かれる回避プラットホームに登り、そして留まる。
【０２００】
プラットホームが見ることができる（すなわち、表面より上）場合、槽に置かれた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見えるプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そしてその作業を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ歯類に関する実験で重要であり得る。プラットホームが見えない（すなわち、表面の直ぐ下に隠れている）場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室での遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでその領域で円を描く。
【０２０１】
動物の経路、速度、水泳時間を、後にコンピュータ分析のために天井のカメラで後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがって、空間の学習は、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳いだ距離、または経過時間の一片として定義され得る。
【０２０２】
その試験は、空間の記憶：ａ）１つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホームに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される（すなわち、ボールが回避プラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホームを見つけることを学習する）、刺激された作業の獲得；ｂ）遠方の視覚的刺激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力が、海馬の機能に依存する（すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓のディスペンサを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量することを学習する）、空間的作業の獲得；ｃ）皮質機能で優先的に依存する（すなわち、動物は、数週間中プラットホームの空間的配置を記憶しなければならない）首尾よく獲得した空間の作業の保留時間；ｄ）動物が、新たな空間的なプラットホームの配置を再獲得しなければならない（すなわち、プラットホームを、水泳試験の間に新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法を放棄し、そして新たな方法を獲得なければならない）、海馬依存性の逆行作業の内のいくつかの態様を評価するのに適合し得る。
【０２０３】
モーリス水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の完全な特徴付けとして付与され得る。さらに、このような一連の連続記憶試験は、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性についてある点で解明する（例えば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶し得るが、プラットホームが移動された後に古いプラットホームの位置を保存する）。
【０２０４】
老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における長期ＧＰＩ−１０４６投与の効果
本実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用できるＦＫＢＰ−リガンドＧＰＩ−１０４６を用いた長期的処置の効果を示す。
【０２０５】
その手段は、３−４日間、４回試行／日の見えるプラットホーム訓練段階行う、よく知られた従来のモーリス水迷路に慣れた３月齢（若い）および１８−１９月齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａ（老齢）マウスを用いることを必要とした。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、５日間、４回試行／日（ブロック）を付与した。最大水泳時間は、９０秒であった。老齢のマウスは、ブロック４または５の獲得段階の間のそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＞１ Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けた老齢」に、そしてそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＜０．５ Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に類似の「ＧＰＩ−１０４６」および「賦形剤」群に分けられた。
【０２０６】
１０ｍｇ／ｋｇのＧＰＩ−１０４６を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わりの３日後に開始され、そして保持試験中継続した。保持試験は、獲得段階と同じ方法を用いた投与の３週後に始まった。浮距離（ｃｍ）は、分析における因子としてグループおよびブロック（１−５）を含み、反復測定としてブロックを処理する７×５ ＡＮＯＶＡで分析された。
【０２０７】
結果は、計画の対照が、獲得段階の終わりに「若い」および「損傷を受けた老齢−賦形剤およびＧＰＩ−１０４６」処置群の間に有為の差異があることを表わすということを示した。それぞれＦ_１．５８＝２６．７５、Ｐ＝０．０００１、およびＦ_１．５８＝１７．７０、Ｐ＝０．０００１である。一方、２つの「損傷を受けた老齢」群の間に有為な差異はなく、Ｆ_１．５８＝０．６７、Ｐ＝０．４２であった。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢−賦形剤」処置動物は、「損傷を受けた老齢−ＧＰＩ−１０４６」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動せず、それぞれ、Ｆ_１．６９＝８．１１、Ｐ＝０．００６、およびＦ_１．６９＝２５．４５、Ｐ＝０．０００１であった。保持段階の間に「若い」および「損傷を受けた老齢−ＧＰＩ−１０４６」処置群の間に、もはやなんら実質的に有為な差異はなく、Ｆ_１．６９＝３．０９、Ｐ＝０．００８であった。要約すると、ＧＰＩ−１０４６を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶性能を明らかに増強した。
【０２０８】
実施例
本発明の化合物は、樹立された化学的形質転換を利用する種々の合成配列によって、製造され得る。実施例１から４の化合物の経路は、模式図Ｉに記述される。Ｎ−グリオキシプロリン誘導体は、模式図Ｉに示されるとおり、Ｌ−プロリンメチルエステルを、メチル塩化オキサリルと反応させることによって製造され得る。生じるオキサメートを、種々の炭素求核基と反応させて、本発明に使用される化合物を得ることができる。
【０２０９】
【化２６】

実施例１
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成（化合物１３７）
ａ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩化塩（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチル塩化オキサリル（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０２１０】
ｂ．メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０２１１】
ｃ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２− ピロリジンカルボン酸（化合物１３７）の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、そして一夜室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）のスノーホワイトの固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０２１２】
架橋環を含む発明の化合物は、Ｎ−複素環式環構造を含む基質を、架橋環構造を含む匹敵する基質に置換することによって、上記合成模式図を用いて合成され得る。
【０２１３】
実施例２
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミドの合成（化合物３４）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＩの工程によって製造された。
イソブチルクロロホルメート（２０ミリモル、２．７ｍＬ）を、攪拌しながら−１０℃で、５０ｍＬ塩化メチレン中に（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．８９ｇ；２０ミリモル）（実施例１から）を含む溶液に添加した。５分後、アンモニアを、滴加した（２０ミリモル、１０ｍＬの２Ｍエチルアルコール溶液）。反応液を、−１０℃で３０分間攪拌した後、室温まで加温した。混合液を、水で希釈し、そして２００ｍＬ塩化メチレンに抽出させた。有機層を、濃縮して、そしてさらにシリカゲルで精製して、４．０ｇの生成物を白色固形物として得た（収量８１．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２８（ｓ、６Ｈ、各々）；１．６３−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．９５−２．２２（ｍ、３Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）；５．５１−５．５３（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）；６．８０（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２１４】
実施例３
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルの合成（化合物２９）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＩＩの工程によって製造された。
０℃で１０ｍＬアセトニトリル中に０．４６５ｍＬのＤＭＦ（６ミリモル）を含む溶液に、０．４８ｍＬ（５．５ミリモル）の塩化オキサリルを添加した。白色沈殿物がすぐに形成し、そして気体発生を伴った。完了した時、２．５ｍＬアセトニトリル中の１．２ｇ（５ミリモル）の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド（実施例２から）の溶液を添加した。混合液が均質になったとき、０．９ｍＬ（１１ミリモル）ピリジンを添加した。５分後、混合液を水で希釈し、そして２００ｍＬ酢酸エチルに抽出させた。有機層を、濃縮して、そしてさらにシリカゲルで精製して、０．８ｇの生成物を白色固形物として得た（収量７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０３−２．２３（ｍ、４Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０２１５】
実施例４
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾールの合成（化合物３０）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＶの工程によって製造された。
３ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル（２２２ｍｇ；１ミリモル）（実施例３から）、ＮａＮ_３（８１ｍｇ、１．３ミリモル）およびＮＨ_４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ミリモル）の混合液を、１６時間、１３０℃で攪拌した。混合液を濃縮し、そしてシリカゲルによって精製して、２００ｍｇの生成物を、白色固形物として得た（収量７５．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、６Ｈ）；１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．３６（ｍ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；５．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１６】
実施例５
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；分子式：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ；分子量：３６５．４５（化合物１４０）
本実施例は、以下のとおり模式図Ｖの工程によって製造された。
【化２７】

ジオキサン（４０ｍＬ）中のチオフェンカルボニルヒドラジン（０．４２６ｇ、３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．３ミリモル）の溶液に、５−７分以内に、室温で、攪拌しながら、ジオキサン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．７７９ｇ、３ミリモル）の溶液を滴加した（トリエチルアミン塩化塩の即時沈殿が、数滴を加えるやいなや観察された）。添加が完了した後、全体を、室温で、一夜攪拌した。形成された懸濁液を、氷水（１００ｇ）に注ぎ、そして１５分間、攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そして反応産物を、有機層に抽出した（分離漏斗）した。これを、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして有機溶媒を、真空で蒸散させた。得られた油状固形物（０．６９０ｇ、６３％）を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）にかけた。Ｒ_ｆ約０．３５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、融点７２−７４℃を示す０．１３０ｇの白色微細結晶を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ９．５１（広範なｓ、１Ｈ）；９．３１（広範なｓ、１Ｈ）；９．３１（広範なｓ、１Ｈ）；７．６６−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９８（ｍ、１Ｈ）；４．６８−４．６３（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４８（ｍ、２Ｈ）；２．３３−１．６０（ｍ、６Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓと計算した：Ｃ、５５．８７；Ｈ、６．３４；Ｎ、１１．５０；Ｓ、８．７７。実測値：Ｃ、５５．７９；Ｈ、６．５７；Ｎ、１１．２０；Ｓ、８．５２。
【０２１７】
実施例６
３，３−ジメチル−１−｛２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル｝ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５；分子量：３４８．４０（化合物１４１）
本実施例は、以下のとおり模式図ＶＩの工程によって製造される。
【化２８】

ＤＭＡ（２５ｍＬ）中のナトリウム４−ニトロフェノレート（０．３８７ｇ、２．４ミリモル；還流エタノール中でＮａＯＨと４−ニトロフェノールから製造した）と塩化物（０．４９２ｇ、２ミリモル）の溶液を加熱し、そして４時間攪拌した。混合液を、氷水（１００ｇ）に注ぎ、そして有機産物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を分離し、水（６×３０ｍＬ）で集約的に洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして有機溶媒を、真空で蒸散させた。得られた茶色の油状物（０．３４０ｇ、４９％）を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）に２回かけた。Ｒ_ｆ約０．４５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、０．１４５ｇの黄色油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）；７．０３−６．９２（ｍ、２Ｈ）；４．５１−４．４２（ｍ、１Ｈ）；４．３５−４．２２（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）；２．１８−１．６４（ｍ、６Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５と計算した：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．９４；Ｎ、８．０４。実測値：Ｃ、６１．９１；Ｈ、７．０２；Ｎ、７．８０。
【０２１８】
実施例７
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］エタンニトリル；分子式：Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２；分子量：２３６．３１（化合物２８）
本実施例は、以下のとおり模式図ＶＩＩの工程によって製造される。
【化２９】

ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の塩化物（０．２２０ｇ、０．８９ミリモル）とシアン化ナトリウム（０．１７１ｇ、３．４９ミリモル）の混合液を、１１５℃に加熱しながら攪拌した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）をその混合液に添加し、そして全てを、３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、そして有機産物を、有機層に抽出させ（分離漏斗）、それを分離し、そしてＭｇＳＯ_４（無水）で乾燥させた。溶媒の蒸散で、明るい黄色の油状物を得て、そしてそれは、さらに、ＤＭＡ（ＮＭＲ）を含んだ。ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合液を用いて、抽出を繰返した。有機層の分離、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）での乾燥、溶媒の蒸散、および真空ライン（５ｍｍＨｇ、２日）での生成物の吸上げで、白色固形物を得て、そしてそれを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）にかけた。Ｒ_ｆ約０．６５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、融点９１−９３℃を示す０．１１５ｇの白色蝋状固形物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ４．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７−３．６３（ｍ、２Ｈ）；３．５８−３．４１（ｍ、２Ｈ）；２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．９５−１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．６６（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．４６および１．１４（２つのｓ、３＋３Ｈ）；０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２と計算した：Ｃ、６６．０７；Ｈ、８．５３；Ｎ、１１．８５。実測値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、８．５１；Ｎ、１１．９３。
【０２１９】
実施例８
１−［２−（３−エチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３；分子量：２９３．３６（化合物１４２）
本実施例は、以下のとおり模式図ＶＩＩＩの工程によって製造される。
【化３０】

乾燥ピリジン中のアミドキシム（０．１７０ｇ、１．９３ミリモル）の攪拌懸濁液に、室温で、窒素下で酸塩化物（０．５００ｇ、１．９３ミリモル）を添加した。全てを、還流させ、攪拌および還流を、１時間継続した。茶色味を帯びた溶液を、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌ（水中で１Ｎ、１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および蒸散で、黄色味を帯びた油状物を得た。それを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製して、透明な油状物（０．０５７ｇ、１０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ５．３１（ｄ、１Ｈ）；３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）；２．７１−２．７６（ｍ、２Ｈ）；２．０６−２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．６４−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３と計算した：Ｃ、６１．４１；Ｈ、７．９０；Ｎ、１４．３２。実測値：Ｃ、６１．２２；Ｈ、７．８７；Ｎ、１３．７６。
【０２２０】
実施例９
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
分子式：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３；分子量：３５９．４０（化合物１４３）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＸの工程によって製造される。
【化３１】

手段は、先の場合に使用されたものと同じである。粗生成物を、黄色油状物（２．１９０ｇ、６１％）として単離し、そしてカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．６５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、１．１５０ｇの明るい黄色油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．０８−８．０４（ｍ、２Ｈ）；７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）；５．５６−５．５１および５．４２−５．３７（２ｍ−２ロタマー、１Ｈ）；３．９１−３．８４および３．７５−３．６５（２ｍ−２ロタマー、２Ｈ）；２．５０−２．０５（ｍ、４Ｈ）；１．８５−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．２７、１．２４、１．１９、および１．０９（４ｓ−２ロタマー、３Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３と計算した：Ｃ：６３．５０；Ｈ：６．１７；Ｎ：１１．６９。実測値：Ｃ：６３．５８；Ｈ：６．１６；Ｎ：１１．７０。
【０２２１】
実施例１０
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３；分子量：２７９．３３（化合物１４４）
本実施例は、以下のとおり模式図Ｘの工程によって製造される。
【化３２】

手段は、先の場合に使用されたものと同じである。粗生成物を、黄色油状物として単離し、そしてカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．７５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、０．１４１ｇの明るい黄色油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ５．３５（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、２Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）；２．０７−２．１０（ｍ、４Ｈ）；１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３と計算した：Ｃ：６０．２０；Ｈ：７．５８；Ｎ：１５．０４。実測値：Ｃ：６０．０５；Ｈ：７．７２；Ｎ：１４．９１。
【０２２２】
実施例１１
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；分子式：Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ；分子量：３３３．４０（化合物１４５）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩの工程によって製造される。
【化３３】

スルホニルヒドラジン（０．１４２ｇ、３．８１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６８ミリモル）を、０℃で、攪拌しながら、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．５００ｇ、３．１２ミリモル）の溶液を、１０分以内に滴下で加え、そして攪拌を、０℃で、別に２時間２０分間継続した。混合液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、そして水性ＮａＨＣＯ_３（１０％ｗ／ｗ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過した。真空中での溶媒の除去で、ピンク色の油状物として粗生成物を得て、そしてそれを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．５０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．５２４ｇの毛羽立った白色固形物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．９０（広範なｓ、１Ｈ）；６．８０（広範なｓ、１Ｈ）；４．５０（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．０１（ｓ、３Ｈ）；２．０７−２．１０（ｍ、４Ｈ）；１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓと計算した：Ｃ：４６．８３；Ｈ：６．９５；Ｎ：１２．６０、Ｓ：９．６２。実測値：Ｃ：４７．１６；Ｈ：７．２６；Ｎ、１２．２９；Ｓ：９．３９。
【０２２３】
実施例１２
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ホルムアミド；分子式：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ；分子量：４０９．５１（化合物１４６）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＩの工程によって製造される。
【化３４】

乾燥１，２−ジクロロエタン中の酸（０．５７９ｇ、２．４ミリモル）およびスルホニルヒドラジン（０．３７２ｇ、２．０ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、１０分間かけて、部分的にカルボニル−ビス−イミダゾール（０．３８９ｇ、２．４ミリモル）を添加した。気体発生が停止されるまで、室温での攪拌を継続した。その後、混合液を、２０時間、還流し、そして溶媒を、真空で蒸散させた。形成された油状物を、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、そして、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和、２０ｍｌ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸散させて、暗い油状物の形態で粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．３０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．１５０ｇの白色固形物を得て、それを、エーテル：ヘキサン（１：５ｖ／ｖ、１５ｍＬ）の混合液で破砕した。懸濁液の濾過で、融点５９−６１℃を示す０．１００ｇの分析的に純粋な生成物を白色微細結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ９．０８（広範なｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）；４．４４−４．３９（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；１．９３−１．６８（ｍ、６Ｈ）；１．２４−１．１３（ｍ、６Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝５．３、３Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓと計算した：Ｃ、５５．７３；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．２６、Ｓ：７．８３。実測値：Ｃ、５５．４９；Ｈ、６．６３；Ｎ、１０．１４；Ｓ、７．８５。
【０２２４】
実施例１３
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；分子式：Ｃ_１８Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ；分子量：４１３．４７（化合物１４７）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＩＩの工程によって製造される。
【化３５】

ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の酸（０．７２４ｇ、３．０ミリモル）および塩化オキサリル（０．５２ｍＬ、６．０ミリモル）の溶液を、室温で、１時間攪拌した。この時間内に、気体発生が安定になり、その後、混合液を、還流させ、そして還流および攪拌を、一夜継続した。溶媒を、真空で除去し、得られた黄色油状物を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして室温で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヒドラジン（０．３７２ｇ、３．２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ミリモル）の攪拌溶液に滴下で加えた。形成された白色懸濁液を、７２時間攪拌し、その後、分離漏斗に移した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）を添加し、そして全てを、５分間振蘯させた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０％ｗ／ｗ、７５ｍＬ）、その後水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸散させて、０．５４０ｇの暗い油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．６５を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．１００ｇの無色油状物を得て、それを、立つまで固めた。融点５７−６０℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ９．２２（広範なｓ、１Ｈ）；７．９８−７．９２（ｍ、２Ｈ）；７．７０（広範なｓ、１Ｈ）；７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）；４．４２−４．３８（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．４３（ｍ、２Ｈ）；２．０２−１．６２（ｍ、６Ｈ）；１．１９および１．１８（２ｓ、６Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ・０．１７Ｈ_２Ｏと計算した：Ｃ、５１．９０；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．０９；Ｓ、７．７０。実測値：Ｃ、５２．２９；Ｈ、６．１７；Ｎ、９．６２；Ｓ、７．３１。
【０２２５】
実施例１４
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−3−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ；分子量：２９６．３９３（化合物１４８）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＶの工程によって製造される。
【化３６】

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の酸（０．５９８ｇ、２．４８ミリモル）および塩化物（０．２２ｍＬ、２．４８ミリモル）の溶液を、室温で、１時間攪拌した。この時間内に、気体発生が安定になり、その後、混合液を、還流させ、そして還流および攪拌を、一夜継続した。溶媒を、真空で除去した。得られた油状物を、室温で、２０時間攪拌しながら、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中のチオセミカルボアジド（０．２９４ｇ、３．２２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ミリモル）の溶液で処理した。得られた溶液を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸散させた。粗中間体を、６時間真空中に置き、そしてその後、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、攪拌し、６０℃で３時間、そしてその後室温で２時間加熱した。その後、それをＨＣｌ（１Ｎ、ｐＨ約１まで）で酸性化し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸散させて、０．０６０ｇの琥珀色の油状を得た。それを、６０時間真空中に放置して、固形物を形成し、そしてそれを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．３０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．０２５ｇの白色発泡固形物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ１２．２（広範なｓ、１Ｈ）；１１．６（広範なｓ、１Ｈ）；５．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．５８−３．４５（ｍ、２Ｈ）；２．５８−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．２９−２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．０７−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．７２（ｑ、Ｊ＝１．４、６．２、２Ｈ）；１．２２−１．１７（ｍ、６Ｈ）；０．８７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１２５ＭＨｚ）：ｄ２０６．２、１６６．６、１６６．５、１５１．９、５２．３、４７．７、４７．０、３２．３、２７．８、２４．９、２３．６、２３．４、８．９。Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓと計算した：Ｃ、５２．６８；Ｈ、６．８０；Ｎ、１８．９０；Ｓ、１０．８２。実測値：Ｃ、５２．７０；Ｈ、６．８１；Ｎ、１８．６６；Ｓ、１０．９４。
【０２２６】
実施例１５
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２；分子量：２８０．４０９（化合物１４９）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶの工程によって製造される。
【化３７】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチルクロロオキソアセテート（０．３０ｍＬ、２．６６ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．４１０ｇ、２．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７９ミリモル）の攪拌および冷却した溶液に、５分以内で、滴下で加えた。添加を完了した後、攪拌を、−５℃で、さらに５０−５５分間、そして室温で２０時間継続した。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、そして混合液を、分離漏斗に移した。抽出後、有機層を分離し、そしてＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．４００ｇの暗い黄色油状物を得た。それを、２０時間、真空で維持し、その後、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、そして攪拌しながら−７８℃まで冷却する。グリニヤール試薬のエーテルの溶液（０．９６Ｍ、３．００ｍＬ）を、１５−２０分以内に後者の溶液に滴下で加え、そしてその全てを、さらに１時間４５分間攪拌した。混合液を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和、２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加することによって急冷し、１０分間攪拌し、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．３７０ｇの暗い黄色油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、１０：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．１０を示す分画（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１中）を収集した；溶媒の蒸散で、０．１８５ｇの暗い黄色油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ４．２９−４．２２および３．９９−３．９２（２つのロタマー、ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．５２および３．４７−３．３９（２つのロタマー、ｍ、２Ｈ）；２．７３−２．４３（複合ｍ、６Ｈ）；２．１４−１．６８（複合ｍ、１０Ｈ）；１．２３−１．２０（２つのロタマー、一組の一重項、６Ｈ）；０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２と計算した：Ｃ、６８．５３；Ｈ、１０．０６；Ｎ、９．９９。実測値：Ｃ、６８．７８；Ｈ、９．８７；Ｎ、９．７７。
【０２２７】
実施例１６
（２Ｓ）−Ｎ−［（アミノチオオキソメチル）アミノ］［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；分子式：Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_４ＳＯ_３；分子量：３１４．４１（化合物１５０）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶＩの工程によって製造される。
【化３８】

乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．５７０ｇ、２．１９ミリモル）の溶液を、乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中のチオセミカルバジド（０．２４０ｇ、２．６３ミリモル）の攪拌および冷却懸濁液に添加した。混合液を、室温まで加温させ、そして攪拌を、２０時間継続した。溶媒を、真空中で蒸散させ、熱水（５０ｍＬ）を、残余に添加し、そしてその全てを、室温で５分間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和、２０ｍＬ）を、混合液に添加し、続いてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離後、合せた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．３６０ｇの油状の黄色味を帯びた固形物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１から５：１まで）により精製した。Ｒ_ｆ約０．２０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．０７７ｇの白色の毛羽立った固形物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ９．６０（広範なｓ、１Ｈ）；８．４０（広範なｓ、１Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）；４．５３−４．５６（ｍ、１Ｈ）；３．５４−３．５５（ｍ、２Ｈ）；２．１８−２．１９（ｍ、２Ｈ）；２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．６０−１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｓ、３Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；０．８３（ｍ、３Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_４ＳＯ_３と計算した：Ｃ：４９．６６；Ｈ：７．０５；Ｎ、１７．８２；Ｓ：１０．２０。実測値：Ｃ、４９．７３；Ｈ、７．１５；Ｎ、１７．６５；Ｓ、１０．２２。
【０２２８】
実施例１７
（２Ｓ）−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３；分子量：３４２．３９（化合物１５１）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶＩＩの工程によって製造される。
【化３９】

その手段は、化合物番号８の製造に使用されるものと同一である。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）により精製した。Ｒ_ｆ約０．５０を示す分画（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１中）を収集した。溶媒の蒸散で、０．４１００ｇの透明な油状物を得た（立つまでゆっくりと固化させた）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．２９−８．２７（ｍ、１Ｈ）；８．１５−８．１３（ｍ、１Ｈ）；７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．５６−７．５０（ｍ、１Ｈ）；６．００−５．９５（ｍ、１Ｈ）；３．７５−２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．６７−２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．２３−２．０９（ｍ、３Ｈ）；１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．３０／１．２６／１．２３／１．１６（ｓ−４つのピーク全てが、２ロタマーに属する、６Ｈ）；０．８９／０．７６（２ｔ−両方とも、２ロタマーに属する、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３と計算した：Ｃ、６３．１４；Ｈ、６．４８；Ｎ、１６．３６。実測値：Ｃ、６２．９１；Ｈ、６．４４；Ｎ、１６．２２。
【０２２９】
実施例１８
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；分子式：Ｃ_７Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_３；分子量：２１５．２１（化合物１５２）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶＩＩＩの工程によって製造される。
【化４０】

無水ヒドラジン（０．０６ｍＬ、２ミリモル）を、室温で、エタノール（３０ｍＬ）中のジエステル（０．４５８ｇ、２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。攪拌を、２０時間継続し、形成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥させた。融点＞２００℃を示す白色固形物（０．１７０ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ９．７７（広範なｓ、１Ｈ）；９．１０／９．０２（ｓ、１Ｈ）；４．９３−４．９０／４．２８−４．２３（ｍ、１Ｈ）；４．４４／４．３７（広範なｓ、２Ｈ）；４．１７（広範なｓ、２Ｈ）；３．７５−３．７０（ｍ、１Ｈ）；３．６９−３．７８（ｍ、１Ｈ）；２．１９−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．６６（ｍ、３Ｈ）。Ｃ_７Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_３と計算した：Ｃ、３９．０７；Ｈ、６．０９；Ｎ、３２．５４。実測値：Ｃ、３８．９７；Ｈ、６．１０；Ｎ、３２．３６。
【０２３０】
実施例１９
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ジペリジル］酢酸；分子式：Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_４；分子量：２６９．３４（化合物１５３）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＸの工程によって製造される。
【化４１】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチルクロロオキソアセテート（０．２６ｍＬ、２．８０ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のアミノエステル塩化塩（０．５１７ｇ、２．６７ミリモル）とトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８７ミリモル）の攪拌および冷却混合液に、１０分以内に滴下で加えた。添加が完了した後、攪拌を、０℃で、総計２時間、そして室温で２０時間継続した。水（５０ｍＬ）を添加し、そして混合液を、分離漏斗に移した。抽出後、有機層を分離し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和、１５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸散させて、０．４０５ｇの明るい黄色油状物を得た。その後、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、そして攪拌しながら−７８℃に冷却した。グリ二ヤール試薬のエーテル溶液（１Ｍ、４．１０ｍＬ）を、１５−２０分以内で、後者の溶液に滴下で添加し、そしてその全てを、さらに３時間４５分間、攪拌した。混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和、２５ｍＬ）および氷水（１００ｇ−５０ｍＬ）を添加することによって急冷し、５分間攪拌し、そしてジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．２００ｇの明るい油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．５５を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．１７７ｇの無色油状物を得た。（分析：Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＯ_４と計算した：Ｃ、６３．５８；Ｈ、８．８９；Ｎ、４．９４。実測値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、９．００；Ｎ、４．９４）。直前の油状物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）の溶液を、室温で攪拌しながら添加した。攪拌を、２０時間継続した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、そしてその全てを、５分間、分離漏斗中で振蘯した。水層を分離した；有機層を、ＮａＯＨ（１Ｎ、２５ｍＬ）でさらに洗浄し、そして合せた水層を、ＨＣｌ（１Ｎ、ｐＨ約２まで）で酸性化した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そしてその全てを、３分間、分離漏斗中で振蘯した。有機層を分離し、そしてＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．１５０ｇの透明な、Ｒ_ｆ約０．０５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４：１）を示す油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ５．１６−５．０７および４．４１−４．４６（２ｍ、１Ｈ）；３．９３−４．０１および３．３３−３．２６（２ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．０８および２．９４−２．８７（２ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．６０（ｍ、２Ｈ）；１．８２−１．４０（ｍ、８Ｈ）；１．２４、１．２１、および１．１８（３ｓ、６Ｈ）；０．９２−０．８４（ｍ、３Ｈ）。Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_４と計算した：Ｃ、６２．４３；Ｈ、８．６１；Ｎ、５．２０。実測値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、８．６４；Ｎ、５．０６。
【０２３１】
実施例２０
１−（２−｛［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５；分子量：４４３．５４（化合物１５４）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＸの工程によって製造される。
【化４２】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．３２５ｇ、１．２５ミリモル）の溶液を、室温で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のピペラジン誘導体（０．２７６ｇ、１．２５ミリモル）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ミリモル）の攪拌溶液に、５分以内に添加した。攪拌を、さらに２０時間継続した。水（５０ｍＬ）を添加し、そしてその全てを、分離漏斗に移した。抽出後、有機層を分離し、順に、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、ＮａＯＨ ９１Ｎ、３０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄し、再度分離し、そしてＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸散させて、０．４５０ｇの黄色油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１、その後４：１）により精製した。Ｒ_ｆ約０．１５を示す分画（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１中）を収集した；溶媒の蒸散で、０．２４０ｇの透明の黄色油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：ｄ６．８７および６．８５（２ｓ、１Ｈ）；６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）；５．９４（ｓ、２Ｈ）；［４．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．６および８．４）および４．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．９および８．４）−１Ｈについての総量］；３．７６−３．３５（ｍ、８Ｈ）；２．７２−１．５２（ｍ、１０Ｈ）；［１．３０、１．２８、１．２２、１．１２−４ｓ，６Ｈについての総量］；［０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７）および０．８０（ｔ、Ｊ＝７．６）−３Ｈについての総量］。Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５・４Ｈ_２Ｏと計算した：Ｃ、６３．９５；Ｈ、７．５６；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、６４．０７；Ｈ、７．４８；Ｎ、９．０２。
【０２３２】
実施例２１
１−［２−（｛４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３；分子量：５１１．６１（化合物１５５）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＸＩの工程によって製造される。
【化４３】

手段は、溶媒（ジクロロメタンの代わりにＴＨＦ）以外は先の場合に使用されたものと同一である。粗生成物を、ピンク−黄色ワックスとして単離し、それを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ３：２の混合物で破砕し、そして一夜冷凍庫で保存した。沈殿物の濾過で、オフホワイトの微細結晶（０．３２０ｇ、４２％）を得て、それを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、２５：１）によりさらに精製した。Ｒ_ｆ約０．４０を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、融点５８−６２℃を示す０．２０５ｇの蝋状固形物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．００−７．８０（ｍ、４Ｈ）；７．１５−７．１１（ｍ、４Ｈ）；４．８１−４．４０（ｍ、４Ｈ）；４．１１−４．００（ｍ、１Ｈ）；３．９１−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．３４（ｍ、４Ｈ）；３．２８−３．１４（ｍ、１Ｈ）；２．８３−２．６９（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）；２．００−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．８５−１．６０（ｍ、４Ｈ）；１．２６および１．２２（２ｓ、６Ｈ）；０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５・１．２５Ｈ_２Ｏと計算した：Ｃ、６５．２１；Ｈ、７．０８；Ｎ、７．８７。実測値：Ｃ、６５．２７；Ｈ、６．７１；Ｎ、７．７３。
【０２３３】
実施例２２
以下の組成を含むローション剤を製造し得る。
【０２３４】
【表１６】

９５％エタノールに、Ｎ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、酢酸α−トコフェロール、硬化ヒマシ油のエチレン酸化物（４０モル）アダクト、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして溶解させ、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。
【０２３５】
５ｍＬのローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回または２回塗布できる。
【０２３６】
実施例２３
示された以下の組成を含むローション剤を製造できる。
【０２３７】
【表１７】

９５％エタノールに、Ｎ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、ヒノキトール、硬化ヒマシ油のエチレン酸化物（４０モル）アダクト、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。
【０２３８】
ローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０２３９】
実施例２４
乳液を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０２４０】
【表１８】

Ａ相およびＢ相を、それぞれ加熱および溶融し、８０℃に維持する。その後、両方の相を混合し、攪拌下で正常な温度まで冷却して、乳液を得る。
【０２４１】
乳液を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり一回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０２４２】
実施例２５
クリーム剤を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０２４３】
【表１９】

Ａ相を加熱および溶融し、そして７０℃に維持する。Ｂ相をＡ相に添加し、そして混合液を、攪拌して、乳液を得る。その後、乳液を冷却して、クリーム剤を得る。
【０２４４】
クリーム剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり一回から４回まで塗布できる。
【０２４５】
実施例２６
以下の組成を含むリキッド剤を製造できる。
【０２４６】
【表２０】

エタノールに、ポリオキシエチレンブチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｎ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスターおよび香料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして精製水をその混合液に添加して、リキッド剤を得る。
【０２４７】
リキッド剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり一回から４回まで塗布できる。
【０２４８】
実施例２７
以下の組成を含むシャンプーを製造できる。
【０２４９】
【表２１】

６９．７の精製水に、５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．０ｇのラウリル硫酸トリエタノールアミン、６．０ｇのラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインを添加する。その後、５．０ｇのＮ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、５．０ｇのポリエチレングリコール、および２．０ｇのエチレングリコールジステアレートを、２．０ｇのエタノールに添加し、続いて攪拌し、そして、０．３ｇの香料を、都合よく添加することによって、混合物を得る。生じた混合液を加熱し、そして続いて冷却して、シャンプーを得る。
【０２５０】
シャンプーは、１日当たり１回または２回、頭皮に使用し得る。
【０２５１】
実施例２８
患者は、老人性脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５２】
実施例２９
患者は、男性型脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５３】
実施例３０
患者は、円形脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５４】
実施例３１
患者は、皮膚病巣によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５５】
実施例３２
患者は、腫瘍によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５６】
実施例３３
患者は、栄養障害または内分泌障害などの全身性障害によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５７】
実施例３４
患者は、化学療法によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５８】
実施例３５
患者は、放射線照射によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５９】
実施例３６
患者は、神経変性疾患に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６０】
実施例３７
患者は、神経学上の障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６１】
実施例３８
患者は、発作に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６２】
実施例３９
患者は、パーキンソン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６３】
実施例４０
患者は、アルツハイマー病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６４】
実施例４１
患者は、ハンティングトン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６５】
実施例４２
患者は、末梢神経障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６６】
実施例４３
患者は、筋萎縮性側索硬化症に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６７】
実施例４４
患者は、脊椎損傷に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６８】
実施例４５
患者は、神経変性疾患または神経学上の障害に罹る危険にある。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を予防的に投与する。患者が、疾患または障害の影響のいくつかまたは全てから予防されるか、または予備処置されていない患者よりそれらの症状を顕著に改善するか、回復することが予想される。
【０２６９】
実施例４６
患者は、黄斑変性に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７０】
実施例４７
患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損傷を結びつけられる。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７１】
実施例４８
患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７２】
実施例４９
患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７３】
実施例５０
患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７４】
実施例５１
患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起こされる組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７５】
実施例５２
患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起こされる光受容体損傷に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７６】
実施例５３
患者は、視神経炎に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７７】
実施例５４
患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７８】
実施例５５
患者は、感覚神経性聴覚損失に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上の因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。聴覚損失における減少は、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７９】
本発明は、そのように記述され、同じものが、多くの方法で変化し得ることは明らかである。このような変動は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考えられるべきでなく、そしてそのような全ての修飾は、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【０２８０】
【簡単な図面の説明】
【０２８１】
【図１】
図１は、毛髪再生実験のために毛を刈られる前のＣ５７黒色６マウスの写真である。
【０２８２】
【図２】
図２は、６週後、賦形剤で処置したマウスの写真である。図２は、３％未満の刈込み領域が、賦形剤（対照）が投与された場合に新たな毛髪成長で覆われていることを示す。
【０２８３】
【図３】
図３は、週当たり３回、ミリリットル当たり１μモルで、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターで処置された刈込みマウスでの相対的毛髪成長を示す棒グラフである。毛髪成長を、処置の１４日後に評価した。
【０２８４】
【図４】
図４Ａ、ＢおよびＣは、ＧＰＩ １０４６が、網膜虚血に続く変性に対して神経節細胞を保護することを示す。
【０２８５】
【図５】
図５は、ＧＰＩ １０４６が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止することを示す。
【０２８６】
【図６】
図６は、ＧＰＩ １０４６が、視神経横切の後、網膜神経節細胞死に対して中程度の保護を提供することを示す。
【０２８７】
【図７】
図７は、ＧＰＩ １０４６処置期間が、横切の後、視神経軸索の変性の過程に明らかに影響を及ぼすことを示す。
【０２８８】
【図８】
図８は、ＧＰＩ １０４６処置が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を生じることを示す。
【０２８９】
【図９】
図９は、視神経横切後２８日間のＧＰＩ １０４６処置が、近位断端でのミエリン変性を防止することを示す。
【０２９０】
【図１０】
図１０は、ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が、希突起神経膠細胞（線維状突起を有する大型の暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
【０２９１】
【図１１】
図１１は、視神経横切後２８日間のＧＰＩ １０４６処置が、遠位断端でのミエリンの変性を防止することを示す。
【０２９２】
【図１２】
図１２は、ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の８週間後に始めるＧＰＩ １０４６処置での２８日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして外側核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）中の神経単位を変性から保護することを示す。[0001]
Related application data
This application is a continuation of U.S. Patent Application No. 60 / 087,788, filed June 3, 1998, which is a continuation of U.S. Patent Application No. 09 / 204,237, filed Dec. 3, 1998. Is part of the continuation.
[0002]
Background of the Invention
1. Field of Invention
The present invention provides novel carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds, their production, their inclusion in pharmaceutical compositions, and their production, and prevention of neurological disorders in animals and To treat hair loss and promote hair growth; to treat visual impairment and / or to improve vision; to treat memory damage and / or to enhance memory effects; And uses for preventing and / or treating hearing loss.
[0003]
2. Description of prior art
Neurological background
It was found that picomolar concentrations of immunosuppressive agents, such as FK506 and rapamycin, stimulate axon proliferation in PC12 cells and sensory neurons, especially spinal ganglion cells (DRG). Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci. , Vol. 91, 3191-3195, 1994. All animal experiments have shown that FK506 stimulates nerve regeneration following facial nerve injury and results in functional recovery in animals with sciatic nerve lesions.
[0004]
Several neurotrophic factors have been identified that lead to specific neuronal populations in the central nervous system. For example, it has been postulated that Alzheimer's disease results from a decrease or loss of nerve growth factor (NGF). Therefore, treating Alzheimer's patients with exogenous nerve growth factor, or other neurotrophic proteins such as brain-derived nerve factor (BDNF), glial-derived nerve factor, chorioneurotrophic factor and neurotropin-3 It was proposed to increase the survival of the degenerative neural population.
[0005]
The clinical use of these proteins in a variety of neurological disease states has been hampered by difficulties in delivering large proteins and bioavailability to nervous system targets. In contrast, immunosuppressive agents with neurotrophic activity are relatively small and exhibit excellent bioavailability and specificity. However, when administered chronically, immunosuppressants appear to be glomerular filtrate defects and irreversible interstitial pulmonary fibrosis (Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol. 1: 162, 1991). Neurotoxicity; neurological deficits such as involuntary tremor, or non-specific cerebral angina such as delocalized headache (De Groen et al., N. Engl. J. Med. 317: 861, 1987) And many potentially serious side effects, including vascular hypertension with complications arising therefrom (Kahan et al., N. Engl. J. Med. 321: 1725, 1989).
[0006]
Further, there is a need for small molecule compounds that are useful for providing neurotrophic effects and for treating neurodegenerative disorders.
[0007]
Hair loss background
Hair loss occurs in a variety of situations. These situations include male pattern hair loss, senile hair loss, alopecia areata, diseases associated with basic skin lesions or tumors, and systemic disorders such as nutritional and endocrine disorders. The mechanism that causes hair loss is very complex, but in certain examples, it can be attributed to aging, genetic temperament, activation of androgen, loss of blood supply to hair follicles, and scalp abnormalities .
[0008]
The immunosuppressants FK506, rapamycin and cyclosporine are well known as potent T cell specific immunosuppressants and are effective against transplant rejection after organ transplantation. Non-oral topical use of FK506 (Yamamoto et al., J. Invest. Dermatol. 102, 160-164, 1994; Jiang et al., J. Invest. Dermatol. 104, 523-525, 1995) and cyclosporine (Iwabuchi et al., J. Dermatol.Sci. 9, 64-69, 1995) has been reported to stimulate hair growth in a dose-dependent manner. Alopecia areata, a form of hair loss, is known to be associated with autoimmune activity. Thus, topically administered immunomodulatory compounds are expected to show efficacy in treating that type of hair loss. The hair growth stimulating effect of FK506 has been the subject of an international patent that covers FK506 and related structures for hair growth stimulation (Honbo et al., European Patent 0 423 714 A2). Honbo et al. Disclose the use of relatively large tricyclic compounds known for their immunosuppressive effects as hair revitalizing agents.
[0009]
The hair growth and revitalization effects of FK506 and related agents have been reported by many US patents (Goulet et al., US Pat. No. 5,258,389; Luly et al., US Pat. No. 5,457,111; Goulet et al., US Pat. No. 5,532,248; Goulet et al., US Pat. No. 5,189,042; and Ok et al., US Pat. No. 5,208,241; Rupprecht et al., US Pat. No. 5,284,840; U.S. Pat. No. 5,284,877). In these patents, FK506 related compounds are claimed. They do not claim a method of hair revitalization, but they disclose a known use of FK506 to affect hair growth. Similar to FK506 (and the various claimed in the Honbo et al. Patent), the compounds claimed in these patents are relatively large. Furthermore, the cited patent relates to immunomodulatory compounds for use in autoimmune related diseases whose FK506 efficacy is well known.
[0010]
Other US patents disclose the use of cyclosporine and related compounds for hair revitalization (Hauer et al., US Pat. No. 5,342,625; Eberle, US Pat. No. 5,284,826). Hewitt et al., US Pat. No. 4,996,193). These patents also relate to compounds that are useful for treating autoimmune diseases and cite known uses of cyclosporine and related immunosuppressive compounds for hair growth.
[0011]
However, immunosuppressive compounds by definition suppress the immune system and also exhibit other toxic side effects. Accordingly, there is a need for small molecule compounds that are useful as hair revitalizing compounds.
[0012]
Visual impairment background
The visual system is composed of an eye, an accessory eye, and a visual tract. Visual system dysfunction can lead to permanent or transient visual dysfunction, i.e., a deviation from normal in one or more functions of the eye. Visual dysfunction itself manifests in a variety of ways and includes extensive visual dysfunction and disturbance. Without limitation, these dysfunctions and disturbances include partial or total loss of vision, the need to correct visual sharpness for nearby and remote subjects, loss of vision, double vision (double vision) Dysfunctional eye movements without damage, damaged or distorted color perception, limited adaptation to light and darkness, reduced accommodation, deformation distortion, loss of binocular vision, adjustment Deficiency paralysis, iris paralysis, varus, hallux valgus, lacrimation, eyelids, and scarring. See Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology (doctor's ophthalmology desk material), 16th edition, 6:47 (1988). The visual system can be adversely affected by various ophthalmological disorders, diseases, injuries, and complications, including without limitation, disorders associated with genetic disorders, aging or degenerative diseases Disorders associated with physical damage to the eye, head or other parts of the body resulting from external forces; disorders arising from environmental factors; disorders arising from a wide range of diseases; and any combination of the above Can be mentioned.
[0013]
The visual system is a complex system composed of many components. Visual impairment can involve the entire visual system, any one component, or any combination of components, depending on the exact nature of the environment. The eye is composed of a lens that is suspended in the chin strip and is focused by the ciliary body. The ciliary body also secretes aqueous humor filling the posterior chamber, passes from the pupil to the anterior chamber, and then primarily refluxes through Schlemm's canal. The iris adjusts the amount of light entering the eye by adjusting the size of the pupil, which is its central opening. The visual image is focused on the retina and the fovea is the sharpest visual sharpness of the retinal region. The conjunctiva is a viscous membrane that connects the eyelid and eyeball, and ends abruptly at the conjunctival rim, with the conjunctival edge overlapping the cornea. The cornea is the transparent anterior chamber portion of the fibrous covering of the eye. It is important in light refraction and is covered with an epithelium that differs in many ways from the conjunctival epithelium.
[0014]
The retina is the innermost light-sensitive part of the eye, the two types of photoreceptors, the cones that result from color vision in bright light and the color that is essential for vision in dim light Contains no rods. After the light has passed through the cornea, lens system and vitreous humor, the light enters the retina from the inside. That is, light eventually reaches the outer layer of photoreceptors located near the outside of the retina and just inside the outermost pigment epithelium, before it reaches the inner ganglion cells and nerve fibers, inner and outer reticulars. It passes through the layers, inner and outer core layers, and inner and outer boundary membranes. The cells of the pigment epithelium act as an anatomical barrier to fluids and substances placed outside the eye, thereby forming a “blood-retinal” barrier and functions like nutrients, oxygen, vitamin A Provides a source of pharmaceutically useful substances and the phagocytosis of degradation products on photoreceptor cells. There is no anatomical relationship between the pigment and the epithelium and photoreceptor layer, thereby allowing the layer to be detached in certain pathological situations.
[0015]
When the rods or cones are excited by light, the signal is transmitted to the optic nerve fibers and finally to the cerebellar cortex through successive neurons in the retina itself. Both rods and cones contain molecules that break down upon exposure to light and in the process excite nerve fibers that are introduced from the light. The molecule in the rod is rhodopsin. The three photosensitive molecules in the rod, collectively referred to as iodopsin, have a composition that is only slightly different from that of rhodopsin, and is maximally excited by red, blue or green light, respectively.
[0016]
Neither rods nor cones have a strong effect. Rather, light-induced membrane hyperpolarization generated in the light-sensitive segment outside the rod or cone cell is driven through the inner segment by direct conduction of the voltage itself, a process called electrotonic conduction. It is transmitted from the outer segment to the synaptic body. In the synaptic body, a strong membrane controls the release of unknown transmitter molecules. At low light, rod and cone cell membranes are depolarized and the rate of transmitter release is maximum. Light-induced hyperpolarization causes a marked decrease in the release of transmitter molecules.
[0017]
Transmitters released by rods and cones induce signals in bipolar neurons and horizontal cells. Signals in both of these cells are also transmitted by electrotonic conduction, but not by strong action.
[0018]
Rod bipolar nerves contact as many cells as 50 rod cells, while small and diffuse bipolar cells contact one or several cone cells. Depolarized bipolar cells are stimulated when the contacting rod or cone is exposed to light. Release of transmitter molecules inhibits bipolar cells that depolarize. Thus, in the dark, depolarizing bipolar cells are inhibited when rods and cones secrete large amounts of transmitter molecules. In bright places, a decrease in the release of transmitter molecules from rods and cones reduces and thereby excites the inhibition of bipolar cells. By this means, both positive and negative signals can be transmitted from rods and cones to axons and ganglion cells via different bipolar cells.
[0019]
As their name suggests, horizontal cells project horizontally in the retina where they can be articulated with rods, cones, other horizontal cells or combinations of cell types. Although some mechanism in photoreceptor signal convergence has been postulated, the function of horizontal cells is unclear.
[0020]
All types of bipolar cells come in contact with two primary types of ganglion cells. Type A ganglion cells preferentially contact rod bipolar cells, while type B ganglion cells preferentially contact small and diffuse bipolar cells. Type A ganglion cells appear to be sensitive to controls, light intensity, and rate of movement, whereas type B ganglion cells appear to be more involved in color vision and visual sharpness.
[0021]
Like horizontal cells, axon cells are horizontally connected to several to many other cells, in this case bipolar cells, ganglion cells, and other axon cells. The function of axon cells is also unknown.
[0022]
The axons of ganglion cells carry signals to the nerve fiber layer of the eye, where the axons converge further into fibers that converge at the optic disc and they exit the eye as optic nerves. Ganglion cells transmit their signals to the brain through optic nerve fibers in a form of potential action. These cells transmit continuous nerve impulses at an average baseline rate of about 5 per second, even when unstimulated. A visual signal is placed at this baseline level of neuronal nodule stimulation. It is either an excitation signal that indicates the number of impulses that increase above the baseline rate, or an inhibitory signal that indicates the number of nerve impulses that decrease below the baseline rate.
[0023]
As part of the central nervous system, the eye is a brain extension to some extent. As such, it exhibits a limited tolerance for playback. This limited playback capacity further complicates the challenge of improving vision, resolving visual system malfunctions, and / or treating or preventing ophthalmological disorders. Many disorders of the eye, such as light damage to the retina, ischemia-induced eye damage to the retina, age-related muscle degeneration, free radical-induced eye disease, as well as numerous other disorders can be treated overall. It is not considered. Other ophthalmological disorders, such as those that cause permanent vision loss, are corrected only by the use of ophthalmological devices and / or surgery with varying degrees of success.
[0024]
The immunosuppressants FK506, rapamycin, and cyclosporine are well known as potent T cell specific immunosuppressants and are autoimmune, transplant or graft rejection, inflammation, allergic reactions, other autoimmunity or immunity It is effective against addiction and infectious diseases. The use of cyclosporine, FK-506, rapamycin, buspirone, spiperone, and / or their derivatives has been disclosed to be effective in treating certain types of ophthalmological disorders of these types. Several ophthalmological disorders or visual problems are known to be associated with autoimmune and immunologically dependent activities. Thus, immunomodulatory compounds are expected to show efficacy for treating those types of ophthalmological disorders or ophthalmic problems.
[0025]
The effect of FK506, rapamycin, and related agents in the treatment of ophthalmological diseases has been reported by several US patents (Goulet et al., US Pat. No. 5,532,248; Mochizuki et al., US Pat. No. 5,514,686). Luly et al., US Pat. No. 5,457,111; Russo et al., US Pat. No. 5,441,937; Kulkarni, US Pat. No. 5,387,589; Asakura et al., US Pat. No. 5,368, Goulet et al., US Pat. No. 5,258,389; Armisted et al., US Pat. No. 5,192,773; Goulet et al., US Pat. No. 5,189,042; and Fehr, US Pat. 011,844). In these patents, FK506 or rapamycin related compounds are claimed, and known uses of FK506 or rapamycin related compounds in treating ophthalmological disorders related to the known immunosuppressive effects of FK506 and rapamycin are disclosed. ing. The compounds disclosed in these patents are relatively large. Furthermore, the cited patents relate to immunomodulatory compounds limited to treating autoimmune or related diseases, or immunologically dependent diseases, for which the efficacy of FK506 and rapamycin is well known.
[0026]
Other US patents include ophthalmological diseases (Sharpe et al., US Pat. No. 5,703,088; Sharpe et al., US Pat. No. 5,693,645; Sullivan, US Pat. No. 5,688,765). Sullivan, US Pat. No. 5,620,921; Sharpe et al., US Pat. No. 5,574,041; Eberle, US Pat. No. 5,284,826; Sharpe et al., US Pat. No. 5,244,902 Chiou et al., US Pat. Nos. 5,198,454 and 5,194,434; and Kaswan, US Pat. No. 4,839,342) for use in the treatment of cyclosporine, spiperone, buspirone, and derivatives thereof , And other uses of immunosuppressive compounds have been disclosed. These patents are also related to compounds useful for treating autoimmune diseases, and cyclosporine, spiperone, buspirone, in treating ocular inflammation and other immunologically dependent ophthalmological diseases. Reference is made to known uses of these derivatives and other immunosuppressive compounds.
[0027]
Immunosuppressive compounds disclosed in the prior art suppress the immune system by definition and also exhibit other toxic side effects. Thus, non-immunosuppressive agents, small molecule compounds, and improve vision, prevent, treat and / or repair visual damage or dysfunction of the visual system; and prevent, treat and / or ophthalmological disorders Or there is a need for compositions and methods for the use of such compounds that are useful in solving.
[0028]
Allow or promote wound healing (either from trauma or surgery); control intraocular pressure (often resulting from glaucoma); damage or trauma to retinal neuronal units, damage or trauma to retinal ganglion cells, and Control neurodegenerative eye disorders, including macular degeneration; stimulate axon by-products; prevent or reduce oxidative damage caused by free radicals; and treat damaged oxygen and nutrient supply; and blood There are also a number of patents for non-immunosuppressive compounds that disclose their use to remove damaged excreta resulting from low flow. These non-immunosuppressive substances fall into one of two general categories: naturally occurring molecules such as proteins, glycoproteins, peptides, hormones, and growth factors; and synthetic molecules.
[0029]
Among the group of naturally occurring non-immunosuppressive molecules, several hormones, growth factors, and signal generating molecules are for use as supplements to the naturally occurring amounts of such molecules, and certain molecules are mature individuals. And have been patented for targeting specific cells that do not occur naturally. These patents generally claim methods used to reduce or prevent signs of ocular disease or to reduce or reverse the progression of vision loss.
[0030]
In particular, Louis et al., US Pat. Nos. 5,736,516 and 5,641,749 describe retinal neuronal units (i.e., photoreceptors resulting from glaucoma or other degenerative or traumatic retinal diseases or injuries. The use of neurotrophic factor (GDNF) from glial cell lines to stop or reverse degeneration of the body) and retinal ganglion cells has been disclosed. O'Brien et al., US Pat. Nos. 5,714,459 and 5,700,909, use of glycoproteins, saposins, and derivatives thereof to stimulate axon byproducts and increase myelination. Is disclosed. To stop or reverse degeneration of the retinal neuronal unit, LaVail et al., US Pat. No. 5,667,968, discloses brain-derived neurotrophic factor, ciliary neurotrophic factor, neurotrophin-3 or neurotrophin. Various neurotrophic protein uses are disclosed including trophin-4, acidic or basic fibroblast growth factor, interleukin, tumor necrosis factor-α, insulin-like growth factor-2 and other growth factors . Wong et al., US Pat. No. 5,632,984, discloses the use of interferons, particularly interferon alpha-2a, for treating signs of macular degeneration by reducing bleeding and limiting neovascularization. ing. Finally, Wallace et al., US Pat. No. 5,441,937, claims the use of lung-derived neurotrophic factor (NTF) to maintain neuronal unit functionality of ciliary ganglia and parasympathetic nerves. Yes.
[0031]
A major feature of factors derived from a particular cell line is their localization to a particular cell line or tissue. Systemic treatment with these molecules is unintended and falls into a substantial crisis of potentially dangerous effects, with cell lines in which the genes encoding these molecules are inactive. Similarly, hormones and growth factors often activate many genes in many cell lines. In addition, the non-local use of these molecules falls into a substantial crisis that stimulates inappropriate and potentially dangerous responses.
[0032]
Within the category of synthetic molecules, most of the patented compounds are immunosuppressive and, as mentioned above, disclosed for use in inflammation, autoimmunity, and allergic reactions. Several others are non-immunosuppressive and have disclosed the ability to treat cytopathy, and in some cases, cell regeneration is most often associated with their antioxidant properties Facilitate.
[0033]
In particular, Tso et al., US Pat. No. 5,527,533, discloses the use of astaxanthin, a carotenoid antioxidant, to prevent or reduce photoreceptor damage resulting from the presence of free radicals. Similarly, US Pat. No. 5,252,319 to Babcock et al. Discloses the use of antioxidant aminosteroids to treat eye diseases and injuries by increasing resistance to oxidative damage. Freeman, US Pat. No. 5,468,752, discloses the use of antiviral phosphonylmethoxyalkylcytosines to reduce abnormally increased intraocular pressure.
[0034]
Naturally occurring hormones, growth factors, cytokines, and signal generating molecules are generally multifunctional and activate many genes in diverse cell lines. Thus, the compounds of the present invention do not avoid potential and dangerous side effects that are unexpected for systemic use. Similarly, the compounds of the present invention avoid the potential and unexpected side effects of introducing cell line specific molecules into other cell lines because they do not occur naturally.
[0035]
Hearing loss background
Epithelial hair cells in the inner ear's Corti organ convert sound into neural activity, which is transmitted along the cochlear region of the eighth cranial nerve. This nerve is composed of fibers from three types of neuronal units (Spiendlin, H. H., “Ultrastructural Atlas of the Inner Ear” in Friedmann, I., Ballantyne, J. Ed. Map) ", London, Butterworth, 133-164 (1984)). 1) an afferent neuron lying in the cochlear ganglion and contacting the cochlea with the brain stem; 2) an efferent olive cochlear neuron arising in the superior olive complex; and 3) occurring in the sympathetic trunk of the neck and Autonomic adrenergic neuron that distributes nerves. In humans, there are approximately 30,000 afferent cochlear neurons, each consisting of about 50 lamellae and with myelinated axons that are 4-6 μm in diameter. This tissue structure forms the basis for a uniform transmission rate, an important functional property. Through the length of the cochlear nerve, there is an affinity sequence of afferent fibers with “basal” fibers overlaid with “tip” fibers centered in a twisted rope-like form. Spoendlin (Spoendlin, H. H., “Evoked Electrical Activity in the Auditive Nervous System, ss on the cochlear nervous system. 21-39 (1978)) identified two types of afferent neurons in the vertebral ganglia on the basis of morphological differences: type I cells (95%) are bipolar, and It has axons that protrude into myelinated cell bodies and inner hair cells. Type II cells (5%) are monopolar with myelinating axons and project into the outer hair cells of the Corti organ. Each inner hair cell is stimulated by about 20 fibers, each of which is synaptic on a unique cell. In contrast, each outer hair cell is stimulated by approximately 6 fibers, and each fiber branches to supply approximately 10 cells. Within the cochlea, the fibers 1) occur primarily ipsilaterally and mediate vertebral groups that join with afferent neurons for inner hair cells, and 2) occur predominantly contralaterally and laterally Divide into more outer radiation groups that join directly to hair cells. There is a minimum threshold at one frequency, feature or maximum frequency, but the threshold rises sharply with frequency above and below this level ("Introduction to the Physiology of Hearting"). Pickles, J.O., London, Academic Press, 71-106 (1982)). Thus, single cochlear nerve fibers appear to act as bandpass filters. The basement plate vibrates preferentially to various wavelengths at various distances along its length, and the wavelength selectivity of each cochlear nerve fiber is similar to that of the inner hair cell that contacts that fiber . Thus, each cochlear nerve fiber exhibits a tuning curve that covers a different range of wavelengths from its neighboring fibers (Evans, EF, “Auditory investigation: The Scientific and Technological in Ed. Beagley HA”). "basis (auditory survey: scientific and technical basis)", New York, Owner University Pressm (1979)). By this mechanism, the composite sound is decomposed to the component frequency (frequency resolution) by the filter of the inner ear.
[0036]
Damage along the auditory pathway anywhere from the ear canal to the central nervous system can result in hearing loss. The auditory organ can be subdivided into outer and middle ears, inner ear and auditory nerves and central auditory pathways. Auditory information in humans is transmitted neurally from mechanical signals by the action of approximately 15,000 epithelial cells (hair cells) and 30,000 one-dimensional neurons (vertebral ganglion cells) in the inner ear. Up to the transmitted electrical pulse. All central fibers of the vertebral ganglion unit form a junction in the cochlear nucleus of the brainstem bridge, and the number of neuronal units involved in hearing increases dramatically from the cochlea to the auditory brainstem and auditory cortex. All auditory information is transmitted by only 15,000 hair cells, and the so-called inner hair cells, counting 3500, are about 90 percent of the 30,000 primary auditory nerve units. It is critical because it is obtained from bonding. Thus, damage to a relatively small number of cells in peripheral hearing can result in substantial hearing loss. Thus, most causes of sensory nerve loss may be attributed to lesions in the inner ear (Nadol, JB, New England Journal of Medicine, (1993), 329: 1092-1102).
[0037]
Hearing loss can be at the level of conductivity, sensory nerves and central level. Transmitted hearing loss is caused by lesions involving the outer or middle ear, thereby resulting in disruption of the normal path of sound carried by the wind amplified by ossicles to the tympanic membrane and inner ear fluid. Sensorineural hearing loss is due to lesions in the central auditory pathway. These consist of the cochlea and dorsal olive nucleus complex, lower hill, medial knee, temporal lobe auditory cortex, and afferent and efferent fiber tracts ("Principles of Neurology") ”Adams RD and Maurice, V. Ed., (1989), McGraw-Hill Information Services Company, pp. 226-246).
[0038]
Trauma from auditory overstimulation is another leading cause of epilepsy. There is individual sensitivity to trauma from noise. Clinically significant sensory neuronal hearing loss can occur in some exposed humans to high noise, even below levels approved by the Occupational Safety and Health Administration (Osguthorpe, JD, Ed., Washington DC, American Academy of Ophthalmology-Head and Neck Surgery Foundation (1988)).
[0039]
Demyelination processes such as multiple sclerosis can cause sensory neuronal hearing loss (Noffsinger, D. et al., Acto Otalyngol. Suppl. (Stockh.) (1972), 303: 1-63)). More recently, forms of immune-dependent sensory neuronal hearing loss have been recognized (McCabe, BF, Ann. Otol. Rhinol. Larynol. (1979), 88: 585-9). Hearing loss is usually bilateral, progresses rapidly (measured in weeks and years), and may or may not be associated with vestibular symptoms.
[0040]
A variety of primary and metastatic tumors can result in either conductive hearing loss or sensory nerve hearing loss by invading the inner ear or auditory nerve (Houck, JR, et al., Otalarynol. Head Neck Surg (1992), 106: 92-7). A variety of degenerative disorders of unknown cause can result in sensory neuronal loss. Meniere's syndrome characterized by fluctuating sensory nerve loss, incidental Celtigo, and tinnitus (Nadol, JB, et al., “Meniere'S Disease: Pathogenesis, Pathology, Diagnosis, And Treatment). Pathophysiology, Diagnosis and Treatment) ", Amsterdam: Kugler & Ghedini (1989)) appears to be caused by disturbances of fluid homeostasis in the inner ear, although the etiology remains unknown. Sudden idiopathic sensorineural hearing loss (Wilson, WR, et al., Arch. Otalyngol. (1980), 106: 772-6) causing moderate to severe sensory neuroleptics And may be due to a variety of causes including viral mazeitis.
[0041]
Regardless of the cause, there is a need to prevent or treat sensory neuronal hearing damage. The present invention provides such a method.
[0042]
Summary of the Invention
The present invention provides an N-heterocyclic compound comprising a carboxylic acid or carboxylic acid isostere moiety for treating hair loss and related hair loss disorders, for treating neurological and / or neurodegenerative disorders. Surprising that it may be useful for treating visual impairment and / or improving vision, treating memory damage and / or enhancing memory effects, and treating sensory neuronal hearing loss It should be related to knowledge. Further provided is a new class of compounds comprising an acidic moiety attached to the 2-carbon of an N-heterocyclic ring or an isostere thereof.
[0043]
These compounds stimulate neurological degeneration and by-products and as such are useful for treating neurological disorders and neurodegenerative diseases. These compounds also promote hair growth and as such are useful for treating hair loss disorders. These compounds are also useful for treating visual impairment, improving vision, treating memory damage, enhancing memory action, or treating hearing loss. A preferred property of the compounds of the invention is that they do not exert any significant immunosuppressive activity and / or are non-immunosuppressive.
[0044]
A preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere compound; and a therapeutically suitable or acceptable carrier.
[0045]
For pharmaceutical compositions specifically directed to neurotrophic medical indications, one or more additional neurotrophic factor (s) or neurotrophic agent (s) may be combined with the composition Or otherwise included. Similarly, pharmaceutical compositions specifically directed to medical indications associated with hair loss may be administered in combination with additional agent (s). Similarly, pharmaceutical compositions specifically directed to medical indications associated with visual impairment may be administered in combination with additional agent (s). Similarly, pharmaceutical compositions specifically directed to medical indications associated with memory impairment may be administered in combination with additional agent (s). Similarly, pharmaceutical compositions specifically directed to medical indications associated with hearing damage may be administered in combination with additional agent (s).
[0046]
A preferred method or use of the present invention is a method of promoting nerve regeneration and growth in a mammal, characterized in that an effective amount of N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere is administered to the animal.
[0047]
Another preferred method or application of the present invention is to administer an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere to an animal to stimulate the growth of damaged peripheral nerves or to stimulate nerve regeneration. A method of treating a neurological disorder in an animal characterized by promoting.
[0048]
Yet another preferred method or use of the present invention is a method for preventing neurodegeneration in an animal, characterized in that an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere is administered to the animal.
[0049]
Yet another preferred method or application of the present invention provides for the growth of damaged peripheral nerves characterized in that an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere is administered to the damaged nerve. It is a way to stimulate.
[0050]
Yet another preferred method or application of the present invention is to treat hair loss or promote hair growth in an animal characterized by administering to the animal an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere It is a method to do.
[0051]
Yet another preferred embodiment of the present invention treats visual impairment or improves visual acuity, characterized in that an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere is administered to the animal. Or a method of treating memory damage or enhancing memory action.
[0052]
Yet another preferred embodiment of the present invention is a method of treating sensory neuronal hearing loss in an animal, comprising administering to the animal an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere. .
[0053]
The invention of the present invention further contemplates a process for preparing the N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres of the present invention, characterized in that the intermediate compound is acidified.
[0054]
The present invention further contemplates the compound (s) of the present invention for use in treating disease. In particular, the present invention contemplates the compound (s) of the present invention for use in treating the disorders listed one by one.
[0055]
The present invention further contemplates the compound (s) of the present invention for use in a medicament or pharmaceutical composition. In particular, the present invention contemplates the compound (s) of the present invention for use in treating the disorders listed one by one.
[0056]
The present invention provides the use of the compound (s) of the present invention for treating disease. In particular, the present invention provides the use of the compound (s) of the present invention for use in treating each of the disorders listed herein.
[0057]
The present invention provides the use of the compound (s) of the present invention in the manufacture of a medicament or pharmaceutical composition. In particular, the present invention provides the use of the compound (s) of the present invention in the manufacture of a medicament or pharmaceutical composition for the treatment of each of the disorders listed herein. Such pharmaceutical compositions include topical, systemic, oral or injectable formulations where appropriate for the particular disorder. It is further contemplated that the compound (s) of the present invention may be administered in an effective amount of a second therapeutic agent for the treatment of each of the listed disorders. Various pharmaceutical formulations and various delivery techniques are described in further detail below.
[0058]
Preferred compounds of the invention are those of formula (I):
Embedded image

(Where
n is 1-3;
X is either O or S;
R₁Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, aryl, heteroaryl, carbocycle, or heterocycle;
D is a bond or C₁-C₁₀Linear or branched alkyl, C₂-C₁₀Alkenyl or C₂-C₁₀Is alkynyl;
R₂Is a carboxylic acid or carboxylic acid isostere; and
The alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, carbocycle, heterocycle, or carboxylic acid isostere is optionally R³Substituted with one or more substituents selected from and
R³And Z are independently hydrogen, hydroxy, halo, haloalkyl, thiocarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, cyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, alkylthio, Sulfonyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl or alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, carbocycle, heterocycle, and CO₂R⁷(Wherein R⁷Is hydrogen or C₁-C₉Linear or branched alkyl or C₂-C₉Linear or branched alkenyl);
Where n = 1 and D = are a bond and R₂Is COOH,
R₁Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₅-C₇Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl, phenylamine, 2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl, hydroxy, ethoxy, benzyl, or Ar₁(Ar₁Are 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl or phenyl), and the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar₁Is optionally hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, COOH, and amino;
Provided that n = 1, and D is a bond, and R₂Is carboxylic acid isostere-CONZ (R³And Z is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl and R³Is phenyl or C₂-C₆Straight chain or branched alkyl or alkenyl, wherein the alkyl is unsubstituted or as defined below₃-C₈Cycloalkyl, methyl or C₂-C₆A cycloalkyl linked by a straight or branched alkyl or alkenyl chain, C₁-C₄Alkyl ester, or Ar₃(Ar₃Is from the group consisting of 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, or phenyl Ar) to be selected₂Substituted at one or more positions, thereby hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
The alkyl ester is optionally substituted with phenyl or R³The fragment:
Embedded image

(Wherein R₄Is C as defined below.₃-C₈Cycloalkyl, benzyl or Ar₂Linear or branched C optionally substituted with₁-C₄Selected from the group consisting of alkyl and R₂Is COOZ or CONR⁶And R⁶Is hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of linear or branched alkenyl and R₅Is phenyl, benzyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, and C₂-C₆Selected from the group consisting of straight or branched alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is optionally substituted with phenyl)
So that R₁Is C₁-C₉Linear or branched alkyl, C₂-C₉Linear or branched alkenyl, substituted thiophene, or C₁-C₄The alkyl or alkenyl, which is not alkoxy, is C₃-C₈Cycloalkyl, C₅-C₇Cycloalkenyl or Ar₂(Wherein Ar₂Is optionally substituted at one or more positions, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl group is C₁-C₄Alkyl, C₁-C₄Optionally substituted with alkenyl, or hydroxy, and Ar₂Is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, or phenyl , Thereby hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C₂-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₄Alkoxy, C₂-C₄Having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino;
Provided that n = 1, and X is O, D is a bond, and R₂-CONH₂If it is,
R₁Is not methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, 4-methylpentyl, indolyl, phenyl, or hydroxyphenyl;
Provided that n = 1, and X is O, D is a bond, and R₂Is cyano, thereby causing R₁Is not methyl;
Provided that n = 2, and X is O, D is a bond, and R₂Is CONZ (R³) And R₁When R is ethoxy thereby R³Or Z is not a halo-substituted phenyl;
Provided that n = 2, and X is O, D is a bond, and R₂Is CONZ (R³) And R₁Is substituted thiophene or tetrahydropyranoxy, or methoxy³Or Z is C₁-C₄Not alkyl ester substituted ethyl;
Provided that n = 2, and X is O, D is a bond, and R₂Is CONZ (R³) And R₁When R is ethoxy thereby R³Or Z is not 4-chlorophenyl;
Provided that n = 2, and X is O, D is a bond, and R₂Is CONZ (R³) And R₁When R is cyclohexyl thereby R³Or Z is not ethyl or propyl substituted with phenyl;
However, D is CH₂Then R₂Is not -OMe, -NHMe, or substituted -NHcyclohexyl;
However, D is CH₂And R₂Is -OH, then R₁Is not phenyl or pyrrolidinemethanol;
Provided that n = 2, and X is O, D is a bond, and R₂Is COOH, then R₁Is methyl, tert-butyl, 1,1-dimethyl-2-methylpropyl, 1,1-dimethyl-propyl, methoxy, ethoxy, phenyl, tetrahydropyranoxy-substituted C₄-C₆Alkyl, 1-methyl-1-methoxyamide, 1-methocyclohexyl, 3-iodophenyl, 3-methylester-cyclopentyl, 1,1-dimethyl-6-phenyl-hex-3,5-dioxy, or trimethoxyphenyl Not)
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof.
[0059]
A preferred embodiment of the present invention is R₂In any chemically stable oxidation state, CH₂, O, S, or N is a carbocyclic or heterocyclic ring, and any of the atoms within the ring structure is optionally R at one or more positions.³Is replaced with.
[0060]
Particularly preferred embodiments of the present invention are R₂But the following groups:
Embedded image

Wherein the atoms of the ring structure are optionally R at one or more positions.³Can be replaced with
Is selected.
[0061]
Another preferred embodiment of the present invention is R₂-COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO₂(R³)₂, -CN, -PO₃(R³)₂, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N (R³)₂, -CON (R³)₂, -CONH (O) R³, -CONHNHSO₂R³, -COHNSO₂R³And -CONR³This is a case where the group is selected from the group consisting of CN.
[0062]
Preferred embodiments of the invention are:
(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-hydroxymethylpyrrolidine;
(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinetetrazole;
(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarbonitrile;
(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-aminocarbonylpiperidine;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide;
3,3-dimethyl-1- (2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl) pentane-1,2-dione;
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] ethanenitrile;
1- [2- (3-ethyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
1- [benzylsulfonyl] -2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidine;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (5-sulfonyl (4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -N-{(aminothioxomethyl) amino} [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide;
(2S) -1- [2- (benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
N-amino-2- [2- (N-aminocarbamoyl) pyrrolidinyl] -2-oxoethanamide;
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-([4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; and
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-({4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione.
[0063]
Detailed Description of the Invention
Definition
“Alkyl” means a branched or unbranched saturated hydrocarbon chain containing the specified number of carbon atoms. For example, C₁-C₆A straight or branched alkyl hydrocarbon chain contains 1 to 6 carbon atoms and is not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n- Substituents such as hexyl, and the like. “Alkyl” is optionally any of the carbon atoms of the above alkyl, optionally O, NH, S or SO.₂It is also considered within the scope of the present invention to correspond to a hydrocarbon chain that has been substituted. For example, carbon 2 of n-pentyl can be substituted for O to form propyloxymethyl.
[0064]
“Alkenyl” means a branched or unbranched unsaturated hydrocarbon chain containing the specified number of carbon atoms. For example, C₂-C₆A straight or branched alkenyl hydrocarbon chain contains 2 to 6 carbon atoms with at least one double bond and is not limited to ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, tert-butenyl , Substituents such as n-pentenyl, n-hexenyl, and the like. “Alkenyl” refers to any of the carbon atoms of the above alkenyl, optionally O, NH, S or SO.₂It is also considered within the scope of the present invention that it may correspond to an unsaturated hydrocarbon chain substituted with. For example, carbon 2 of 4-pentene can replace (O) to form (2-propene) oxymethyl.
[0065]
“Alkoxy” means the radical —OR where R is alkyl as defined herein. Preferably R is a branched or unbranched saturated hydrocarbon chain containing 1 to 6 carbon atoms.
[0066]
In particular, the phrase “carbocycle” corresponds to an organic ring moiety in which the ring skeleton is solely composed of carbon atoms, whereas the phrase “heterocycle” is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. It corresponds to an organic cyclic moiety that contains one or more heteroatoms and may or may not contain carbon atoms.
[0067]
Thus, the phrase “carbocycle” corresponds to a carbocyclic moiety containing the exemplary number of carbon atoms. Therefore, the phrase “C₃-C₈"Cycloalkyl" corresponds to an organic cyclic substituent in which 3 to 8 carbon atoms form a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Examples include cycloheptyl or cyclooctyl ring. As used herein, a “carbocycle” is two or more cyclic ring systems that are fused to form, for example, a bicyclic, tricyclic, or other similar bridging substituent (eg, adamantyl). Can also fall under.
[0068]
“Aryl” refers to a single ring, such as a phenyl ring; multiple rings, such as biphenyl; or multiple condensed rings in which at least one ring is aromatic, such as naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, anthryl, or phenanthryl. Which may be unsubstituted or substituted with one or more other substituents as defined above. Substituents attached to the phenyl ring portion of the aryl moiety in the compounds of formula (I) may be arranged in an ortho-, meta-, or para-orientation.
[0069]
Examples of typical aryl moieties within the scope of the present invention include, but are not limited to, the following:
Embedded image

Can be mentioned.
[0070]
“Aralkyl” is one or more aryl, heteroaryl, carbocycle or heterocycle, substituted with aryl, heteroaryl, carbocycle or heterocycle, or optionally substituted with alkyl or alkenyl. The alkyl or alkylene (alkenyl) chain substituted with That is, “alkyl / alkylene substituted with Ar” or “Ar substituted with alkyl / alkylene”.
[0071]
“Heterocycle” is saturated, unsaturated, having a single ring, polycycle, or fused polycycle, and having at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen, or sulfur in at least one of the rings Or an aromatic carbocyclic group. “Heteroaryl” corresponds to a heterocycle in which at least one ring is aromatic. Any of the heterocycle or heteroaryl groups can be unsubstituted or optionally substituted with one or more groups as defined above. In addition, a bi- or tricyclic heteroaryl moiety can include at least one ring that is either fully or partially saturated.
[0072]
As one skilled in the art will appreciate, such heterocyclic moieties can exist in several isomeric forms, all of which are encompassed by the present invention. For example, a 1,3,5-triazine moiety is isomerized with respect to a 1,2,4-triazine group. Such positional isomers are to be considered within the scope of the present invention. Similarly, a heterocycle or heteroaryl group can be attached to other moieties of the compounds of the invention. The point of attachment to these other parts should not be regarded as limiting to the scope of the present invention. Thus, by way of example, a pyridyl moiety can be attached to another group via the 2-, 3- or 4-position of the pyridyl group. All such configurations are to be considered within the scope of the present invention.
[0073]
Examples of heterocyclic or heteroaryl moieties within the scope of the present invention include, but are not limited to, the following:
Embedded image

Is mentioned.
[0074]
“Halo” means at least one fluoro, chloro, bromo, or iodo moiety.
[0075]
The phrase “pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate” refers to the compound in question that possesses the desired pharmacological activity and is neither biologically nor otherwise welcomed. Corresponds to salt, ester, or solvate. Salt, ester or solvate, acetic acid, adipic acid, alginic acid, aspartic acid, benzoic acid, benzene sulfonate, bisulfate, butyric acid, citric acid, camphoric acid, camphor sulfonate, cyclopentanepropionic acid, dicurconic acid, sulfuric acid Dodecyl, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptanoic acid, gluconic acid, glycerophosphoric acid, hemisulfuric acid, heptanoic acid, caproate, hydrochloric acid, chlorobromic acid, chloroiodic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, It can be formed with inorganic or organic acids such as maleate, sulfonate methane, naphthylate, 2-sulfonate naphthalene, nicotinate, oxalate, sulfate, thiocyanate, tosylate, and undecanoate. Basic salts, esters, or solvates include ammonium salts and alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts, alkali rare earth metal salts such as calcium and magnesium salts, dicyclohexylamine salts, N-methyl- Examples thereof include salts having an organic base such as D-glucosamine, and salts having an amino acid such as arginine and lysine. In addition, basic nitrogen-containing groups include: 1) lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl, and butyl chloride, bromide and iodide; 2) dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate; 3 ) Long chain alkyls such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl substituted with one or more halides such as chloride, bromide and iodide; and 4) aryls such as benzyl and phenethyl bromide Or it can be divided into four parts by agents such as arylalkyl halides.
[0076]
The compounds of the present invention may possess at least one asymmetric center and can thus be produced as a mixture of stereoisomers or as individual enantiomers or diastereomers. Individual stereoisomers can be obtained by optionally using active starting materials, by resolving racemic or non-racemic mixtures of intermediates at a somewhat suitable stage of the synthesis, or of compounds of formula (I) It can be obtained by separation. It has been found that individual stereoisomers are included within the scope of the present invention, as well as mixtures of stereoisomers (racemic and non-racemic). The S-stereoisomer at atom 1 of formula (I) is the most preferred embodiment of the present invention.
[0077]
“Stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space.
[0078]
“Isomers” are different compounds that exhibit the same molecular formula and include cyclic isomers such as (iso) indole and other isomeric forms of the cyclic moiety.
[0079]
“Enantiomers” are a pair of stereoisomers that are mirror images that are not superimposable with each other.
[0080]
“Diastereomers” are stereoisomers that are not mirror images of one another.
[0081]
“Racemic mixture” means a mixture containing equal parts of individual enantiomers. A “non-racemic mixture” is a mixture containing unequal amounts of individual enantiomers or stereoisomers.
[0082]
“Isosteres” are different compounds that exhibit different molecular formulas but exhibit the same or similar properties. For example, tetrazole is a carboxylic acid isostere because it mimics the properties of a carboxylic acid, but has very different molecular formulas. Tetrazole is one of many possible isosteric substitutions for carboxylic acids. Other carboxylic acid isosteres contemplated by the present invention include —COOH, —SO₃H, -SO₂HNR³, -PO₂(R³)₂, -CN, -PO₃(R³)₂, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N (R³)₂, -CON (R³)₂, -CONH (O) R³, -CONHNHSO₂R³, -COHNSO₂R³And -CONR³CN. Furthermore, carboxylic acid isosteres include CH in any chemically stable oxidation state when any of the ring structure atoms is optionally substituted at one or more positions.₂, O, S, or N includes 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic rings. The following structures are non-limiting examples of preferred carbocyclic and heterocyclic isosteres contemplated by the present invention.
[0083]
Embedded image

Wherein the atoms of the ring structure are optionally in one or more positions, R³Can be substituted. In the present invention, when a chemical substituent is added to the carboxylic acid isostere, it is therefore intended that the compounds of the present invention retain the properties of the carboxylic acid isostere.
[0084]
In the present invention, the carboxylic acid isostere is R at one or more positions.³Therefore, it is contemplated that the substituent cannot exclude the properties of the carboxylic acid isosteres of the compounds of the present invention. In the present invention, when such substituent (s) destroy the carboxylic acid isosteric properties of the compounds of the present invention, one or more R in the carbocyclic or heterocyclic carboxylic acid isostere.³Conversion of substituents is intended to maintain the carboxylic acid isosteric properties of the compounds of the invention or not be permitted by one or more atom (s) that are essential.
[0085]
Other carboxylic acid isosteres not specifically illustrated or described herein are also contemplated by the present invention.
[0086]
Where a chemical substitution is indicated, it can be seen that the chemical substitution selected thereby forms a sufficiently stable compound.
[0087]
As used herein, the phrase “preventing neurodegeneration” refers to inhibiting or preventing neurodegeneration in patients who are newly diagnosed with a neurodegenerative disease or at risk of developing a new degenerative disease. Ability, and when given simultaneously, includes the ability to inhibit or prevent another neurodegeneration in a patient already suffering from or showing signs of a neurodegenerative disease.
[0088]
As used herein, the phrase “treatment” encompasses any treatment of diseases and / or symptoms in animals, particularly in humans, and
(I) preventing a disease and / or symptom from occurring in a subject that may be susceptible to the disease and / or symptom but has not yet been diagnosed with it;
(Ii) inhibit the disease and / or symptoms, ie reduce its occurrence, or
(Iii) releasing a disease and / or symptom, ie causing a suppression of the disease and / or symptom
Is included.
[0089]
The system used to name the compounds of the present invention is shown below using the compounds of formula I as examples.
[0090]
Compounds of the present invention, particularly formula (I), wherein n is 1, X is O, D is a bond, R₁Is 1,1 dimethylpropyl and R₂Is -CN) is named (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarbonitrile.
[0091]
“Hair loss” refers to defective hair growth and partial or complete loss of hair, and is not limited to androgenic hair loss (male baldness), addictive hair loss, senile hair loss, circular Examples include alopecia, alopecia and hair loss. Hair loss occurs when the hair cycle is interrupted. The most frequent phenomenon is hair growth or shortening of the growth phase due to the cessation of cell proliferation. This results in an early onset of the regression phase, and as a result, the vesicles produce a large number of hairs in a resting phase where they are detached from the dermal papilla, and the hair escapes. Hair loss has many etiologies and includes genetic factors, aging, local and systemic diseases, fever symptoms, mental stress, hormonal disorders, and secondary effects of drugs.
[0092]
A “hair cycle” corresponds to the life cycle of a hair follicle and has three periods:
(1) As long as hair is conceivable, the growth period, which is a period of active hair growth that lasts about 3 to 5 years,
(2) Regression period, which lasts about 1 to 2 weeks, as long as hair is considered, the period during which growth stops and the hair follicles atrophy; and
(3) As long as the hair is conceivable, it lasts for about 3 to 4 months. The rest period is a rest period in which the hair gradually separates and finally disappears.
including.
[0093]
Normally, 80 to 90 percent of hair follicles are in the growth phase, less than 1 percent are in the regression phase, and the rest are in the resting phase. During the rest period, the hair is uniform in diameter with few hair bulbs, hairless roots. In contrast, during the growth phase, the hair has a highly colored hair bulb at its root.
[0094]
“Promoting hair growth” refers to maintaining, inducing, stimulating, promoting, or reactivating hair growth.
[0095]
“Treatment of hair loss”
(I) prevent hair loss in animals that may be susceptible to hair loss, and / or (ii) inhibit hair loss, slow or reduce progression, and / or (iii) promote hair growth, and / or
(Iv) prolonging the growth phase of the hair cycle, and / or
(V) transforming soft hair into terminal hair until growth
It corresponds to. The terminal hair is long hair with a rough pigment that is placed deep in the dermis of the hair follicle of the hair follicle. On the other hand, vellus hair is short hair that is fine, thin, and pigment-free, with the hair bulb being particularly located in the dermis. As hair loss progresses, the hair changes from terminal to soft.
[0096]
“Eye” refers to the anatomical structure that is the cause of vision in humans and other animals and includes, without limitation, the following anatomical structures: lens, vitreous, ciliary body, posterior chamber, Includes the anterior chamber, pupil, cornea, iris, Schlemm's canal, chin zonule, rim, conjunctiva, choroid, retina, central blood vessels of the retina, optic nerve, fovea, macular and sclera.
[0097]
“Neopsic factors” or “Neopsics” correspond to compounds that are useful in treating vision loss, preventing visual degeneration, or promoting visual regeneration.
[0098]
“Neopsis” refers to the process of treating vision loss, preventing visual degeneration, or promoting visual regeneration.
[0099]
“Ophthalmological” refers to anything about or related to the eye without limitation, and without limitation “ophthalmic”, “ophthalmological”, “ophthalmological” and other Used interchangeably with such phrases.
[0100]
“Preventing visual degeneration” is the ability to prevent degeneration in patients who are newly diagnosed with a degenerative disease that affects vision or at risk of developing a new degenerative disease that affects vision; and This applies to the ability to prevent another degeneration of vision in a patient who already has or exhibits a degenerative disease that affects vision.
[0101]
“Promoting visual reproduction” is a means of improving or enhancing vision in the presence or absence of any ophthalmic disorder, disease or injury, and one or more components of the visual system This includes maintaining, inducing, stimulating, promoting recovery, or reactivating the element.
[0102]
“Vision” refers to the ability of a human or other animal to process an image and is used interchangeably with, without limitation, “sight”, “seeing”, and other such phrases Is done.
[0103]
“Visual impairment” refers to any disorder that affects or participates in vision and includes, without limitation, visual damage, orbital disorders, lacrimal disorders, eyelid disorders, conjunctival disorders, corneal disorders Disorders, cataracts, ocular vascular membrane disorders, optic nerve or visual tract disorders, free radical induced eye disorders and diseases, immunologically dependent eye disorders and diseases, eye damage, and eye diseases, eye disorders or eye damage Signs and complications are included.
[0104]
“Visual damage” refers to any visual dysfunction and includes, without limitation, vision (eg, binocular, central, peripheral, dark-adapted), vision for a near object, Disturbances or reductions in visual field, eye motility, color perception, adaptation to light and dark, adaptation, refraction, and tear secretion. See Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology (doctor's ophthalmology desk material), 16th edition, 6:47 (1988).
[0105]
“Enhancing memory action” corresponds to improving or increasing the intelligence by which past experiences, knowledge, concepts, sensory functions, thoughts or impressions are recorded, retained or restored.
[0106]
“Memory damage” corresponds to a reduction in past experience, knowledge, concepts, sensory function, mental recording, retention or recovery of thoughts or impressions. Memory damage can affect short- and long-term information retention, spatial relationships, memory (rehearsal) strategies, and functions that indicate language recovery and generation. Common causes of memory damage are age, severe head trauma, cerebral hypoxia or ischemia, alcoholic nutritional diseases, and drug addiction. Examples of memory damage include, but are not limited to, benign forgetting, amnesia, and any disorder that manifests as memory deficits, such as Korsakov's amnestic psychosis, dementia and learning disorders.
[0107]
The phrase “middle ear” corresponds to the space between the eardrum and the inner ear. This arrangement is outside of all inner ear tissue, and the intrusion means may not be required to reach this area when a prescription capable of penetrating through the tympanic membrane is administered. Otherwise, the material can be introduced into the middle ear by infusion through the tympanic membrane, or a hole can be made in the tympanic membrane if repeated administration is required. Openings in the tympanic membrane are a frequent means taken from the point of view of the clinic, such as in middle ear infections (usually in children). The opening usually closes spontaneously after a few days.
[0108]
As used herein, the phrase “neurotrophic” includes, without limitation, the ability to stimulate nerve regeneration or growth and / or the ability to prevent or treat neurodegeneration.
[0109]
The phrase “non-immunosuppressive” refers to the inability of the compounds of the invention to cause an immune response when compared to a control such as FK506 or cyclosporin A. Assays for measuring immunosuppression are well known to those of ordinary skill in the art. Non-limiting examples of well-known assays include PMA and OKT3, where division is used to stimulate proliferation of human peripheral blood lymphocyte cells (PBC). Compounds added to such assay systems are evaluated for their ability to inhibit such growth.
[0110]
The phrase “small molecule” corresponds to the molecular weight of the compound of the invention when compared to FK506. Thus, the phrase “small molecule” includes a molecular weight of less than about 800 daltons (mw), and a new subrange or limit below it is about 100 to about 750 m. w. , About 150 to about 500 m. w. About 150 to about 350 m. w. , About 200 to about 300 m. w. About 210 to about 280 m. w. About 220 to about 260 m. w. , And about 240 m. w. Is mentioned. The phrase “spatial small molecule” falls within the tolerance of a compound that fits entirely or substantially within the binding site of FKBP-12 when compared to FK506.
[0111]
Availability of the compounds of the present invention
The present invention relates to a carboxylic acid or carboxylic acid isostere compound that is neurotrophic and can treat hair loss, treat visual and memory impairments, and treat sensory neuronal hearing loss On the surprising finding that Accordingly, a new class of compounds is provided. A preferred property of the compounds of the present invention is that they do not exhibit any outstanding immunosuppressive activity.
[0112]
Preferred compounds of the invention include carboxylic acid moieties, and some examples include other isomeric substitutions for the carboxylic acid moieties specified herein. Other isomeric substitutions for carboxylic acid moieties known in the clinical chemistry industry are within the scope of the invention unless otherwise specified.
[0113]
The neurotrophic compounds of the present invention are desired to stimulate neuronal regeneration and growth, such as for neurological disorders or in neurological disorders associated with various peripheral neuropathies and neurodegeneration. Can be administered over time to patients undergoing treatment for the reasons for. The compounds of the present invention can also be administered to non-human mammals to treat various mammalian neurological disorders.
[0114]
The novel compounds of the present invention possess an excellent degree of neurotrophic activity. This activity is useful for stimulating damaged neuronal units, promoting nerve regeneration, preventing neurodegeneration, and treating several neurological disorders known to be associated with neurodegeneration and peripheral neuropathy . Neurological disorders that can be treated include but are not limited to trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, bell palsy, myasthenia gravis, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, progressive muscular atrophy, progressive medullary hereditary muscle Atrophy, hernia-like, ruptured or prolapsed invertebral disc syndrome, cervical spondylosis, plexus disorder, thoracic outlet destruction syndrome; peripheral neuropathy such as that caused by lead, dapsone, tick, porphyria or Glein-Barre syndrome, multiple Sclerosis, stroke and ischemia associated with stroke, neuropathy, other neurodegenerative diseases, motor neuron disease, sciatic contusion, peripheral neuropathy, especially neuropathy related to diabetes, spinal cord injury and facial nerve contusion, Huntington's disease, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease.
[0115]
The above discussion regarding the availability and administration of the compounds of the present invention also applies to the pharmaceutical compositions of the present invention.
[0116]
As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable carrier” refers to any carrier, diluent, excipient, suspension, lubricant, adjuvant, excipient, delivery system, emulsifier, disintegrant, solvent. , Preservatives, surfactants, colorants, flavors, or sweeteners.
[0117]
For these purposes, the compounds of the present invention are administered in a dosage formulation comprising conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients, orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally. And can be administered nasally, buccally, vaginally or via an implanted reservoir. As used herein, the phrase “parenteral” includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intradural, intraventricular, intrasternal, and intracranial infusion or infusion techniques. It is done.
[0118]
For oral administration, the compounds of the invention may be supplied in any suitable dosage form known to those skilled in the art. For example, the composition can be made into tablets, powders, granules, beads, chewing troches, capsules, liquids, aqueous suspensions or solutions, or similar dosage forms using conventional equipment and techniques known to those skilled in the art. Can be captured. A tablet dosage form is preferred. Tablets may contain carriers such as lactose and corn starch, and / or lubricants such as magnesium stearate. Capsules may contain diluents including lactose and dried corn starch. Aqueous suspensions may contain emulsifying and suspending agents in combination with the active ingredient.
[0119]
In making dosage forms that incorporate the compositions of this invention, the compounds may be combined with conventional excipients such as binders, including gelatin, pregelatinized starch, and the like; hydrogenated vegetable oils, stearic acid, and the like Lubricants such as lactose; diluents such as lactose, mannose, and sucrose; disintegrants such as carboxymethylcellulose and sodium glycolate starch; suspending agents such as povidone, polyvinyl alcohol, and the like; silicon dioxide Preservatives such as methyl paraben, propyl paraben, and sodium benzoate; surfactants such as sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, and the like; D. & C. Colorants such as dyes and lakes; flavors; and sweeteners may be blended.
[0120]
The compositions and methods of the present invention can also take advantage of controlled release technology. Thus, for example, the compounds of the invention can also be incorporated into a hydrophobic polymer matrix to control release over a period of days. Such controlled release films are well known to those skilled in the art. Particularly preferred is a transdermal delivery system. Other examples of polymers commonly used for this purpose that can be used in the present invention include non-degradable ethylene-vinyl acetate copolymers and degradable lactic acid-glycolic acid copolymers that can be used externally or internally. A polymer is mentioned. Certain hydrogels such as poly (hydroxyethyl methacrylate) or poly (vinyl alcohol) may also be useful, but for short release cycles, other polymers are therefore systems such as those described above. Release.
[0121]
In order to be therapeutically effective as a target for the central nervous system, the compounds of the present invention should readily penetrate the blood-brain barrier when administered peripherally. Compounds that cannot penetrate the blood-brain barrier can be effectively administered by the intraventricular route or other suitable delivery system suitable for administration to the brain.
[0122]
The compounds of the invention may be administered in the form of a sterile injectable product, for example as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. These suspensions may be formulated according to techniques known to those skilled in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable product may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable excipients and solvents that may be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile solid oils are conventionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland solid oil may be employed including synthetic mono- or di-glycerides. In particular, fatty acids such as oleic acid among those in their polyoxyethylenated versions and their glyceride derivatives including olive oil and castor oil are useful in injectable products. These oily solutions or suspensions may also contain a long-chain alcohol diluent or dispersant.
[0123]
The compounds of the present invention can also be administered rectally in the form of suppositories. Manufacture these compositions by mixing the drug with a suitable stubborn excipient that is solid at room temperature but liquid at rectal temperature and therefore melts in the rectum to release the drug Can do. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.
[0124]
The compounds of the present invention are particularly useful when the condition addressed for treatment involves a region or organ that can be easily assessed by topical use, including neurological disorders of the eye, skin or lower colon canal. It can also be administered locally. Appropriate topical formulations are readily manufactured for each of these areas.
[0125]
For topical use for eye or ocular applications, the compound is preferably as a fine suspension in isotonic pH-adjusted sterile saline, with or without a preservative such as benzylalkonium chloride. May be formulated as a solution in isotonic pH-adjusted saline. As another alternative for ophthalmic use, the compound may be formulated in an ointment such as petrolatum.
[0126]
For topical use on the skin, the compound is suspended in a mixture of, for example, one or more of the following: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsifying wax and water. It can be formulated in a suitable ointment containing a turbid or dissolved compound. On the other hand, the compound is suspended in a mixture of, for example, one or more of the following: mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water. It can be formulated in a suitable lotion or cream containing the active compound suspended or dissolved.
[0127]
Topical use for the large intestine is effective in rectal suppository formulations (see above) or in appropriate enema formulations.
[0128]
A dosage level of about 0.1 mg to about 10,000 mg of active ingredient compound is useful in treating the above symptoms, with a level of about 0.1 mg to about 1,000 mg being preferred. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. In general, the results of in vitro administration effects provide useful guidance on the appropriate dose for patient administration. Research in animal models is also helpful. The considerations for determining the appropriate dose level are well known to those skilled in the art.
[0129]
However, the particular dose level for any particular patient is treated with the activity, age, weight, general health, sex, diet, number of doses, rate of elimination, drug combination, and treatment of the particular compound used It can be seen that it depends on a variety of factors, including the severity of the particular disease to be treated and the mode of administration.
[0130]
To effectively treat hair loss or promote hair growth, the compounds and pharmaceutical compositions used in the methods of the invention must readily affect the target area. For these purposes, it is preferred to administer the compound topically to the skin.
[0131]
For topical administration to the skin, the compound is suspended in a mixture of, for example, one or more of the following: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsifying wax and water. Or it can be formulated into a suitable ointment containing the dissolved compound. On the other hand, the compound is suspended in a mixture of, for example, one or more of the following: mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water. Alternatively, it can be formulated in a suitable lotion or cream containing the dissolved active compound.
[0132]
The compound can be administered with other hair revitalizing agents. The specific dose for other hair revitalizing agents depends on the efficacy of the factors and drug combinations defined above. Other routes of administration known in the pharmaceutical industry are also contemplated by the present invention.
[0133]
Pharmaceutical composition of the present invention
The present invention
i) an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere; and
ii) Pharmaceutically acceptable carriers
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising
[0134]
The present invention
i) an amount of N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere effective to treat neurodegenerative diseases, neurological disorders, and nerve damage in animals or promote nerve growth;
ii) Pharmaceutically acceptable carriers
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising
[0135]
The present invention
(I) an amount of N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere effective to treat hair loss in an animal or to promote hair growth; and
(Ii) A pharmaceutically acceptable carrier
The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising
[0136]
The present invention
(I) An amount of N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere effective to treat visual impairment, improve vision, treat memory damage, or enhance memory action in an animal ;and
(Ii) a pharmaceutically acceptable carrier
The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising
[0137]
The present invention provides (i) an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere in an amount effective to treat sensory neuronal hearing loss in an animal; and
(Ii) It also relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
[0138]
As neurotrophic agents, compounds include neurotrophic growth factor, brain-derived growth factor, glue-derived growth factor, ciliary neurotrophic factor, insulin growth factor and its active cleavage derivatives, acidic fibroblast growth factor, basic fiber It can be administered with other neurotrophic agents such as blast growth factor, platelet derived growth factor, neurotropin-3 and neurotropin 4/5. The administration concentration of other neurotrophic drugs depends on the previously defined factors and the neurotrophic potency of the drug combination.
[0139]
Similar pharmaceutical compositions specifically directed to hair-related medical indications can also be administered in combination with additional agent (s).
[0140]
Method of the present invention
The present invention relates to the use of any compound found in Tables I, II, III, IV, other compounds embodied herein, and other compounds not specifically specified or described herein in the manufacture of a medicament. .
[0141]
These medications or prescriptions include peripheral neuropathy caused by physical injury or disease state, physical damage to the brain, physical damage to the spine, seizures related to brain damage, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Useful for methods of treating diseases such as amyotrophic lateral sclerosis and Huntington's disease. The present invention also relates to the use of carboxylic acids and carboxylic acid isosteric compounds to treat the neurological disorders, neurological disorders, and neurological damages described above.
[0142]
The present invention also relates to the use of the compounds and compositions of the present invention in the manufacture of a medicament for treating hair loss or promoting hair growth in an animal. The present invention is also for use in a method of treating hair loss or promoting hair growth in an animal, characterized by administering to the animal an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere. Related.
[0143]
The methods of the invention include male pattern hair loss, senile hair loss, alopecia areata, alopecia resulting from skin lesions or tumors, alopecia resulting from cancer treatments such as chemotherapy and radiation, and whole body such as nutritional disorders and endocrine disorders It is particularly useful for treating alopecia resulting from sexual disorders.
[0144]
The invention also relates to treating visual impairment, improving vision and treating memory damage characterized by administering to the animal an effective amount of an N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere Or a method of enhancing memory action. The present invention relates to the use of the compounds and compositions of the present invention in the manufacture of a medicament for treating visual impairment, improving vision, treating memory damage or enhancing memory action in an animal. Also related.
[0145]
The methods of the present invention include, but are not limited to, visual impairment, disease, injury and complications, genetic disorders; disorders associated with aging or degenerative visual diseases; eyes, head, or other parts of the body resulting from external forces It is particularly useful for treating a variety of eye diseases, including visual impairment that correlates with physical damage to the eye; disorders arising from environmental factors; disorders arising from a wide range of diseases; and combinations of any of the above.
[0146]
In particular, the compositions and methods of the present invention improve, without limitation, vision or correct visual (ophthalmic) damage or dysfunction of the visual system, including permanent and transient visual damage, Useful for treating or preventing. The present invention prevents and treats ophthalmological diseases and disorders, treats damaged and traumatic eyes, and reduces the ability to see or process visual defects, visual loss, or images And also useful in preventing and treating diseases, disorders and trauma that result in signs and complications arising from the same. Eye diseases and disorders that can be treated or prevented by the compositions and methods of the present invention are not limited by the cause of the disease or disorder. Thus, the compositions and methods are applicable to whether the disease or disorder is caused by genetic or environmental factors, as well as any other effect. The compositions and methods of the present invention are not limited to the following, to aging, cellular or physiological degeneration, central nervous system or neurological disorders, vascular defects, muscle defects and harmful environmental conditions or substances. Particularly useful for eye problems or visual loss or defects associated with all of the exposure.
[0147]
The compositions and methods of the present invention are particularly useful in correcting, treating or ameliorating visual damage, without limitation. Variable degree of visual damage in one or more functions of the eye, including (1) visual accuracy of the subject in perspective; (2) visual field; and (3) eye motility without double vision Occurs in the presence of deviations from normal. See Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology (doctor's ophthalmology desk material), 16th edition, 6:47 (1988). Vision is incomplete without all three equivalent functions. the above.
[0148]
The compositions and methods of use are useful for modifying, treating or improving other eye functions, including, without limitation, color perception, adaptation to light and darkness, accommodation, deformation, and double vision. It is done. Compositions and methods of use include, but are not limited to, dysregulated paralysis, iris paralysis, varus, hallux valgus, lacrimation, eyelids, scars, vitreous opacities, non-reactive pupils, corneas or other media It is particularly useful for treating, correcting, or preventing eye disorders, including light scattering disorders, and permanent orbital deformation.
[0149]
The compositions and methods used in the present invention are also very useful in improving vision and treating vision loss. Visual loss in the range from slight loss to complete loss can be treated or prevented using the compositions and methods of use. Using the compounds and methods of the present invention, vision can be improved by the treatment of eye disorders, diseases and injuries. However, improvement in vision using the compositions and methods of use is not so limited and can occur in the absence of any such disorder, disease or injury.
[0150]
The compositions and methods of the present invention are also very useful in preventing and / or treating sensory neuronal hearing loss in patients. One aspect of the present invention provides a method of treating damaged hair cells and auditory neurons.
[0151]
Furthermore, administration of the compounds of the invention may cause hair cells and vertebral ganglion neurons to deplete neurotrophic factors resulting from traumatic injury, eg, noise trauma, disruption of factor transport from the axon to the cell body It is intended to protect against damage caused from acute or chronic treatment with cisplatin and aminoglycoside antibodies from damage resulting from. Such treatment makes hair cells and / or auditory nerve units resistant to intermittent injury from either environmental noise trauma or treatment with ototoxicity, and senile deafness. Reduce, prevent, or reverse the progressive degeneration of hair cells that cause hearing loss in pathological symptoms such as (age-related hearing loss), and late idiopathic hearing loss, and It is expected to preserve the functional integrity of the inner ear. Such treatment also supports the auditory nerve unit for the superior and long-lasting effects of cochlear implants.
[0152]
However, the specific dose level for any particular patient is the activity, age, weight, general health, sex, diet, number of doses, secretion rate, drug combination, and treatment of the particular compound used It will be construed to depend on various factors, including the severity of the particular disease or disorder to be administered and the mode of administration.
[0153]
Preferred compounds of the invention
Particular embodiments of the compounds of the invention are represented in Tables I, II and III. In the present invention, for use in compositions and methods for treating and promoting hair growth in animals, for use in compositions and methods for preventing and / or treating neurological disorders in animals. Use the compounds of Tables I, II and III below for use in compositions and methods to treat visual impairment in animals, improve vision, treat memory loss, and enhance memory effects All other usages are intended to be suggested herein.
[0154]
[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

[Table 5]

[Table 6]

[0155]
Specific embodiments of the present invention can be found in Table IV below.
[0156]
[Table 7]

[Table 8]

[Table 9]

[Table 10]

[Table 11]

[0157]
The following examples are illustrative of preferred embodiments of the invention and should not be construed as limiting the invention thereto. The average molecular weight is intended for the molecular weight of all polymers. All percentages are based on weight percent of the final delivery system or manufacturing formulation unless otherwise indicated, and all total amounts are equal to 100% by weight.
[0158]
Other compounds that are carboxylic acids and isosteres of N-heterocyclic compounds within the scope of the present invention are immunosuppressive, nonimmunosuppressive, or neurological and neurodegenerative diseases in which they are physically damaged. In preventing and / or treating neurological disorders including: treating hair loss and promoting hair growth; treating visual impairment and / or improving vision; and memory Of compounds that can possess other activities as long as they are also useful in treating damage and / or enhancing memory effects.
[0159]
MPTP model of Parkinson's disease in mice
The MPTP lesion of dopaminergic nerve in mice is used as an animal model for Parkinson's disease. Four week old male CD1 white mice receive 30 mg / kg of MPTP intraperitoneally for 5 days. The compound of the invention (4 mg / kg), or vehicle, is administered subcutaneously with MPTP for 5 days, and for an additional 5 days following discontinuation of MPTP treatment. On day 18 following MPTP treatment, the animals were sacrificed and the striatum was cut and homogenized. Immunostaining was performed on sagittal and coronal brain sections using anti-tyrosine hydroxylase Ig to quantify survival and recovery of dopaminergic nerves. In animals treated with MPTP and vehicle, a substantial loss of functional dopaminergic terminals was observed compared to non-focal animals. In another protocol, test compounds were administered only following MPTP-induced lesions. Therefore, animals were treated with MPTP for 5 days and then an additional 3 days were allowed before starting oral drug therapy on day 8. Animals were administered orally once daily for a total of 5 days and treated with the compound of the invention (0.4 mg / kg). On day 18, the animals were sacrificed and analyzed as described above.
[0160]
Table V represents the recovery rate of dopaminergic nerves in the first (simultaneous) model in animals receiving the carboxylic acid or carboxylic acid isostere compound of the present invention.
[0161]
Table V below shows the neurotrophic properties of carboxylic acid isosteres as a class showing that focal animals receiving carboxylic acids or carboxylic acid isosteric compounds provide marked recovery of TH-stained dopaminergic neurons. The remarkable nerve regeneration effect of the carboxylic acid or carboxylic acid isostere-related compound of the invention showing an allowable amount is shown.
[0162]
Further claims, or carboxylic acids and isosteres of the N-heterocyclic compounds that also show outstanding neurotrophic and hair growth effects of the present invention, are shown below in Table V.
[0163]
[Table 12]

[0164]
The percentage of striatal innervation density was quantified in brain sections using anti-tyrosine hydroxylase immunoglobulin, an indicator of functional dopaminergic neurons. The striatum innervation density of 23% for animals pretreated with vehicle alone and orally administered vehicle during treatment is indicative of striatal tissue without normal lesions. The striatal innervation density is reduced to 5% for animals pretreated with MPTP and orally administered vehicle during therapy, indicating MPTP-induced lesions. Surprisingly, the striatal innervation density was increased 8-13% for animals pretreated with MPTP and dosed with 0.4 mg / kg orally during treatment, and it was found that MPTP induced lesions It showed substantial nerve regeneration after induction.
[0165]
In vivo hair development test using C57 black 6 mice
C57 black 6 mice were used to demonstrate the hair revitalization properties of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres. With reference to FIGS. 1 and 2 of the drawings, approximately 7 weeks old C57 black 6 mice have a shaved area of about 2 inches × about 2 inches with their existing hair removed on their buttocks. Care was taken not to damage the underlying dermal layer or cause scratches. The animals were in growth as indicated by the pinkish color of the skin. Referring now to FIG. 2, 4 animals per group were treated by topical administration of 20% propylene glycol vehicle (FIG. 2) or neuromunophyrin FKBP ligand dissolved in vehicle. Animals were treated with vehicle or neuromuphylline FKBP ligand every 48 hours (total 3 uses over the course of 5 days) and hair growth was allowed to proceed for 6 weeks. Hair growth was quantified by the percentage of cut area covered by new hair growth during this period.
[0166]
In FIG. 2, the vehicle treated animals showed only a small amount of hair growth during the patch or tuft, and less than 3% of the shaved area was wrapped with new growth.
[0167]
In contrast, in FIG. 3, animals treated with N-heterocyclic carboxylic acid compounds, ie, Compound A (137), Compound B (138), and Compound G (35) for 2 weeks showed dramatic hair growth. , Indicating that two of the compounds covered more than 25% of the shaved area in all animals.
[0168]
FIG. 3 shows relative hair growth in shaved C57 black 6 mice after 14 days of treatment with one of three N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres. The mice have a 2 × 2 inch shaved area with all hair removed on their back side. Care was taken not to damage the underlying dermal layer or cause scratches. Compounds at a concentration of 1 μmole per milliliter were carefully applied to the pruned area of mice (5 mice per group) 3 times per week. Hair growth was assessed 14 days after the start of drug treatment. The relative standards for evaluating hair growth are as follows.
[0169]
0 = no growth,
1 = onset of growth in small tufts,
2 = hair growth covering <25% of the shaved area,
3 = hair growth covering> 25% of shaved area and less than 50%,
4 => 50% of shaved area, hair growth covering 75% or less,
5 = complete hair growth in the shaved area.
[0170]
Retinal ganglion cell survival following optic nerve stumps and blocking return from axonal dying
Mammalian optic nerve stumps result in short-term failure type regeneration, but most of the axial neuronal units die, and axons from many remaining ganglion cells run along the optic nerve head Died behind. This example was designed to test the neuroprotective effect of GPI-1046 following optic nerve disconnection.
[0171]
Retinal ganglion cells in adult male Sprague Dawley rats were reverse labeled by fluorogold injection with LGNd, and after 4 days, the optic nerve was cut 5 mm after the eyeball. Groups of animals received either 10 mg / kg / day subcutaneous of GPI-1046 or vehicle for 28 days. All experimental animals and controls were sacrificed 90 days after cutting.
[0172]
By 90 days, only 10% of the FG-labeled ganglion cell population survived, but less than half of these neuronal units extend behind the optic nerve head as detected by RT97 neurofilament immunohistochemistry. Maintained axons. GPI-1046 treatment results in moderate cytoplasmic neuroprotection that saves 25% of the ganglion cell population and protects virtually all of the protective neuron axons at the proximal stump of the cut nerve did. These results indicate that treatment with the FKBP neuromynophyrin ligand GPI-1046 resulted in fundamental alterations in the pathogenic process following damage to the CNS tract.
[0173]
These results also indicate that the small molecule FKBP neuromynophyrin ligand GPI-1046 enhances stimulation occurring in the CNS followed by axonal byproducts, enhanced peripheral nerve regeneration, and partial afferent blockage in culture.
[0174]
In vivo retinal ganglion cell and optic nerve axon test
The extent of degeneration or prevention in retinal ganglion cells and optic nerve axons was measured in a visual loss model using surgical optic nerve crossing to stimulate mechanistic damage to the optic nerve. The effects of several neuromynophyrin FKBP ligands on neuronal protection and optic nerve axon density of retinal ganglion cells were experimentally measured compared to 14 and 28 day neuromynophyrin FKBP ligand treatment. The effect of treatment with neuromynophyrin FKBP ligand on retinal ganglion cells and optic nerve axons was corrected.
[0175]
Surgical means
Adult male Sprague Dawley rats (3 months old, 225-250 grams) were anesthetized with a mixture of ketamine (87 mg / kg) and xylazine (13 mg / kg). Retinal ganglion cells were fluorescently transported with a complex of LGNd (4.5 millimeters after β, 3.5 millimeters outside, subdurally 4.6 millimeters), fluorogold (FG, physiological Prelabeled by bilateral stereotaxic injection of 0.5 microliter of 2.5% solution in saline). Four days later, FG-labeled rats underwent secondary surgery for transorbital optic nerve transection on both sides of microsurgery 4-6 millimeters after orbit.
[0176]
The experimental animals were divided into 6 experimental groups with 6 rats (12 eyes) per group. One group received neuromunophilin FKBP ligand (PEG vehicle (20 percent propylene glycol, 20 percent ethanol, and 60 percent saline) subcutaneously, 10 milligrams per kg per day) for 14 days. The second group received the same neuroimophilin FKBP ligand dose for 28 days. Each treatment group represented a matched sham / surgery and a break-out control group that received a corresponding 14 or 28 day dose with vehicle alone.
[0177]
All animals were sacrificed 90 days after crossing the optic nerve and formalin perfused into the pericardium. All eyes and optic nerve stumps were removed. Cases where the optic nerve vasculature was damaged or FG labeling was absent in the retina were excluded from the study.
[0178]
Retinal ganglion cell count
The retina was removed from the eye and prepared for total fixation analysis. For each group, five eyes showing a rich and intensive FG label were selected for quantitative analysis using a 20x objective. Digital images were obtained from five fields in the central retina (3-4 mm in diameter relative to the optic nerve head). Large (> 18 μm), medium (12-16 μm) and small (<10 μm) ganglion cells and microglia labeled with FG were measured in 5 400 μm, 5 cases per group, up to a 400 μm field per case.
[0179]
Optic nerve experiment
Proximal and distal optic nerve stumps were identified, measured, and transferred to 30% sucrose saline. Proximal stumps of 5 nerves were blocked and secured to the chuck, and 10 micron pieces were cut on a cryostat and one of 10 pieces per set was stored. A fragment containing the 1-2 mm area of the orbit was reacted for RT97 neurofilament immunohistochemistry. Optic nerve axon density analysis was performed using a 63 × oil immersion lens, a Dage 81 camera, and a simple image analysis program (Simple Image Analysis program). RT97 positive optic nerve axons were counted at three 200 μm with a 200 μm field per nerve. The nerve area was also measured for each case at 10x.
[0180]
The 14-day course of treatment with neuromuinophilin FKBP ligand provided moderate neuroprotection of retinal ganglion cells observed 28 days after optic nerve transection. However, until 90 days after crossing, only 5% of the ganglion cell population remained viable.
[0181]
After 90 days of nerve crossing, the number of axons remaining at the proximal stump of the optic nerve is approximately half the number in the group of animals receiving a 14-day course of treatment with vehicle alone or neuromuirphyrin FKBP ligand. A surviving ganglion cell appeared. These results show that more than half of the axons of transverse ganglion cells contract along the optic nerve head and treatment with neuromunophyrin FKBP ligand during the first 14 days after optic nerve disconnection. , Indicating that it is not sufficient to prevent this contraction.
[0182]
Prolonged treatment with neuromuinophilin FKBP ligand during the 28-day course of treatment resulted in a moderate increase in neuroprotection of retinal ganglion cells. Approximately 12% of the vulnerable retinal ganglion cell population was protected. A similar proportion (~ 50%) of optic nerve axon density savings was also observed. These results show that the surprising result of extending the duration of treatment with the neuromuinophilin FKBP ligand up to 28 days after crossing is that axons that are damaged for essentially the entire surviving population of retinal ganglion cells. To completely prevent the setback of
[0183]
FIG. GPI 1046 protects retinal ganglion cells against degeneration following retinal ischemia
Retinal nodal cells were labeled retrogradely in adult rats by bilateral injection of fluorogold into their outer knee nuclei. Labeled ganglion cells in the normal rat retina appear as white outlines against a dark background (FIG. 4A). Complete retinal ischemia occurred by perfusion of normal saline solution into the retinal vitreous sinus of each eye until the intraocular pressure exceeded the arterial blood pressure. Twenty eight days after the ischemic episode, strong degeneration of retinal ganglion cells was demonstrated by a significant decrease in the density of fluorogold labeled cells (FIG. 4B). Administration of GPI 1046 (10 mg / kg, subcutaneous) 1 hour prior to the ischemic episode and 10 mg / kg / day for the next 4 days resulted in remarkable protection of a large proportion of the vulnerable ganglion cell population. (FIG. 4C).
[0184]
FIG. GPI 1046 prevents optic nerve axon and myelin degeneration following retinal ischemia
Optic nerve experiments obtained from the same retinal ischemia case show that GPI 1046 produces dramatic protection of the optic nerve element from ischemic degeneration. Toluidine blue staining of an Epon-embedded optic nerve section shows details of the myelin sheath (white circle) and optic nerve axon (black center) in the normal rat optic nerve. The optic nerve obtained from vehicle-treated cases tested 28 days after the 1-hour retinal ischemic episode shows that the density of the optic nerve axons is reduced and that many degenerated myelin forms (bright white circles) Characterized by appearance. Treatment with GPI 1046 protected most of the optic nerve axons from degeneration and dramatically reduced the density of the degenerating myelin form.
[0185]
FIG. GPI 1046 provides moderate protection against retinal ganglion cell death after optic nerve crossing
Complete traversal of the optic nerve 5 mm from the sinus causes severe degeneration of retinal ganglion cells, which represents> 87% loss of normal ganglion cell population 90 days after injury. A small amount of extra fluorogold per labeled ganglion cell is represented in the vehicle-treated case (large white form) in a population of small glial cells that digest the debris of denatured cells and ingest the fluorogold label. (FIG. 6A). Treatment with 14 days of GPI 1046 is small in the density of retinal ganglia that survived 90 days after crossing and does not produce a significant increase, but during the first 28 days of crossing, with GPI 1046 Treatment resulted in moderate but outstanding protection of 12.6% of the vulnerable ganglion cell population (FIG. 6B).
[0186]
FIG. GPI 1046 treatment period clearly affects the process of degeneration of the optic nerve axon after crossing
An experiment of optic nerve axon density at the proximal stump of the optic nerve obtained from the same case represents a more dramatic protection afforded by GPI 1046 treatment. Ninety days after the stump, some ganglion cell axons remained in the optic nerve (FIG. 7B), only 5.6% of the normal population. The loss of axons reflects both the death of retinal ganglion cells and the regeneration of axons to the retina itself or "return from moribund" in ~ 70% of the small viable ganglion cell population (Table 1). ). Treatment with GPI 1046 for the first 14 days after crossing the optic nerve resulted in a small but significant 5.3% optic nerve axonal protection (Figure 7D, Table 1), but the same dose for 28 days Treatment with GPI 1046 resulted in protection of the optic nerve axons for the vast majority (81.4%) of the saved retinal ganglion cells (FIG. 7C, Table 1).
[0187]
FIG. GPI 1046 treatment has greater effect on optic nerve axons than ganglion cell bodies
The summary shows the data obtained from the ganglion cell protection of FIG. 6 and high quality photomicrographs of the optic nerve axon protection (FIGS. 8A and B, top panel). 28-day treatment with GPI 1046 produced a clear increase in the density of large and especially medium and small inner diameter optic nerve axons (FIGS. 8C and D, lower panel).
[0188]
FIG. 28-day GPI 1046 treatment after crossing the optic nerve prevents myelin degeneration at the proximal stump
Myelin-based protein immunohistochemistry labels myelinated axon bundles (darkly labeled “islands”) in the normal optic nerve (FIG. 9A, upper left). Ninety days after the stump, it is clear that the strong degeneration of myelin is characterized by loss of bundle organization and massive and dense denatured myelin morphology in vehicle-treated cases (FIG. 9B, upper right). . Treatment with GPI 1046 for the first 14 days after optic nerve stumps did not change the pattern of myelin degeneration (Figure 9C, lower left panel) and resulted in an unclear 1.6% quantitative recovery in myelin density. (Table 1). Prolonging the GPI 1046 treatment process through the first 28 days after optic nerve crossing resulted in dramatic protection of the bundle staining pattern for myelin-based proteins at the proximal stump of the optic nerve and degenerative myelin The density of the morphology (FIG. 9D, lower right panel) was reduced, thereby showing a '70% recovery of myelin density (Table 1).
[0189]
FIG. FKBP-12 immunohistochemistry labels oligodendrocytes (large dark cells with fibrils), cells that produce myelin that are placed between bundles of optic nerve fibers, and some optic nerve axons.
[0190]
FIG. 28-day GPI 1046 treatment after crossing the optic nerve prevents myelin degeneration at the distal stump
Complete traversal of the optic nerve leads to degeneration of distal segments (axon fragments cut from ganglion cell bodies) and their myelin sheaths. Ninety days after crossing (FIG. 11B), the immunohistochemistry of myelin-based protein shows almost total disappearance of bundle tissue (present in normal optic nerve, FIG. 11A), and the presence of massive dense denatured myelin forms. Represents. Quantification shows that the cross-sectional area of the transcutaneous distal stump contracts to 31% and loses approximately 1/2 of its myelin (Table 1). Treatment with GPI 1046 for the first 14 days after crossing did not protect against distal stump contraction, but the density of denatured myelin form remained high, but myelin Slightly increased (FIG. 11C, Table 1). GPI 1046 treatment throughout the first 28 days results in dramatic protection of the pattern of myelin-labeled bundles, reduces the density of denatured myelin forms, prevents cross-sectional contraction of the distal stump of the cut nerve, And myelin levels were maintained at ~ 99% of normal levels (Figure 11D, Table 1).
[0191]
FIG. A 28-day treatment with GPI 1046 treatment beginning 8 weeks after the development of streptozotocin-induced diabetes reduced the extent of neovascularization in the inner and outer retinas and the inner core layer (INL) and ganglion cell layer ( GCL) protected neuronal units from degeneration
The negative image of the tangent retinal section stained with cresyl purple represents the cytoplasm in the three ciliary layers (FIG. 12A). The retina of a streptozotocin-treated animal that received vehicle alone (FIG. 12B) lost cells from the ONL and INL, decreased the thickness of the outer plexiform layer (dark area between the ONL and INL), and INL It showed a dramatic increase in the size and density of retinal blood vessels (large black circular outline) in the OPL, ONL and photoreceptor layers (PR, gray ambiguous regions on the ONL). GPI 1046 treatment reduced neovascularization with PR, ONL, OPL and INL (ie, prevented vascular growth). GPI 1046 did not appear to protect against neuronal loss in ONL but appeared to reduce neuronal loss in both INL and GCL compared to streptozotocin / vehicle treated controls Met.
[0192]
Protection of retinal ganglion cell axons from degeneration following optic nerve crossing
The potency of individual compounds obtained from various immunophilin ligand series in protecting retinal ganglion cell axons from degeneration following optic nerve crossing is defined in Table VI.
[0193]
[Table 13]

[Table 14]

[Table 15]

[0194]
Morris Water Maze / Aging and Memory Test
Old-aged rodents are found in a variety of behavioral means, including two-way spatial differentiation in a modified T-maze, spatial differentiation in a circular platform approach, active avoidance, radial maze approach, and spatial guidance in an aquarium. Show the individual differences that stand out in your behavior.
[0195]
In all of these approaches, the proportion of aging rats or mice works in the same way as the vast majority of young control animals, while other animals show severe damage in memory function compared to young animals. For example, Fischer and colleagues have reported that 8% of all 12-month-olds exhibiting damage in spatial acquisition of the Morris water maze approach, compared to young controls, the proportion of rats that show obvious damage to spatial induction increases with age, It was shown to increase in 45% of 18 month old, 53% of 24 month old, and 90% of all 30 month old rats (Fischer et al., 1991b).
[0196]
In particular, spatial learning and memory loss in rodents during aging have been accepted by many researchers as an attractive and correlated animal model of human senile dementia. Cholinergic function in the hippocampus has been intensively studied as a component of spatial learning in rodents, and diminishing hippocampal cholinergic function has been noted in parallel with the development of learning and memory impairment. In addition, other neurotransmitter systems such as dopaminergic and noradrenergic, serotonergic and glutamate systems have been shown to contribute to spatial learning and decrease with age.
[0197]
In addition, reports of age-related deficits in hippocampal long-term latency (LTP) induction, reduction in theta frequency, loss of experiment-dependent formation of hippocampal location units, and reduction in hippocampal protein kinase C were the sole hidden. Pathology is permeated with the notion that this can not be confirmed as the cause of age-related behavioral damage in rodents. However, the various experimental treatment approaches that have been performed to improve memory function in aged rodents have tended to lean to some extent on the cholinergic hypothesis.
[0198]
The Morris water maze is widely used to assess spatial memory formation and maintenance in laboratory animals. The test relies on the animal's ability to utilize spatial vision formation to place the avoidance platform hidden in the aquarium. The aquarium itself lacks as specific visual characteristics as possible, so it is always circular in shape, the sides are smooth and uniform and monotonous, and the water is a non-toxic watercolor It is important to be opaque with a pigment or milky dispersion. This ensures that the animal is guided only by the use of distant visual stimuli or by using stimuli in the maze specifically provided by the experimenter.
[0199]
The tank is filled to a level where the animal can actively swim. Normal mice and rats react badly to the swimming portion of the test and then the animals climb and stay on an avoidance platform that is removed to a heated resting cage.
[0200]
If the platform can be seen (i.e. above the surface), the animal placed in the tank will quickly learn to return to the platform and climb it. A test with a visible platform also confirms that the experimental animal is not blind and shows sufficient motivation and physical strength to perform the task, which can be important in experiments on aged rodents. If the platform is not visible (i.e., hidden directly under the surface), normal animals learn to use a visual stimulus in the test room for the direction in the test tank and When placed, it quickly returns to the approximate location of the platform and draws a circle in that area until the platform is discovered.
[0201]
Follow the animal's path, speed, and swimming time with a ceiling camera for later computer analysis. During the course of several successful tests, therefore, spatial learning can be defined as a piece of distance, or elapsed time, that has swam from placement in the tank until avoiding an invisible platform.
[0202]
The test is based on spatial memory: a) the ability of an animal to connect a visual stimulus directly to the avoidance platform depends on the function of the cortex (ie the ball is suspended across the avoidance platform and the animal Learns to find a platform according to this stimulus), acquisition of stimulated work; b) the ability of the animal to learn the placement of hidden avoidance platforms based on a combination of distant visual stimuli The acquisition of spatial work that depends on the function of (ie, the animal learns to triangulate its position in the tub by visually aligning the paper jar dispenser with door and ceiling lamps) C) preferentially dependent on cortical function (ie, the animal must remember the spatial arrangement of the platform for several weeks) successfully acquired sky D) The animal must reacquire a new spatial platform placement (ie, move the platform to a new position during the swim test and the animal will move beyond it). The research strategy must be abandoned and new methods must be obtained), and may be adapted to evaluate some aspects of hippocampal-dependent retrograde work.
[0203]
These different modifications of the Morris water maze means can be used on the same set of experimental animals from one to the next, and can be conferred as a complete characterization of their spatial memory performance and its decline with normal aging . In addition, a series of such continuous memory tests elucidate in some respect the functional integrity of certain brain systems associated with the acquisition and retention of spatial memory (eg, rats with hippocampal cholinergic lesions) , May remember the platform position acquired a few weeks ago, but keep the old platform position after the platform is moved).
[0204]
Effects of long-term GPI-1046 administration on spatial learning and memory in aged rodents
This example demonstrates the effect of long-term treatment with the systemically available FKBP-ligand GPI-1046 in spatial learning and memory in aged rodents.
[0205]
That means 3-4 days, 4 trials / day visible platform training phase, 3 months old (young) and 18-19 month old male C57BL / 6N- accustomed to the well-known conventional Morris water maze. It was necessary to use Nia (old) mice. The continuous space acquisition test was conducted as follows. All mice were given 4 trials / day (block) for 5 days. The maximum swimming time was 90 seconds. Older mice have their behavior during the acquisition phase of block 4 or 5> 1 S.C. above the average of “young” mice. D. Are "injured old" and their behavior is <0.5 S. above the average of "young" mice. D. Was assigned to “undamaged old age”. The aged group was then divided into substantially similar “GPI-1046” and “excipient” groups.
[0206]
Daily treatment with 10 mg / kg GPI-1046 was started 3 days after the end of acquisition training and continued during the retention test. The retention test began 3 weeks after administration using the same method as the acquisition phase. Floating distance (cm) was analyzed with 7 × 5 ANOVA, which included groups and blocks (1-5) as factors in the analysis and treated the blocks as repeated measures.
[0207]
The results show that the plan control represents a significant difference between the “young” and “damaged aged-excipient and GPI-1046” treatment groups at the end of the acquisition phase. It was. F each_1.58= 26.75, P = 0.0001, and F_1.58= 17.70, P = 0.0001. On the other hand, there is no significant difference between the two “damaged old age” groups, F_1.58= 0.67 and P = 0.42. However, during the retention test, the “damaged old age-vehicle” treated animals behave significantly less than the “damaged old age-GPI-1046” and “young” animals, respectively, F_1.69= 8.11, P = 0.006, and F_1.69= 25.45, P = 0.0001. There is no longer any substantially significant difference between the “young” and “damaged old age-GPI-1046” treatment groups during the retention phase, F_1.69= 3.09, P = 0.008. In summary, systemic treatment with GPI-1046 clearly enhanced the spatial memory performance of mice with age-related spatial memory damage.
[0208]
Example
The compounds of the present invention can be made by a variety of synthetic sequences utilizing established chemical transformations. The pathways for the compounds of Examples 1-4 are described in Scheme I. N-glyoxyproline derivatives can be prepared by reacting L-proline methyl ester with methyl oxalyl chloride as shown in Scheme I. The resulting oxamate can be reacted with various carbon nucleophilic groups to give the compounds used in the present invention.
[0209]
Embedded image

Example 1
Synthesis of (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (Compound 137)
a.Synthesis of (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate
A solution of L-proline methyl ester chloride (3.08 g; 18.60 mmol) in dry methylene chloride was cooled to 0 ° C. and with triethylamine (3.92 g; 38.74 mmol; 2.1 eq) Processed. After stirring the slurry formed under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, a solution of methyl oxalyl chloride (3.20 g; 26.12 mmol) in methylene chloride (45 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. After filtration to remove solids, the organic layer is washed with water, MgSO 4₄Dried over and concentrated. The crude residue was purified on a silica gel column eluting with 50% ethyl acetate in hexanes to give 3.52 g (88%) of product as a reddish oil. Mixture of cis-trans amidrotamers; data for applied transrotamers.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total) ); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
[0210]
b.Synthesis of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidine carboxylate
A solution of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.35 g; 10.90 mmol) in 30 mL of tetrahydrofuran (THF) was added at −78 ° C. And treated with 14.2 mL of a 1.0 M solution of 1,1-dimethylpropylmagnesium chloride in THF. After stirring the resulting homogeneous mixture for 3 hours at −78 ° C., the mixture was poured into saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated and the solvent was removed and the resulting crude material was purified on a silica gel column eluting with 25% ethyl acetate in hexane to yield 2.10 g. (75%) of the oxamate was obtained as a colorless oil.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H each); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (M, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
[0211]
c.(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2- Synthesis of pyrrolidinecarboxylic acid (compound 137)
Of methyl (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxylate (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 mL), and methanol (50 mL). The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. and overnight at room temperature. The mixture was acidified to pH 1 with 1N HCl, diluted with water and extracted into 100 mL methylene chloride. The organic extract was washed with brine and concentrated to give 1.73 g (87%) of a snow white solid that did not require further purification.¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H each); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H) 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
[0212]
The compounds of the invention containing a bridged ring can be synthesized using the above synthetic scheme by substituting a substrate containing an N-heterocyclic ring structure with a comparable substrate containing a bridged ring structure.
[0213]
Example 2
Synthesis of (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxamide(Compound 34)
This example was manufactured by the process of schematic diagram II as follows.
Isobutyl chloroformate (20 mmol, 2.7 mL) was stirred at −10 ° C. in (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-yl in 50 mL methylene chloride. To a solution containing pyrrolidine carboxylic acid (4.89 g; 20 mmol) (from Example 1) was added. After 5 minutes, ammonia was added dropwise (20 mmol, 10 mL of 2M ethyl alcohol solution). The reaction was stirred at −10 ° C. for 30 minutes and then warmed to room temperature. The mixture was diluted with water and extracted into 200 mL methylene chloride. The organic layer was concentrated and further purified on silica gel to give 4.0 g of product as a white solid (yield 81.8%).¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.91 (t, 3H, J = 7.5); 1.28 (s, 6H, each); 1.63-1.84 (m, 2H); 1.95-2.22 (m 3H); 2.46 (m, 1H); 3.55-3.67 (m, 2H); 4.67 (t, 1H, J = 7.8); 5.51-5.53 (br) 1H, NH); 6.80 (br, 1H, NH).
[0214]
Example 3
Synthesis of (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarbonitrile(Compound 29)
This example was manufactured by the process of schematic diagram III as follows.
To a solution of 0.465 mL DMF (6 mmol) in 10 mL acetonitrile at 0 ° C., 0.48 mL (5.5 mmol) oxalyl chloride was added. A white precipitate formed immediately and was accompanied by gas evolution. When complete, 1.2 g (5 mmol) of (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarboxamide (from Example 2) in 2.5 mL acetonitrile. The solution was added. When the mixture became homogeneous, 0.9 mL (11 mmol) pyridine was added. After 5 minutes, the mixture was diluted with water and extracted into 200 mL ethyl acetate. The organic layer was concentrated and further purified on silica gel to give 0.8 g of product as a white solid (yield 72%).¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.87 (t, 3H, J = 7.5); 1.22 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.03-2. 23 (m, 4H); 3.55 (m, 2H); 4.73 (m, 1H).
[0215]
Example 4
Synthesis of (2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinetetrazole(Compound 30)
This example was manufactured by the process of schematic diagram IV as follows.
(2S) -1- (1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidinecarbonitrile (222 mg; 1 mmol) (from Example 3), NaN in 3 mL DMF₃(81 mg, 1.3 mmol) and NH₄A mixture of Cl (70 mg, 1.3 mmol) was stirred at 130 ° C. for 16 hours. The mixture was concentrated and purified by silica gel to give 200 mg of product as a white solid (yield 75.5%).¹1 H NMR (CDCl₃): Δ 0.88 (t, 3H, J = 7.5); 1.22 (s, 6H); 1.68 (m, 2H); 2.05-2.36 (m, 3H); 85 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 5.40 (m, 1H).
[0216]
Example 5
[1- (3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide; molecular formula: C₁₇H₂₃N₃O₄S; Molecular weight: 365.45 (Compound 140)
This example was manufactured by the process of schematic diagram V as follows.
Embedded image

To a solution of thiophenecarbonylhydrazine (0.426 g, 3 mmol) and triethylamine (0.460 mL, 3.3 mmol) in dioxane (40 mL) with stirring at room temperature within 5-7 min. ) Was added dropwise (0.779 g, 3 mmol) in solution (an immediate precipitation of triethylamine chloride was observed as soon as a few drops were added). After the addition was complete, the whole was stirred overnight at room temperature. The formed suspension was poured into ice water (100 g) and stirred for 15 minutes. Dichloromethane (50 mL) was added and the reaction product was extracted into the organic layer (separation funnel). This is separated and Na₂SO₄(Anhydrous), filtered, and the organic solvent was evaporated in vacuo. The resulting oily solid (0.690 g, 63%) was subjected to column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 2: 1). R_fFractions showing about 0.35 were collected. By evaporation of the solvent, 0.130 g of white fine crystals having a melting point of 72-74 ° C. was obtained.¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz): d9.51 (broad s, 1H); 9.31 (broad s, 1H); 9.31 (broad s, 1H); 7.66-7.63 (m, 1H); 7.50-7.46 (m, 1H); 7.02-6.98 (m, 1H); 4.68-4.63 (m, 1H); 3.53-3.48 (m, 2H) 2.33-1.60 (m, 6H); 1.26 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 0.86 (t, J = 7.5, 3H). C₁₇H₂₃N₃O₄Calculated as S: C, 55.87; H, 6.34; N, 11.50; S, 8.77. Found: C, 55.79; H, 6.57; N, 11.20; S, 8.52.
[0217]
Example 6
3,3-dimethyl-1- {2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl} pentane-1,2-dione; molecular formula: C₁₈H₂₄N₂O₅Molecular weight: 348.40 (Compound 141)
This example is manufactured by the process of schematic diagram VI as follows.
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A solution of sodium 4-nitrophenolate (0.387 g, 2.4 mmol; prepared from NaOH and 4-nitrophenol in refluxing ethanol) and chloride (0.492 g, 2 mmol) in DMA (25 mL). Heated and stirred for 4 hours. The mixture was poured into ice water (100 g) and the organic product was extracted with dichloromethane (2 × 50 mL). The organic layer is separated, washed intensively with water (6 × 30 mL), separated, Na₂SO₄(Anhydrous), filtered, and the organic solvent was evaporated in vacuo. The resulting brown oil (0.340 g, 49%) was subjected to column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 1: 1) twice. R_fFractions showing about 0.45 were collected. Solvent evaporation gave 0.145 g of a yellow oil.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): d8.19 (d, J = 7.1, 2H); 7.03-6.92 (m, 2H); 4.51-4.42 (m, 1H); 4.35-4 .22 (m, 2H); 3.50-3.42 (m, 2H); 2.18-1.64 (m, 6H); 1.20 (s, 3H); 1.19 (s, 3H) ); 0.86 (t, J = 7.5, 3H). C₁₈H₂₄N₂O₅Calculated as: C, 62.05; H, 6.94; N, 8.04. Found: C, 61.91; H, 7.02; N, 7.80.
[0218]
Example 7
2- [1- (3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] ethanenitrile; Molecular formula: C₁₃H₂₀N₂O₂Molecular weight: 236.31 (compound 28)
This example is manufactured by the process of schematic diagram VII as follows.
Embedded image

A mixture of chloride (0.220 g, 0.89 mmol) and sodium cyanide (0.171 g, 3.49 mmol) in DMA (30 mL) was stirred while heating to 115 ° C. After cooling to room temperature, water (50 mL) was added to the mixture and everything was stirred for 30 minutes. Diethyl ether (50 mL) is added and the organic product is extracted into the organic layer (separation funnel), it is separated and MgSO₄It was dried (anhydrous). Evaporation of the solvent gave a light yellow oil, which further contained DMA (NMR). The extraction was repeated using a mixture of dichloromethane (50 mL) and water (30 mL). Separation of organic layer, Na₂SO₄Drying over (anhydrous), evaporation of the solvent and siphoning of the product on a vacuum line (5 mmHg, 2 days) gave a white solid that was obtained by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: Hexane, 1: 2). R_fFractions showing about 0.65 were collected. Evaporation of the solvent gave 0.115 g of a white waxy solid with a melting point of 91-93 ° C.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): d4.21 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H); 3.77-3.63 (m, 2H); 3.58-3.41 (m, 2H); 2 .13-2.03 (m, 2H); 1.95-1.78 (m, 1H); 1.74-1.66 (m, 1H); 1.53-1.41 (m, 2H) 1.46 and 1.14 (2 s, 3 + 3H); 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C₁₃H₂₀N₂O₂Calculated: C, 66.07; H, 8.53; N, 11.85. Found: C, 66.24; H, 8.51; N, 11.93.
[0219]
Example 8
1- [2- (3-Ethyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; molecular formula: C₁₅H₂₃N₃O₃Molecular weight: 293.36 (Compound 142)
This example is manufactured by the process of schematic diagram VIII as follows.
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To a stirred suspension of amidoxime (0.170 g, 1.93 mmol) in dry pyridine was added acid chloride (0.500 g, 1.93 mmol) at room temperature under nitrogen. All were brought to reflux and stirring and reflux were continued for 1 hour. The brownish solution was cooled to room temperature, diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 × 30 mL). The combined organic layers are washed with water (50 mL), HCl (1N in water, 150 mL), separated, and MgSO₄And dried. Filtration and evaporation of the solvent in vacuo gave a yellowish oil. It was purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 1: 1) to give a clear oil (0.057 g, 10%).¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): δ 5.31 (d, 1H); 3.62-3.65 (m, 2H); 2.71-2.76 (m, 2H); 2.06-2.15 (m, 4H) ); 1.64-1.85 (m, 2H); 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.22 (s, 3H); 88 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C₁₅H₂₃N₃O₃Calculated: C, 61.41; H, 7.90; N, 14.32. Found: C, 61.22; H, 7.87; N, 13.76.
[0220]
Example 9
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
Molecular formula: C₁₉H₂₂FN₃O₃Molecular weight: 359.40 (compound 143)
This example is manufactured by the process of schematic diagram IX as follows.
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The means are the same as those used in the previous case. The crude product was isolated as a yellow oil (2.190 g, 61%) and purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 1: 1). R_fFractions showing about 0.65 were collected. Solvent evaporation gave 1.150 g of a bright yellow oil.¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.08-8.04 (m, 2H); 7.19-7.14 (m, 2H); 5.56-5.51 and 5.42-5.37 (2m-2 rotamers 1H); 3.91-3.84 and 3.75-3.65 (2m-2 rotamer, 2H); 2.50-2.05 (m, 4H); 1.85-1.60 (m 2H); 1.27, 1.24, 1.19, and 1.09 (4s-2 rotamers, 3H); 0.88 (t, J = 7.5, 3H). C₁₉H₂₂FN₃O₃Calculated: C: 63.50; H: 6.17; N: 11.69. Found: C: 63.58; H: 6.16; N: 11.70.
[0221]
Example 10
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione; molecular formula: C₁₄H₂₁N₃O₃Molecular weight: 279.33 (compound 144)
This example is manufactured by the process of schematic diagram X as follows.
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The means are the same as those used in the previous case. The crude product was isolated as a yellow oil and purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 1: 1). R_fFractions showing about 0.75 were collected. Solvent evaporation gave 0.141 g of a bright yellow oil.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): δ 5.35 (m, 1H); 3.64 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.07-2.10 (m, 4H); 1.68-1. 76 (m, 2H); 1.21 (s, 3H); 1.19 (s, 3H); 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C₁₄H₂₁N₃O₃Calculated: C: 60.20; H: 7.58; N: 15.04. Found: C: 60.05; H: 7.72; N: 14.91.
[0222]
Example 11
[1- (3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide; molecular formula: C₁₃H₂₃N₃O₃S; Molecular weight: 333.40 (Compound 145)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XI as follows.
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Sulfonyl hydrazine (0.142 g, 3.81 mmol) and triethylamine (0.65 mL, 4.68 mmol) were dissolved in dry THF (30 mL) at 0 ° C. with stirring. A solution of acid chloride (0.500 g, 3.12 mmol) in dry THF (10 mL) was added dropwise within 10 minutes and stirring was continued at 0 ° C. for another 2 hours and 20 minutes. The mixture is diluted with dichloromethane (50 mL), water (2 × 50 mL), and aqueous NaHCO 3.₃Washed with (10% w / w, 50 mL). The organic layer is separated and MgSO₄Dried (anhydrous) and filtered. Removal of the solvent in vacuo gave the crude product as a pink oil and it was purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 3: 1). R_fA fraction representing about 0.50 was collected; evaporation of the solvent gave 0.524 g of a fluffy white solid.¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.90 (broad s, 1H); 6.80 (broad s, 1H); 4.50 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.01 (s, 3H); 2.07-2.10 (m, 4H); 1.68-1.76 (m, 2H); 1.21 (s, 3H); 1.19 (s, 3H); 0.86 (T, J = 7.5 Hz, 3H). C₁₃H₂₃N₃O₅Calculated as S: C: 46.83; H: 6.95; N: 12.60, S: 9.62. Found: C: 47.16; H: 7.26; N, 12.29; S: 9.39.
[0223]
Example 12
[1- (3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} formamide; molecular formula: C₁₉H₂₇N₃O₅S; Molecular weight: 409.51 (Compound 146)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XII as follows.
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To a stirred solution of acid (0.579 g, 2.4 mmol) and sulfonyl hydrazine (0.372 g, 2.0 mmol) in dry 1,2-dichloroethane at room temperature over 10 min, partially carbonyl- Bis-imidazole (0.389 g, 2.4 mmol) was added. Stirring at room temperature was continued until gas evolution was stopped. The mixture was then refluxed for 20 hours and the solvent was evaporated in vacuo. The formed oil was dissolved in chloroform (50 mL) and Na₂CO₃(Saturated, 20 ml) and washed with water (20 mL). The organic layer is separated and Na₂SO₄(Anhydrous), filtered and the solvent evaporated in vacuo to give the crude product in the form of a dark oil. It was purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 1: 1). R_fThe fraction showing about 0.30 was collected; evaporation of the solvent gave 0.150 g of a white solid, which was broken up with a mixture of ether: hexane (1: 5 v / v, 15 mL). Filtration of the suspension gave 0.100 g of analytically pure product as white fine crystals, mp 59-61 ° C.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): δ 9.08 (broad s, 1H); 7.78 (d, J = 7.5, 2H); 7.29 (d, J = 7.5, 2H); 4.44-4 .39 (m, 1H); 3.39-3.35 (m, 2H); 2.42 (s, 3H); 1.93-1.68 (m, 6H); 1.24-1.13 (M, 6H); 0.86 (t, J = 5.3, 3H). C₁₉H₂₇N₃O₅Calculated as S: C, 55.73; H, 6.65; N, 10.26, S: 7.83. Found: C, 55.49; H, 6.63; N, 10.14; S, 7.85.
[0224]
Example 13
[1- (3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide; molecular formula: C₁₈H₂₄FN₃O₅S; Molecular weight: 413.47 (Compound 147)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XIII as follows.
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A solution of acid (0.724 g, 3.0 mmol) and oxalyl chloride (0.52 mL, 6.0 mmol) in dichloroethane (30 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Within this time, gas evolution became stable, after which the mixture was refluxed and refluxing and stirring were continued overnight. The solvent was removed in vacuo and the resulting yellow oil was dissolved in dry THF (10 mL) and hydrazine (0.372 g, 3.2 mmol) and triethylamine (50 mL) in dry THF (50 mL) at room temperature. 0.63 mL, 4.5 mmol) was added dropwise. The formed white suspension was stirred for 72 hours and then transferred to a separatory funnel. Dichloromethane (30 mL) and HCl (1N, 30 mL) were added and everything was shaken for 5 minutes. The organic layer is separated and Na₂CO₃Wash with aqueous solution (30% w / w, 75 mL) followed by water (50 mL), separate, Na₂SO₄Dry (anhydrous), filter and evaporate the solvent in vacuo to give 0.540 g of a dark oil. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 2: 1). R_fA fraction showing about 0.65 was collected; evaporation of the solvent gave 0.100 g of a colorless oil that solidified until standing. Melting point 57-60 ° C.¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz): d9.22 (broad s, 1H); 7.98-7.92 (m, 2H); 7.70 (broad s, 1H); 7.22-7.16 (m, 2H) 4.42-4.38 (m, 1H); 3.42-3.43 (m, 2H); 2.02-1.62 (m, 6H); 1.19 and 1.18 (2s) , 6H); 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C₁₈H₂₄FN₃O₅S ・ 0.17H₂Calculated as O: C, 51.90; H, 5.89; N, 10.09; S, 7.70. Found: C, 52.29; H, 6.17; N, 9.62; S, 7.31.
[0225]
Example 14
(2S) -3,3-Dimethyl-1- [2- (5-sulfanyl (4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione; molecular formula: C₁₃H₂₀N₄O₂S; Molecular weight: 296.393 (Compound 148)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XIV as follows.
Embedded image

A solution of acid (0.598 g, 2.48 mmol) and chloride (0.22 mL, 2.48 mmol) in dichloromethane (30 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Within this time, gas evolution became stable, after which the mixture was refluxed and refluxing and stirring were continued overnight. The solvent was removed in vacuo. A solution of thiosemicarboazide (0.294 g, 3.22 mmol) and triethylamine (0.45 mL, 3.22 mmol) in DMA (15 mL) with stirring for 20 hours at room temperature. Was processed. The resulting solution was poured into water (150 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 30 mL). The combined organic extracts are washed with Na₂SO₄(Anhydrous) and the solvent was evaporated in vacuo. The crude intermediate was placed in vacuum for 6 hours and then dissolved in NaOH (1N, 10 mL). The solution was stirred and heated at 60 ° C. for 3 hours and then at room temperature for 2 hours. It was then acidified with HCl (1N, pH˜1) and extracted with dichloromethane (2 × 30 mL). The combined organic layers were washed with water (2 × 30 mL), separated and Na₂SO₄(Anhydrous) and the solvent was evaporated in vacuo to give 0.060 g of an amber oil. It was left in vacuum for 60 hours to form a solid and it was purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 2: 1). R_fA fraction showing about 0.30 was collected; evaporation of the solvent gave 0.025 g of a white foamed solid.¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz): d12.2 (broad s, 1H); 11.6 (broad s, 1H); 5.19 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H); 3.58-3 .45 (m, 2H); 2.58-2.50 (m, 1H); 2.29-2.11 (m, 2H); 2.07-2.00 (m, 1H); 1.72 (Q, J = 1.4, 6.2, 2H); 1.22-1.17 (m, 6H); 0.87 (t, J = 4.4 Hz, 3H).¹³C NMR (CDCl₃125 MHz): d206.2, 166.6, 166.5, 151.9, 52.3, 47.7, 47.0, 32.3, 27.8, 24.9, 23.6, 23. 4, 8.9. C₁₃H₂₀N₄O₂Calculated as S: C, 52.68; H, 6.80; N, 18.90; S, 10.82. Found: C, 52.70; H, 6.81; N, 18.66; S, 10.94.
[0226]
Example 15
(2S) -3,3-Dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione; molecular formula: C₁₆H₂₈N₂O₂Molecular weight: 280.409 (compound 149)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XV as follows.
Embedded image

A solution of ethyl chlorooxoacetate (0.30 mL, 2.66 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added 2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidine (0.410 g, 2.66 mmol) in dichloromethane (20 mL) and To a stirred and cooled solution of triethylamine (0.39 mL, 2.79 mmol) was added dropwise within 5 minutes. After the addition was complete, stirring was continued at −5 ° C. for an additional 50-55 minutes and at room temperature for 20 hours. Water (50 mL) and dichloromethane (30 mL) were added and the mixture was transferred to a separatory funnel. After extraction, the organic layer is separated and Na₂SO₄It was dried (anhydrous). Evaporation of the solvent in vacuo gave 0.400 g of a dark yellow oil. It is maintained in vacuo for 20 hours before being dissolved in dry THF (30 mL) and cooled to −78 ° C. with stirring. A solution of Grignard reagent in ether (0.96 M, 3.00 mL) was added dropwise to the latter solution within 15-20 minutes, and all was stirred for an additional 1 hour 45 minutes. The mixed solution is NH₄Quench by adding Cl (saturated, 20 mL) and water (50 mL), stir for 10 minutes and extract with dichloromethane (2 × 50 mL). The combined organic layers are washed with water (50 mL) and Na₂SO₄It was dried (anhydrous). Evaporation of the solvent in vacuo gave 0.370 g of a dark yellow oil. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent-CHCl₃: MeOH, 10: 1). R_fFractions representing about 0.10 (EtOAc: hexane in 2: 1) were collected; evaporation of the solvent gave 0.185 g of a dark yellow oil.¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz): d 4.29-4.22 and 3.99-3.92 (two rotamers, m, 1H); 3.61-3.52 and 3.47-3.39 (two rotamers, m 2H); 2.73-2.43 (complex m, 6H); 2.14-1.68 (complex m, 10H); 1.23-1.20 (two rotamers, a set of singlets, 6H); 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C₁₆H₂₈N₂O₂Calculated: C, 68.53; H, 10.06; N, 9.99. Found: C, 68.78; H, 9.87; N, 9.77.
[0227]
Example 16
(2S) -N-[(aminothiooxomethyl) amino] [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide; molecular formula: C₁₃H₂₂N₄SO₃Molecular weight: 314.41 (compound 150)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XVI as follows.
Embedded image

A solution of acid chloride (0.570 g, 2.19 mmol) in dry pyridine (10 mL) was added to a stirred and cooled suspension of thiosemicarbazide (0.240 g, 2.63 mmol) in dry pyridine (30 mL). Added to. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirring was continued for 20 hours. The solvent was evaporated in vacuo, hot water (50 mL) was added to the remainder and all of it was stirred at room temperature for 5 minutes. NH₄Cl (saturated, 20 mL) was added to the mixture followed by extraction with dichloromethane (2 × 50 mL). After separation, the combined organic layers are washed with Na₂SO₄It was dried (anhydrous). Evaporation of the solvent in vacuo gave 0.360 g of an oily yellowish solid. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent: EtOAc: hexane, 3: 1 to 5: 1). R_fA fraction showing about 0.20 was collected; evaporation of the solvent gave 0.077 g of white, fluffy solid.¹1 H NMR (CDCl₃, 400 MHz): d9.60 (broad s, 1H); 8.40 (broad s, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 4.53-4.56 (m, 1H) ); 3.54-3.55 (m, 2H); 2.18-2.19 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 2H); 1.60-1.68 (m) 2H); 1.18 (s, 3H); 1.16 (s, 3H); 0.83 (m, 3H). C₁₉H₂₂N₄SO₃C: 49.66; H: 7.05; N, 17.82; S: 10.20. Found: C, 49.73; H, 7.15; N, 17.65; S, 10.22.
[0228]
Example 17
(2S) -1- [2- (Benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; molecular formula: C₁₈H₂₂N₄O₃Molecular weight: 342.39 (compound 151)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XVII as follows.
Embedded image

The means are the same as those used for the preparation of compound no. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 1: 2). R_fFractions showing about 0.50 (EtOAc: hexane, in 1: 1) were collected. Evaporation of the solvent gave 0.4100 g of a clear oil (slowly solidified until standing).¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz):δ8.29-8.27 (m, 1H); 8.15-8.13 (m, 1H); 7.70-7.65 (m, 1H); 7.56-7.50 (m, 1H) 6.00-5.95 (m, 1H); 3.75-2.65 (m, 2H); 2.67-2.60 (m, 1H); 2.23-2.09 (m) 3H); 1.85-1.70 (m, 2H); 1.30 / 1.26 / 1.23 / 1.16 (s-4 peaks all belong to 2 rotamers, 6H); 0 .89 / 0.76 (2t-both belonging to 2 rotamers, J = 7.5 Hz, 3H). C₁₈H₂₂N₄O₃Calculated: C, 63.14; H, 6.48; N, 16.36. Found: C, 62.91; H, 6.44; N, 16.22.
[0229]
Example 18
N-amino-2- [2- (N-aminocarbamoyl) pyrrolidinyl] -2-oxoethanamide; molecular formula: C₇H₁₃N₅O₃Molecular weight: 215.21 (compound 152)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XVIII as follows.
Embedded image

Anhydrous hydrazine (0.06 mL, 2 mmol) was added to a stirred solution of the diester (0.458 g, 2 mmol) in ethanol (30 mL) at room temperature. Stirring was continued for 20 hours, the formed precipitate was filtered, washed with diethyl ether and air dried. White solid (0.170 g) showing melting point> 200 ° C.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): δ 9.77 (broad s, 1H); 9.10 / 9.02 (s, 1H); 4.93-4.90 / 4.28-4.23 (m, 1H); 4 .44 / 4.37 (broad s, 2H); 4.17 (broad s, 2H); 3.75-3.70 (m, 1H); 3.69-3.78 (m, 1H) 2.19-1.98 (m, 1H); 1.97-1.66 (m, 3H). C₇H₁₃N₅O₃Calculated: C, 39.07; H, 6.09; N, 32.54. Found: C, 38.97; H, 6.10; N, 32.36.
[0230]
Example 19
2- [1- (3,3-Dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-diperidyl] acetic acid; molecular formula: C₁₄H₂₃NO₄Molecular weight: 269.34 (Compound 153)
This example is manufactured by the process of the schematic diagram XIX as follows.
Embedded image

A solution of methyl chlorooxoacetate (0.26 mL, 2.80 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added to aminoester chloride (0.517 g, 2.67 mmol) and triethylamine (0.82 mL) in dichloromethane (40 mL). 5.87 mmol) of stirred and cooled mixture was added dropwise within 10 minutes. After the addition was complete, stirring was continued at 0 ° C. for a total of 2 hours and at room temperature for 20 hours. Water (50 mL) was added and the mixture was transferred to a separatory funnel. After extraction, the organic layer is separated and Na₂CO₃(Saturated, 15 mL), washed with water (50 mL) and HCl (1N, 30 mL). The organic layer is separated and Na₂SO₄It was dried (anhydrous). The solvent was evaporated in vacuo to give 0.405 g of a bright yellow oil. It was then dissolved in dry THF (50 mL) and cooled to −78 ° C. with stirring. An ether solution of Grignard reagent (1M, 4.10 mL) was added dropwise to the latter solution within 15-20 minutes, and all was stirred for an additional 3 hours 45 minutes. The mixture is NH₄Quench by adding Cl (saturated, 25 mL) and ice water (100 g-50 mL), stir for 5 minutes and extract with diethyl ether (3 × 40 mL). The combined organic layers are separated and MgSO₄It was dried (anhydrous). Evaporation of the solvent in vacuo gave 0.200 g of a light oil. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent-EtOAc: hexane, 1: 1). R_fA fraction showing about 0.55 was collected; evaporation of the solvent gave 0.177 g of a colorless oil. (Analysis: C₁₅H₂₅NO₄Calculated as: C, 63.58; H, 8.89; N, 4.94. Found: C, 63.79; H, 9.00; N, 4.94). The previous oil was dissolved in MeOH (4 mL) and a solution of LiOH (2N, 2 mL) was added with stirring at room temperature. Stirring was continued for 20 hours. Dichloromethane (50 mL) and water (30 mL) were added and all was shaken in a separatory funnel for 5 minutes. The aqueous layer was separated; the organic layer was further washed with NaOH (1N, 25 mL) and the combined aqueous layers were acidified with HCl (1N, pH˜2). Dichloromethane (50 mL) was added and all of it was shaken in a separatory funnel for 3 minutes. The organic layer is separated and Na₂SO₄It was dried (anhydrous). 0.150 g of clear, R by evaporation of the solvent in vacuum_fAn oil showing about 0.05 (EtOAc: hexane, 4: 1) was obtained.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): d5.16-5.07 and 4.41-4.46 (2m, 1H); 3.93-4.01 and 3.33-3.26 (2m, 1H); 3.17- 3.08 and 2.94-2.87 (2m, 1H); 2.73-2.60 (m, 2H); 1.82-1.40 (m, 8H); 1.24, 1.21 , And 1.18 (3s, 6H); 0.92-0.84 (m, 3H). C₁₄H₂₃NO₄Calculated: C, 62.43; H, 8.61; N, 5.20. Found: C, 62.43; H, 8.64; N, 5.06.
[0231]
Example 20
1- (2-{[4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl} pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; Molecular formula: C₂₄H₃₃N₃O₅Molecular weight: 443.54 (compound 154)
A present Example is manufactured by the process of schematic diagram XX as follows.
Embedded image

A solution of acid chloride (0.325 g, 1.25 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added at room temperature to the piperazine derivative (0.276 g, 1.25 mmol) and triethylamine (0.21 mL) in dichloromethane (30 mL). , 1.50 mmol) was added within 5 minutes. Stirring was continued for an additional 20 hours. Water (50 mL) was added and all of it was transferred to a separatory funnel. After extraction, the organic layer was separated and washed in turn with HCl (1N, 30 mL), NaOH 91N, 30 mL), and water (50 mL), separated again, and Na₂SO₄It was dried (anhydrous). The solvent was evaporated in vacuo to give 0.450 g of a yellow oil. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent: EtOAc: hexane, 3: 1 then 4: 1). R_fFractions representing about 0.15 (EtOAc: hexane in 3: 1) were collected; evaporation of the solvent gave 0.240 g of a clear yellow oil.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): d 6.87 and 6.85 (2s, 1H); 6.76-6.71 (m, 2H); 5.94 (s, 2H); [4.99 (dd, J = 4. 6 and 8.4) and 4.86 (dd, J = 3.9 and 8.4) -1H]]; 3.76-3.35 (m, 8H); 2.72-1.52 (M, 10H); [total amount for 1.30, 1.28, 1.22, 1.12-4s, 6H]; [0.87 (t, J = 6.7) and 0.80 (t , J = 7.6) -3. C₂₄H₃₃N₃O₅・ 4H₂Calculated as O: C, 63.95; H, 7.56; N, 9.32. Found: C, 64.07; H, 7.48; N, 9.02.
[0232]
Example 21
1- [2-({4- (bis (4-fluorophenyl) methyl) piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; molecular formula: C₂₉H₃₅F₂N₃O₃Molecular weight: 511.61 (compound 155)
This example is manufactured by the process of schematic diagram XXI as follows.
Embedded image

The means are identical to those used in the previous case except for the solvent (THF instead of dichloromethane). The crude product was isolated as a pink-yellow wax that was triturated with a mixture of EtOAc: hexane 3: 2 and stored in the freezer overnight. Filtration of the precipitate yielded off-white fine crystals (0.320 g, 42%) which were purified by column chromatography (silica gel, eluent-CHCl.₃Further purification by: MeOH, 25: 1). R_fFractions showing about 0.40 were collected. Solvent evaporation gave 0.205 g of a waxy solid with a melting point of 58-62 ° C.¹1 H NMR (CDCl₃400 MHz): δ 8.00-7.80 (m, 4H); 7.15-7.11 (m, 4H); 4.81-4.40 (m, 4H); 4.11-4.00 (M, 1H); 3.91-3.80 (m, 1H); 3.74-3.34 (m, 4H); 3.28-3.14 (m, 1H); 2.83-2 .69 (m, 1H); 2.21-2.10 (m, 2H); 2.00-1.88 (m, 2H); 1.85-1.60 (m, 4H); 1.26 And 1.22 (2 s, 6H); 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C₂₄H₃₃N₃O₅・ 1.25H₂Calculated as O: C, 65.21; H, 7.08; N, 7.87. Found: C, 65.27; H, 6.71; N, 7.73.
[0233]
Example 22
A lotion containing the following composition may be produced.
[0234]
[Table 16]

To 95% ethanol is added N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere, α-tocopherol acetate, hydrogenated castor oil ethylene oxide adduct, fragrance and dye. The resulting mixture is stirred and dissolved, and purified water is added to the mixture to obtain a clear liquid lotion.
[0235]
5 mL of lotion can be applied once or twice per day to the marked wrinkle or site showing hair loss.
[0236]
Example 23
Lotions containing the following compositions shown can be made.
[0237]
[Table 17]

To 95% ethanol is added N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere, hinokitol, hydrogenated castor oil ethylene oxide (40 moles) adduct, fragrance and dye. The resulting mixture is stirred and purified water is added to the mixture to obtain a clear liquid lotion.
[0238]
Lotions can be applied by spraying from 1 to 4 times per day on the marked wrinkles or sites showing hair loss.
[0239]
Example 24
Emulsions can be made from phase A and phase B showing the following composition:
[0240]
[Table 18]

The A and B phases are heated and melted respectively and maintained at 80 ° C. Both phases are then mixed and cooled to normal temperature under stirring to obtain an emulsion.
[0241]
The emulsion can be applied by spraying from 1 to 4 times per day on the marked wrinkles or sites showing hair loss.
[0242]
Example 25
Creams can be produced from Phase A and Phase B showing the following composition:
[0243]
[Table 19]

Phase A is heated and melted and maintained at 70 ° C. Phase B is added to phase A and the mixture is stirred to obtain an emulsion. Thereafter, the emulsion is cooled to obtain a cream.
[0244]
The cream can be applied once to four times per day on the marked wrinkles or sites showing hair loss.
[0245]
Example 26
A liquid agent comprising the following composition can be produced.
[0246]
[Table 20]

To the ethanol is added polyoxyethylene butyl ether, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere and perfume. The resulting mixture is stirred and purified water is added to the mixture to obtain a liquid agent.
[0247]
The liquid agent can be applied from 1 to 4 times per day on the marked wrinkles or sites showing hair loss.
[0248]
Example 27
A shampoo containing the following composition can be produced.
[0249]
[Table 21]

To 69.7 purified water, 5.0 g sodium lauryl sulfate, 5.0 g triethanolamine lauryl sulfate, 6.0 g lauryldimethylaminoacetic acid betaine are added. Thereafter, 5.0 g N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere, 5.0 g polyethylene glycol, and 2.0 g ethylene glycol distearate are added to 2.0 g ethanol followed by stirring. Then, a mixture is obtained by conveniently adding 0.3 g of perfume. The resulting mixture is heated and subsequently cooled to obtain a shampoo.
[0250]
Shampoos can be used on the scalp once or twice per day.
[0251]
Example 28
The patient has senile alopecia. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0252]
Example 29
The patient is suffering from androgenetic alopecia. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0253]
Example 30
The patient has alopecia areata. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0254]
Example 31
The patient suffers from hair loss caused by a skin lesion. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0255]
Example 32
The patient suffers from hair loss caused by the tumor. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0256]
Example 33
Patients suffer from hair loss caused by systemic disorders such as nutritional disorders or endocrine disorders. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0257]
Example 34
The patient suffers from hair loss caused by chemotherapy. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0258]
Example 35
The patient suffers from hair loss caused by radiation. N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions comprising the same can be administered to the patient. It is expected that hair growth will increase following treatment.
[0259]
Example 36
The patient is suffering from a neurodegenerative disease. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0260]
Example 37
The patient has a neurological disorder. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0261]
Example 38
The patient has a seizure. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0262]
Example 39
The patient has Parkinson's disease. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0263]
Example 40
The patient has Alzheimer's disease. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0264]
Example 41
The patient has Huntington's disease. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0265]
Example 42
The patient suffers from peripheral neuropathy. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0266]
Example 43
The patient has amyotrophic lateral sclerosis. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0267]
Example 44
The patient suffers from spinal injury. A N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere, or a pharmaceutical composition comprising the same, is administered. The patient is expected to improve or improve symptoms.
[0268]
Example 45
The patient is at risk of suffering from a neurodegenerative disease or neurological disorder. N-heterocyclic ring carboxylic acids or carboxylic acid isosteres, or pharmaceutical compositions containing the same, are administered prophylactically. It is expected that patients will be prevented from some or all of the effects of the disease or disorder or will significantly improve or recover their symptoms over patients who have not been pretreated.
[0269]
Example 46
The patient has macular degeneration. A patient is provided with a pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isostere as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same. Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0270]
Example 47
The patient suffers from glaucoma, thereby linking damage to the optic disc and nerve fibers. A pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0271]
Example 48
The patient has cataract that requires surgery. Following surgery, a medicament containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same The composition can be administered to a patient. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0272]
Example 49
Patients suffer from retinal blood supply damage or blockage associated with diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, or retinal artery or vein blockage. A pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0273]
Example 50
The patient has retinal detachment. A pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0274]
Example 51
Patients suffer from tissue damage caused by inflammation associated with the vitreous or conjunctiva. A pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0275]
Example 52
Patients suffer from photoreceptor damage caused by irradiation with chronic or acute ultraviolet radiation. A pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0276]
Example 53
The patient has optic neuritis. A pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0277]
Example 54
The patient suffers from tissue damage associated with a “dry eye” disorder. A pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more neopsic factors, or the same Can be administered. It is expected that a decrease in vision loss, prevention of visual degeneration, and / or promotion of visual regeneration will occur following treatment.
[0278]
Example 55
The patient suffers from sensory nerve loss. A patient with a pharmaceutical composition containing an N-heterocyclic ring carboxylic acid or carboxylic acid isoster as identified above, alone or in combination with one or more factors, or the same. Can be administered. A decrease in hearing loss is expected to occur following treatment.
[0279]
It will be apparent that the present invention is so described and the same can be varied in many ways. Such variations are not to be regarded as a departure from the concept and scope of the invention, and all such modifications are intended to be included within the scope of the following claims.
[0280]
[Description of simple drawings]
[0281]
[Figure 1]
FIG. 1 is a photograph of a C57 black 6 mouse before hair is cut for a hair regeneration experiment.
[0282]
[Figure 2]
FIG. 2 is a photograph of mice treated with vehicle after 6 weeks. FIG. 2 shows that less than 3% of the trimmed area is covered with new hair growth when the vehicle (control) is administered.
[0283]
[Fig. 3]
FIG. 3 is a bar graph showing relative hair growth in trimmed mice treated with N-heterocyclic carboxylic acid or carboxylic acid isostere 3 times per week, 1 μmol per milliliter. Hair growth was evaluated after 14 days of treatment.
[0284]
[Fig. 4]
4A, B and C show that GPI 1046 protects ganglion cells against degeneration following retinal ischemia.
[0285]
[Figure 5]
FIG. 5 shows that GPI 1046 prevents optic axon and myelin degeneration following retinal ischemia.
[0286]
[Fig. 6]
FIG. 6 shows that GPI 1046 provides moderate protection against retinal ganglion cell death after optic nerve crossing.
[0287]
[Fig. 7]
FIG. 7 shows that the GPI 1046 treatment period clearly affects the process of optic nerve axon degeneration after crossing.
[0288]
[Fig. 8]
FIG. 8 shows that GPI 1046 treatment has a greater effect on optic nerve axons than on ganglion cell bodies.
[0289]
FIG. 9
FIG. 9 shows that GPI 1046 treatment for 28 days after crossing the optic nerve prevents myelin degeneration at the proximal stump.
[0290]
FIG. 10
FIG. 10 shows that FKBP-12 immunohistochemistry shows oligodendrocytes (large dark cells with fibrils), myelin-producing cells placed between bundles of optic nerve fibers, and some optic nerve axons Indicates to be labeled.
[0291]
FIG. 11
FIG. 11 shows that GPI 1046 treatment for 28 days after crossing the optic nerve prevents myelin degeneration at the distal stump.
[0292]
FIG.
FIG. 12 shows that 28 days of treatment with GPI 1046 treatment beginning 8 weeks after the occurrence of streptozotocin-induced diabetes reduced the extent of neovascularization in the inner and outer retinas, and outer nuclear layer (INL) and ganglion cells Shows protection of neuronal units in the layer (GCL) from degeneration.

Claims (18)

[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide;
3,3-dimethyl-1- (2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl) pentane-1,2-dione;
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (5 -sulfanyl ( 4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -N-{(aminothioxomethyl) amino} [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide;
(2S) -1- [2- (benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
N- Amino-2-[2- (N- aminocarbamoylmethyl) pyrrolidinyl] - 2-O Kisoetan'amido;
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-([4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; And 1- (2-({4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
A compound selected from: a) an effective amount of
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide;
3,3-dimethyl-1- (2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl) pentane-1,2-dione;
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (5 -sulfanyl ( 4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -N-{(aminothioxomethyl) amino} [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide;
(2S) -l- [2- (benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
N-amino-2- [2- (N-aminocarbamoyl) pyrrolidinyl] -2-oxoethanamide;
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-([4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; And 1- (2-({4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
A compound selected from b) a pharmaceutically acceptable carrier
A pharmaceutical composition comprising   The pharmaceutical composition according to claim 2, further comprising an additional neurotrophic factor.   Said additional neurotrophic factor is neurotrophic growth factor, brain-derived growth factor, glue-derived growth factor, ciliated neurotrophic factor, insulin growth factor, acidic fibroblast growth factor, basic fibroblast growth factor, 4. The pharmaceutical composition according to claim 3, selected from platelet derived growth factor, neurotropin-3 and neurotropin 4/5. A therapeutically effective amount of
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide;
3,3-dimethyl-1- (2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl) pentane-1,2-dione;
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (5 -sulfanyl ( 4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -N-{(aminothioxomethyl) amino} [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide;
(2S)-]-1- [2- (benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
N-amino-2- [2- (N-aminocarbamoyl) pyrrolidinyl] -2-oxoethanamide;
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-([4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; And 1- (2-({4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
A pharmaceutical composition for treating animal diseases comprising a compound selected from: A therapeutically effective amount of
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide;
3,3-dimethyl-1- (2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl) pentane-1,2-dione;
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione 1- (3,3-dimethyl-2 -Oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (5 -sulfanyl ( 4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -N-{(aminothioxomethyl) amino} [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide;
(2S) -1- [2- (benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethyllpentane-1,2-dione;
N-amino-2- [2- (N-aminocarbamoyl) pyrrolidinyl] -2-oxoethanamide;
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-([4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; And 1- (2-({4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
Comprising a compound selected from
Pharmaceutical composition for administering the compound to an animal to stimulate the growth of damaged peripheral nerves to treat neurological disorders in the animal, to promote nerve regeneration or to prevent neurodegeneration object.   Neurological disorders from peripheral neuropathy due to physical injury or disease state, physical damage to the brain, physical damage to the spine, seizures related to brain damage, and neurological disorders related to neurodegeneration The pharmaceutical composition according to claim 6, which is selected.   Neurological disorders include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, bell palsy, myasthenia gravis, muscular dystrophy, progressive muscle atrophy, progressive medullary hereditary muscle 7. The pharmaceutical composition according to claim 6, selected from atrophy, hernia-like, ruptured or prolapsed invertebral disc syndrome, cervical spondylosis, plexus disorder, thoracic outlet destruction syndrome, Grain-Barre syndrome, sciatic nerve injury.   The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the neurological disorder is Alzheimer's disease.   The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the neurological disorder is Parkinson's disease.   The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the neurological disorder is amyotrophic lateral sclerosis.   The pharmaceutical composition according to any one of claims 6 to 11, further comprising an additional neurotrophic factor. The additional neurotrophic factors include neurotrophic growth factor, brain-derived growth factor, glue-derived growth factor, ciliated neurotrophic factor, insulin growth factor, acidic fibroblast growth factor, basic fibroblast growth factor, blood platelet-derived growth factor, a pharmaceutical composition of claim 12 which is selected from neurotropin-3 and neurotropin 4/5. A therapeutically effective amount of
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide;
3,3-dimethyl-1- (2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl) pentane-1,2-dione;
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (5 -sulfanyl ( 4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -N-{(aminothioxomethyl) amino} [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide;
(2S) -1- [2- (benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
N-amino-2- [2- (N-aminocarbamoyl) pyrrolidinyl] -2-oxoethanamide;
2- [1- (3,3-dimethyl- 2 -oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-([4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; And 1- (2-({4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
Comprising a compound selected from
A pharmaceutical composition for administering the compound to an animal to treat alopecia or to promote hair growth. A therapeutically effective amount of
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N- (2-thienylcarbonylamino) -formamide;
3,3-dimethyl-1- (2-[(4-nitrophenoxy) methyl] pyrrolidinyl) pentane-1,2-dione;
1- {2- [3- (4-fluorophenyl) (1,2,4-oxadiazol-5-yl)] pyrrolidinyl} -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
3,3-dimethyl-1- [2- (3-methyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl)) pyrrolidinyl] pentane-1,2-dione;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-[(methylsulfonyl) amino] -formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
[1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] -N-{[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -amino} formamide;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (5 -sulfanyl ( 4H-1,2,4-triazol-3-yl)) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -3,3-dimethyl-1- [2- (pyrrolidinylmethyl) pyrrolidinyl] -pentane-1,2-dione;
(2S) -N-{(aminothioxomethyl) amino} [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidin-2-yl] formamide;
(2S) -1- [2- (benzotriazol-1-ylcarbonyl) pyrrolidinyl] -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
N- amino -2 - [2- (N- aminocarbamoylmethyl) pyrrolidinyl] - 2-oxo-ethane amide;
2- [1- (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) -2-piperidyl] acetic acid;
1- (2-([4- (2H-benzo [3,4-d] 1,3-dioxolen-5-ylmethyl) piperazinyl] carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione; And 1- (2-({4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] piperazinyl} carbonyl) pyrrolidinyl) -3,3-dimethylpentane-1,2-dione;
Comprising a compound selected from
A pharmaceutical composition for administering the compound to an animal for treating visual impairment, improving vision, treating memory damage due to aging, or enhancing memory action.   Said visual impairment is visual injury, orbital injury, lacrimal failure, eyelid failure, conjunctival failure, cornea failure, cataract, ocular vascular membrane failure, retinal failure, optic nerve or visual tract failure, free radical induction 16. The medicament of claim 15, selected from the group consisting of eye disorders and diseases, immunologically dependent eye disorders and diseases, physical damage to the eye, and signs and complications of eye diseases, eye disorders or eye damage. Composition.   16. A pharmaceutical composition according to claim 15 for improving naturally occurring vision in an animal in the absence of any ophthalmological disorder, disease or injury.   The pharmaceutical composition according to any one of claims 12 and 13, wherein the compound is non-immunosuppressive.

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