JP4756906B2 - 生体シミュレーションシステム及びコンピュータプログラム - Google Patents

Description

本発明は、生体シミュレーション、特に、糖尿病の病態をシミュレートするシステムに関するものである。

生体を数理モデルによって記述することが従来から試みられている。このようなモデルとしては、例えば、バーグマンのミニマルモデルを挙げることができる（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。
このミニマルモデルは、血糖値、血漿インスリン濃度及び末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量すなわちリモートインスリンを変数としている。ここで、時刻ｔにおける血糖値をＧ（ｔ）、血漿インスリン濃度をＩ（ｔ）、リモートインスリンをＸ（ｔ）とすると、Ｇ（ｔ）、Ｉ（ｔ）、Ｘ（ｔ）はそれぞれ時間微分を左辺とする下記の微分方程式で記述される。

ｄＧ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ_１（Ｇ（ｔ）−Ｇ_ｂ）−Ｘ（ｔ）Ｇ（ｔ）
ｄＸ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ_２Ｘ（ｔ）＋ｐ_３（Ｉ（ｔ）−Ｉ_ｂ）
ｄＩ（ｔ）／ｄｔ＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉ_ｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ） ＞ｈ）
＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉ_ｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ） ＜＝ｈ）
ここで、式中の各パラメータは、
ｐ_１ ：インスリン非依存性ブドウ糖代謝速度
Ｇ_ｂ ：血糖値基底値
ｐ_２ ：インスリンの作用点におけるインスリン取込能
ｐ_３ ：インスリン依存性ブドウ糖代謝に対するインスリン消費率
Ｉ_ｂ ：インスリン濃度基底値
ｎ ：単位時間当たりのインスリン消費量
γ ：ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌感度
ｈ ：インスリン分泌が開始される血糖値しきい値
であって、これらは各個人によって異なる値をもつものである。
バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、アメリカン ジャーナル オブ フィジィオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９７９年、第２３６巻、第６号、ｐ．Ｅ−６６７−７７ バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲイション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ）、１９８１年、第６８巻、第６号、 p.１４５６−６７

このような生体モデルを個々の患者に適用して、患者の生体をシミュレートし、それを患者の診断等に用いようとすれば、生体モデルを構成する上記パラメータを個々の患者に応じて適切に設定する必要がある。
つまり、生体モデルによって患者の実際の生体を再現しようとすれば、上記パラメータの正確性が重要となり、個々の患者によって異なるべきパラメータをできるだけ正確に求める必要がある。
そこで本発明は、個々の患者に対応した生体モデルのパラメータを求めるための技術的手段を提供することを目的とする。

第１の発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセットとの組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、実際の生体応答に近似する参照用出力を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットを選択するデータベース参照手段と、前記データベース参照手段によって、選択された内部パラメータセットに基づいて、内部パラメータセットの探索範囲を決定する探索範囲決定手段と、前記探索範囲決定手段によって決定された探索範囲内で、実際の生体応答に、より近似する出力を生成する内部パラメータセットを探索するパラメータセット探索手段と、を備えており、前記生体モデル演算部は、前記パラメータセット探索手段によって探索された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステムである。

第１発明によれば、実際の生体応答に基づいて、テンプレートデータベースを参照することで、適切な内部パラメータセットを選択することができる。

テンプレートデータベース参照によって得られた内部パラメータセットは、比較的適切なものであるから、これに基づいて、より近似する出力を生成するパラメータセットを探索することで、効率良く探索を行うことができる。

テンプレートデータベース参照によって得られた内部パラメータセットは、比較的適切なものであるから、この内部パラメータセットに基づいて、内部パラメータセットの探索範囲を決定することで、比較的狭いが適切な探索範囲を決定でき、効率よく探索を行うことができる。

第２の発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセットとの組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、実際の生体応答に近似する参照用出力値を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットを選択するデータベース参照手段と、前記データベース参照手段によって、選択された内部パラメータセットに基づいて、内部パラメータセットの選択範囲を決定する選択範囲決定手段と、前記データベース参照手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて、実際の生体応答に、より近似する出力を生成する内部パラメータセットを探索するパラメータセット探索手段と、を備えており、前記パラメータセット探索手段は、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択して、複数の内部パラメータセットを得る第１次選択手段と、前記第１次選択手段によって得られた内部パラメータセットのうち、前記選択範囲内のパラメータセットを選択する第２次選択手段と、を備えており、前記生体モデル演算部は、前記第２次選択手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステムである。

第２発明によれば、第１次選択手段によって得られた複数の内部パラメータセットを、テンプレートデータベースを参照して得られたパラメータセットに基づいて決定された選択範囲で絞り込むことによって、適切なパラメータセットを得ることができる。

第３発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセット探索範囲との組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、実際の生体応答に近似する参照用出力を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットの探索範囲を選択するデータベース参照手段と、前記探索範囲内で、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する選択手段と、を備えており、前記生体モデル演算部は、前記選択手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステムである。

第３発明によれば、比較的狭いが適切な探索範囲でパラメータセットを選択すればよいため、効率的に適切なパラメータセットを得ることができる。

第４の発明は、生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセット選択範囲との組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、を有し、前記内部パラメータセット生成部は、実際の生体応答に近似する参照用出力を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットの選択範囲を選択するデータベース参照手段と、前記探索範囲内で、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する第１選択手段と、前記第１次選択手段によって得られた内部パラメータセットのうち、前記選択範囲内のパラメータセットを選択する第２次選択手段と、を備えており、前記生体モデル演算部は、前記第２次選択手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステムである。

第４発明によれば、第１次選択手段によって得られた複数の内部パラメータセットを、テンプレートデータベースを参照して得られた選択範囲で絞り込むことによって、適切なパラメータセットを得ることができる。

また、コンピュータプログラムに係る発明は、コンピュータを、前記の生体シミュレーションシステムとして機能させるためのものである。

本発明によれば、生体モデルのための適切なパラメータセットを生成でき、適切な生体シミュレーションが可能となる。

以下、本発明の実施形態を図面に基づき説明する。
図１は、本発明の一実施の形態に係る生体シミュレーションシステム（以下、単に「システム」ともいう）のハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、及び画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。

ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシステム１００として機能する。
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。

ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂ及びハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。

読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明のシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。

なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。

入出力インタフェース１１０ｆは、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。

図２は、生体数理モデル（以下、単に「生体モデル」ということがある）を用いた生体シミュレーションシステム（以下、単に「システム」ということがある）のブロック図を示している。

図２に示されるように、生体モデル（生体モデル演算部）は、膵臓ブロック(膵臓ブロック演算部)１、肝臓ブロック（肝臓ブロック演算部）２、インスリン動態ブロック（インスリン動態ブロック演算部）３及び末梢組織ブロック（末梢組織ブロック演算部）４から構成されており、各ブロックはそれぞれ、生体モデル外部から又は他のブロックから与えられる入力と、他のブロックへの出力とを有している。
すなわち、膵臓ブロック１は、膵臓の機能を模した演算を行うものであり、血糖値６を入力とし、インスリン分泌速度７を他のブロックへの出力としている。
肝臓ブロック２は、肝臓の機能を模した演算を行うものであり、消化管からのグルコース吸収５、血糖値６及びインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８及び肝臓通過後インスリン９を出力としている。
インスリン動態ブロック３は、インスリン動態を模した演算を行うものであり、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を出力としている。
末梢組織ブロック４は、末梢組織を模した演算を行うものであり、正味グルコース放出８及び末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血糖値６を出力としている。
前記グルコース吸収５は、外部から与えられるデータであり、この機能は例えば入力デバイス１３０を用いてユーザが検査データ等を入力することにより実現される。また、それぞれの機能ブロック１〜４は、コンピュータプログラム１４０ａがＣＰＵ１１０ａにより実行されることにより実現される。
なお、各ブロックの出力としては、他のブロックへ与えるための出力以外に、インスリン動態ブロック３における血中インスリン濃度Ｉ_１（図５参照）のように、ブロック３において算出されるが他のブロックにはそのままでは与えられない値も存在し、このような値も生体モデル全体としてみた場合には、生体モデルから得られる値であり、生体モデルの出力に含まれる。

つぎに、前述した例における各ブロックの詳細について説明する。なお、ＦＧＢ及びＷｓはそれぞれ空腹時血糖値（ＦＧＢ＝ＢＧ（０））及び想定体重を示しており、またＤＶｇ及びＤＶｉはそれぞれグルコースに対する分布容量体積及びインスリンに対する分布容量体積を示している。
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下の微分方程式（１）を用いて記述することができる。また、微分方程式（１）と等価な、図３に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（１）：
ｄＹ／ｄｔ ＝ −α｛Ｙ（ｔ）−β（ＢＧ（ｔ）−ｈ）｝ （ただし、ＢＧ（ｔ）＞ ｈ）
＝ −αＹ（ｔ） （ただし、ＢＧ（ｔ）＜＝ ｈ）
ｄＸ／ｄｔ ＝ −Ｍ・Ｘ（ｔ）＋Ｙ（ｔ）
ＳＲ（ｔ） ＝ Ｍ・Ｘ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
Ｘ（ｔ） ：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Ｙ（ｔ） ：グルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
パラメータ：
ｈ ：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α ：グルコース刺激に対する追従性
β ：グルコース刺激に対する感受性
Ｍ ：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロック１への入力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応し、また出力であるインスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）と対応する。

図３のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ（ｔ）、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ（ｔ）、１９は単位濃度当たりの分泌速度Ｍをそれぞれ示している。

肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下の微分方程式（２）を用いて記述することができる。また、微分方程式（２）と等価な、図４に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（２）：
ｄＩ_４（ｔ）／ｄｔ ＝ α２｛−Ａ_３Ｉ_４（ｔ） ＋ (1−Ａ_７)・ＳＲ（ｔ） ｝
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ） ＝ ｆ１(ただしＦＢＧ＜ ｆ３）
＝ ｆ１ ＋ ｆ２・(ＦＢＧ−ｆ３)(ただしＦＢＧ＞＝ｆ３）
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）＝ ｆ４ − ｆ５・(ＦＢＧ−ｆ６)
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）＝ｆ７／ＦＢＧ
ｂ１(Ｉ_４（ｔ）)＝ ｆ８｛1 ＋ ｆ９・Ｉ４（ｔ）｝
ＨＧＵ（ｔ） ＝ｒ・Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）・ｂ１(Ｉ_４（ｔ）)・ＲＧ（ｔ）＋ (1 −r)・Ｋｈ・ＢＧ（ｔ）・Ｉ_４（ｔ） （ただしＨＧＵ（ｔ）＞＝ ０）
ＨＧＰ（ｔ） ＝ Ｉ_４ｏｆｆ・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２＋Ｇ_ｏｆｆ（ＦＢＧ）
−Ｉ_４（ｔ）・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２
（ただしＨＧＰ（ｔ）＞＝ ０）
ＳＧＯ（ｔ） ＝ＲＧ（ｔ）＋ ＨＧＰ（ｔ）−ＨＧＵ（ｔ）
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ） ＝ Ａ_７ＳＲ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
ＲＧ（ｔ）：消化管からのグルコース吸収
ＨＧＰ（ｔ） ：肝糖放出
ＨＧＵ（ｔ） ：肝糖取込
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ_４（ｔ） ：肝インスリン濃度
パラメータ：
Ｋｈ ：単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓糖取り込み速度
Ａ_７ ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ｇｏｆｆ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｂ２ ：肝糖放出抑制率に関する調整項
ｒ ：インスリン非依存性肝糖取り込み分配率
α２ ：肝インスリンに対する伝播効率
Ｉ_４ｏｆｆ ：肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）： 基礎代謝に対するグルコース放出速度
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）： 消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）： インスリン刺激に対する肝糖放出抑制率
ｆ１〜ｆ９ ： 上記の3要素の表現にあたって用いた定数
ｂ１（Ｉ_４（ｔ））： 肝糖取り込み率に関する調整項
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、消化管からのグルコース吸収５はＲＧ（ｔ）、血糖値６はＢＧ（ｔ）、インスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である正味グルコース放出８はＳＧＯ（ｔ）、肝臓通過後インスリン９はＳＲｐｏｓｔ（ｔ）とそれぞれ対応している。

図４のブロック線図において、５は消化管からのグルコース吸収ＲＧ（ｔ）、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、２４は肝臓のインスリン通過率（１−Ａ７）、２５は肝インスリンに対する伝播効率α２、２６は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、２７は積分要素、２８は肝インスリン濃度I４（ｔ）、９はインスリン依存性肝糖取り込み分配率（１−ｒ）、３０は単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓糖取り込み速度Ｋｈ、３１はインスリン非依存性肝糖取り込み分配率ｒ、３２は消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）、３３は肝糖取り込み率に関する調整項ｂ１（Ｉ_４（ｔ））、３４は肝糖取込ＨＧＵ（ｔ）、３５は肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値Ｉ_４ｏｆｆ、３６はインスリン刺激に対する肝糖放出抑制率Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）、３７は肝糖放出抑制率に関する調整項ｂ２、３８は基礎代謝に対するグルコース放出速度、３９は肝糖放出ＨＧＰ（ｔ）、４０は肝臓でのインスリン取り込み率Ａ_７を示している。

インスリン動態分泌の入出力の関係は、以下の微分方程式（３）を用いて記述することができる。また、微分方程式（３）と等価な、図５に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（３）：
ｄＩ_１（ｔ）／ｄｔ ＝ −Ａ_３Ｉ_１（ｔ） ＋Ａ_５Ｉ_２（ｔ） ＋ Ａ_４Ｉ_３（ｔ） ＋ＳＲ ｐｏｓｔ（ｔ）
ｄＩ_２（ｔ）／ｄｔ＝ Ａ_６Ｉ_１（ｔ）− Ａ_５Ｉ_２（ｔ）
ｄＩ_３（ｔ）／ｄｔ＝Ａ_２Ｉ_１（ｔ） − Ａ_１Ｉ_３（ｔ）
変数：
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
Ｉ_１（ｔ） ：血中インスリン濃度
Ｉ_２（ｔ） ：インスリン非依存組織でのインスリン濃度
Ｉ_３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ａ_１ ：末梢組織でのインスリン消失速度
Ａ_２ ：末梢組織へのインスリン分配率
Ａ_３ ：肝臓通過後のインスリン分配速度
Ａ_４ ：末梢組織通過後のインスリン流出速度
Ａ_５ ：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
Ａ_６ ：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックの入力である肝臓通過後のインスリン９は、ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応し、また出力である末梢組織でのインスリン濃度１０は、Ｉ_３（ｔ）と対応する。

図５のブロック線図において、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ_３（ｔ）、５０は積分要素、５１は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ_３、５２は血中インスリン濃度Ｉ_１（ｔ）、５３は末梢組織へのインスリン分配率Ａ_２、５４は積分要素、５５は末梢組織でのインスリン消失速度Ａ１、５６は末梢組織通過後のインスリン流出速度Ａ_４、５７はインスリン非依存組織へのインスリン分配率Ａ_６、５８は積分要素、５９はインスリン非依存組織でのインスリン濃度Ｉ_２（ｔ）、６０はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度Ａ_５をそれぞれ示している。

末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下の微分方程式（４）を用いて記述することができる。また、微分方程式（４）と等価な、図６に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（４）：
ｄＢＧ´／ｄｔ ＝ ＳＧＯ（ｔ）−ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）−Ｋｂ・ＢＧ´（ｔ）− Ｋｐ・Ｉ_３（ｔ）・ＢＧ´（ｔ）
変数：
ＢＧ´（ｔ） ：血糖値
(ただしＢＧ[ｍｇ／ｄ１]、ＢＧ´[ｍｇ／ｋｇ])
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ_３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ｋｂ ：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
Ｋｐ ：単位インスリン、単位グルコースあたりの
末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ｕ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度のうち
基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費が占める割合
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｆ１〜ｆ３ ：Ｇｏｆｆの表現にあたって用いた定数
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ_３（ｔ）、肝臓からの正味グルコース８はＳＧＯ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応する。

図６のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ_３（ｔ）、７０は基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費速度ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）、７１は積分要素、７２は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度Ｋｂ、７３は単位インスリン、単位グルコース当たりの末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋｐ、７４は単位変換定数Ｗｓ／ＤＶｇをそれぞれ示している。

各ブロックは、以上の微分方程式に基づいて、それぞれの出力項目の時系列変化を出力することができる。さらに、図２に示すように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されており、あるブロックの出力が他のブロックの入力が与えられるため、ブロックの出力の時間的変化に反応して他の各ブロックの出力が変化する。したがって、例えば、この生体モデルに消化管からのグルコース吸収ＲＧを入力として与えることで、血糖値ＢＧ（ｔ）と血中インスリン濃度Ｉ_１（ｔ）といった値の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。
このように逐次的に算出した血糖値、インスリン濃度は、ディスプレイ１２０に表示することが可能である。これによって、前述のように生体器官を模擬した結果をユーザが容易に確認することができる。また、糖尿病診療支援システムのような医療システムの中の生体機能を模擬するサブシステムとして本システムを採用することもできる。この場合には、算出した血糖値、インスリン濃度の時系列変化を医療システムの他の構成要素に受け渡し、これによって例えば糖尿病診療支援情報を作成する等、本システムによって算出した血糖値、インスリン濃度に基づいて信頼性の高い医療情報を得ることも可能である。
なお、本システムの微分方程式の計算には、例えばＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）やＭａｔＬａｂ（マスワークス社製品）を用いることができるが、他の計算システムを用いてもよい。

図２〜図６に示す上述の生体モデルによって、個々の患者の生体器官をシミュレートするには、個々の患者に応じて、前述のパラメータと変数の初期値とを決定する必要がある（なお、以下では、特に区別しなければ、変数の初期値も生成対象のパラメータに含めるものとする）。
このため、本システムは、生体モデルの内部パラメータの組である内部パラメータセット（以下、単に「パラメータセット」ということがある）を求めるパラメータセット生成機能（パラメータセット生成部）を有しており、当該機能によって生成されたパラメータセットを前記生体モデルに与えることで、生体モデル演算部は生体器官の機能のシミュレートを行う。

［パラメータセット生成部：第１実施形態］
［ＯＧＴＴ時系列データ入力：ステップＳ１−１］
図７は、第１実施形態に係るパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。同図に示すように、パラメータを求めるには、まず、ＯＧＴＴ（Oral Glucose Tolerance Test;経口ブドウ糖負荷試験）時系列データの入力処理（ステップＳ１−１）が行われる。
ＯＧＴＴ時系列データは、生体モデルによってシミュレートしようとする患者に対して実際に行った検査であるＯＧＴＴ（所定量のブドウ糖液を経口負荷して血糖値や血中インスリン濃度の時間的変化を測定）の結果であり、本システムは、実際の生体応答（実際の検査値）として入力を受け付ける。ここでは、ＯＧＴＴ時系列データとして、ＯＧＴＴグルコースデータ（血糖値変動データ）と、ＯＧＴＴインスリン（血中インスリン濃度変動データ）の２つが入力される。

図８は、入力されるＯＧＴＴ時系列データとしての血糖値変動データ（図８（ａ））及び血中インスリン濃度変動データ（図８（ｂ））を示している。
図８（ａ）の血糖値変動データは、図２〜図６に示す生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した実測データである。
また、図８（ｂ）の血中インスリン濃度変動データは、図２〜図６に示す生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I_１(t)の時間的変化に対応した実測データである。
なお、ＯＧＴＴ時系列データの本システムへの入力は、キーボード・マウスなどの入力デバイス１３０を用いて行ってもよいし、予めＯＧＴＴ時系列データが登録されたデータベースなどの外部記憶装置から行ってもよい。

［テンプレートマッチング：ステップＳ１−２］
次に、本システム（ＣＰＵ１００ａ）は、入力されたＯＧＴＴ時系列データと、テンプレートデータベースＤＢ１のテンプレートとのマッチングを行う。
テンプレートデータベースＤＢ１は、図９に示すように、テンプレートとなる生体モデルの参照用出力値Ｔ１，Ｔ２，・・と、当該参照用出力値を発生させるパラメータセットＰＳ＃０１，ＰＳ＃０２・・とが対応付けられた複数組のデータが予め格納されたものである。参照用出力値とパラメータセットの組を作成するには、任意の参照用出力値に対して、適当なパラメータセットを割り当てたり、逆に任意のパラメータセットを選択した場合の生体モデルの出力を生体シミュレーションシステムで求めたりすればよい。

図１０は、テンプレート（参照用出力値）Ｔ１の例を示している。図１０（ａ）は、テンプレートとしての血糖値変動データであり、図２〜図６に示す生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した参照用時系列データである。図１０（ｂ）は、テンプレートとしての血中インスリン濃度変動データであり、図２〜図６に示す生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I_１(t)の時間的変化に対応した参照用時系列データである。

システム（ＣＰＵ１００ａ）は、上記テンプレートデータベースＤＢ１の各参照用時系列データと、ＯＧＴＴ時系列データとの類似度を演算する。類似度は、誤差総和を求めることによって得られる。誤差総和は、次式によって得られる。
誤差総和＝αΣ｜ＢＧ（０）−ＢＧｔ（０）｜＋βΣ｜ＰＩ（０）−ＰＩｔ（０）｜
＋αΣ｜ＢＧ（１）−ＢＧｔ（１）｜＋βΣ｜ＰＩ（１）−ＰＩｔ（１）｜
＋αΣ｜ＢＧ（２）−ＢＧｔ（２）｜＋βΣ｜ＰＩ（２）−ＰＩｔ（２）｜
＋・・・
＝α｛Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜｝＋β｛Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜｝
ここで、
ＢＧ：入力データの血糖値[mg/dl]
ＰＩ：入力データの血中インスリン濃度［μU/ml］
ＢＧｔ：テンプレートの血糖値[mg/dl]
ＰＩｔ：テンプレートの血中インスリン濃度［μU/ml］
ｔ：時間［分］
また、α及びβは規格化に用いる係数であり、
α＝１／Average｛ΣＢＧ（ｔ）｝
β＝１／Average｛ΣＰＩ（ｔ）｝
定式のAverageはテンプレートデータベースＤＢ１に格納された全テンプレートに対する平均値を指す。

図１１は、テンプレートＴ１に対するＯＧＴＴ時系列データの誤差総和（規格化なし）を示しており、具体的には、図１１（ａ）は、図８（ａ）の血糖値と図１０（ａ）の血糖値との誤差を示しており、図１１（ｂ）は、図８（ｂ）のインスリンと図１０（ｂ）のインスリンの誤差を示している。
図８の入力データ（１０分間隔の０分から１８０分のデータ）と、図１０のテンプレートＴ１についてみると、
Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜＝２９
Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜＝２０
となる。ここで、α＝０．０００３５、β＝０．００１０５とすると、
誤差総和＝（０．０００３５×２９）＋（０．００１０５×２０）
＝０．０３１１５

上記のようにして、ＣＰＵ１００ａは、テンプレートデータベースＤＢ１中の各テンプレートについて誤差総和を求め、誤差総和（類似度）が最小となるテンプレート、すなわちＯＧＴＴ時系列データに最も近似するテンプレートを決定する（ステップＳ１−２）。

[しきい値判定：ステップＳ１−３]
続いて、ステップＳ１−３では、ＣＰＵＡ１００ａは、ステップＳ１−２において決定されたテンプレートの誤差総和（類似度）がしきい値以下であるか否かを判定することによって、決定されたテンプレートが入力されたＯＧＴＴ時系列データに対し十分に類似しているか否かの判定を行う。例えば、しきい値（判定基準値）を０．１と定めた場合であって、ステップＳ１−２で上記テンプレートＴ１（誤差総和＝０．０３１１５）が抽出された場合、テンプレートＴ１はＯＧＴＴ時系列データに類似していると判定される。

［パラメータセット獲得：ステップＳ１−４］
さらに、ステップＳ１−４では、ＣＰＵ１００ａは、ステップＳ１−２において決定され、ステップＳ１−３において類似していると判定されたテンプレートに対応するパラメータセットを、テンプレートデータベースＤＢ１から獲得する。つまり、テンプレートＴ１に対応するパラメータセットＰＳ＃０１が得られる（図９参照）。
なお、本システムにおいて、テンプレートデータベースＤＢ１を用いて、ステップＳ１−２、ステップＳ１−４によってパラメータセットを選択する機能は、本システムにおけるデータベース参照手段を構成している。
下記表１は、このようにして得られたパラメータセットＰＳ＃０１に含まれるパラメータ値の具体的数値例を示している。

上記パラメータセットＰＳ＃０１は、生体モデルに与えられると、入力されたＯＧＴＴ時系列データに近似した出力を生成できるため、患者の生体器官を適切にシミュレーションすることができる。

［生体機能プロファイル出力：ステップＳ１−５］
そして、本システム（ＣＰＵ１００ａ）は、得られたパラメータセットＰＳ＃０１に含まれる各パラメータ値に基づいて、図１２に示す生体機能プロファイルを作成し、ディスプレイ１２０に出力する。なお、図１２（ａ）は、膵臓ブロックのパラメータに基づいて作成された膵臓プロファイルであり、図１２（ｂ）は、肝臓ブロックのパラメータに基づいて作成された肝臓プロファイルであり、図１２（ｃ）は、末梢組織ブロックのパラメータに基づいて作成された糖代謝プロファイルである。

［生体モデルパラメータセット推定処理：ステップＳ１−６］
ステップＳ１−３において、テンプレートの誤差総和（類似度）がしきい値より大きい（類似しない）と判定された場合、テンプレートデータベースＤＢ１を用いずに、以下のパラメータセット推定処理によりパラメータセットを生成する。
図１３は、遺伝的アルゴリズム（以下、単に「ＧＡ」ともいう）によるパラメータセット推定処理を示している。
ＧＡによるパラメータセット候補の生成は、図１３に示すように、パラメータセットの初期集団を生成する処理（ステップＳ１−６−１）、適応度評価処理（ステップＳ１−６−２）、選択・交叉・突然変異処理（ステップＳ１−６−４）、終了判定処理（ステップＳ１−６−３，Ｓ１−６−５）をＣＰＵ１００ａが実行することによって行われる。
以下、図１３のアルゴリズムを詳述する。

［初期集団生成：ステップＳ１−６−１］
本システムは、下記表２に示すような、生体モデルのパラメータのそれぞれについての探索範囲の情報を有している。表２の探索範囲は、各パラメータについて、人間が取り得る値の範囲であり、以下、表２の探索範囲を基本探索範囲という。
本システムは、パラメータごとに表２の最小値と最大値の範囲内で乱数を発生させることで、パラメータセットＰＳをランダムに自動生成する機能を有している。以下、このようにして得られたパラメータセットＰＳを「個体」と呼ぶことがある。

表２の探索範囲内でパラメータごとに乱数を発生させる処理を繰り返すことで、複数（例えば、１０個）のパラメータセットＰＳからなる初期集団を生成することができる。

［適応度評価：ステップＳ１−６−２］
本システムは、生成された個体に対して適応度評価を行い、（初期）集団中の個体ＰＳの中から一部の個体ＰＳを選択・抽出する。
適応度評価には、図７のステップＳ１−１で入力された実測のＯＧＴＴ時系列データ（図８（ａ）（ｂ）参照）がリファレンスとして用いられる。リファレンスとなる実測のデータ（生体応答）は、本システムが、生体モデルの出力として再現したいデータであり、生成されたパラメータセットを適用した生体モデルでもリファレンスと同様の応答が得られれば、その個体は、実測値への適応性が高いといえる。
そこで、生成されたパラメータセットの適応度評価は、生成されたパラメータセットを適用した生体モデルの出力（血糖値データ、血中インスリン濃度データ）と、リファレンス（ＯＧＴＴグルコースデータ、ＯＧＴＴインスリンデータ）との類似度（適応度）を判定することで行う。

［選択：ステップＳ１−６−４−１］
続いて、本システムは、所定の選択基準、例えば適応度の高さ、に基づき、（初期）集団の中から、一部（例えば４個体）を選択し、「親」とする。なお、選択基準としては、「適応度の高いもの」に限らず、後の世代の「子」において適応度が高くなることを期待して、適応度が低い「親」が一部含まれるような基準であってもよい。

［交叉：ステップＳ１−６−４−２］
上記「選択」によって「親」として選ばれた個体群に対し、本システムは、以下の手順で「子」となる新しい２個体を生成する。
まず、（１）選択された個体群から任意に２個体を選ぶ。次に、（２）個体同士の交叉回数（交換対象となるパラメータの数）を求める。交叉確率をＸＲ（０〜１の範囲）とすると、交叉回数は次式で定められる。
交叉回数 ＝ [ＸＲ × １個体がもつパラメータ数]
ただし、[]はガウス記号である。（例）[３．１４]＝３
続いて、（３）交叉ポイントを求める。交叉ポイントは、１からパラメータ数（表２の場合「２２」）までの整数値を、“交叉回数”回ランダムに発生させることで求められる。
最後に、（４）新しい個体の生成が行われる。具体的には、（１）で選んだ２個体に対し、（３）で定めた交叉ポイントのパラメータを交換し、新しい２個体を生成する。
上記（１）〜（４）の処理を繰り返すことで、「選択」によって減った個体数分（上記例では６個体）の新個体（子）を生成し、新たな集団を生成する。

［突然変異：ステップＳ１４−３］
さらに、本システムは、新集団のすべての個体に対し、突然変異確率ＭＲ（０〜１の範囲）により以下の手順で各個体の各パラメータを変化させる。
例えば、突然変異処理は、ある個体のあるパラメータについて、０〜１の範囲で乱数Ｒを発生させ、Ｒ ≦ ＭＲ であれば、表２に示す探索範囲内で乱数を発生させ、元のパラメータの値と置き換える。同様の処理を、すべての個体の全てのパラメータについて行う。

［終了条件判定処理：ステップＳ１−６−３，Ｓ１−６−５］
図１２に示すように、ステップＳ１２〜Ｓ１４までの処理は、繰り返し行われるが、ステップＳ１−６−２において適応度評価処理を行った結果、現在の集団の中に所定の基準以上に適応度の高い個体がある場合には、ＧＡの処理を終了し、集団の中で最高の適応度の個体（パラメータセット）を推定結果とする（ステップＳ１−６−３）。
また、ステップＳ１−６−２〜Ｓ１−６−４（適応度評価〜突然変異）までの処理の繰り返し回数がある回数を超えた場合には、ＧＡの処理を終了し、集団の中で最高の適応度の個体（パラメータセット）を推定結果とする（ステップＳ１−６−５）。終了条件としての繰り返し回数としては、例えば、３００回とすることができる。

以上の生体モデルパラメータセット推定処理によって求められたパラメータが、生体モデルに与えられると、入力されたＯＧＴＴ時系列データに近似した出力を生成できるため、患者の生体器官を適切にシミュレーションすることができる。また、本システムは、推定処理によって求められたパラメータセットに含まれるパラメータ値に基づいて、生体機能プロファイルを作成し、ディスプレイ１２０に出力する（ステップＳ１−５）。

第１実施形態によれば、テンプレートデータベースＤＢ１のテンプレートの中に、ＯＧＴＴ時系列データと近似するものがあれば、当該データベースＤＢ１を参照して簡単にパラメータセットを得られるため、生体モデルパラメータセット推定処理だけでパラメータセットを生成する場合に比べて、処理を高速化することができる。
なお、テンプレートデータベースＤＢ１が十分に多くのテンプレートを持つ場合には、生体モデルパラメータセット推定処理（Ｓ１−６）用の機能を省略してもよい。

［パラメータセット生成部：第２実施形態］
図１４は、第２実施形態に係るパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。図１４のステップＳ２−１、ステップＳ２−２、ステップＳ２−３、ステップＳ２−４は、それぞれ図７のステップＳ１−１、ステップＳ１−２、ステップＳ１−３、ステップＳ１−４と同様の処理である。
第２実施形態では、テンプレートマッチングの結果、ステップＳ２−４において、テンプレートデータベースＤＢ１より獲得されたパラメータセットをそのまま用いるのではなく、ＣＰＵ１００ａは、当該パラメータセットに基づき、局所的なパラメータ探索範囲を決定する（ステップＳ２−５）。
ステップＳ２−５で決定される局所的探索範囲は、ステップＳ２−４で獲得されたパラメータセットの各パラメータ値を含むとともに、上記表２で示す基本探索範囲よりも範囲が狭いものである。具体的には、局所的探索範囲は、ステップＳ２−４で獲得されたパラメータセットのパラメータ値を中心値とし所定の探索幅ｍｍ１〜ｍｍ２２を持つものである。つまり、各パラメータ値には、表３に示すように、それぞれ探索幅ｍｍ１〜ｍｍ２２が設定されている。例えば、ステップＳ２−４で獲得されたパラメータセットのパラメータ値「ｈ」については「ｈ−ｍｍ１」が、パラメータ「ｈ」の局所的探索範囲の最小値となり、「ｈ＋ｍｍ１」が、パラメータ「ｈ」の局所的探索範囲の最大値となる。

一方、ステップＳ２−３において、ＣＰＵ１００ａは、テンプレートの誤差総和（類似度）がしきい値より大きい（類似しない）と判定した場合、探索範囲としては、表２に示す既定値パラメータ探索範囲（基本パラメータ探索範囲）を採用する。

そして、ステップＳ２−７では、ステップＳ２−５で決定された局所的探索範囲、又はステップＳ２−６で決定された基本探索範囲で生体モデルパラメータセット推定処理を行う。すなわち、局所的探索範囲又は基本探索範囲で、個体生成・交叉・突然変異を行う遺伝的アルゴリズムにより、パラメータセットの生成が行われる。なお、遺伝的アルゴリズムの処理手順は、図７のステップＳ１−６における処理手順と同様である。
このように、第２実施形態におけるステップＳ２−５の機能は、パラメータセットを探索するパラメータセット探索手段を構成している。
また、ステップＳ２−７で生成されたパラメータセットに基づき、生体機能プロファイルが生成され、ディスプレイ１２０に出力される（ステップＳ２−８）。

以上のように、第２実施形態のパラメータセット生成部は、テンプレートデータベースＤＢ１から獲得したパラメータセットをそのまま用いるのではなく、得られたパラメータセットに基づいて探索範囲を決定し、当該探索範囲で、入力されたＯＧＴＴ時系列データにより近似する出力を生成するパラメータセット探索するため、より適切なパラメータセットを得ることができる。
しかも、第２実施形態では、テンプレートデータベースＤＢ１から獲得したパラメータセットに基づいて、基本探索範囲よりも小さい局所的な探索範囲が設定されるため、基本探索範囲で生体モデルパラメータセット推定処理によりパラメータセットを生成する場合に比べて、処理を高速化することができる。
なお、第２実施形態において、テンプレートデータベースＤＢ１が十分に多くのテンプレートを持つ場合には、基本探索範囲での生体モデルパラメータセット推定処理機能を省略してもよい。

［パラメータセット生成部：第３実施形態］
図１５は、第３実施形態に係るパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。図１５のステップＳ３−１、ステップＳ３−２、ステップＳ３−３、ステップＳ３−４は、それぞれ図７のステップＳ１−１（図１４のステップＳ２−１）、ステップＳ１−２（図１４のステップＳ２−２）、ステップＳ１−３（図１４のステップＳ２−３）、ステップＳ１−４（図１４のステップＳ２−４）と同様の処理である。
また、図１５のステップＳ３−５は、図１４のステップＳ２−５と同様の処理である。ただし、図１４のステップＳ２−５では、テンプレートデータベースＤＢ１から獲得したパラメータセットに基づき「探索範囲」を決定していたが、第３実施形態のステップＳ３−５では、ステップＳ２−５と同様の処理により「選択範囲」を決定する。
なお、このステップＳ３−５の機能は、本システムにおける選択範囲決定手段を構成している。

また、第３実施形態のステップＳ３−６では、前記「選択範囲」に関係なく、既定値パラメータ探索範囲（基本探索範囲）で、生体モデルパラメータセット推定処理を行う。すわち、基本探索範囲で、個体生成・交叉・突然変異を行う遺伝的アルゴリズムにより、パラメータセットの自動生成が行われる。なお、遺伝的アルゴリズムの処理手順は、図７のステップＳ１−６における処理手順と同様である。
遺伝的アルゴリズムの実行中に自動生成されたパラメータセットは、遺伝的アルゴリズムにおける適応度評価による第１次選択で絞られ、入力されたＯＧＴＴ時系列データに近似したパラメータセットが選択される。なお、ステップＳ３−６の機能は、本システムの第１次選択手段を構成している。
また、ここで、遺伝的アルゴリズムは、複数回実行され、複数のパラメータセットの生成が行われる。複数生成されたパラメータセットは、生体モデルに与えられると、いずれも入力されたＯＧＴＴ時系列データに近似した出力を生成できるものであるが、同様の出力を生成できるパラメータセットは複数あり得る。例えば、複数のパラメータセットの中には、人ではあり得ないパラメータ値の組み合わせを持つパラメータセットが含まれていることがある。

そこで、第３実施形態では、ステップＳ３−６の生体モデルパラメータセット推定処理で求めた複数のパラメータセットを前記「選択範囲」で絞り込む第２次選択処理を行う（ステップＳ３−７）。「選択範囲」は、適切なパラメータ値が存在する可能性の範囲であるから、複数のパラメータセットのうち、この「選択範囲」に入るパラメータセットを選択することで、適切なパラメータセットを選ぶことができる。なお、ステップＳ３−７の機能は、本システムの第２次選択手段を構成している。

また、第３実施形態では、ステップＳ３−３において、テンプレートの誤差総和（類似度）がしきい値より大きい（類似しない）と判定された場合、既定値パラメータ探索範囲（基本パラメータ探索範囲）を探索範囲とした生体モデルパラメータセット推定処理により単一のパラメータセットを生成する。
そして、ステップＳ３−７で選択されたパラメータセット又はステップＳ３−８で生成されたパラメータセットに基づき、生体機能プロファイルが生成され、ディスプレイ１２０に出力される（ステップＳ３−９）。
なお、第３実施形態において、テンプレートデータベースＤＢ１が十分に多くのテンプレートを持つ場合には、ステップＳ３−８の処理機能を省略してもよい。

［パラメータセット生成部：第４実施形態］
図１６は、第４実施形態に係るパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。図１６のステップＳ４−１、ステップＳ４−２、ステップＳ４−３は、それぞれ図７のステップＳ１−１、ステップＳ１−２、ステップＳ１−３と同様の処理である。
また、図１６のステップＳ４−４は、図７のステップＳ１−４とほぼ同様の処理であるが、ステップＳ４−４では、テンプレートデータベースＤＢ１ではなく、図１７に示すテンプレートデータベースＤＢ２を参照する。図１７のテンプレートデータベースＤＢ２は、一つのテンプレート（参照用出力）に対応して複数のパラメータセット候補が割り当てられている。例えば、テンプレートＴ１には、５つのパラメータセット候補ＰＳ＃０１−Ａ、ＰＳ＃０２−Ａ，ＰＳ＃０３−Ａ，ＰＳ＃０４−Ａ，ＰＳ−＃０５−Ａが割り当てられている。これらの５つのパラメータセット候補は、それぞれパラメータ値が異なっているが、生体モデルにパラメータとして与えられると、当該生体モデルは、テンプレートＴ１に近似した出力を発生するものである。
第４実施形態においては、ＯＧＴＴ時系列データに最も近似するテンプレートとしてテンプレートＴ１が選択された場合、ステップＳ４−４において、テンプレートデータベースＤＢ２を参照し、テンプレートＴ１に対応する５つのパラメータセット候補ＰＳ＃０１−Ａ〜ＰＳ＃０５−Ａを獲得する。

これらの候補ＰＳ＃０１−Ａ〜ＰＳ＃０５−Ａは、生体モデルに与えられると、いずれもＯＧＴＴ時系列データ（テンプレートＴ１）に比較的近似した出力を発生させることができるものであるが、それらの出力は互いに多少異なっている。
そして、ステップＳ４−５では、ＣＰＵ１００ａが、各パラメータセット候補ＰＳ＃０１−Ａ〜ＰＳ＃０５−Ａが与えられた生体モデルの出力と、ＯＧＴＴ時系列データとを対象に、テンプレートマッチングと同様の類似度演算（誤差総和演算）を行う。誤差総和が最小となるパラメータセット候補が、ＯＧＴＴ時系列データに最も近似する出力を発生可能なものである。
なお、テンプレートデータベースＤＢ２において、一つのテンプレートに対応するパラメータセット候補の数は、５個に限られるものではなく、いくつであっても良い。

また、第４実施形態では、ステップＳ４−３において、テンプレートの誤差総和（類似度）がしきい値より大きい（類似しない）と判定された場合、既定値パラメータ探索範囲（基本パラメータ探索範囲）を探索範囲とした生体モデルパラメータセット推定処理によりパラメータセットを生成する。
そして、ステップＳ４−５又はステップＳ４−６で得られたパラメータセットに基づき、生体機能プロファイルが生成され、ディスプレイ１２０に出力される（ステップＳ４−７）。
なお、第４実施形態において、テンプレートデータベースＤＢ１が十分に多くのテンプレートを持つ場合には、ステップＳ３−７の処理機能を省略してもよい。

［パラメータセット生成部：第５実施形態］
図１８は、第５実施形態に係るパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。図１８のステップＳ５−１、ステップＳ５−２、ステップＳ５−３は、それぞれ図７のステップＳ１−１、ステップＳ１−２、ステップＳ１−３と同様の処理である。
また、図１８のステップＳ５−４は、図７のステップＳ１−４や図１４のステップＳ２−４とほぼ同様の処理であるが、ステップＳ５−４では、テンプレートデータベースＤＢ１ではなく、図１９に示すテンプレートデータベースＤＢ３を参照する。図１９のテンプレートデータベースＤＢ３には、一つのテンプレート（参照用出力）に対応してパラメータの探索範囲が割り当てられている。例えば、テンプレートＴ１に対応する探索範囲としては、下記表４に示す範囲が設定されている。

テンプレートデータベースＤＢ３においてテンプレートに対応する探索範囲は、表２に示す既定のパラメータ探索範囲（基本探索範囲）よりも範囲が狭く、当該探索範囲における任意のパラメータセットは、生体モデルに与えられるとテンプレートに近似した出力を発生させるものである。すなわち、表４の探索範囲は、前述の局所的探索範囲と同様のものである。
この第５実施形態では、第２実施形態と同様に、テンプレートに基づき、基本探索範囲よりも狭い探索範囲を決定できるが、テンプレートデータベースＤＢ３に局所的探索範囲が格納されているため、テンプレートマッチングから直ちに局所探索範囲を得られ、高速な処理が可能である。

また、ステップＳ５−３において、テンプレートの誤差総和（類似度）がしきい値より大きい（類似しない）と判定された場合、探索範囲としては、既定値パラメータ探索範囲（基本パラメータ探索範囲）が採用され（ステップＳ５−５）、ステップＳ５−６では、ステップＳ５−４で決定された局所的探索範囲、又はステップＳ５−５で決定された基本探索範囲で生体モデルパラメータセット推定処理を行う。すなわち、局所的探索範囲又は基本探索範囲で、個体生成・交叉・突然変異を行う遺伝的アルゴリズムにより、パラメータセットの生成が行われる。なお、遺伝的アルゴリズムの処理手順は、図７のステップＳ１−６における処理手順と同様である。
上記のように、ステップＳ５−６の機能は、本システムにおいて、パラメータセットを選択する選択手段を構成している。
また、ステップＳ５−６で生成されたパラメータセットに基づき、生体機能プロファイルが生成され、ディスプレイ１２０に出力される（ステップＳ５−７）。

［パラメータセット生成部：第６実施形態］
図２０は、第６実施形態に係るパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。図２０のステップＳ６−１、ステップＳ６−２、ステップＳ６−３は、それぞれ図７のステップＳ１−１、ステップＳ１−２、ステップＳ１−３と同様の処理である。
また、図２０のステップＳ６−４は、図１８のステップＳ５−４と同様の処理である。ただし、図１８のステップＳ５−４は、テンプレートデータベースＤＢ３からパラメータセット「探索範囲」を獲得していたが、第６実施形態のステップＳ６−４では、ステップＳ５−４と同様の処理によりパラメータセットの「選択範囲」を決定する。

また、ステップＳ６−５では、第３実施形態のステップＳ３−６と同様に、前記「選択範囲」に関係なく、既定値パラメータ探索範囲（基本探索範囲）で、生体モデルパラメータセット推定処理を行う。すわち、基本探索範囲で、個体生成・交叉・突然変異を行う遺伝的アルゴリズムにより、パラメータセットの自動生成が行われる。なお、遺伝的アルゴリズムの処理手順は、図７のステップＳ１−６における処理手順と同様である。
遺伝的アルゴリズムの実行中に自動生成されたパラメータセットは、遺伝的アルゴリズムにおける適応度評価による第１次選択で絞られ、入力されたＯＧＴＴ時系列データに近似したパラメータセットが選択される。
また、ここで、遺伝的アルゴリズムは、複数回実行され、複数のパラメータセットの生成が行われる。
このように、ステップＳ６−５の機能は、本システムの第１次選択手段を構成している。

そして、第６実施形態では、第３実施形態のステップＳ３−７と同様に、生体モデルパラメータセット推定処理で求めた複数のパラメータセットを前記「選択範囲」で絞り込む第２次選択処理を行う（ステップＳ６−６）。「選択範囲」は、適切なパラメータ値が存在する可能性の範囲であるから、複数のパラメータセットのうち、この「選択範囲」に入るパラメータセットを選択することで、適切なパラメータセットを選ぶことができる。
このように、ステップＳ６−６の機能は、本システムの第２次選択手段を構成している。

また、第６実施形態でも、ステップＳ６−３において、テンプレートの誤差総和（類似度）がしきい値より大きい（類似しない）と判定された場合、既定値パラメータ探索範囲（基本パラメータ探索範囲）を探索範囲とした生体モデルパラメータセット推定処理により単一のパラメータセットを生成する（ステップＳ６−７）。
そして、ステップＳ６−６で選択されたパラメータセット又はステップＳ６−７で生成されたパラメータセットに基づき、生体機能プロファイルが生成され、ディスプレイ１２０出力される（ステップＳ６−８）。
なお、第６実施形態において、テンプレートデータベースＤＢ１が十分に多くのテンプレートを持つ場合には、ステップＳ６−７の処理機能を省略してもよい。

なお、本発明は、上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
例えば、シミュレーションの対象は、糖尿病の病態に限られるものではなく、他の病態に関するものであってもよい。また、生体モデルの構成やそのパラメータも上記のものに限られるものではなく、適宜変更可能である。
また、探索手段（選択手段）は、遺伝的アルゴリズムによって構成するものに限られず、ランダムにパラメータセットを自動生成し、適切な基準によって、適切なパラメータセットを選択するものであれば、他のアルゴリズムであってもよい。

本発明のシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。 生体モデルの全体構成を示すブロック図である。 生体モデルにおける膵臓モデルのブロック図である。 生体モデルにおける肝臓モデルのブロック図である。 生体モデルにおけるインスリン動態モデルのブロック図である。 生体モデルにおける末梢組織モデルのブロック図である。 第１実施形態に係る内部パラメータ生成部の処理手順を示すフローチャートである。 ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。 テンプレートデータベースＤＢ１の構成図である。 テンプレートデータであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。 テンプレートＴ１に対するＯＧＴＴ時系列データの誤差総和を示す図であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。 生体機能プロファイルである。 遺伝的アルゴリズムのフローチャートである。 第２実施形態に係る内部パラメータ生成部の処理手順を示すフローチャートである。 第３実施形態に係る内部パラメータ生成部の処理手順を示すフローチャートである。 第４実施形態に係る内部パラメータ生成部の処理手順を示すフローチャートである。 テンプレートデータベースＤＢ２の構成図である。 第５実施形態に係る内部パラメータ生成部の処理手順を示すフローチャートである。 テンプレートデータベースＤＢ３の構成図である。 第６実施形態に係る内部パラメータ生成部の処理手順を示すフローチャートである。

符号の説明

１ 膵臓ブロック
２ 肝臓ブロック
３ インスリン動態ブロック
４ 末梢組織ブロック

Claims (5)

1. 生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
   内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、
   生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセットとの組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、
   を有し、
   前記内部パラメータセット生成部は、
   実際の生体応答に近似する参照用出力値を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットを選択するデータベース参照手段と、
   前記データベース参照手段によって、選択された内部パラメータセットに基づいて、内部パラメータセットの探索範囲を決定する探索範囲決定手段と、
   前記探索範囲決定手段によって決定された探索範囲内で、実際の生体応答に、より近似する出力を生成する内部パラメータセットを探索するパラメータセット探索手段と、を備えており、
   前記生体モデル演算部は、前記パラメータセット探索手段によって探索された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステム。
2. 生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
   内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、
   生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセットとの組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、
   を有し、
   前記内部パラメータセット生成部は、
   実際の生体応答に近似する参照用出力値を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットを選択するデータベース参照手段と、
   前記データベース参照手段によって、選択された内部パラメータセットに基づいて、内部パラメータセットの選択範囲を決定する選択範囲決定手段と、
   前記データベース参照手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて、実際の生体応答に、より近似する出力を生成する内部パラメータセットを探索するパラメータセット探索手段と、を備えており、
   前記パラメータセット探索手段は、
   複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
   自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択して、複数の内部パラメータセットを得る第１次選択手段と、
   前記第１次選択手段によって得られた内部パラメータセットのうち、前記選択範囲内のパラメータセットを選択する第２次選択手段と、を備えており、
   前記生体モデル演算部は、前記第２次選択手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステム。
3. 生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
   内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、
   生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセット探索範囲との組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、
   を有し、
   前記内部パラメータセット生成部は、
   実際の生体応答に近似する参照用出力値を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットの探索範囲を選択するデータベース参照手段と、
   前記探索範囲内で、複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
   自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する選択手段と、を備えており、
   前記生体モデル演算部は、前記選択手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステム。
4. 生体モデルを構成する内部パラメータセットを生成する内部パラメータセット生成部と、
   内部パラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する生体モデル演算部と、
   生体モデルの参照用出力値と、当該参照用出力値に対応付けられた内部パラメータセット選択範囲との組み合わせを複数有するテンプレートデータベースと、
   を有し、
   前記内部パラメータセット生成部は、
   実際の生体応答に近似する参照用出力値を前記テンプレートデータベースから選択し、選択された参照用出力値に対応する内部パラメータセットの選択範囲を選択するデータベース参照手段と、
   複数の異なる内部パラメータセットを自動生成する手段と、
   自動生成した内部パラメータセットを適用して算出された生体モデルの出力と実際の生体応答との近似性を判定して、生成された複数の内部パラメータセットの中から適切な内部パラメータセットを選択する第１選択手段と、
   前記第１次選択手段によって得られた内部パラメータセットのうち、前記選択範囲内のパラメータセットを選択する第２次選択手段と、を備えており、
   前記生体モデル演算部は、前記第２次選択手段によって選択された内部パラメータセットに基づいて前記生体モデルの出力の演算を行うことを特徴とする生体シミュレーションシステム。
5. コンピュータを、請求項１〜４のいずれかに記載の生体シミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラム。

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