JP4745661B2 - 統合失調症治療剤 - Google Patents

Description

本発明は、新しい統合失調症の治療方法および治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は特定のビシクロヘプタンジカルボキシイミド誘導体の所定量を１日１回経口投与することにより、錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、統合失調症を改善する方法およびそれに用いる治療剤に関する。

統合失調症（精神分裂病、ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）は、内因性精神病の１種で、主として青年期に発病し、慢性の経過をたどり、次第に人格の解体をきたして、その一部は精神荒廃に至る疾患であり、症状としては、発症の初期に多く見られる幻覚や妄想などの陽性症状のほか、気力ややる気が欠落した陰性症状、集中力や学習に問題がある認知症状などがある。さらにその近縁症状としてうつ症状、不安症などもある。
この統合失調症の治療には、もっぱら薬物療法がとられているが、長期に亘って投薬が必要であり、また一旦治癒した場合でも投薬を止めると再発する危険が大きく、いつまでも薬物投与を続ける必要がある。そのため、薬物投与による副作用が問題となり、かかる観点から副作用のない、長期投与も可能な薬物が望まれる。
統合失調症の治療薬としては、向精神薬に分類される種々の薬物、例えば、クロルプロマジン、メトキシプロマジン等のフェノチアジン誘導体；フェノチアジンに類似した構造を有するクロルプロチキロン、フルペンチキソール等のチオキサンチン誘導体、スルピリド、スルトプリド等のベンズアミド誘導体、クロチアゼム、エチゾラム等のチエノジアゼピン誘導体などがあり、さらに、ハロペリドール、トリペリドールなどのブチロフェノン誘導体、ピモジド等のジフェニルブチルアミン誘導体、など多くの薬物が用いられている。
しかしながら、例えば、フェノチアジン誘導体、フェノチアジン類似化合物、ブチロフェノン誘導体などでは、重篤な副作用として、骨格筋が硬直し、筋に震顫が起こり、表情が消失し唾液流出が起こるパーキンソン病様症状を呈する錐体外路系症候群を伴う。ジフェニルブチルアミン誘導体は不眠症のほか、錐体外路系症候群を起こすことがある。またこれら既存の向精神薬は、統合失調症における陽性症状、陰性症状、認知症状のうち、一部の症状には有効であるがすべての症状に対して効果を発揮するものはない。
したがって、向精神薬として種々の統合失調症に対して優れた効果を有すると共に、錐体外路系症候群のような副作用のない安全な薬物の開発が望まれている。
一方、本発明者らの同僚らにより見出された下記一般式で示されるイミド誘導体が、抗精神病薬（神経弛緩薬、抗不安薬）、とくに統合失調症、老年期精神病、躁鬱病、ノイローゼ等の治療剤として有用なことが知らされている（米国特許第５，５３２，３７２）。

式中、Ｚは式：

芳香族基、芳香異項環基等。
発明の概要
本発明者らは、統合失調症の治療に優れた効果を有し、しかも従来の向精神薬の多くに見られる錐体外路系症候群などの副作用がなく安全に長期投与が可能な新しい治療剤を見出すべく、一連のイミド誘導体について、その用法、用量を含めて鋭意研究を重ねた結果、下記式：

で示される（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミドまたはその塩酸塩などの医薬上許容される塩が、統合失調症に対して幅広い症状の軽減効果を有し、その所定量を１日１回経口投与することにより、錐体外路系副作用を伴うことなく、極めて安全に統合失調症を治療し得ることを見出した。
すなわち、本発明は上記式（１）で示される（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容される塩の所定量を統合失調症患者に１日１回経口投与することにより、錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、統合失調症を治療する方法、ならびにそれに用いる治療剤を提供するものである。

図１は二重盲検法による臨床試験における、本発明の活性化合物の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩およびプラセボによる統合失調症に対する効果の指標である簡易精神症状評価尺度（Ｂｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ：ＢＰＲＳ）のスコアの経時的変化を示したグラフである。
発明の詳細な説明
本発明者らは、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を用いて、後記実験例に示すように、急性増悪期にある統合失調症患者に対して所定量を１日１回６週間経口投与したところ、幅広い症状に対して優れた効果を有すると共に、驚くべきことに、公知の向精神薬に見られるような錐体外路系副作用も殆ど認められず、殊に、既存の向精神薬にしばしば認められる突然死にかかわる心電図異常も認められず、きわめて安全に統合失調症の治療に用い得ることを見出した。
すなわち、本発明は、前記式（１）で示される（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容される塩、特に塩酸塩の所定量を統合失調症の患者に対して１日１回経口投与することにより、錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、陽性症状、陰性症状、認知症状など幅広い統合失調症、とくに陽性症状および陰性症状の改善をもたらす、新しい統合失調症の治療方法を提供するものである。
本発明は、また、かかる統合失調症の新規治療剤を提供するものである。
本発明によれば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）を、１日投与量５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇ、さらに好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇの用量にて１日１回経口投与することにより、統合失調症の幅広い症状に対して優れた改善効果が得られる。しかも、本発明の治療方法によれば、パーキンソン病様症状、ジスキネジア、アカシジア等の錐体外路系副作用や、心電図異常、肝機能異常等の副作用も殆ど認められず、きわめて安全で、長期治療にも適している。
なお、慢性期の統合失調症の患者に適用する場合には、上記活性化合物の投与量をできるだけ少ない量で用い長期間治療する必要があり、かかる場合には、活性化合物の１日投与量は５ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜６０ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲で１日１回経口投与する。
上記本発明の統合失調症の治療方法に用いられる治療剤は、前記式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、特に（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を、投与単位あたり５ｍｇ〜１２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇ、さらに好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇ、の用量で含有する経口製剤である。経口製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤等が挙げられる。これらはいずれも１日１回投与用製剤とする。
上記製剤は、いずれも通常の医薬製剤の調製に用いられる医薬上許容される担体、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、タルク、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの崩壊剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを用いて常法に従って調製される。
実験例
つぎに実験例を上げて本発明の治療方法および効果についてさらに具体的に説明する。
なお、実験例で用いた活性化合物ＳＭ−１３４９６とは、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を意味し、実験例中の略語は下記の意味を有する。
ＤＳＭ−ＩＶ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄ．
（精神疾患の診断と統計マニュアル第４版）
ＣＧＩ−Ｓ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｓｃａｌｅ−Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｎｅｓｓ
（臨床全般印象−疾病重篤度）
ＣＧＩ−Ｉ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｓｃａｌｅ−Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ
（臨床全般印象−改善度）
ＡＩＭＳ： Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ
（異常不随意運動評価尺度）
ＥＰＳ： Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ
（錐体外路症状）
ＬＯＣＦ： Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄ
（ＬＯＣＦ解析：欠測が生じた場合はそれ以前の最終評価値を用いる方法）
ＢＡＳ： Ｂａｒｎｅｓ Ａｋａｔｈｉｓｉａ Ｓｃａｌｅ
（アカシジア評価尺度）
ＳＡＳ： Ｓｉｍｐｓｏｎ−Ａｎｇｕｓｔ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ
（錐体外路系副作用評価尺度）
ＰＡＮＳＳ： Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ
（陽性・陰性症状評価尺度）
実験例１
前期第ＩＩ相臨床試験
（１）試験方法
下記表１に示す要領により、米国１５施設における１４９例の統合失調症患者を対象として、急性増悪期に対するプラセボ対照二重盲検試験を実施した。プラセボ投与によりウォシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）後、ＳＭ−１３４９６ ４０ｍｇ又は１２０ｍｇ、若しくはプラセボを１日１回６週間経口投与した時の有効性及び安全性を検討した。

（２）試験成績
１）有効性の評価
（ｉ）試験終了時におけるＢＰＲＳおよびＰＡＮＳＳスコア（ＬＯＣＦ）ならびにＣＧＩ−ＳおよびＣＧＩ−Ｉスコア（ＬＯＣＦ）を、それぞれ表２および表３に示す。表２および表３から明らかなように、ＳＭ−１３４９６ ４０ｍｇ及び１２０ｍｇ投与群の試験終了時（投与後６週）における投与前からのスコア減少量は、ＢＰＲＳ、ＣＧＩ−Ｉ及びＣＧＩ−Ｓ評価において、プラセボ投与群のそれと比較して統計学的に有意な差が、またＰＡＮＳＳ評価では、試験終了時におけるＳＭ−１３４９６ １２０ｍｇ投与群のスコア減少量はプラセボ投与群のそれと統計学的に有意な差が見られ、ＳＭ−１３４９６による精神症状の改善が認められた。

（ｉｉ）また、ＢＰＲＳ合計スコア（ＬＯＣＦ）の推移をグラフに示すと、添付の図１に示すとおりである。図１に示すとおり、ＳＭ−１３４９６各投与群におけるＢＰＲＳスコアの投与前からの減少量は、プラセボ投与群と比較して２週目から統計学的に有意な差が認められた（ｐ＜０．０５）。
（ｉｉｉ）さらに、試験終了時におけるＢＰＲＳの減少が２０％以上若しくはＣＧＩ−Ｉが１又は２を示した患者（レスポンダー）の割合を表４に示す。表４から明らかなように、ＳＭ−１３４９６ ４０ｍｇ及び１２０ｍｇ投与群とプラセボ投与群で統計学的に有意な差が認められた。

２）安全性の評価
（ｉ）１０％以上の患者に認められた有害事象を下記表５に示す。

表５に示されるとおり、１４９例中１１４例（７７％）に有害事象が認められたが、ほとんどが軽度又は中等度であった。有害事象による中止例はＳＭ−１３４９６投与の両群でプラセボ投与群よりも多く認められた。
主な有害事象は、鎮静、嘔気、頭痛、アカシジア、浮動性めまい（回転性眩暈を除く）であった。鎮静はプラセボ、ＳＭ−１３４９６ ４０ｍｇ、１２０ｍｇ投与群でそれぞれ１０％、１８％、１４％に認められた。嘔気はＳＭ−１３４９６ １２０ｍｇ投与群で他の群に比べ高頻度であったが、消化不良はプラセボ投与群より少なかった。精神分裂病増悪はＳＭ−１３４９６ ４０ｍｇ及び１２０ｍｇ投与群（４％及び２％）でプラセボ投与群（１０％）より少なかった。アカシジアはＳＭ−１３４９６投与群でのみ認められ、４０ｍｇ及び１２０ｍｇ投与群でそれぞれ８％及び１４％であった。ＳＭ−１３４９６投与群の有害事象の発現率はプラセボ投与群と同様であった。体重増加、食欲亢進、性的不能、勃起機能不全、痙攣は認められなかった。
（ｉｉ）上記第ＩＩ相臨床試験で認められた重篤な有害事象を下記表６に示す。

表６に示されるとおり、プラセボ、ＳＭ−１３４９６ ４０ｍｇ、１２０ｍｇ投与群でそれぞれ４例、３例、２例に重篤な有害事象が認められたが、いずれも治験薬との因果関係は否定された。
（ｉｉｉ）また、当該臨床試験で認められた副作用を下記表７に示す。

表７に示されるとおり、有害事象のうち、ＳＭ−１３４９６投与との因果関係を否定できない主なもの（副作用）は、鎮静、嘔気、アカシジア、浮動性めまい（回転性眩暈を除く）、傾眠、頭痛であった。ＳＭ−１３４９６投与群でジストニーの発現率は低かった（４％未満）。１２誘導心電図において臨床的に意義のある変化は認められなかった。臨床検査値が異常変動を示した患者の割合に各群間で大きな差はなかった。ＳＭ−１３４９６投与群で中等度の血中プロラクチン増加が認められたが、体温、呼吸数、眼底検査及び細隙灯顕微鏡検査では臨床上特に問題となる所見は認められなかった。
（ｉｖ）さらに、錐体外路症状であるジスキネジア（ＡＩＭＳによる）、アカシジア（ＢＡＳによる）、パーキンソン様症状（ＳＡＳによる）の評価の結果を表８に示す。

表８に示される結果から明らかなように、投与前からのスコア又は合計スコアの変化量は投与群間で統計学的に有意な差は認められなかった。ベンズトロピンを必要とした患者はＳＭ−１３４９６投与群で２４％、プラセボ投与群で１８％であった。

本発明の統合失調症の治療方法およびそれに用いる治療剤は、活性化合物の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニルメチル］−１−シクロヘキシルメチル］−２，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容される塩、特に塩酸塩の所定量を統合失調症の患者に対して１日１回経口投与することにより、錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、陽性症状、陰性症状、認知症状など幅広い統合失調症、とくに陽性症状および陰性症状の改善に優れた効果を示し、また突然死にかかわる心電図異常や過度の鎮静作用なども認められない、極めて安全に適用することができ、長時間の投与にも適し、さらに老齢者にも安全に用い得るため、きわめて優れた治療方法および治療剤である。

Claims (16)

1. 活性化合物として式(１)：
   

   

   で示される(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニルメチル]−１−シクロヘキシルメチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミドまたはその医薬上許容される塩を含有し、該活性化合物を１日投与量５ｍｇ〜１２０ｍｇで１日１回経口投与するように調製されていることを特徴とする、錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、統合失調症の陰性症状および／または認知症状を改善するための、医薬組成物。
2. 活性化合物が、(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニルメチル]−１−シクロヘキシルメチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩である請求項１に記載の医薬組成物。
3. 統合失調症の陰性症状を改善するための請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 統合失調症の認知症状を改善するための請求項１または２に記載の医薬組成物。
5. 活性化合物の(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニルメチル]−１−シクロヘキシルメチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を１日投与量２０ｍｇ〜８０ｍｇで１日１回経口投与するように調製される請求項１または２に記載の医薬組成物。
6. 統合失調症の陰性症状を改善するための請求項５に記載の医薬組成物。
7. 統合失調症の認知症状を改善するための請求項５に記載の医薬組成物。
8. 活性化合物の(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニルメチル]−１−シクロヘキシルメチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を含有し、該活性化合物を１日投与量５ｍｇ〜８０ｍｇで１日１回経口投与するように調製されていることを特徴とする、錐体外路系副作用の併発を伴うことなく、慢性期にある統合失調症の陰性症状および／または認知症状を改善するための請求項１または２に記載の医薬組成物。
9. 統合失調症の陰性症状を改善するための請求項８に記載の医薬組成物。
10. 統合失調症の認知症状を改善するための請求項８に記載の医薬組成物。
11. 活性化合物の(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニルメチル]−１−シクロヘキシルメチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を１日投与量１０ｍｇ〜４０ｍｇで１日１回経口投与するように調製される請求項８に記載の医薬組成物。
12. 統合失調症の陰性症状を改善するための請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 統合失調症の認知症状を改善するための請求項１１に記載の医薬組成物。
14. 活性化合物の(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４−(１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニルメチル]−１−シクロヘキシルメチル]−２,３−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を１日投与量４０ｍｇ〜１２０ｍｇで１日１回経口投与するように調製される請求項１または２に記載の医薬組成物。
15. 統合失調症の陰性症状を改善するための請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 統合失調症の認知症状を改善するための請求項１４に記載の医薬組成物。

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