JP2000281576A - イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤 - Google Patents
イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤Info
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- JP2000281576A JP2000281576A JP11087202A JP8720299A JP2000281576A JP 2000281576 A JP2000281576 A JP 2000281576A JP 11087202 A JP11087202 A JP 11087202A JP 8720299 A JP8720299 A JP 8720299A JP 2000281576 A JP2000281576 A JP 2000281576A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 プロテオグリカン生成促進剤、軟骨障害
治療剤および変形性関節症治療剤の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ｚは式： 【化２】 （式中、Ｂは、カルボニルまたはスルホニルを表す。Ｒ
1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は各々独立して水素原子あるいは
低級アルキル等を表す。ｎは０または１を表す。）を表
す。Ｄは、式： 【化３】 （式中、Ａは低級アルキレン等を表す。ｐ、ｑは各々
０、１または２を表す。）を表す。ＧはＮ、ＣＨあるい
はＣＯＨを、−Ａｒは芳香族複素環基、芳香族炭化水素
基、ベンゾイル、フェノキシあるいはフェニルチオ等を
表す。］で表されるイミド誘導体またはその酸付加塩を
含有するプロテオグリカン生成促進剤、軟骨障害治療剤
および変形性関節症治療剤。
治療剤および変形性関節症治療剤の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ｚは式： 【化２】 （式中、Ｂは、カルボニルまたはスルホニルを表す。Ｒ
1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は各々独立して水素原子あるいは
低級アルキル等を表す。ｎは０または１を表す。）を表
す。Ｄは、式： 【化３】 （式中、Ａは低級アルキレン等を表す。ｐ、ｑは各々
０、１または２を表す。）を表す。ＧはＮ、ＣＨあるい
はＣＯＨを、−Ａｒは芳香族複素環基、芳香族炭化水素
基、ベンゾイル、フェノキシあるいはフェニルチオ等を
表す。］で表されるイミド誘導体またはその酸付加塩を
含有するプロテオグリカン生成促進剤、軟骨障害治療剤
および変形性関節症治療剤。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は軟骨疾患の治療及び予防
に有用な薬剤に関し、より詳細にはイミド誘導体を含有
するプロテオグリカン生成促進剤、軟骨障害治療剤およ
び変形性関節症治療剤に関する。
に有用な薬剤に関し、より詳細にはイミド誘導体を含有
するプロテオグリカン生成促進剤、軟骨障害治療剤およ
び変形性関節症治療剤に関する。
【0002】
【従来技術】軟骨は軟骨細胞とこれを取り囲む基質から
なる結合組織であり、関節、脊柱の椎間板、肋軟骨、耳
介、外耳道、恥骨結合、咽喉蓋などに存在する。軟骨
は、軟骨細胞と、軟骨細胞が産生する軟骨基質からな
り、軟骨基質成分の混合比によって、硝子軟骨（関節軟
骨、肋軟骨、咽喉軟骨など）、線維軟骨（椎間板軟骨、
恥骨軟骨、半月板など）、及び弾性軟骨（耳介軟骨な
ど）に分類することができる。軟骨基質の主成分はプロ
テオグリカンの他、コラーゲン（II型、IX型など）であ
る。プロテオグリカンは軟骨組織特有の膨潤性（すなわ
ち圧縮力に対する強度）に関与し、コラーゲン繊維は軟
骨の張力および剪断力に対する剛性に関与することが知
られている。アグリカンは軟骨基質中のプロテオグリカ
ンの９０〜９５％を占め、コンドロイチン硫酸、ケラタ
ン硫酸鎖らのグルコサミノグリカン鎖が分子量約２２万
のコア蛋白軟骨に結合して巨大分子（分子量は数百万に
達する）を形成している。このグルコサミノグリカン鎖
の間に多くの水分子が水和しており（アグリカンの場
合、１ｇあたり５０ｍｌ）、このことが前記の膨潤性に
寄与していると考えられる（The Bone 8, 4, 1994）。
特開平5-17440には、イミド誘導体が向精神性物質とし
て有用であることが記載されている。
なる結合組織であり、関節、脊柱の椎間板、肋軟骨、耳
介、外耳道、恥骨結合、咽喉蓋などに存在する。軟骨
は、軟骨細胞と、軟骨細胞が産生する軟骨基質からな
り、軟骨基質成分の混合比によって、硝子軟骨（関節軟
骨、肋軟骨、咽喉軟骨など）、線維軟骨（椎間板軟骨、
恥骨軟骨、半月板など）、及び弾性軟骨（耳介軟骨な
ど）に分類することができる。軟骨基質の主成分はプロ
テオグリカンの他、コラーゲン（II型、IX型など）であ
る。プロテオグリカンは軟骨組織特有の膨潤性（すなわ
ち圧縮力に対する強度）に関与し、コラーゲン繊維は軟
骨の張力および剪断力に対する剛性に関与することが知
られている。アグリカンは軟骨基質中のプロテオグリカ
ンの９０〜９５％を占め、コンドロイチン硫酸、ケラタ
ン硫酸鎖らのグルコサミノグリカン鎖が分子量約２２万
のコア蛋白軟骨に結合して巨大分子（分子量は数百万に
達する）を形成している。このグルコサミノグリカン鎖
の間に多くの水分子が水和しており（アグリカンの場
合、１ｇあたり５０ｍｌ）、このことが前記の膨潤性に
寄与していると考えられる（The Bone 8, 4, 1994）。
特開平5-17440には、イミド誘導体が向精神性物質とし
て有用であることが記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】上記のように軟骨は生
体の機能維持の上で重要な作用を有しており、従来から
軟骨の障害に起因する種々の疾患が知られており、例え
ば変形性関節症をはじめとして、軟骨形成異常症、変形
性椎間板症、骨折の修復・治癒不全などが例示される。
従来から軟骨障害を治療するために種々の治療法が試み
られてきているが、それらは直接的に原因の解消を目的
とするものではなく、例えば、抗炎症剤などを投与する
ことにより、その疾患に基づく痛みなどの障害を抑制す
る方法、あるいは関節にヒアルロン酸製剤などを注入し
て関節の動きを潤滑にする方法など、対症療法的なもの
でしかなかった。このように、関節障害の根治的治療法
は見出されておらず、特に変形性関節症は患者数が多
く、その有効な治療法が切望されている。
体の機能維持の上で重要な作用を有しており、従来から
軟骨の障害に起因する種々の疾患が知られており、例え
ば変形性関節症をはじめとして、軟骨形成異常症、変形
性椎間板症、骨折の修復・治癒不全などが例示される。
従来から軟骨障害を治療するために種々の治療法が試み
られてきているが、それらは直接的に原因の解消を目的
とするものではなく、例えば、抗炎症剤などを投与する
ことにより、その疾患に基づく痛みなどの障害を抑制す
る方法、あるいは関節にヒアルロン酸製剤などを注入し
て関節の動きを潤滑にする方法など、対症療法的なもの
でしかなかった。このように、関節障害の根治的治療法
は見出されておらず、特に変形性関節症は患者数が多
く、その有効な治療法が切望されている。
【0004】
【問題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決するために鋭意検討した結果、イミド誘導体が軟
骨細胞におけるプロテオグリカン生成を促進する作用を
有し、軟骨障害に起因する種々の疾患の治療に有効であ
ることを見出し、本発明を完成した。
を解決するために鋭意検討した結果、イミド誘導体が軟
骨細胞におけるプロテオグリカン生成を促進する作用を
有し、軟骨障害に起因する種々の疾患の治療に有効であ
ることを見出し、本発明を完成した。
【0005】すなわち、本発明は、以下のとおりである。 ［１］ 式１：
【化9】 ［式中、Ｚは式：
【化10】 （式中、Ｂは、カルボニルまたはスルホニルを表す。Ｒ
1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は各々独立して水素原子あるいは
低級アルキルを表す。ただし、Ｒ1とＲ２あるいはＲ1と
Ｒ３が一緒になって炭化水素環を、またはＲ1とＲ３が
一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよい。当該
炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架橋され
てもよい。当該低級アルキレンおよび炭化水素環は少な
くとも１つのアルキルで置換されてもよい。ｎは０また
は１を表す。）を表す。Ｄは、式：
1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は各々独立して水素原子あるいは
低級アルキルを表す。ただし、Ｒ1とＲ２あるいはＲ1と
Ｒ３が一緒になって炭化水素環を、またはＲ1とＲ３が
一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよい。当該
炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架橋され
てもよい。当該低級アルキレンおよび炭化水素環は少な
くとも１つのアルキルで置換されてもよい。ｎは０また
は１を表す。）を表す。Ｄは、式：
【化11】 （式中、Ａは低級アルキレンまたは酸素原子で架橋され
てもよい炭化水素環を表す。当該低級アルキレンおよび
炭化水素環は少なくとも１つのアルキルで置換されても
よい。ｐ、ｑは各々０、１または２を表す。）を表す。
ＧはＮ、ＣＨあるいはＣＯＨを、−Ａｒは芳香族複素環
基、芳香族炭化水素基、ベンゾイル、フェノキシあるい
はフェニルチオを表すか、またはＧは炭素原子を、−Ａ
ｒはビフェニルメチリデンを表す。当該芳香族複素環
基、芳香族炭化水素基、ベンゾイル、フェノキシ、フェ
ニルチオおよびビフェニルメチリデンは少なくとも１つ
の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で
置換されてもよい。］で表されるイミド誘導体またはそ
の酸付加塩を含有するプロテオグリカン生成促進剤。
てもよい炭化水素環を表す。当該低級アルキレンおよび
炭化水素環は少なくとも１つのアルキルで置換されても
よい。ｐ、ｑは各々０、１または２を表す。）を表す。
ＧはＮ、ＣＨあるいはＣＯＨを、−Ａｒは芳香族複素環
基、芳香族炭化水素基、ベンゾイル、フェノキシあるい
はフェニルチオを表すか、またはＧは炭素原子を、−Ａ
ｒはビフェニルメチリデンを表す。当該芳香族複素環
基、芳香族炭化水素基、ベンゾイル、フェノキシ、フェ
ニルチオおよびビフェニルメチリデンは少なくとも１つ
の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で
置換されてもよい。］で表されるイミド誘導体またはそ
の酸付加塩を含有するプロテオグリカン生成促進剤。
【0006】［２］ −Ａｒが二環性の芳香族複素環基を表
すか、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシあるいはフェ
ニルチオを表し、ＧはＮ、ＣＨあるいはＣＯＨを表すか
または−Ａｒはビフェニルメチリデンを表し、Ｇは炭素
原子を表す（当該二環性の芳香族複素環基、ナフチル、
ベンゾイル、フェノキシ、フェニルチオおよびビフェニ
ルメチリデンは少なくとも１つの低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲン原子で置換されてもよい。）
［１］記載のイミド誘導体またはその酸付加塩を含有す
るプロテオグリカン生成促進剤。 ［３］ −Ａｒはベンゼン環と縮環した芳香族複素環基
を表すか、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシまたはフ
ェニルチオ（当該ベンゼン環と縮環した芳香族複素環
基、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシおよびフェニル
チオは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲン原子により置換されてもよい。）を表
し、ＧはＮ、ＣＨまたはＣＯＨを表す［１］記載のイミ
ド誘導体またはその酸付加塩を含有するプロテオグリカ
ン生成促進剤。
すか、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシあるいはフェ
ニルチオを表し、ＧはＮ、ＣＨあるいはＣＯＨを表すか
または−Ａｒはビフェニルメチリデンを表し、Ｇは炭素
原子を表す（当該二環性の芳香族複素環基、ナフチル、
ベンゾイル、フェノキシ、フェニルチオおよびビフェニ
ルメチリデンは少なくとも１つの低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲン原子で置換されてもよい。）
［１］記載のイミド誘導体またはその酸付加塩を含有す
るプロテオグリカン生成促進剤。 ［３］ −Ａｒはベンゼン環と縮環した芳香族複素環基
を表すか、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシまたはフ
ェニルチオ（当該ベンゼン環と縮環した芳香族複素環
基、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシおよびフェニル
チオは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲン原子により置換されてもよい。）を表
し、ＧはＮ、ＣＨまたはＣＯＨを表す［１］記載のイミ
ド誘導体またはその酸付加塩を含有するプロテオグリカ
ン生成促進剤。
【0007】［４］ Ｚは式：
【化12】 （式中、−Ｌ−は単結合または二重結合を表す。Ｅは低
級アルキルで置換されてもよい低級アルキレンまたは酸
素原子を表す。Ｒ５は水素原子または低級アルキルを表
す。Ｂは請求項１記載の意味を表す。）、式：
級アルキルで置換されてもよい低級アルキレンまたは酸
素原子を表す。Ｒ５は水素原子または低級アルキルを表
す。Ｂは請求項１記載の意味を表す。）、式：
【化13】 （式中、−Ｌ−、Ｅ、Ｒ５およびＢは前記の意味を表
す。）、式：
す。）、式：
【化14】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ1０、Ｒ1１、Ｒ
1２、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５は各々水素原子または低級ア
ルキルを、またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ1０、Ｒ
1１、Ｒ1２、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５で隣接するふたつが
結合して二重結合を表す。Ｂは前記の意味を表す。）、
式：
1２、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５は各々水素原子または低級ア
ルキルを、またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ1０、Ｒ
1１、Ｒ1２、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５で隣接するふたつが
結合して二重結合を表す。Ｂは前記の意味を表す。）、
式：
【化15】 （式中、Ｒ1６、Ｒ1７は各々独立して水素原子または低
級アルキルを表すかまたはＲ1６とＲ1７は一緒になって
飽和炭化水素環を表す。Ｒ５およびＢは前記の意味を表
す。）または式：
級アルキルを表すかまたはＲ1６とＲ1７は一緒になって
飽和炭化水素環を表す。Ｒ５およびＢは前記の意味を表
す。）または式：
【化16】 （Ｂは前記の意味を表す。）を表す［１］記載のイミド
誘導体またはその酸付加塩を含有するプロテオグリカン
生成促進剤。
誘導体またはその酸付加塩を含有するプロテオグリカン
生成促進剤。
【0008】［５］ 軟骨障害治療剤である［１］〜［４］
のいずれか記載のプロテオグリカン生成促進剤。 ［６］ 変形性関節症治療剤である［１］〜［４］のい
ずれか記載のプロテオグリカン生成促進剤。
のいずれか記載のプロテオグリカン生成促進剤。 ［６］ 変形性関節症治療剤である［１］〜［４］のい
ずれか記載のプロテオグリカン生成促進剤。
【0009】式１のイミド誘導体は、その製造方法と共に、
特開平5-17440に記載されている。
特開平5-17440に記載されている。
【0010】ＺおよびＡに於ける低級アルキレンとしては、
例えば炭素数３個以下の基が挙げられ、具体的にはメチ
レン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。Ｚおよ
びＡに於ける炭化水素環としては、例えば炭素数７個以
下のシクロアルカン、シクロアルケンが挙げられる。炭
素数７個以下のシクロアルカンとしては例えばシクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン等が挙げられる。炭素数７個以下の
シクロアルケンとしては例えばシクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。
例えば炭素数３個以下の基が挙げられ、具体的にはメチ
レン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。Ｚおよ
びＡに於ける炭化水素環としては、例えば炭素数７個以
下のシクロアルカン、シクロアルケンが挙げられる。炭
素数７個以下のシクロアルカンとしては例えばシクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン等が挙げられる。炭素数７個以下の
シクロアルケンとしては例えばシクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。
【0011】ＺおよびＡに於ける低級アルキレンあるいは酸
素原子で架橋された炭化水素環としては例えば炭素数１
０個以下の環が挙げられ、具体的にはビシクロ〔１．
１．１〕ペンタン、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサン、
ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサ−２−エン、ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タ−２−エン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ビシ
クロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔４．
１．１〕オクタン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−２
−エン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−３−エン、ビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン、ビシクロ〔３．２．
１〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ
−３−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エ
ン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナン、ビシクロ〔３．
２．２〕ノナ−２−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ
−３−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−６−エン、
２−オキサビシクロ〔１．１．１〕ブタン、２−オキサ
ビシクロ〔２．１．１〕ペンタン、２−オキサビシクロ
〔２．１．１〕ペンタ−４−エン、７−オキサビシクロ
〔２．２．１〕ヘキサン、７−オキサビシクロ〔２．
２．１〕ヘキサ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．
１．１〕ヘプタン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕
ヘプタ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕
ヘプタ−３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕
ヘプタン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕ヘプタ−
２−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕ヘプタ−
３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕ヘプタ−
６−エン等が挙げられる。
素原子で架橋された炭化水素環としては例えば炭素数１
０個以下の環が挙げられ、具体的にはビシクロ〔１．
１．１〕ペンタン、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサン、
ビシクロ〔２．１．１〕ヘキサ−２−エン、ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タ−２−エン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ビシ
クロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔４．
１．１〕オクタン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−２
−エン、ビシクロ〔４．１．１〕オクタ−３−エン、ビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン、ビシクロ〔３．２．
１〕オクタ−２−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ
−３−エン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−６−エ
ン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナン、ビシクロ〔３．
２．２〕ノナ−２−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ
−３−エン、ビシクロ〔３．２．２〕ノナ−６−エン、
２−オキサビシクロ〔１．１．１〕ブタン、２−オキサ
ビシクロ〔２．１．１〕ペンタン、２−オキサビシクロ
〔２．１．１〕ペンタ−４−エン、７−オキサビシクロ
〔２．２．１〕ヘキサン、７−オキサビシクロ〔２．
２．１〕ヘキサ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．
１．１〕ヘプタン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕
ヘプタ−２−エン、７−オキサビシクロ〔４．１．１〕
ヘプタ−３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕
ヘプタン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕ヘプタ−
２−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕ヘプタ−
３−エン、８−オキサビシクロ〔３．２．１〕ヘプタ−
６−エン等が挙げられる。
【0012】Ｚに於ける芳香族炭化水素環としては例えば炭
素数１０個以下の基が挙げられ、具体的にはフェニル
環、ナフチル環等が挙げられる。Ａに於ける炭化水素環
の結合位置としては例えば−１，１−、−１，２−、−
１，３−、−１，４−等が挙げられる。−Ａｒに於ける
芳香族炭化水素基としては例えば炭素数１０個以下の基
が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げら
れる。−Ａｒに於ける芳香族複素環基としては例えば単
環の芳香族複素環基、二環性の芳香族複素環基が挙げら
れる。
素数１０個以下の基が挙げられ、具体的にはフェニル
環、ナフチル環等が挙げられる。Ａに於ける炭化水素環
の結合位置としては例えば−１，１−、−１，２−、−
１，３−、−１，４−等が挙げられる。−Ａｒに於ける
芳香族炭化水素基としては例えば炭素数１０個以下の基
が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げら
れる。−Ａｒに於ける芳香族複素環基としては例えば単
環の芳香族複素環基、二環性の芳香族複素環基が挙げら
れる。
【0013】単環の芳香族複素環基としては例えば炭素数６
個以下の、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または
硫黄原子を１〜４個、同一あるいは相異って含む基が挙
げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、フリル、イミダゾリル等が挙げられる。二環性の芳
香族複素環基としては例えば炭素数１０個以下のヘテロ
原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１〜５
個同一あるいは相異って含む基が挙げられ、具体的には
ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベン
ズフリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イン
ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等
のベンゾローグ縮合環、ナフチリジニル、プテリジニ
ル、チエノフラニル、イミダゾチオフェン−イル、イミ
ダゾフラニル等が挙げられる。
個以下の、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または
硫黄原子を１〜４個、同一あるいは相異って含む基が挙
げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、フリル、イミダゾリル等が挙げられる。二環性の芳
香族複素環基としては例えば炭素数１０個以下のヘテロ
原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１〜５
個同一あるいは相異って含む基が挙げられ、具体的には
ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベン
ズフリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イン
ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等
のベンゾローグ縮合環、ナフチリジニル、プテリジニ
ル、チエノフラニル、イミダゾチオフェン−イル、イミ
ダゾフラニル等が挙げられる。
【0014】アルキルとしては例えば炭素数６個以下の基が
挙げられ、好ましくは炭素数４個以下の低級アルキルが
挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−
プロピル、ブチル等が挙げられる。低級アルキルとして
は例えば炭素数４個以下の基が挙げられ、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等が挙
げられる。低級アルコキシとしては例えば炭素数４個以
下の基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
挙げられ、好ましくは炭素数４個以下の低級アルキルが
挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−
プロピル、ブチル等が挙げられる。低級アルキルとして
は例えば炭素数４個以下の基が挙げられ、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等が挙
げられる。低級アルコキシとしては例えば炭素数４個以
下の基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0015】酸付加塩としては薬学上許される無機酸、有機
酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられる。
有機酸としては例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸等が挙げられ
る。式１のイミド誘導体には、立体異性体および（また
は）光学異性体が存在する。本発明においては、これら
の異性体の混合物および単離された異性体を含む。
酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられる。
有機酸としては例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸等が挙げられ
る。式１のイミド誘導体には、立体異性体および（また
は）光学異性体が存在する。本発明においては、これら
の異性体の混合物および単離された異性体を含む。
【0016】−Ａｒで表される好ましい基としては、二環性
の芳香族複素環基であるか、ナフチル、ベンゾイル、フ
ェノキシあるいはフェニルチオ（この際、ＧはＮ、ＣＨ
あるいはＣＯＨを表す。）またはビフェニルメチリデン
（この際Ｇは炭素原子を表す。）（当該、二環性の芳香
族複素環基、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、フェ
ニルチオおよびビフェニルメチリデンは少なくとも１つ
の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で
置換されてもよい。）が挙げられる。
の芳香族複素環基であるか、ナフチル、ベンゾイル、フ
ェノキシあるいはフェニルチオ（この際、ＧはＮ、ＣＨ
あるいはＣＯＨを表す。）またはビフェニルメチリデン
（この際Ｇは炭素原子を表す。）（当該、二環性の芳香
族複素環基、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシ、フェ
ニルチオおよびビフェニルメチリデンは少なくとも１つ
の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で
置換されてもよい。）が挙げられる。
【0017】−Ａｒで表される更に好ましい基としてはベン
ゾローグ縮合環、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシま
たはフェニル（当該ベンゾローグ縮合環、ナフチル、ベ
ンゾイル、フェノキシおよびフェニルチオは少なくとも
１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原
子で置換されてもよい。）が挙げられる。この際Ｇは
Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表す。−Ａｒで表される更に好
ましい基としては、具体的にはベンズイソチアゾリル、
ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンズフラニ
ル、インダゾリルまたはインドリル（当該ベンズイソチ
アゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベ
ンズフラニル、インダゾリルおよびインドリルは少なく
とも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ン原子で置換されてもよい。）が挙げられる。この際Ｇ
はＮ、ＣＨまたはＣＯＨを表す。
ゾローグ縮合環、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシま
たはフェニル（当該ベンゾローグ縮合環、ナフチル、ベ
ンゾイル、フェノキシおよびフェニルチオは少なくとも
１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原
子で置換されてもよい。）が挙げられる。この際Ｇは
Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表す。−Ａｒで表される更に好
ましい基としては、具体的にはベンズイソチアゾリル、
ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンズフラニ
ル、インダゾリルまたはインドリル（当該ベンズイソチ
アゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベ
ンズフラニル、インダゾリルおよびインドリルは少なく
とも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ン原子で置換されてもよい。）が挙げられる。この際Ｇ
はＮ、ＣＨまたはＣＯＨを表す。
【0018】ここでＲ16とＲ17が一緒になって形成する飽和
炭化水素環としては、例えば炭素数７個以下のシクロア
ルカンが挙げられ、具体的にはシクロプロパン、シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン等が挙げられる。
炭化水素環としては、例えば炭素数７個以下のシクロア
ルカンが挙げられ、具体的にはシクロプロパン、シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン等が挙げられる。
【0019】Ｚで表される更に好ましい基としては、式：
【化17】 （式中−Ｌ’−は単結合を表す。Ｅは低級アルキルで置
換されてもよい低級アルキレンまたは酸素原子を表す。
Ｒ5は水素原子または低級アルキルを表す。Ｂはカルボ
ニルまたはスルホニルを表す。）、式：
換されてもよい低級アルキレンまたは酸素原子を表す。
Ｒ5は水素原子または低級アルキルを表す。Ｂはカルボ
ニルまたはスルホニルを表す。）、式：
【化18】 （式中、−Ｌ’−、Ｅ、Ｒ5およびＢは前記の意味を表
す。）、式：
す。）、式：
【化19】 （式中、Ｒ6'、Ｒ7'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ10'、Ｒ11'、
Ｒ12'、Ｒ13'、Ｒ14'、Ｒ15'は各々水素原子または低級
アルキルを表す。Ｂは前記の意味を表す。）、式：
Ｒ12'、Ｒ13'、Ｒ14'、Ｒ15'は各々水素原子または低級
アルキルを表す。Ｂは前記の意味を表す。）、式：
【化20】 （式中、Ｒ16、Ｒ17は各々独立して水素原子または低級
アルキル基を表すかまたはＲ16とＲ17は一緒になって飽
和炭化水素環を表す。Ｒ4は水素原子または低級アルキ
ルを表す。Ｂは前記の意味を表す。）、および式：
アルキル基を表すかまたはＲ16とＲ17は一緒になって飽
和炭化水素環を表す。Ｒ4は水素原子または低級アルキ
ルを表す。Ｂは前記の意味を表す。）、および式：
【化21】 （Ｂは前記の意味を表す。）で表される基が挙げられ
る。
る。
【0020】本発明の治療剤及び促進剤は、軟骨細胞のプロ
テオグリカン生成を促進する作用を有する。従って、本
発明の治療剤及び促進剤は、軟骨障害に起因する各種疾
患の治療・予防に有効であり、これらには例えば下記の
疾患が包含される。 変形性関節症 慢性関節リウマチ 変形性脊椎症 椎間板ヘルニア 軟骨形成異常症 骨折の治癒及び修復 外傷による関節軟骨、関節円板の修復 急性化膿性関節炎 結核性関節炎 梅毒性関節炎 リウマチ熱、全身性エリテマトーデス 骨移植による修復
テオグリカン生成を促進する作用を有する。従って、本
発明の治療剤及び促進剤は、軟骨障害に起因する各種疾
患の治療・予防に有効であり、これらには例えば下記の
疾患が包含される。 変形性関節症 慢性関節リウマチ 変形性脊椎症 椎間板ヘルニア 軟骨形成異常症 骨折の治癒及び修復 外傷による関節軟骨、関節円板の修復 急性化膿性関節炎 結核性関節炎 梅毒性関節炎 リウマチ熱、全身性エリテマトーデス 骨移植による修復
【0021】本発明の治療剤及び促進剤は、ヒトの他、哺乳
動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ
等）における軟骨障害に起因する種々の疾患の治療・予
防に適用される。
動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ
等）における軟骨障害に起因する種々の疾患の治療・予
防に適用される。
【0022】本発明の治療剤及び促進剤は種々の製剤形態
（例えば、液剤、固形剤、カプセル剤等）をとりうる
が、一般的には有効成分であるイミド誘導体のみ又はそ
れと慣用の担体と共に経口剤、注射剤、吸入剤、または
坐剤とされる。経口薬としては、例えば、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、
懸濁剤、シロップ剤などの剤形に製剤化され、これらの
製剤は製剤化の常法に準じて調製することができる。注
射剤は、常法により調製することができ、例えば、イミ
ド誘導体を適切な溶剤（例えば、滅菌された水、緩衝
液、生理食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過
して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することにより
調製することができる。坐剤は、慣用の基剤（例えば、
カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴー
ル、ウィテップゾル等）を用いた製剤上の常法によって
調製することができる。吸入剤は、製剤上の常套手段に
準じて調製することができる。製剤中のイミド誘導体含
量は、剤形、適用疾患などに応じて適宜調整することが
できる。
（例えば、液剤、固形剤、カプセル剤等）をとりうる
が、一般的には有効成分であるイミド誘導体のみ又はそ
れと慣用の担体と共に経口剤、注射剤、吸入剤、または
坐剤とされる。経口薬としては、例えば、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、
懸濁剤、シロップ剤などの剤形に製剤化され、これらの
製剤は製剤化の常法に準じて調製することができる。注
射剤は、常法により調製することができ、例えば、イミ
ド誘導体を適切な溶剤（例えば、滅菌された水、緩衝
液、生理食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過
して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することにより
調製することができる。坐剤は、慣用の基剤（例えば、
カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴー
ル、ウィテップゾル等）を用いた製剤上の常法によって
調製することができる。吸入剤は、製剤上の常套手段に
準じて調製することができる。製剤中のイミド誘導体含
量は、剤形、適用疾患などに応じて適宜調整することが
できる。
【0023】製剤化に際して、好ましくは安定化剤が添加さ
れ、安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリ
ン、ゼラチン、グリシン、マンニトール、グルコース、
デキストラン、ソルビトール、エチレングリコールなど
が挙げられる。さらに、本発明の製剤は製剤化に必要な
添加物、例えば、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無
痛化剤、等張化剤等を含んでいてもよい。液状製剤とし
た場合は凍結保存、又は凍結乾燥等により水分を除去し
て保存するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、用時に注射
用蒸留水などを加え、再溶解して使用される。
れ、安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリ
ン、ゼラチン、グリシン、マンニトール、グルコース、
デキストラン、ソルビトール、エチレングリコールなど
が挙げられる。さらに、本発明の製剤は製剤化に必要な
添加物、例えば、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無
痛化剤、等張化剤等を含んでいてもよい。液状製剤とし
た場合は凍結保存、又は凍結乾燥等により水分を除去し
て保存するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、用時に注射
用蒸留水などを加え、再溶解して使用される。
【0024】本発明の治療剤及び促進剤は、その製剤形態に
応じた適当な投与経路により投与され得る。例えば、注
射剤の形態にして静脈、動脈、皮下、筋肉内などに投与
することができる。イミド誘導体の投与量は、患者の症
状、年齢、体重などにより適宜調整されるが、通常0.05
mg〜500mg、好ましくは１mg〜100mgであり、これを１日
１回ないし数回に分けて投与するのが適当である。
応じた適当な投与経路により投与され得る。例えば、注
射剤の形態にして静脈、動脈、皮下、筋肉内などに投与
することができる。イミド誘導体の投与量は、患者の症
状、年齢、体重などにより適宜調整されるが、通常0.05
mg〜500mg、好ましくは１mg〜100mgであり、これを１日
１回ないし数回に分けて投与するのが適当である。
【0025】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでは
ない。なお、以下の実験で使用した材料及び方法は以下
のとおりである。
説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでは
ない。なお、以下の実験で使用した材料及び方法は以下
のとおりである。
【0026】特開平5-17440に記載された実施例128、131お
よび155の３化合物について、以下のプロテオグリカン
生成促進作用を試験した。
よび155の３化合物について、以下のプロテオグリカン
生成促進作用を試験した。
【化22】
【化23】
【化24】
【0027】材料と方法細胞と細胞培養 軟骨細胞は、文献(Calcif. Tissue Res. 19, 1975 )記
載の方法を若干変更して、３週齢 日本白色ウサギの肋
軟骨から成長板軟骨細胞を単離した。このようにして単
離された軟骨細胞は、10％ＦＢＳ、ペニシリン 50U/m
L、ストレプトマイシン 50μg/mLを含むＤＭＥＭ／Ｆ-1
2等比混合培地（以下、培地Ａと示す）で37℃、5％CO2/
95％空気下で維持した。
載の方法を若干変更して、３週齢 日本白色ウサギの肋
軟骨から成長板軟骨細胞を単離した。このようにして単
離された軟骨細胞は、10％ＦＢＳ、ペニシリン 50U/m
L、ストレプトマイシン 50μg/mLを含むＤＭＥＭ／Ｆ-1
2等比混合培地（以下、培地Ａと示す）で37℃、5％CO2/
95％空気下で維持した。
【0028】プロテオグリカン合成の測定 軟骨細胞は、6mmウエル（コラーゲンコート96穴プレー
ト）当り2×104個の密度で播種し、0.15mLの培地Ａで維
持した。翌日0.3％ＢＳＡを含有する0.15mLの培地Ａに
交換し、24時間プレインキュベーションした。その後、
0.3％ＢＳＡと上記化合物（培養液中の濃度は1、3、1
0、30μM）を含有する0.1mLの培地Ａで24時間インキュヘ゛ーショ
ンした。5μlの100μCi/mLの[35S]-硫酸をインキュベーシ
ョン終了20時間前に添加した。インキュベーション終了
後、細胞培養を行った96穴プレートの1穴あたりに10μL
の水溶液（0.2mg/mL コンドロイチン硫酸、25mM MgSO4
含有）、および15μLの33％酢酸ナトリウム水溶液を添
加し、攪拌した。攪拌後の96穴プレートから1穴あたり8
0μLを別のアッセイプレートに移し、140μLの99.5％エ
タノールを添加、攪拌した後に-20℃で30分間静置し
た。アッセイプレート中の懸濁液をマイクロセルハーベ
スター（SKATRON）でグラスファイバーフィルター（WAL
LAC）にトラップさせ、液体シンチレーション用カクテ
ルに浸透後、1205ベータプレート(WALLAC)を用いてカウ
ントを測定した (Biochimica et Biophysica Acta, 96
9,1988の変法)。ＥＤ５０は、各プレートのＴＧＦ−β
(1ng/mL)のカウントを100％、無添加群のカウントを0％
とした場合の50％に相当する試料の用量（モル濃度：μ
M）として算出した。
ト）当り2×104個の密度で播種し、0.15mLの培地Ａで維
持した。翌日0.3％ＢＳＡを含有する0.15mLの培地Ａに
交換し、24時間プレインキュベーションした。その後、
0.3％ＢＳＡと上記化合物（培養液中の濃度は1、3、1
0、30μM）を含有する0.1mLの培地Ａで24時間インキュヘ゛ーショ
ンした。5μlの100μCi/mLの[35S]-硫酸をインキュベーシ
ョン終了20時間前に添加した。インキュベーション終了
後、細胞培養を行った96穴プレートの1穴あたりに10μL
の水溶液（0.2mg/mL コンドロイチン硫酸、25mM MgSO4
含有）、および15μLの33％酢酸ナトリウム水溶液を添
加し、攪拌した。攪拌後の96穴プレートから1穴あたり8
0μLを別のアッセイプレートに移し、140μLの99.5％エ
タノールを添加、攪拌した後に-20℃で30分間静置し
た。アッセイプレート中の懸濁液をマイクロセルハーベ
スター（SKATRON）でグラスファイバーフィルター（WAL
LAC）にトラップさせ、液体シンチレーション用カクテ
ルに浸透後、1205ベータプレート(WALLAC)を用いてカウ
ントを測定した (Biochimica et Biophysica Acta, 96
9,1988の変法)。ＥＤ５０は、各プレートのＴＧＦ−β
(1ng/mL)のカウントを100％、無添加群のカウントを0％
とした場合の50％に相当する試料の用量（モル濃度：μ
M）として算出した。
【0029】
【表１】 化合物 ＥＤ５０ ――――――――――― 化合物１ 10.3 化合物２ 10.2 化合物３ 18.7
【0030】
【発明の効果】本発明によって、プロテオグリカン生成
促進剤、軟骨障害治療剤および変形性関節症治療剤を提
供することができる。
促進剤、軟骨障害治療剤および変形性関節症治療剤を提
供することができる。
Claims (6)
- 【請求項1】 式： 【化1】 ［式中、Ｚは式： 【化2】 （式中、Ｂは、カルボニルまたはスルホニルを表す。Ｒ
1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は各々独立して水素原子あるいは
低級アルキルを表す。ただし、Ｒ1とＲ２あるいはＲ1と
Ｒ３が一緒になって炭化水素環を、またはＲ1とＲ３が
一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよい。当該
炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架橋され
てもよい。当該低級アルキレンおよび炭化水素環は少な
くとも１つのアルキルで置換されてもよい。ｎは０また
は１を表す。）を表す。Ｄは、式： 【化3】 （式中、Ａは低級アルキレンまたは酸素原子で架橋され
てもよい炭化水素環を表す。当該低級アルキレンおよび
炭化水素環は少なくとも１つのアルキルで置換されても
よい。ｐ、ｑは各々０、１または２を表す。）を表す。
ＧはＮ、ＣＨあるいはＣＯＨを、−Ａｒは芳香族複素環
基、芳香族炭化水素基、ベンゾイル、フェノキシあるい
はフェニルチオを表すか、またはＧは炭素原子を、−Ａ
ｒはビフェニルメチリデンを表す。当該芳香族複素環
基、芳香族炭化水素基、ベンゾイル、フェノキシ、フェ
ニルチオおよびビフェニルメチリデンは少なくとも１つ
の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で
置換されてもよい。］で表されるイミド誘導体またはそ
の酸付加塩を含有するプロテオグリカン生成促進剤。 - 【請求項2】 −Ａｒが二環性の芳香族複素環基を表す
か、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシあるいはフェニ
ルチオを表し、ＧはＮ、ＣＨあるいはＣＯＨを表すかま
たは−Ａｒはビフェニルメチリデンを表し、Ｇは炭素原
子を表す（当該二環性の芳香族複素環基、ナフチル、ベ
ンゾイル、フェノキシ、フェニルチオおよびビフェニル
メチリデンは少なくとも１つの低級アルキル、低級アル
コキシまたはハロゲン原子で置換されてもよい。）請求
項１記載のイミド誘導体またはその酸付加塩を含有する
プロテオグリカン生成促進剤。 - 【請求項3】 −Ａｒはベンゼン環と縮環した芳香族複
素環基を表すか、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシま
たはフェニルチオ（当該ベンゼン環と縮環した芳香族複
素環基、ナフチル、ベンゾイル、フェノキシおよびフェ
ニルチオは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲン原子により置換されてもよい。）を
表し、ＧはＮ、ＣＨまたはＣＯＨを表す請求項１記載の
イミド誘導体またはその酸付加塩を含有するプロテオグ
リカン生成促進剤。 - 【請求項4】 Ｚは式： 【化4】 （式中、−Ｌ−は単結合または二重結合を表す。Ｅは低
級アルキルで置換されてもよい低級アルキレンまたは酸
素原子を表す。Ｒ５は水素原子または低級アルキルを表
す。Ｂは請求項１記載の意味を表す。）、式： 【化5】 （式中、−Ｌ−、Ｅ、Ｒ５およびＢは前記の意味を表
す。）、式： 【化6】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ1０、Ｒ1１、Ｒ
1２、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５は各々水素原子または低級ア
ルキルを、またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ1０、Ｒ
1１、Ｒ1２、Ｒ1３、Ｒ1４、Ｒ1５で隣接するふたつが
結合して二重結合を表す。Ｂは前記の意味を表す。）、
式： 【化7】 （式中、Ｒ1６、Ｒ1７は各々独立して水素原子または低
級アルキルを表すかまたはＲ1６とＲ1７は一緒になって
飽和炭化水素環を表す。Ｒ５およびＢは前記の意味を表
す。）または式： 【化8】 （Ｂは前記の意味を表す。）を表す請求項１記載のイミ
ド誘導体またはその酸付加塩を含有するプロテオグリカ
ン生成促進剤。 - 【請求項5】 軟骨障害治療剤である請求項１〜４のい
ずれか記載のプロテオグリカン生成促進剤。 - 【請求項6】 変形性関節症治療剤である請求項１〜４
のいずれか記載のプロテオグリカン生成促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11087202A JP2000281576A (ja) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11087202A JP2000281576A (ja) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000281576A true JP2000281576A (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=13908399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11087202A Pending JP2000281576A (ja) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | イミド誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000281576A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004113333A1 (ja) * | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 老人性痴呆症治療剤 |
| US8258139B2 (en) | 2010-11-08 | 2012-09-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Method of treatment for mental disorders |
| US8835438B2 (en) | 2004-02-20 | 2014-09-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Method of treating memory/learning dysfunctions caused by schizophrenia with lurasidone |
| US9174975B2 (en) | 2002-08-22 | 2015-11-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd | Remedy for integration dysfunction syndrome |
-
1999
- 1999-03-29 JP JP11087202A patent/JP2000281576A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9174975B2 (en) | 2002-08-22 | 2015-11-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd | Remedy for integration dysfunction syndrome |
| US9815827B2 (en) | 2002-08-22 | 2017-11-14 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Agent for treatment of schizophrenia |
| WO2004113333A1 (ja) * | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 老人性痴呆症治療剤 |
| US8552000B2 (en) | 2003-06-23 | 2013-10-08 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Therapeutic agent for senile dementia |
| US8835438B2 (en) | 2004-02-20 | 2014-09-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Method of treating memory/learning dysfunctions caused by schizophrenia with lurasidone |
| US8258139B2 (en) | 2010-11-08 | 2012-09-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Method of treatment for mental disorders |
| US9259423B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-02-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Method of treatment for mental disorders |
| US9827242B2 (en) | 2010-11-08 | 2017-11-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Method of treatment for mental disorders |
| US10098875B2 (en) | 2010-11-08 | 2018-10-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Method of treatment for mental disorders |
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