JP4740875B2 - アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は、アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法に関するものである。更に詳しくは、本発明は、心臓血管疾患の治療に有効な下記化学式(1)に表されるアムロジピンのゲンチシン酸塩である結晶性酸付加塩に関するものである。アムロジピンのゲンチシン酸塩は、アムロジピンとゲンチシン酸とを反応させることによって製造され、低い毒性、優れた安定性、改良された薬剤効果、及び有効血中濃度の長時間維持といった利点を有する。
【化1】
【背景技術】
【0002】
アムロジピンは3−エチル−5−メチル−2−(2−アミノエトキシ−メチル)−4−(2−クロロフェニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボキシレートであり、カルシウムチャンネル遮断薬として虚血性心疾患と高血圧性心疾患の治療に用いられてきた。また、アムロジピンが、長期間活性を示す効率的で有用な物質であることはよく知られている。
【0003】
アムロジピンは欧州特許第89,167号で、1,4−ジヒドロピリジン系の新しい化合物として最初に開示された。前記欧州特許第89,167号では医薬上許容可能なアムロジピンの塩は、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及びグルコン酸塩のような医薬上許容可能な陰イオンを有する非毒性の酸から形成され得る塩であり、このうちマレイン酸塩が最も好ましいことが記載されている。
【0004】
アムロジピンそのものの形状でも医薬上有用であるが、安定性が落ちるという短所を有するため、医薬上許容可能な酸の塩の形状で投与されている。
【0005】
大韓民国特許第90,479号は医薬上許容可能な塩の製造において、(1)優れた水溶解性、(2)優れた安定性、(3)非吸湿性、(4)錠剤製剤への加工性、の4つの物理化学的特性を充足させなければならないということを開示している。しかし、前記4つの条件を全て充足させることは非常に難しく、現在最も好ましい医薬形態として提示されているマレイン酸塩さえも溶液中で数週間以内に分解されることが明らかにされた。
【0006】
大韓民国特許第91,020号にはアムロジピンベシレートが従来のアムロジピンの塩よりも優れ、優れた製剤加工性を有することが開示されている。しかし、アムロジピンベシレートの製造過程において、腐食性と毒性のある化合物であるベンゼンスルホン酸が使用されるためその安全性の問題が提起されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の発明者は、上述の問題を克服するために徹底した研究を行い、既存のベンゼンスルホン酸に比べて比較的毒性が低い有機酸であるゲンチシン酸とアムロジピンを反応させることによって、アムロジピンの新規結晶性酸付加塩であるアムロジピンのゲンチシン酸塩を製造することに成功した。アムロジピンのゲンチシン酸塩は、長時間の活性を有する優れた薬剤効果だけでなく、低い毒性と、温度、水分及び光に対する優れた安定性を有し、それによって医薬上許容可能な塩として全ての要求を充足させる。
【0008】
したがって、本発明の一つの目的は、毒性が低く物理化学的特性が優れた、医薬上許容可能なアムロジピン酸の塩を提供することである。
【0009】
また、本発明の他の目的は、治療上許容可能な塩として要求される物理化学的特性を全て充足させる酸付加塩であるアムロジピンのゲンチシン酸塩の製造方法を提供することである。
【0010】
また、本発明の別の目的は、心臓血管疾患治療に効果的な活性成分としてアムロジピンのゲンチシン酸塩といった酸付加塩を含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は毒性が低く安定性及び薬剤効果が優れ、血中濃度が長時間維持されるといった利点を有し、心臓血管疾患の治療に有効な下記化学式(1)に表される(S)−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩に関するものである。
【化1】
【0012】
また、下記化学式(1)に表される本発明のアムロジピンのゲンチシン酸塩はアムロジピンの異性体及びこれら異性体の混合物を全て含む。
【0013】
一方、本発明は前記化学式(1)に表される(S)−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の製造方法に関するものである。アムロジピンのゲンチシン酸塩は下記反応式1に表されるように、下記化学式(2)に表されるアムロジピンと下記化学式(3)に表されるゲンチシン酸を反応させることで製造される。
【化4】
【0014】
本発明によるアムロジピンのゲンチシン酸塩は医薬剤形に適合したアムロジピンの結晶性酸付加塩であり、毒性の高いベンゼンスルホン酸を使用して製造される既存のアムロジピンベシレートにとは異なり比較的毒性が低いゲンチシン酸を使用しながらもアムロジピンベシレートと少なくとも同様な物理化学的要求を充足させる。そのため心臓血管疾患の治療のための医薬組成物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0015】
前記反応式1に表されるアムロジピンの酸付加塩の製造を各過程別に表すと、
1)アムロジピンを溶解または懸濁させる段階と、
2)ゲンチシン酸を溶解させた後、前記アムロジピン溶液に加えて混合物を製造する段階と、及び
3)前記混合物を攪拌して得た固体を濾過、洗浄及び乾燥させてアムロジピンのゲンチシン酸塩である結晶性酸付加塩を形成する段階とで構成される。
【0016】
上述したように、本発明によるアムロジピンのゲンチシン酸塩の結晶性酸付加塩は、前記化学式(2)に表されるアムロジピンを含む溶液内にゲンチシン酸を加えて製造される。具体的な詳細は、以下の通りである。
【0017】
第1段階では、反応液内のアムロジピンの濃度が重要であり、結晶化を効率的に促進するためにはアムロジピンの濃度を3〜6重量%の範囲であることが好ましい。R−アムロジピンまたはS−アムロジピンといった各異性体、またはこれら異性体の混合物が用いられ、効果的な医薬活性を考慮すると、S−アムロジピンを使用することがより好ましい。
【0018】
第2段階では、ゲンチシン酸はアムロジピンに対して約0.1〜約5.0当量の範囲で使用することが好ましい。前記第1段階及び第2段階では反応用媒として水または通常の有機溶媒を使用することができる。特に好ましくは、反応溶媒は、水またはメタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルの中から選択された溶媒を各々単独または混合使用する。
【0019】
第3段階では、アムロジピンのゲンチシン酸塩の結晶性酸付加塩を形成する反応を、約−10〜約60℃の温度範囲で行う。
【0020】
アムロジピンのゲンチシン酸塩はアムロジピンベシレートに比べて毒性が低く、医薬上許容可能な塩として要求される物理化学的特性を全て充足させる(実験例1及び2参考)ものとして知られている。したがって、本発明は、心臓血管疾患治療のための活性成分として前記化学式(1)に表されるアムロジピンのゲンチシン酸塩の異性体または異性体混合物を有する医薬組成物を含む。
【0021】
本発明による医薬組成物は、経口または非経口剤形で、または一般的な医薬上許容可能な投薬形態で投与が可能である。経口及び非経口剤形での製剤において、増量剤、稀釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤または賦形剤を使用して調剤される。経口投与用固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれる。このような固形製剤は有効化合物として少なくとも一つ以上の賦形剤、例を挙げると、澱粉、スクロース、ラクトースまたはゼラチンを含むことができる。また、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤なども使用される。
【0022】
経口投与用液状製剤としては懸濁剤、内溶液剤、乳剤、シロップ剤などが含まれ、これら液状製剤には水や液体パラフィンなどの稀釈剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などのような賦形剤が含まれる。非経口投与用製剤としては滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤及び坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオラートのような注射可能なエステルなどが使用される。坐剤の製剤としてはウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン(Tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセリンゼラチンなどの基剤を用いることによって調合される。
【0023】
医薬組成物の量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度を考慮して決定される。医師または薬剤師により化合物は1日1回または複数回投与される。アムロジピンのゲンチシン酸塩の適切な投与量はアムロジピンの塩基を基準に1日に1.0〜10.0mgの範囲である。
【0024】
(実施例)
以下に詳述される実施例において本発明のよりよい理解が与えられるが、これらの実施例によって限定されるものではない。
【実施例1】
【0025】
(R,S)−(±)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の製造
(R,S)−(±)−アムロジピン5.0g(12.2mmol)をエタノール30mlに溶解させ混合液を5℃に冷却させた。ゲンチシン酸1.88g(12.2mmol)をエタノール20mlに溶解させた後、前記アムロジピン溶液に徐々に加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、生成された固体を冷却水20mlで洗浄した後ろ過し、50℃で真空乾燥させて黄色の結晶の標題化合物6.62g(収率:96.2%)を得た。
m.p 156−159℃;1H−NMR(300MHz,DMSO−d6) δ(ppm) 7.35−7.12(m,5H,Arh)、6.61(d.d.,1H)、6.47(d,1H)、5.31(s,1H)、4.74−4.55(d.d.,2H)、3.99−3.94(m,2H)、3.68(brt,2H)、3.50(s,3H)、3.09(brt,2H)、2.30(s,3H)、1.10(t,3H)
【実施例2】
【0026】
(S)−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の製造
(S)−(−)−アムロジピン5.0g(12.2mmol)をエタノール7.5mlに懸濁させて攪拌した。ゲンチシン酸1.9g(12.3mol)を水50mlに溶解させた後、前記アムロジピン溶液に徐々に加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、生成された固体を冷却水20mlで洗浄した後ろ過し、50℃で真空乾燥させて黄色の結晶の標題化合物6.61g(収率:96%)を得た。
m.p 162−165℃;1H−NMR(300MHz,DMSO−d6) δ(ppm) 7.35−7.11(m,5H,Arh)、6.62(d.d.,1H)、6.48(d,1H)、5.30(s,1H)、4.74−4.55(d.d.,2H)、3.99−3.95(m,2H)、3.68(brt,2H)、3.50(s,3H)、3.10(brt,2H)、2.30(s,3H)、1.10(t,3H);C6H31N2O9Clに対する元素分析実測値:C 57.40%、H 5.60%、N 4.80% 理論値:C 57.60%、H 5.55%、N 4.98%;キラルHPLC:99.9%e.e.
【実施例3】
【0027】
アムロジピンのゲンチシン酸塩含有錠剤の剤形化
無水リン酸水素カルシウム315g及び微結晶性セルロース525g(90μm)を混合してドラムに移した。それからアムロジピンのゲンチシン酸塩70g及び微結晶性セルロース187.5g(50μm)を配合して前記ドラムにスクリーン(ふるい)を通して入れた。前記スクリーン(ふるい)を微結晶性セルロース525g(90μm)で洗浄した。無水リン酸水素カルシウム(315g)を前記混合物に加えて全体混合物を10分間混合した。その次に、澱粉グリコール酸ナトリウム40gを前記混合物に加えてさらに6分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム(20g)を加えて生成された混合物を3分間混合した。そして粉末混合物を従来の方法により錠剤形に圧着させた。
【実施例4】
【0028】
アムロジピンのゲンチシン酸塩含有カプセル剤の剤形化
微結晶性セルロース525g(90μm)及び乾燥コーンスターチを予混合した。アムロジピンのゲンチシン酸塩70gを前記予混合物の一部と混合させた後、篩にかけた。予混合物の残りを10分間混合し、篩にかけた後、5分間更に混合した。そして、適切なサイズのカプセルに充填させてカプセル剤を製造した。
【実施例5】
【0029】
アムロジピンのゲンチシン酸塩含有注射剤の剤形化
塩化ナトリウムを注射用滅菌水に溶解し、プロピレングリコールと混合させた。混合液にアムロジピンのゲンチシン酸塩を加えて溶解させた後、滅菌水を加えて目的とする濃度の溶液に製造した。最終的に、この溶液を滅菌用フィルターを通して濾過し、注射剤容器として使用される滅菌されたアンプルに充填した。
【0030】
<実験例1> 経口毒性テスト
下記表1に、アムロジピンベシレートの結晶性酸付加塩を形成するベンゼンスルホン酸とアムロジピンゲンチシン酸塩の結晶性酸付加塩を形成するゲンチシン酸の経口毒性を比較した。ベンゼンスルホン酸の基礎資料は化学物質の毒性登録リスト(Registry of Toxic Effects of Chemical Substances(RTECS))から抜粋した。
【表1】
【0031】
前記表1に表された通り、アムロジピンの結晶性酸付加塩製造に使用されるベンゼンスルホン酸は化合物自体としても高い毒性を有するが、本発明でアムロジピンの結晶性酸付加塩製造に使用されるゲンチシン酸はベンゼンスルホン酸に比べ比較的低い毒性を表すことが確認される。
【0032】
<実験例2> 安定性テスト
本実験例はアムロジピン塩の安定性を確認するためのものである。薬物を特定剤形に加工するためには薬物は充分な安定性を有する必要がある。例えば錠剤またはカプセル剤への剤形化においては薬物の大気安定性が特に要求され、注射剤への剤形化においては水溶液中での安定性が特に要求される。
【0033】
下記表2は温度40℃、湿度75%の条件で、(±)−アムロジピンベシレート、 S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩を保管して2週、4週、8週が経過した後、活性物質の初期値に対する含有率を液体高速クロマトグラフィーで測定した結果を表したものである。下記表3は温度60℃、湿度75%の条件で上記と同様の結果を表したものである。
【表2】
【表3】
【0034】
下記表4は本発明のアムロジピンのゲンチシン酸塩の光安定性の結果をアムロジピンベシレートのそれと比較して表したもので、紫外線(UV)の総光量は200W・h/m2であった。
【表4】
【0035】
前記表2〜表4に表した通り、従来のアムロジピンベシレートに比べ、S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩は紫外線または可視光線下での光安定性が優れている。
【0036】
<実験例3> 経口投与後の活性物質の血中濃度のテスト
S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩と(±)−アムロジピンベシレートとを10mg/kg(遊離塩基)の容量で250〜270gの体重を有するスプレーグ−ドウレイのラットに経口投与し、投与後0.5、1、2、4、6、8時間にヘパリンで処理したピペットで血液試料を採取した。採取した血液を14,000rpmで2分間遠心分離して血しょうを取得した。このうち80μlをメタノール240μlと混ぜて10秒間ボルテックスした後、14,000rpmで2分間再び遠心分離した。上澄み液は分析前まで−80℃で保管し、ガードカラムC18と連結された逆相カプセルパックカラムC18に移動相(35%アセトニトリル/20mM KH2PO4)を1.0mL/分の速度で流した。
【0037】
下記表5は経過時間に応じて血液から採取した活性物質(アムロジピン)の濃度を表したものである。
【表5】
【0038】
前記表5に表した通り、S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩はラットに投与した後4〜6時間の生理的に有用な時間帯に最高の血中濃度を示し、その値は(±)−アムロジピンベシレートに比べ120%増加した。
【0039】
<実験例4> 光学活性S−(−)アムロジピンのゲンチシン酸塩と(±)−アムロジピンベシレートの薬効比較
本実験は(±)−アムロジピンベシレートとS−(−)−アムロジピンゲンチシン酸塩の抗高血圧活性を比較するためのものである。 先天性高血圧のネズミ(SHR,雄,13〜14週)をチャールス・リバー社(日本)から購入した。ラットは温度22.5±1℃、湿度55±5%に保たれ12時間間隔で明暗が自動調節される清浄動物飼育室で安定化させて実験に使用した。SHRは収縮期血圧が170mmHg以上であるものだけを使用し、1群当り8匹とした。血圧測定はテイルカフ法(tail−cuff method)を利用し、マルチチャンネル8000(Multichannel 8000)(TSE社,ドイツ)で測定した。血圧を円滑に測定するために、ラットを37℃の恒温容器に約10分間閉じ込め、試験物質5mg/kgを蒸留水(1.0ml/100g−ラット)に溶解した後、経口投与した。血圧測定は薬物投与2、4、6、8、10、24時間後に各々行われた。実験結果はS.E.M.で表示し、実験結果の統計分析はシグマ・スタット(Sigma Stat)プログラム(ジャンデル(Jandel)社、米国)を利用して対応のないt検定及び一元配置分散分析(ANOVA)で処理し、2次検定はダネット多重比較検定で行った。先天性高血圧のネズミに対する(±)−アムロジピンベシレート及びS−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の抗高血圧効果を測定した実験結果を図1、表6及び表7に示した。
【表6】
【表7】
【0040】
(±)−アムロジピンベシレート(表6)及びS−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩(表7)を経口投与されたいずれのラット群においても、量依存性の抗高血圧効果を示し、血圧降下傾向も全ての投与群で似たように表れた。二つの試験物質両方が薬物投与30分後から有意な血圧降下効果を示し、投与1時間後に最大の効果が表れた。これら抗高血圧効果は投与後6時間まで有意に持続され、特に光学活性S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の抗高血圧効果は(±)−アムロジピンベシレートの半分の投与量でアムロジピンベシレートと類似した効果を表した。(±)−アムロジピンベシレートの最大抗高血圧効果は2.5mg/kgの投与量で20.8±7.3%で、半分の投与量の1.25mg/kgで光学活性S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の最大抗高血圧効果は19.8±5.5%であった。さらに、5mg/kgの投与量で(±)−アムロジピンベシレートの最大抗高血圧効果は28.6±7.5%で、投与量の2.5mg/kgで光学活性S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の最大抗高血圧効果は24.5±7.9%であった。
【0041】
即ち、(±)−アムロジピンベシレート及び光学活性S−(−)アムロジピンのゲンチシン酸塩の両者ともに量依存性の抗高血圧効果を表した。(±)−アムロジピンベシレートの半分の投与量で光学活性S−(−)−アムロジピンゲンチシン酸塩の血圧降下効果が似たように表れたという結果から、光学活性S−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩がアムロジピンベシレートより2倍も優れた薬効を表すと結論づけることができる。
【0042】
本発明は好適な実施例によって詳細に説明されたが、当業者がこの開示を考慮の上、本発明の精神と範囲を逸脱しない範囲において変更及び改良することができる。
【図面の簡単な説明】
【0043】
【図1】(±)−アムロジピンベシレートまたはS−(−)−アムロジピンのゲンチシン酸塩の抗高血圧効果を示す。
Claims (8)
- 下記化学式(1)に表される(S)−(−)−アムロジピンゲンチシン酸塩。
- 下記化学式(2)に表されるアムロジピンと下記化学式(3)に表されるゲンチシン酸を反応させて製造することを特徴とする下記化学式(1)に表される(S)−(−)−アムロジピンゲンチシン酸塩の製造方法。
- 前記反応においてアムロジピンの濃度が約3〜約60重量%であることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 前記化学式(3)に表されるゲンチシン酸はアムロジピンに対して約0.1〜約5.0当量で使用することを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 前記反応が温度約−10〜約60℃で行われることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 前記反応における溶媒が水、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルで構成された群から選択された溶媒を各々単独または混合して使用することを特徴とする請求項2記載の製造方法。
- 下記化学式(1)に表される(S)−(−)−アムロジピンゲンチシン酸塩が活性成分として使用される心臓血管疾患治療のための医薬組成物。
- 前記組成物は錠剤、カプセル剤または注射剤に剤形化されたものであることを特徴とする請求項7記載の医薬組成物。
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