JP4694963B2 - ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしてのピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、特定の複素環式化合物、製造方法、および中間体それらの製造に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物、治療のおけるそれらの使用に関する。

ケモカインは喘息およびアレルギー性疾患をはじめとする種々の疾病および疾患における免疫応答および炎症応答、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理に重要な役割を果たす。これらの小さな分泌性分子は保存されたシステインモチーフにより特徴づけられる８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。現時点では、ケモカインスーパーファミリーはＣ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−ＣおよびＣ−Ｘ_３−Ｃファミリーの特徴的な構造モチーフを示す３つの群を含む。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは配列類似性を有し、システイン残基のNHに隣接するペアの間にある１つのアミノ酸挿入に基づいて互いに識別される。Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーはシステイン残基のNHに隣接するペアの間に３つのアミノ酸挿入を有することに基づいて他の２つのファミリーから区別される。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの好中球のいくつかの強力な化学誘引物質およびアクチベーターを含む。

Ｃ−Ｃケモカインは、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。例としては、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)が挙げられる。

Ｃ−Ｘ_３−Ｃケモカイン(フラクタルキンとしても知られる)は中枢神経系(ＣＮＳ)の小神経膠細胞、ならびに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞の強力な化学誘引物質およびアクチベーターである。

研究は、ケモカインの作用がＧタンパク結合レセプターのサブファミリー、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリー)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー)、およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリー)と呼ばれるレセプターによって媒介されることを示している。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が、上記のような疾患および疾病の処置に有用であることから、薬剤開発の良い標的となる。

本発明は、式(１)：

[式中、Ｒ^１はＣ_３−７カルボシクリル、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニルおよびＣ_２−６アルキニルから選択される基であり；ここで、この基はフルオロ、ニトリル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、フェニルまたはヘテロアリールから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており、ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ^２は、
(ａ)フルオロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９；
(ｂ)所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ^８から選択される１、２または３個の原子を含む３〜８員環(これにより、この環はＣ_１−３アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている)；または
(ｃ)フェニルまたはヘテロアリール(各々、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)；
から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているＣ_３−７カルボシクリルであるか、
または、Ｒ^２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)_２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されている、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルから選択される基であり；
Ｒ^３は水素またはＲ^２であり；
Ｒ^４は水素、またはＣ_１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、またはＣ_１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ^１４、ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^１６、−ＳＯＮＲ^１５Ｒ^１６および−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているか、
またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒に、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環式環系を形成し、この環系はフェニル、−ＯＲ^１４、−ＣＯＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^１６、−ＳＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６またはＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＮＲ^１５Ｒ^１６および−ＯＲ^１７基から独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ^１０は水素、またはＣ_１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ^１７および−ＮＲ^１５Ｒ^１６から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；かつ、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７は各々独立に水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルであり；
Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ(ハロ、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、チオ、チオシアノ、チオＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ^１７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、あるいはＣ_３−７カルボシクリル、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルから選択される基(ここで、この基はハロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)；あるいは−フェニル、−ヘテロアリール、−チオフェニル、−チオヘテロアリール、アミノヘテロアリール、およびチオＣ_１−６アルキルヘテロアリール基(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である]
の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそのin vivoで加水分解可能なエステルを提供する。

式(１)の特定の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(１)の化合物の幾何異性体および光学異性体の全て、およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが分かるであろう。

光学的に活性な形態の合成は、例えば光学的に活性な出発物質から合成することにより、またはラセミ体を分割することにより、当技術分野で周知の有機化学の標準技術により行うことができる。同様に、上記の活性は以下で言及される標準的な実験室技術を用いて評価することができる。

本発明内では、式(１)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルは互変異性の現象を示すことがあり、本明細書の図式は可能性のある互変異性体のうち１つを表すことができるに過ぎないと考えられる。本発明はいずれの互変異性体およびその混合物も包含し、図式で示されるいずれか１つの互変異性体だけに限定されるものではないと考えられる。本明細書内の図式は可能性のある互変異性体のうち１つを表すことができるに過ぎず、本明細書は、本明細書に図示できた形態だけでなく、得られる化合物の可能性のある全ての互変異性体を包含すると考えられる。

また、式(１)の特定の化合物およびその塩は、例えば水和物など、溶媒和物ならびに非溶媒和物の形態で存在し得ると考えられる。本発明はこのような溶媒和物の形態を全て包含するものと考えられる。

本発明は、以上に定義された式(１)の化合物ならびにその塩に関する。医薬組成物において用いられる塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩も式(１)の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の医薬上許容される塩は、例えばそのような塩を形成するのに十分塩基性である、以上に定義されたような式(１)の化合物の酸付加塩を含む。このような酸付加塩は、例えば、ハロゲン化水素(特に、塩酸または臭化水素酸、このうち塩酸が特に好ましい)などの医薬上許容される陰イオンを与える無機もしくは有機酸との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸との塩を含む。好適な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。

本発明の医薬上許容される塩はまた、そのような塩を形成するのに十分酸性である、以上に定義されたような式(１)の化合物の塩基付加塩を含む。このような塩は医薬上許容される陽イオンを与える無機または有機塩基を伴って形成され得る。このような無機または有機塩基との塩は、例えば、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩または有機アミン塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。その他の塩基付加塩は、アルミニウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインを含む。

本発明はさらに、式(１)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルに関する。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(１)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親の酸またはアルコールをを生じる医薬上許容されるエステルを含む。このようなエステルは、例えば試験動物に試験下の化合物を静脈投与した後、試験動物の体液を検査することにより同定することができる。

カルボキシの好適な医薬上許容されるエステルは、Ｃ_１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、これは本発明の化合物のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。

ヒドロキシの好適な医薬上許容されるエステルは、リン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)およびα−アシルオキシアルキルエーテルなどの無機エステル、ならびにエステルがin vivo加水分解の結果として切断されて親ヒドロキシ基を与える関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに関するin vivoで加水分解可能なエステルを形成する基の選択は、Ｃ_１−１０アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル；Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルが与えられる)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ_１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ_１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ_１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートが得られる)；ジ−(Ｃ_１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ_１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ_１−４)アルキル)アミノメチル、および環窒素原子からそのベンゾイル環の３または４位へメチレン架橋基を介して結合したモルホリノまたはピペラジノを含む。他の着目される、in vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、Ｒ^ＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−６)アルキル−ＣＯ−(ここで、Ｒ^Ａは例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ_１−４)アルキル、またはフェニルである)を含む。このようなエステルのフェニル基上の好適な置換基は、例えば、４−(Ｃ_１−４)ピペラジノ−(Ｃ_１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ_１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ_１−４)アルキルを含む。

本明細書では「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基を含む。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基をいう場合は直鎖型のみに限られ、ｔ−ブチルなどの個々の分枝鎖アルキル基をいう場合は分枝鎖型にのみ限られる。例えば、「Ｃ_１−３アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、「Ｃ_１−６アルキル」の例は、「Ｃ_１−３アルキル」の例、およびさらにはｔ−ブチル、ペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。「Ｃ_１−８アルキル」の例は、「Ｃ_１−６アルキル」の例、およびさらにはヘプチル、２,３−ジメチルペンチル、１−プロピルブチルおよびオクチルを含む。他の用語に対しても同様の変換が当てはめられ、例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」は、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含み、「Ｃ_２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペンタ−２−イニルを含む。

「Ｃ_３−７カルボシクリル」は３〜７個の環炭素原子を含む飽和型、部分飽和型または不飽和型の単環式環であり、ここで、−ＣＨ_２−基は−Ｃ(Ｏ)−によって所望により置換されている。「カルボシクリル」の好適な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４−オキソシクロヘキサ−１−イルおよび３−オキソシクロヘプタ−５−エン−１−イルを含む。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。

「Ｃ_１−６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。「Ｃ_１−６アルキルアミノ」の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノおよび２−メチルプロピルアミノを含む。「ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ」の例は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−３−メチルブチルアミノを含む。「Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルアミノおよびＮ−(２−メチルブチル)−Ｎ−フェニルアミノを含む。「Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル」の例は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−(２−エチルブチル)カルバモイルを含む。「Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモイルおよびＮ−(３−メチルペンチル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイルを含む。Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル」の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピル−Ｎ−(２−メチルブチル)カルバモイルを含む。「チオＣ_１−６アルキル」の例は、−チオメチル、−チオエチル、−チオプロピル、−チオブチルおよび−チオ−２−メチルブチルを含む。

「ヘテロアリール」は５〜１０個の原子を含む、そのうち１、２、３または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される単環式または二環式アリール環である。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、チオピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルを含む。

「所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^８から選択される１、２または３個の原子を含む３〜８員環」の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む。

「４〜７員の飽和複素環式環系」の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルを含む。

任意の置換基は「１、２または３個」の基から選択される場合、この定義は全ての基が明示された基の１つから選択されるか、または置換基が明示された基の２以上から選択されることを含むと理解される。「１または２個」の基から選択される置換基についても同様の変換が当てはまる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸの便宜な値は以下の通りである。以上または以下に規定される定義、クレームまたは実施形態のいずれにおいても、適当であれば、このような値を用い得る。

本発明の一態様は、上記に描写されるような式(１)の化合物が提供され、ここで、Ｒ^１はフェニルまたはヘテロアリールから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているＣ_１−８アルキルであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−ＳＲ^１０、Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている。

本発明の別の態様では、Ｒ^１はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからから独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されているベンジルである。

本発明の一態様では、Ｒ^２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_１−８アルキルである。

別の態様では、Ｒ^２は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、およびジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノから独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されているＣ_１−８アルキル(Ｃ_１−４アルキルなど)である。

別の態様では、Ｒ^２はヒドロキシによって置換されているＣ_１−４アルキルである。
さらなる態様では、Ｒ^２は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
本発明の一態様では、Ｒ^３は水素である。
本発明の一態様では、Ｒ^４は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフェニルである。

本発明の一態様では、Ｒ^５は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフェニルである。
本発明の一態様では、Ｒ^６は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフェニルである。
本発明の一態様では、Ｒ^１０は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフェニルである。

本発明の一態様では、Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５Ｒ^６、チオ、チオシアノ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、チオＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ^１７、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−８アルキル(ハロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)、または−フェニル、−ヘテロアリール、−チオフェニル、−チオヘテロアリール、アミノヘテロアリール、およびチオＣ_１−６アルキルヘテロアリール基(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である。

別の態様では、Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、チオシアノ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、チオＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ^１７、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−８アルキル(ハロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)、ヘテロアリール、チオヘテロアリールまたはチオＣ_１−６アルキルヘテロアリール(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である。

別の態様では、Ｘは水素である。
別の態様では、Ｘは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である。
別の態様では、Ｘは１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメタンチオである。
別の態様では、ＸはＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^９はメチルである。

別の態様では、Ｘはチオシアノである。
別の態様では、Ｘはチオチアダゾリル(thiothiadazolyl)、チオイミダゾリル、またはチオトリアゾリルである。
さらなる態様では、Ｘはフルオロ、クロロまたはシアノである。

特定のクラスの化合物は、式中、
Ｒ^１はフェニルまたはヘテロアリールから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているＣ_１−８アルキルであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−ＳＲ^１０、Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；
Ｒ^２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されているＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は独立に水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフェニルであり；かつ、
Ｘは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ^５Ｒ^６、チオシアノ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、チオＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ^１７、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−８アルキル(ハロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)；
またはアリール、ヘテロアリール、チオヘテロアリール、もしくはチオＣ_１−６アルキルヘテロアリール(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１―６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である、式(１)の化合物である。

好ましいクラスの化合物は、式中、
Ｒ^１がフルオロおよびクロロから独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されているベンジルであり；
Ｒ^２がヒドロキシによって置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_３が水素であり；
Ｘがフルオロ、クロロ、シアノまたはチオイミダゾリルである、
式(１)の化合物である。

本発明の化合物としては、
２−(ベンジルチオ)−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−(ベンジルチオ)−５−クロロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
５−クロロ−２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル チオシアネート；
Ｎ−(２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル)メタンスルホンアミド；
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ヨード−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ニトロ−４−ピリミジノール；
２−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
１−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル)−４(１Ｈ)−ピリジンチオン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(４−ピリジニルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−４−ピリミジノール；
５−[(５−アミノ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[５−(４−ピリジニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]チオ]−４−ピリミジノール；
エチル[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−ＡｃＯＨ；
２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−アセトアミド；
１−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]アセチル]−ピペラジン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−２−オキサゾリル)チオ]−４−ピリミジノール；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル)チオ]−４−ピリミジノール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−４−オール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)ピリミジン−４−オール；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド；
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール；
２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール；
２−[(３−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール；または
２−[(４−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルを含む。

上記の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルの各々は個々に本発明の好ましい態様である。

本発明はさらに、下記を含む、上記で定義された式(１)の化合物の製造方法として４つの方法を提供する。
方法１
(ａ)式(２)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通り]
の化合物を好適な求電子試薬で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行う。

式(２)(式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通り)の化合物と好適な求電子試薬との反応は以下の代表的な例を含む：フッ素化(メタノール中、Selectfluor(商標))または塩素化、臭素化またはヨウ素化(Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、全て酢酸中)、または塩素化(塩化スルフリル)または臭素化(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、臭素)またはチオシアン化(臭素およびチオシアン化カリウムとのin situ反応)またはニトロソ化(酢酸中、亜硝酸ナトリウム)またはニトロ化(スルホラン中、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム)またはハロゲン化スルフェニルによる求電子置換(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、アルキル−、アリール−またはヘテロアリールチオール、臭素およびピリジン)。次に、このニトロまたはニトロソ化合物をアミンへ還元した(酢酸中、亜鉛)後、塩化スルホニルまたは酸塩化物のいずれかで処理して、Ｘがそれぞれアルキル−、アリール−またはヘテロアリールスルホンアミド−、およびアルキル−、アリール−またはヘテロアリールアミドである式(１)の化合物を得ることにより、さらなる式(１)の化合物を得ることができる。

さらに、この臭素化またはヨウ素化化合物をアリールおよびヘテロアリールボロン酸と反応させると、Ｘがアリールまたはヘテロアリールである式(１)の化合物が得られる。このチオシアン化生成物を水素化ホウ素ナトリウムと、次いでハロゲン化アルキルと反応させると、Ｘが−チオアルキルアリールまたは−チオアルキルヘテロアリールである式(１)の化合物が得られる。

式(２)(式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通り)の化合物は式(３)(式中、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通り)の化合物から、好適な塩基および溶媒の存在下でハロゲン化アルキルＲ^１Ａ(ここで、Ｒ^１は式(１)で定義された通りであり、Ａはハロゲンである)で処理することにより製造できる。

好適な塩基の例は、Ｌｉ、ＮａもしくはＫなどのアルカリ金属の水酸化物、Ｌｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属のアルコキシドを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)、およびアルコール類(メタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなど)を含む。好ましくは、周囲温度にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水酸化カリウムを用いる。

式(３)(式中、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通り)の化合物は、１５０〜２００℃の温度で酢酸の存在下、６−アミノ−２−メルカプト−４−ピリミジノールをアミンＨＮＲ^２Ｒ^３(式中、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通り)と反応させることにより製造できる。

方法２
本発明はさらに、Ｘが１,３−オキサゾール−５−イルである場合、
(ｂ)式(４)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通りであり、Ｘは−ＣＨＯであり、Ｙは保護されたヒドロキシである]
の化合物を還流しているメタノール中、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチルおよび水酸化カリウムで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行うこと
による、上記で定義された式(１)の化合物の製造方法を提供する。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙが保護されたヒドロキシである式(４)の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(４)の化合物から、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、アリルアルコールで処理することによって製造できる。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(４)の化合物は、Ｒ^１が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(５)の化合物から、好適な塩基および溶媒の存在下、Ｒ^２Ｒ^３ＮＨで処理することによって製造できる。

好適な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリドン、およびエーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)を含む。反応温度は０℃〜１００℃の間で行われ得る。好ましくは、室温で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンを用いる。

Ｒ^１が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(５)の化合物は式(６)

[式中、Ｒ^１は式(１)で定義された通り]
の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させることによって製造できる。

式(６)(式中、Ｒ^１は式(１)で定義された通り)の化合物は、好適な塩基および溶媒の存在下、４,６−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジンをハロゲン化アルキルＲ^１Ａ(ここで、Ｒ^１は式(１)で定義された通りであり、Ａはハロゲンである)と反応させることによって製造できる。好適な塩基の例は、Ｌｉ、ＮａもしくはＫなどのアルカリ金属の水酸化物、Ｌｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属のアルコキシドを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)、およびアルコール類(メタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなど)を含む。好ましくは、周囲温度にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水酸化カリウムを用いる。

方法３
本発明はさらに、ＸがＣＮである場合、
ｂ)式(４)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通りであり、ＸはＣＮであり、Ｙはハロゲンである]
の化合物を還流している水性トルエン中、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること、例えばＸがＣＮである上記で定義された式(１)の化合物を塩酸ヒドロキシルアミンおよびナトリウムエトキシド、次いで無水酢酸で処理して、Ｘが５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである上記で定義された式(１)の化合物を得ること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行うこと
による、上記で定義された式(１)の化合物の製造方法を提供する。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(１)で定義された通りであり、ＸがＣＮであり、Ｙがハロゲンである式(４)の化合物は、Ｒ^１が式(１)で定義された通りであり、ＸがＣＮであり、Ｙがハロゲンである式(５)の化合物から、好適な塩基および溶媒の存在下、アミンＲ^２Ｒ^３ＮＨで処理することによって製造できる。

好適な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリドン、およびエーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)を含む。反応温度は０℃〜１００℃の間で行われ得る。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で、トリエチルアミンを用いる。

Ｒ^１が式(１)で定義された通りであり、ＸがＣＮであり、Ｙがハロゲンである式(５)の化合物は、Ｒ^１が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(５)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを形成した後、塩化チオニルなどの脱水剤で脱水することによって製造できる。
Ｒ^１が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(５)の化合物は方法(２)で記載したようにして製造できる。

方法４
本発明はさらに、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である場合、
ｃ)式(４)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通りであり、Ｘは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｙはハロゲンである]
の化合物を好適な塩基で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
i) 保護基を除去すること；
ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
iii) 塩を形成すること；
iv) プロドラッグを形成すること；
v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
を任意の順序で行うこと
による、上記で定義された式(１)の化合物の製造方法を提供する。

好適な塩基の例は、Ｌｉ、ＮａもしくはＫなどのアルカリ金属の水酸化物、Ｌｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属のアルコキシドを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、トルエン、エーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)、およびアルコール類(メタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなど)を含む。好ましくは、１１０℃にて、水性トルエン中、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる。

Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｙがハロゲンである上記で定義された式(４)の化合物は、式(６)：

[式中、Ｒ^２およびＲ^３は式(１)で定義された通りであり、Ｘは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｙはハロゲンである]
の化合物を、好適な塩基の存在下、チオールＲ^１ＳＨ(ここで、Ｒ^１は式(１)で定義された通り)で処理することによって形成できる。

好適な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｌｉ、ＮａもしくはＫなどのアルカリ金属の水酸化物、Ｌｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属のアルコキシドを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)、およびアルコール類(メタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなど)を含む。好ましくは、周囲温度にてメタノール中、トリエチルアミンを用いる。

Ｒ^２およびＲ^３が式(１)で定義された通りであり、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｙがハロゲンである式(６)の化合物は、式(７)：

[式中、Ｘは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｙはハロゲンである]
の化合物から、好適な塩基および溶媒の存在下でアミンＨＮＲ^２Ｒ^３と反応させることによって製造できる。

好適な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｌｉ、ＮａもしくはＫなどのアルカリ金属の水酸化物、Ｌｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属の酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属のアルコキシドを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)、およびアルコール類(メタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなど)を含む。好ましくは、−５℃にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンを用いる。

Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｙがハロゲンである式(７)の化合物は、Ｘが−ＣＯＣｌであり、Ｙがハロゲンである式(７)の化合物から、好適な塩基および溶媒の存在下でアミンＨＮＲ^５Ｒ^６と反応させることによって製造できる。

好適な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。好適な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジクロロメタン、エーテル類(テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなど)を含む。好ましくは、周囲温度にてジクロロメタン中、重炭酸ナトリウムを用いる。Ｘが−ＣＯＣｌであり、Ｙがハロゲンである式(７)の化合物は、Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(７)の化合物から、５０〜８０℃にてジクロロエタン中、アザ−ビス−イソブチロニトリルおよび塩化スルフリルで処理することによって製造できる。

Ｘが−ＣＨＯであり、Ｙがハロゲンである式(７)の化合物は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、２,４,６−トリヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させることによって製造できる。

当業者ならば、上記の方法において中間体および出発化合物の官能基は以上に記載したような保護基により保護する必要がある場合があることが分かるであろう。

式(２)、(３)、(４)、(５)、(６)および(７)の化合物は市販されているか、文献で周知であるか、または既知の技術により容易に製造できる。

式(１)の化合物は、化学修飾により式(１)の別の化合物から製造され得る。化学修飾の例は、標準的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、リン酸化、芳香族ハロゲン化およびカップリング反応を含む。これらの反応を用いて新たな置換基を付加したり、既存の置換基を修飾したりすることができる。あるいは、式(１)の化合物の既存の置換基は、例えば酸化、還元、除去、加水分解またはその他の切断反応により修飾し、別の式(１)の化合物を得ることができる

上記の式(１)の化合物は、上述したように、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルに変換してもよい。この塩は好ましくは塩基付加塩である。

式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にケモカインレセプター(特にＣＸＣＲ２)活性のモジュレーターとしての活性を有し、ヒトおよびヒト以外の動物において、ケモカインの過剰生産または制御されていない生産によって、悪化する、または引き起こされる症状／疾患の処置(治療または予防)に用い得る。

このような症状／疾患の例は、
(１)(呼吸管)
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息などの喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏応答など)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む)；クループ性、フィブリン性および擬膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、および特発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節)
慢性関節リウマチ、血清反応陰性椎骨関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３)(皮膚)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不定性大腸炎(indeterminate colitis)、顕微鏡的大腸炎(microscopic colitis)、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、子宮内膜症、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹)；
(５)(中枢および末梢神経系)
神経変性疾患および痴呆性疾患、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびその他の運動神経疾患、クロイツフェルトヤコブ病およびその他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(エイズ性痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆および脈管性痴呆；多発性神経障害、例えば、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば、多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋疾患、例えば、重症性筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄疾患、例えば、熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群；腫瘍随伴症候群、例えば、小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；偏頭痛；および卒中；
(６)(他の組織および全身性疾患)
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全性症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ライ、および特発性血小板減少性紫斑；術後癒着、および敗血症；
(７)(同種移植片拒絶)
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性拒絶；および慢性移植片対宿主病；
(８)癌、特に非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌、および扁平上皮肉腫、ならびに腫瘍転移症、非黒色腫皮膚癌および化学予防転移症；
(９)ＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇に脈管形成が関与する疾病(例えば、ＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症)；
(１０)嚢胞性繊維症；
(１１)火傷、および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖系疾患(例えば排卵、月経、および着床障害、早産、子宮内膜症)；
(１３)心臓、脳、末梢四肢および他の器官における再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症の抑制；
を含む。

よって、本発明は、治療に用いられる、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルを提供する。

好ましくは、本発明の化合物は、そのケモカインレセプターがＣＸＣケモカインレセプターサブファミリーに属する、より好ましくは標的ケモカインレセプターがＣＸＣＲ２レセプターである疾病を処置するために用いる。

本発明の化合物で処置できる特定の症状としては癌、ＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇に脈管形成が関与する疾病、および喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎または骨粗鬆症などの炎症性疾患がある。

本発明のさらなる態様としては、式(１)の特定の化合物はＣＸ３ＣＲ１レセプターのアンタゴニストとしての有用性を有し得る。このような化合物は中枢および末梢神経系内の疾病、および小神経膠細胞の活性化および／または白血球の浸潤によって特徴づけられるその他の症状(例えば、卒中／虚血および心臓外傷)の処置に特に有用であると期待される。

さらなる態様において、本発明は、薬剤として用いられる、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルを提供する。

なおさらなる態様では、本発明は、ケモカインレセプター活性の調節が有益なヒト疾患または症状の処置のための薬剤として用いられる、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

なおさらなる態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎または骨粗鬆症の処置のための医薬として用いられる、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、治療に用いられる医薬の製造における、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

なおさらなる態様では、本発明は、ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または症状の処置のための医薬の製造における、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

なお更なる態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎または骨粗鬆症の処置のための医薬の製造における、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

本明細書の内容において、「治療」とは、特定の記載に反しない限り、「予防」も含む。「治療的」および「治療上」も相応に解釈すべきである。

本発明はなおさらに、ケモカインがケモカイン(特に、ＣＸＣＲ２)レセプターに結合するケモカイン媒介疾患を処置する方法を提供し、その方法は、治療上有効量の、以上で定義されたような式(１)の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルを患者に投与することを含む。

本発明はまた、炎症性疾患、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節炎または骨粗鬆症に罹患している、またはそのリスクのある患者においてこれらの疾病を処置する方法を提供し、その方法は、治療上有効量の、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルを患者に投与することを含む。

上述の治療的使用に関して、その用量は当然、用いる化合物、投与様式、望まれる処置および適応される疾患によって異なる。

式(１)の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルはそれら自体で用いてもよいが、一般には式(１)の化合物／塩／溶媒和物／エステル(有効成分)が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせられた医薬組成物の形態で投与される。投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは０.０５〜９９重量％、より好ましくは０.０５〜８０重量％、なお好ましくは０.１０〜７０重量％、いっそうより好ましくは０.１０〜５０重量％の有効成分を含む(なお、重量％は全て組成物全体に対するものである)。

本発明はまた、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルを、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。

本発明はさらに、以上で定義されたような式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルを、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。

医薬組成物は溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾール剤および乾燥粉末製剤の形態で局所投与(例えば、肺および／または気道へ、あるいは皮膚へ)してもよいし、あるいは、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末もしくは顆粒の形態での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形態での非経腸投与により、または皮下投与により、または坐薬の形態での直腸投与により、または経皮投与により投与してもよい。好ましくは本発明の化合物は、経口投与される。

治療薬としてのそれらの使用の他、式(１)の化合物、およびそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはin vivoで加水分解可能なエステルはまた、新たな治療薬を探索する一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてケモカイン調節活性の効果を評価するためのin vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。

本発明はさらに、式(１)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはin vivoで加水分解可能なエステル、あるいは式(１)の化合物を含む医薬組成物または製剤が喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節炎または骨粗鬆症のいずれか１つの処置のための療法および／または薬剤と同時または逐次に投与する併用療法に関する。

特に、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のため、本発明の化合物は抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０およびＤ.ｓｕｂ２.Ｅ.ｓｕｂ.７など)およびＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子(Ｅｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.など)などのＴＮＦ−α阻害剤；非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤[ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど)、フェナム酸塩(メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾンなど)、ピラゾロン(フェニルブタゾンなど)、サリチル酸塩(アスピリンなど)]；ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸のまたは経口用金といった薬剤と組み合わせてもよい。炎症性腸疾患および過敏性腸疾患に関しては、さらなる便宜な薬剤としてスルファサラジンおよび５−ＡＳＡ、局所用および全身用ステロイド、免疫調節薬および免疫抑制薬、抗生物質、プロバイオティクスおよび抗インテグリンを含む。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト(ジロイトンなど)；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン(Ｚｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８など)；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物(Ｌ−７３９,０１０など)；２−シアノキノリン化合物(Ｌ−７４６,５３０など)；インドールおよびキノリン化合物(ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５など)との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエンのためのレセプター・アンタゴニスト ＬＴＢ. ｓｕｂ４.、ＬＴＣ. ｓｕｂ４.、ＬＴＤ. ｓｕｂ４.、およびフェノチアジン−３−オン(Ｌ−６５１,３９２など)からなる群から選択されるＬＴＥ. ｓｕｂ４.；アミジノ化合物(ＣＧＳ−２５０１９ｃなど)；ベンゾキサラミン(オンタゾラストなど)；ベンゼンカルボキシイミドアミド(ＢＩＩＬ ２８４／２６０など)；およびザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５などの化合物との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロロフェニラミンなどの抗ヒスタミンＨ.ｓｕｂ１.レセプターアンタゴニストとの組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、胃腸保護Ｈ.ｓｕｂ２.レセプターアンタゴニストとの組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンなどのα.ｓｕｂ１.〜α.ｓｕｂ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用薬との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピンなどの抗コリン作用薬との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールなどのβ.ｓｕｂ１.〜β.ｓｕｂ４.−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン性レセプター(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、Ｉ型インスリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)ミメティックとの組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンなど、全身性副作用が低い吸入グルココルチコイドとの組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに関する)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関する)およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーに関する)などのケモカインレセプター機能の、その他のモジュレーターとの組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、Ｖｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、シクロビルおよびファムシクロビルなどの抗ウイルス薬、ならびにＶａｌａｎｔなどの抗敗血症化合物との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、カルシウムチャネル遮断薬などの心血管薬、スタチン、フィブラート、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤などの脂質低下薬との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、抗鬱薬(セルトラリンなど)、抗パーキンソン病薬(デプレニル；Ｌ−ドーパ；Ｒｅｑｕｉｐ；Ｍｉｒａｐｅｘ；セレギン(selegine)およびラサジリン(rasgiline)などのＭＡＯＢ阻害剤；ＴａｓｍａｒなどのｃｏｍＰ阻害剤；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミンアゴニストおよび神経一酸化窒素合成酵素阻害剤など)、およびドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなどの抗アルツハイマー病薬などのＣＮＳ剤との組合せに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.およびＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.およびＮＫ.ｓｕｂ３.レセプターアンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦδ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質レセプター相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。

本発明の化合物はまた、ロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスなどの骨粗鬆症薬、ならびにＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートなどの免疫抑制薬と併用してもよい。

本発明の化合物はまた、既存の骨関節炎処置用治療薬と併用してもよい。併用に好適な薬剤は、標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど)、フェナム酸塩(メフェナム酸など)、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン(フェニルブタゾン)、サリチル酸塩(アスピリンなど)、ＣＯＸ−２阻害剤(セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなど)、鎮痛剤、および関節内治療薬(コルチコステロイド、およびヒアルガンおよびシンビスクなどのヒアルロン酸など)、ならびにＰ２Ｘ７レセプターアンタゴニスト)を含む。

本発明の化合物はまた、既存の癌処置用治療薬と併用してもよい。併用に好適な薬剤は、以下を含む。
(i) 医学的腫瘍学に用いるものとしての、抗増殖／抗腫瘍薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類などの抗葉酸薬、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標)))；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類)；細胞分裂抑制薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピドフィロトキシン類)；
(ii) 細胞分裂抑制剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲンレセプターダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、ならびにフィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤；
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤)；
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗体(例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[ヘルセプチン(商標)]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３)などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(v) 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するものなどの抗脈管形成薬(例えば、抗脈管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているものなどの化合物、ならびに他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン)；
(vi) コンブレタスタチンＡ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管傷害薬；
(vii) アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上記標的に対するもの；
(viii) 遺伝子療法アプローチ、例えば異常なｐ５３、または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロ還元酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ(遺伝子指定酵素プロドラッグ療法)アプローチ；および多剤耐性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含む；ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカイン類でのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるex vivoおよびin vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ；サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ；サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いるアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む。

薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[^１２５Ｉ]ＩＬ−８(ヒト、組換え型)はAmersham,U.K.から比活性２,０００Ｃｉ／ｍｍｏｌのものを購入した。他の化学薬品は全て分析等級のものとした。高レベルｈｒＣＸＣＲ２はＨＥＫ２９３細胞(ヒト胎児腎臓２９３細胞、ＥＣＡＣＣ Ｎｏ.８５１２０６０２)(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)で発現させた。ヒト好中球ｍＲＮＡから、ｈｒＣＸＣＲ２のｃＤＮＡを増幅し、クローニングした。このＤＮＡをＰＣＲＳｃｒｉｐｔ(Stratagene)にクローニングし、ＤＮＡを用いてクローンを同定した。このコード配列を真核生物発現ベクターＲｃＣＭＶ(Invitrogen)にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡをQuiagen Megaprep 2500を用いて調製し、リポフェクタミン試薬(Gibco BRL)を用いてＨＥＫ２９３細胞へトランスフェクトした。最も発現の高いクローンの細胞を、０.２％(w/v)エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)を含有するリン酸緩衝生理食塩水に回収し、遠心分離した(２００ｇ、５分)。この細胞ペレットを氷冷ホモジナイゼーションバッファー[１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤パネル(１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、２μｇ／ml大豆トリプシン阻害剤、３ｍＭベンゾアミジン、０.５μｇ／mlロイペプチンおよび１００μｇ／mlバシトラシン)]に再懸濁させ、細胞を１０分間膨潤させた。この細胞調製物を手持ち式ガラス製乳鉢／ＰＴＦＥ乳棒ホモジナイザーを用いて破砕し、遠心分離(４５分、１００,０００ｇ、４℃)により細胞膜を回収した。この膜調製物を、Ｔｙｒｏｄｅ塩溶液(１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２.７ｍＭ ＫＣｌ、０.４ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４)、０.１％(w/v)ゼラチンおよび１０％(v/v)グリセロールを添加したホモジナイゼーションバッファー中、−７０℃で保存した。

アッセイは全て、９６ウェルMultiScreen ０.４５μｍ濾過プレート(Millipore, U.K.)中で行った。各アッセイは、アッセイバッファー[１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１.８ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.１２５mg/mlバシトラシンおよび０.１％(w/v)ゼラチンを添加したＴｙｒｏｄｅ塩溶液]中に〜５０ｐＭ[^１２５Ｉ]ＩＬ−８と膜(〜２００,０００細胞に相当)を含んだ。さらに、実施例の式(Ｉ)の化合物を予めＤＭＳＯに溶かし、最終濃度が１％(v/v)ＤＭＳＯとなるように加えた。膜を添加してアッセイを開始し、室温にて１.５時間後、Millipore MultiScreenバキュームマニホールドを用いて濾過することにより膜を回収し、アッセイバッファー(バシトラシンを含まない)で２回洗浄した。MultiScreenプレートアセンブリから支持プレートを外し、フィルターを室温で乾燥させ、パンチした後、Cobraγカウンターで計数した。

実施例１〜３４の式(Ｉ)の化合物は５.５より大きいｐＩＣ_５０値を有することが分かった。例えば、実施例３、２６および３３はそれぞれ６.１０、７.００および７.５０のｐＩＣ_５０値を有することが分かった。

細胞内カルシウム移動アッセイ
これまでに記載されているように(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72)、保存バッファー[５.７ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)を添加したＴｙｒｏｄｅ塩溶液(１３７ｍＭ ＮａＣＩ、２.７ｍＭ ＫＣｌ、０.４ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４)]中、ＥＤＴＡ処理した末梢血からヒト好中球を調製した。

ケモカインＧＲＯδ(ヒト、組換え型)はR & D Systems(Abingdon, U.K.)から購入した。他の化学薬品は全て分析等級のものとした。細胞内遊離カルシウムの変化は、これまでに記載されているように(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513- 519)、カルシウム感受性蛍光色素フルオ−３を好中球に負荷することで、蛍光測定した。５μＭフルオ−３ ＡＭエステルを含有するローディングバッファー(０.１％(w/v)ゼラチンを含む保存バッファー)中、３７℃で１時間細胞に負荷し、ローディングバッファーで洗浄した後、５.７ｍＭグルコース、０.１％(w/v)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１.８ｍＭ ＣａＣｌ_２および１ｍＭ ＭｇＣｌ_２を添加したＴｙｒｏｄｅ塩溶液に再懸濁させた。この細胞を、壁面が黒く底が透明の９６ウェル マイクロプレート(Costar, Boston, U.S.A.)にピペットで移し、遠心分離した(２００ｇ、５分、室温)。

実施例の式(１)の化合物を予めＤＭＳＯに溶かし、最終濃度が０.１％(v/v)ＤＭＳＯとなるように加えた。Ａ_５０濃度のＧＲＯδを添加してアッセイを開始し、フルオ−３の蛍光(δ_Ｅｘ＝４９０ｎｍおよびδ_Ｅｍ＝５２０ｎｍ)の一過性の増大をＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニタリングした。

実施例の式(１)の化合物を試験したところ、ヒト好中球のＣＸＣＲ２レセプターのアンタゴニストであることが分かった。

以下、限定されない実施例により本発明を説明する。なお、特に断りのない限り、以下の通りである。
(i) 核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルが示されている場合、それはVarian Unity Inova 300または４００ＭＨｚ分光光度計で測定したものである。^１Ｈ ＮＭＲデータは主な診断プロトンのδ値の形で示し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対するｐｐｍとした。
(ii) 質量分析(ＭＳ)スペクトルは、Finnigan Mat SSQ7000またはMicromass Platform分光光度計で測定した。
(iii) 実施例のおよび方法の標題および副題の化合物は、Advanced Chemical Development Inc、Canada製のＡＣＤ／ネームプログラム(バージョン４.５５)を用いて命名した。
(iv) 順相カラムクロマトグラフィーおよび順相ＨＰＬＣはシリカカラムを用いて行った。逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)精製は、Symmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを用い、Waters 600ポンプコントローラー、Waters 2487デテクターおよびGilson FC024フラクションコレクターまたはWaters Delta Prep 4000を用いたWaters Micromass LCZ、またはGilson Auto Purification Systemのいずれかを用いて行った。
(v) 以下の略号を用いた。

実施例１
２−(ベンジルチオ)−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール

エタノール(２０ml)中、実施例１ステップｉ)の生成物(１.０ｇ)の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(６ml)、次に臭化ベンジル(０.７１ml)を加えた。この混合物を２時間攪拌し、減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.４５ｇ。
MS APCI (+ve) 292 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.45-7.20 (5H, m), 6.72 (1H, br, d), 5.0 (1H, br, t), 4.76-4.67 (2H, br, m), 4.35 (2H, s), 3.46-3.24 (2H, m), 1.08 (3H, d).

この化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−２−メルカプト−４−ピリミジノール
６−アミノ−２−メルカプト−４−ピリミジノール(１６.１ｇ)、ＡｃＯＨ(１４.３ml)および(Ｒ)−アラニノール(３９ml)を１７０℃で５時間加熱した。この混合物を約５０℃まで冷却し、水(５００ml)で希釈し、０℃で２０時間冷却した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、副題生成物と出発物質(２：１)の混合物をクリーム色の固体として得た。収量７.２ｇ。
MS APCI (+ve) 202[M+H]⁺

実施例２
２−(ベンジルチオ)−５−クロロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール

実施例１の生成物(０.５ｇ)をＡｃＯＨ(１０ml)に溶解し、Ｎ−クロロスクシンアミド(０.２３ｇ)を加え、３時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(５％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.４２ｇ。
MS APCI (+ve) 326[M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.36 (1H, s), 7.44-7.22 (5H, m), 6.29 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.39 (2H, s), 4.25 (1H, m), 3.52-3.32 (2H,m), 1.12 (3H, d).

実施例３
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール

実施例１ステップｉ)の生成物(２.０ｇ)をエタノール(４０ml)に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１２ml)、次いで、３−クロロベンジルブロミド(１.６ml)を加えた。この混合物を２時間攪拌し、減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量１.７ｇ。
MS APCI (+ve) 326 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 11.39 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.42-7.28 (3H, m), 6.77 (1H, m), 4.99 (1H, t), 4.34 (2H, s), 3.45-3.24 (3H, m), 1.08 (3H, d)

実施例４
５−クロロ−２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール

実施例３の生成物(０.２２ｇ)をＡｃＯＨ(１０ml)に溶解し、Ｎ−クロロスクシンアミド(９０mg)を加え、３時間攪拌した。減圧下で揮発性成分を除去し、残渣を、アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５０％水相)での濃度勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.１ｇ。
MS APCI (+ve) 360[M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 10.33 (1H, s), 7.44-7.20 (3H, m), 6.76 (2H, d), 4.78 (1H,m), 4.34 (2H, s), 4.23 (1H, m), 3.51-3.23 (2H,m), 1.12 (3H, d).

実施例５
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル チオシアネート

実施例３の生成物(０.５ｇ)、ピリジン(０.２１ml)およびチオシアン化カリウム(０.６ｇ)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、０℃まで冷却した。臭素(７４μｌ)を加えた後、冷却浴を外し、この反応混合物を室温まで温めた。１時間後、水(５０ml)を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０ml)で抽出した。合した抽出液を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.３ｇ。
MS APCI (+ve) 383 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.54 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.42-7.31 (3H,m), 4.82 (1H,m), 4.33 (1H, m), 3.53-3.36 (2H, m), 1.12 (3H, d), 4.43 (2H,m).

実施例６
Ｎ−(２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル)メタンスルホンアミド

実施例６ステップｉ)の生成物(０.１５ｇ)をメタノール(１０ml)に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１０ml)を加え、この混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、約１０mlまで蒸発させ、２Ｍ塩酸で酸性にし、白色の沈殿を得た。この固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.１１ｇ。
MS APCI (+ve) 419 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 8.31 (1H,m), 7.43-7.27 (3H, m), 7.49 (1H, s), 6.03 (1H, d), 4.80 (1H, m), 4.39 (2H, m), 4.14 (1H, m), 3.48-3.25 (2H, m), 2.96 (3H, s), 1.07 (3H, d).

ｉ)２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニルメタンスルホネート
実施例３の生成物(０.９ｇ)をＡｃＯＨ(１２ml)に溶解し、水(２ml)中、亜硝酸ナトリウム(０.２５ｇ)の溶液を滴下し、暗青色の溶液を得た。１０分後、この混合物を蒸発させ、エタノールと共沸した(×２)。この残渣をエタノール(５０ml)に溶解し、ＡｃＯＨ(２ml)を加え、還流加熱した。亜鉛粉末(２.０ｇ)を少量ずつ加え、この混合物を還流下、さらに５分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、イミダゾール(０.６３ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(１.３５ｇ)で処理し、２４時間攪拌した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ(５０ml)で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン(４.４ml)および塩化メタンスルホニル(０.４４ml)で１時間処理した後、Ｈ_２Ｏ(１０ml)を加えた。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮した。残渣をＴＨＦ(３０ml)に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(５ml)を加え、１時間攪拌し、２Ｍ塩酸で酸性にし、さらに１時間攪拌した。この混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、副題生成物を白色の固体として得た。収量０.１２ｇ。
MS APCI (+ve) 497 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.42 (1H, s), 7.50 (1H, s), 6.21 (1H, d), 7.43-7.32 (3H, m), 4.42 (2H, m), 4.26 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.43 (2H, m), 1.08 (3H, d).

実施例７
２−[(３−クロロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール

実施例３の生成物(０.１ｇ)をメタノール(１０ml)に溶解し、Selectfluor(商標)(０.１２ｇ)を加え、２０時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(５％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量１９mg。
MS APCI (+ve) 344 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.48 (1H, s), 7.40-7.29 (3H, m), 6.65 (1H, t), 4.34 (2H, m), 4.13 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 1.09 (3H, d).

実施例８
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル

トルエン(５ml)中、実施例８ステップｖｉ)の生成物(０.６５ｇ)の溶液に、水(２４mg)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.１５ｇ)を加え、この混合物を還流下で３時間加熱した。この反応混合物を室温にて１６時間放置した。真空下で揮発性成分を除去し、残渣をメタノール(５０ml)および塩酸(１０ml、１Ｍ)で処理した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した後、真空下で揮発性成分を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることで残渣を中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出し、合した有機層を水(２×２０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、黄色の固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)〜ＥｔＯＡｃ)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収量０.１７ｇ。
MS APCI (+ve) 394 [M+CH₃CN]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.63 (1H, s), 7.31-7.41 (3H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 4.80 (1H, t), 4.41-4.60 (2H, m), 4.10-4.40 (1H, m), 3.35 (2H, m), 1.20 (3H, d).

この化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン
エタノール／水(１２０ml／１２０ml)中、４,６−ジヒドロキシ−２−チオピリミジンの懸濁液に、エタノール(２０ml)および水(２０ml)中、水酸化ナトリウム(６.１ｇ)を加えた。この溶液に２,３−ジフルオロベンジルブロミド(２８.４ｇ)を滴下した。この混合物を６０℃で２時間加熱し、室温で２０時間攪拌した。固体を濾過し、水(２００ml)、イソプロパノール(２０ml)で洗浄し、４０℃で２４時間真空乾燥させ、副題化合物を得た。収量３１.０ｇ。
MS APCI (+ve) 271[M+H]⁺

ｉｉ)４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−５−カルボアルデヒド
５℃にて、オキシ塩化リン(３９.６ml)にＤＭＦ(１２.９ml)を滴下した。得られたスラリーを室温で２時間攪拌した。実施例８ステップｉ)の生成物を少量ずつ加え、室温で１時間攪拌した。次にこの混合物を１００℃で１２時間加熱した。残渣を真空濃縮し、水／氷(１：１)に懸濁した。生じた固体をＥｔＯＡｃ(２×１５０ml)で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水(２ｘ１００ml)、ブライン(１００ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を真空濃縮し、黄色の固体を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た。収量５.０ｇ。
¹H NMR δ (CDCl₃) 10.37 (1H, s), 7.21-7.31 (1H, d), 7.00-7.20 (2H, m), 4.48 (2H, s).

４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム
水(１.３４ml)およびＡｃＯＨ(２１ml)中、実施例８ステップｉｉ)のスラリー(５.０ｇ)に塩酸ヒドロキシルアミン(０.９９ｇ)を加えた。次に、この混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、この反応混合物を室温にし、水(２０ml)を加えた後、０℃まで１時間冷却し、その後、濾過した。得られた固体を、ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を白色の固体として得た。収量１.５ｇ。
MS APCI (+ve) 351 (M+H)⁺

ｉｖ)４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−５−カルボニトリル
塩化チオニル(５０ml)中、実施例８ステップｉｉｉ)の生成物(１.５ｇ)を還流下で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)にとり、減圧下で濃縮し、副題化合物を得た。収量１.５ｇ。
¹H NMR δ (CDCl₃) 7.20-7.30 (1H, m), 7.26-7.31(1H, s), 7.00-7.20 (2H, m), 4.45 (2H, s).

ｖ)４−クロロ−２−[２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]−アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ(２０ml)中、実施例８ステップｉｖ)の生成物(１.５ｇ)の溶液に、０℃で、ＤＭＦ(５ml)中、(Ｒ)−アラニノール(０.９６ｇ)を滴下した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、トリエチルアミン(０.４５ｇ)を０℃で加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物に水(３０ml)を加え、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合した有機層を水(２×２０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を真空濃縮し、黄色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー(３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色の固体として得た。収量１.１０ｇ。
MS APCI (+ve) 371 (M+H)^+
1H NMR δ (DMSO) 8.03 (1H, d), 7.31-7.4 (2H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 4.77 (1H, t), 4.44 (2H, d), 4.28-4.40(1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 1.15 (3H, d).

ｖｉ)４−[(１Ｓ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−メチルエチル)アミノ]−６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−５−カルボニトリル
０℃にて、ＤＭＦ(１０ml)中、実施例８ステップｖ)の生成物(１.１０ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(０.４５ｇ)の溶液に、イミダゾール(０.２０ｇ)を加えた。この溶液を室温まで温め、１６時間攪拌した。この混合物にイミダゾール(２０mg)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(４４mg)を加え、この混合物を２時間攪拌した後、水(５０ml)を加え、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。合した有機層を水(３×３０ml)、ブライン(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濾液を真空蒸発し、黄色の固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン、次いでＤＣＭ)により精製し、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量０.９０ｇ。
MS APCI (+ve) 485 (M+H)⁺

実施例９
５−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール

ＤＭＦ(１ml)中、実施例９ステップｉｉ)の副題生成物(０.１ｇ)の溶液に、塩化スルフリル(２７μｌ)を加え、この混合物を１時間攪拌した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１ml)を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。この混合物を１Ｍ塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×１０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(５％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量５０mg。
MS APCI (+ve) 362 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.53-12.36 (1H, m), 7.41-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.32 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.46 (2H, dd), 4.20 (1H, m), 3.48-3.31 (2H, m), 1.08 (3H, d)

この化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール
実施例１ステップｉ)の副題生成物(５.０ｇ)をエタノール(１００ml)に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２７.４ml)、次いで、２,３−ジフルオロベンジルブロミド(５.７ｇ)を加えた。この混合物を１時間攪拌し、減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(５％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、副題生成物を白色の固体として得た。収量４.３ｇ。
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, m), 6.86-6.69 (1H, m), 5.10-4.93 (1H, m), 4.71 (1H, t), 4.41 (2H, s), 3.40 (1H, m), 3.34-3.23 (2H, m), 1.07 (3H, d)

ｉｉ)６−[[(１Ｒ)−２−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル]アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール
ＡｃＯＨ(３０ml)中、実施例９ステップｉ)の副題生成物(２.８ｇ)、ピリジン(１.６ml)およびＤＭＡＰ(０.１ｇ)の溶液に無水酢酸(０.９ml)を滴下した。無水酢酸(０.９ml)をさらに２回加え、この混合物を２０時間攪拌した。減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(５％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、副題生成物を無色の油状物として得た。収量３.０ｇ。
MS APCI (+ve) 370 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 11.60-11.37 (1H, m), 7.41-7.28 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.06-6.95 (1H, m), 5.07 (1H, s), 4.42 (2H, s), 3.96 (2H, d), 1.99 (3H, s), 1.11 (3H, d)

実施例１０
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ヨード−４−ピリミジノール

ＡｃＯＨ(１０ml)中、実施例９ステップｉ)からの副題生成物(０.５ｇ)の溶液にＮ−ヨードスクシンアミド(０.３４ｇ)を加え、２時間攪拌した。ＡｃＯＨを真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(５％メタノール／ＤＣＭ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.４２ｇ。
MS APCI (+ve) 453 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.42-12.31 (1H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.79 (1H, d), 4.91 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.15 (1H, m), 3.46-3.39 (2H, m), 1.08 (3H, d)

実施例１１
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ニトロ−４−ピリミジノール

メタノール(１０ml)中、実施例１１ステップｉ)からの生成物の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１ml)を加え、この混合物を２時間攪拌した。この混合物を水(２０ml)で希釈し、２Ｍ塩酸(２ml)で酸性にし、赤色の沈殿を得た。この固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、標題生成物を赤色の固体として得た。収量０.１５ｇ。
MS APCI (+ve) 453 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.77 (1H, s), 9.63 (1H, d), 7.47-7.29 (2H, m), 7.21 (1H, m), 5.09 (1H, t), 4.55 (2H, dd), 4.40 (1H, m), 3.49 (2H, m), 1.14 (3H, d)

この化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)６−[[(１Ｒ)−２−(アセチルオキシ)−１−メチルエチル]アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−ニトロ−４−ピリミジノール
アセトニトリル(３０ml)中、実施例９ステップｉｉ)からの生成物(１.０ｇ)の溶液にスルホラン(６.９ml)中、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムの０.５Ｍ溶液を滴下し、この混合物を２０時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、残った溶液を水(１５０ml)で希釈し、紅藤色の沈殿を得た。この固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、副題生成物を紅藤色の固体として得た。収量０.８５ｇ。
MS APCI (+ve) 415 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.84 (1H, s), 9.47 (1H, d), 7.45-7.29 (2H, m), 7.20 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.19-4.06 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.20 (3H, d)

実施例１２
２−[[(３−クロロフェニル)−メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール

実施例３の生成物(０.１２ｇ)、ピリジン(５０μｌ)および１,３,４−チアジアゾール−２−チオール(０.１８ｇ)をＤＭＦ(３ml)に溶解し、臭素(１８μｌ)を滴下した。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜７５％ ０.０２Ｍ 水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.１５ｇ。
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.47(1H, s), 9.36 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.43-7.32 (3H,m), 7.09 (1H, d), 4.77 (1H, t), 4.45 (2H, dd), 4.31 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 1.06 (3H, d)

実施例１３
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(０.１ｇ)、ピリジン(０.１５ml)および１Ｈ−イミダゾール−２−チオール(０.１５ｇ)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、臭素(１５μｌ)を滴下した。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量９０mg。
MS APCI (+ve) 426 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.02-6.86 (2H, m), 6.75 (1H, d), 5.02-4.88 (1H, m), 4.48 (2H, dd), 4.21 (1H, m), 3.45-3.25 (2H, m), 1.06 (3H, d)

実施例１４
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および２−(ジメチルアミノ)エタンチオール(８５mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量３０mg。
MS APCI (+ve) 431 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.42-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.64 (1H, d), 4.96-4.75(1H, m), 4.45 (2H, dd), 4.17 (1H, m), 3.61-3.22 (2H, m), 2.93-2.58 (4H, m), 2.51 (6H, s), 1.10 (3H, d)

実施例１５
１−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]−４(１Ｈ)−ピリジンチオン

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および４−ピリジンチオール(７５mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量５mg。
MS APCI (+ve) 437 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 8.35 (2H, d), 7.42-7.34 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.14 (2H, d), 7.02 (1H, d), 4.54 (2H, dd), 4.51 (1H, m), 3.79-3.65 (2H, m), 1.06 (3H, d)

実施例１６
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(４−ピリジニルチオ)−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および４−ピリジンチオール(７５mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量３１mg。
MS APCI (+ve) 437 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 8.28 (2H, d), 7.40-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.98 (2H, d), 4.75 (1H, m), 4.44 (2H, dd), 4.15 (1H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 1.01 (3H, d)

実施例１７
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール(６１mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量３２mg。
MS APCI (+ve) 427 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.44-12.06 (1H, m), 7.41-7.32 (2H, m), 7.20 (1H, m), 6.68-6.49 (1H, m), 4.87-4.73 (1H, m), 4.50 (2H, dd), 4.23 (1H, m), 3.45-3.26 (2H, m), 1.04 (3H, d)

実施例１８
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール(６９mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量４２mg。
MS APCI (+ve) 441 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.33 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.41-7.28 (2H,m), 7.18 (1H, m), 6.75 (1H, d), 4.88 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.19 (1H, m), 3.47-3.26 (2H, m), 1.07 (3H, d)

実施例１９
５−[(５−アミノ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および５−アミノ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール(７０mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量２３mg。
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.43-7.29 (2H, m), 7.19 (1H, m),6.46 (1H, d), 6.06-5.89 (2H, m), 4.83 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.17 (1H, m), 3.46-3.25 (2H, m), 1.04 (3H, d)

実施例２０
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[５−(４−ピリジニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]チオ]−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および５−(４−ピリジニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−チオール(５０mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量１０mg。
MS APCI (+ve) 505 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.49 (1H, s), 8.81 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.43-7.34 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.03 (1H, d), 4.75 (1H, t), 4.54 (2H, dd), 4.33 (1H, m), 3.47-3.26 (2H, m), 1.06 (3H, d)

実施例２１
エチル [[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−ＡｃＯＨ

実施例９ステップｉ)の生成物(０.５ｇ)、ピリジン(０.７５ml)および５−(４−ピリジニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−チオール(０.６６ml)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、臭素(７５μｌ)を加え、１時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、揮発性成分を真空下で蒸発させることにより除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５％メタノール／ＥｔＯＡｃ)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.２５ｇ。
MS APCI (+ve) 446 [M+H]^+
1H NMRO (DMSO) 12.22 (1H, s), 7.41-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.51 (1H, d), 4.85 (1H, t), 4.47 (2H, dd), 4.15 (1H, m), 3.98 (2H, q), 3.47-3.26 (2H, m), 3.31 (2H, dd), 1.09 (3H, t), 1.08 (3H, d)

実施例２２
２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−メチル−アセトアミド

実施例２１の生成物(０.１ｇ)をエタノール(１０ml)に溶解し、４０％メチルアミン水溶液(２ml)を加え、この混合物を２０時間攪拌した。揮発性成分を真空下で蒸発させることにより除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量０.１ｇ。
MS APCI (+ve) 431 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 8.27 (1H, s), 7.40-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.79 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.46 (2H, dd), 4.17 (1H, m), 3.47-3.30 (2H, m), 3.16 (2H, s), 2.55 (3H, d), 1.08 (3H, d)

実施例２３
２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−アセトアミド

実施例２１の生成物(５０mg)をエタノール(１０ml)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２−エタンジアミン(０.５ml)を加え、この混合物を４８時間攪拌した。揮発性成分を真空下で蒸発させることにより除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量３０mg。
MS APCI (+ve) 488[M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 8.52 (1H, s), 7.39-7.29 (2H, m), 7.16 (1H, m), 6.63 (1H, d), 4.90-4.70 (1H, m), 4.43 (2H, dd), 4.13 (1H, m), 3.47-3.25 (2H, m), 3.13 (2H, q), 2.30 (2H, t), 2.16 (2H, s), 1.09 (3H, d)

実施例２４
１−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]アセチル]−ピペラジン

実施例２１の生成物(５０mg)をメタノール(１０ml)に溶解し、ピペラジン(０. ５ml)を加え、この混合物を４０℃で２０時間加熱した。揮発性成分を真空下で蒸発させることにより除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量２０mg。
MS APCI (+ve) 486 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.39-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 6.56 (1H, d), 4.88-4.77 (1H, m), 4.45 (2H, dd), 4.11 (1H, m), 3.46-3.27 (6H, m), 3.42 (2H, s), 2.69-2.53 (4H, m), 1.07 (3H, d)

実施例２５
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−２−オキサゾリル)チオ]−４−ピリミジノール

実施例９ステップｉ)の生成物(５０mg)、ピリジン(７５μｌ)および４−メチル−２−オキサゾールチオール(６９mg)をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、臭素(７.５μｌ)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した後、直接逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量２１mg。
MS APCI (+ve) 439 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.71 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.42-7.30(3H, m), 4.77 (1H, t), 4.38 (2H, dd), 4.22 (1H,m), 3.45-3.24 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.05 (3H, d)

実施例２６
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル)チオ]−４−ピリミジノール

実施例５の生成物(０.２ｇ)をエタノール(１０ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(２０mg)を加え、この反応物を１時間攪拌した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２ml)、次いで３−(クロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール(６２mg)を加えた。この混合物を２時間攪拌し、１０％塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９５％〜２５％水相、Ｅｘ−Ｔｅｒｒａ)の濃度勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量２０mg。
MS APCI (+ve) 442 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.21 (1H, s), 9.47 (1H, s), 7.41-7.27 (2H,m), 7.18 (1H, m), 6.18 (1H, m), 4.79 (1H, t), 4.44 (2H, dd), 4.06(1H, m), 3.84 (2H, dd), 3.38-3.23 (2H,m), 0.94 (3H, d)

実施例２７
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド

実施例８の標題生成物(０.２３０ｇ)に、エタノール(５ml)、水(５ml)および水酸化カリウム(０.５０ｇ)を加えた。次に、この反応混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物にさらなる水酸化カリウム(１.０ｇ)を間隔を置いて加え、反応物の還流をさらに２４時間続けた。この反応混合物を濃塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合した有機層を水(２×２０ml)、ブライン(１０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この物質をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、標題生成物を白色の固体として得た。収量５mg。
MS APCI (+ve) 371 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 12.35 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 9.10 (1H, bs), 7.23-7.40 (2H, m), 7.14-7. 22 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.86 (1H, t), 4.40-4.50 (2H, dd), 4.15-4.25 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 1.08 (3H, d).

実施例２８
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−４−オール

実施例８ステップｖｉ)の標題生成物(０.２５ｇ)に、エタノール(５ml)、塩酸ヒドロキシルアミン(０.１１ｇ)およびナトリウムエトキシド(０.１ｇ)を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した後、還流下で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣にトルエン(１０ml)、無水酢酸(５０mg)およびトリエチルアミン(０.１０ｇ)を加えた。この混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(２０ml)および１Ｍ水性塩酸(１０ml)にとった。これを３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。有機層を水(２×２０ml)、ブライン(１０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この材料を逆相ＨＰＬＣ(９５〜２５％ ０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量４mg。
MS APCI (+ve) 410 [M+H]^+
1H NMR δ (CD₃OD) 7.20-7.30 (1H, m) 6.99-7.08 (2H, m), 4.32-4.48 (2H+1H, m), 3.4-3.58 (2H, m), 2.51-2.55 (3H, bs), 1.12 (3H, d).

実施例２９
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)ピリミジン−４−オール

実施例２９ステップｉｉｉ)の副題生成物(０.４８ｇ)に、メタノール(１０ml)、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチル(０.１８ｇ)および炭酸カリウム(０.１３ｇ)を加えた。この反応混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩酸(１Ｍ、１０ml)およびメタノール(３０ml)で処理した。この反応物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、飽和炭酸ナトリウム(１０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(１０ml)で希釈し、ジエチルアミン(０.５０ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７９mg)で処理した。この反応物を室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水性塩酸(５０ml)に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。有機層をブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、青色の半固体を得た。この残渣をさらに、アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９５％〜２５％水相、Ｅｘ−Ｔｅｒｒａ)の濃度勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量６mg。
MS APCI (+ve) 395 [M+H]^+
1H NMR δ (CD₃OD) 8.30 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.30-7.41 (1H, m), 7.09-7.30 (2H, m), 4.40-4.70 (2H+1H, m), 3.7-3.85 (2H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 1.21 (3H, d).

上記化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
−５℃にて、実施例８ステップｉｉ)の副題生成物(５.０ｇ)およびトリエチルアミン(２.１ml)に、ＤＭＦ中、(Ｒ)−アラニノール(１.１２ｇ)の溶液を滴下した。この混合物を室温とし、１時間攪拌した。この混合物に水(１００ml)を加え、有機層をＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出し、この有機層を合し、水(３×５０ml)、ブライン(２×５０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、副題化合物を黄色の固体として得た。収量６.４０ｇ。
MS APCI (+ve) 374 [M+H]⁺

ｉｉ)４−[((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−メチルエチル)アミノ]−６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−５−カルボアルデヒド
ＤＭＦ中、ステップｉ)の副題生成物(５.６０ｇ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(２.４０ｇ)を−１０℃で少量ずつ加えた。次に、この混合物にイミダゾールを少量ずつ加えた。次に、この混合物を０℃で２時間攪拌した後、過剰量の水でクエンチした。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出し、合した有機層を水(３ｘ３００ml)およびブライン(２×３０ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、固体を濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題化合物を白色の固体として得た。収量５.５７ｇ。
MS APCI (+ve) 489 [M+H]^+
1H NMR δ (CDCl₃) 7.20-7.25 (1H, m), 6.97-7.10 (2H, m), 4.40 (3H, m), 3.61-3.63 (2H, m), 1.21 (3H, d), 0.91 (9H, s), 0.05 (6H, s).

ｉｉｉ)４−(アリルオキシ)−６−[((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−メチルエチル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−５−カルボアルデヒド
トルエン中、ステップｉｉ)の副題生成物(１.０ｇ)にアリルアルコール(０.２３ｇ)、水酸化ナトリウム(０.１６ｇ)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(１０mg)を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、水酸化ナトリウム溶液(１０ml、１Ｍ)を加え、有機層をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合した有機層をブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、副題化合物を白色の固体として得た。収量１.０ｇ。
MS APCI (+ve) 510 [M+H]^+
1H NMR δ (CDCl₃) 10.14 (1H, s), 9.30 (1H, d), 7.20-7.25 (1H, m), 6.96-7.15 (2H, m), 5.96-6.08 (1H, m), 5.33-5.36 (1H, m), 5.24-5.28 (1H, m), 4.85-4.95 (2H, m) 4.38-4.40 (3H, m), 3.60-3.62 (2H, m), 1.21 (3H, d), 0.87 (9H, s), 0.01 (6H, s).

実施例３０
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド

トルエン(２ml)中、実施例３０ステップｖｉｉ)の副題生成物(０.２０ｇ)に水(１３mg)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(８４mg)を加えた。次に、この混合物を還流下で３時間加熱した後、さらなる水(２０mg)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(８４mg)を加え、さらに１時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(２０ml)および水性塩酸(５ml)で希釈した。反応が完了したところで、真空下で揮発性成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)および水性塩酸(２０ml)に希釈した。有機層を水(２０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、粗生成物を得た。この残渣を、アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９５％〜２５％水相、Ｅｘ−Ｔｅｒｒａ)の濃度勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物を白色の固体として得た。収量１５mg。
MS APCI (+ve) 399 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.23-7.33 (2H, m) 7.13-7.19 (1H, m), 6.81 (1H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 4.05-4.21 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 2.80 (6H, 2s), 1.25 (3H, d).

上記化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)２,４,６−トリクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド
０℃にて、オキシ塩化リン(３２９ｇ)にＤＭＦ(４４.５ｇ)を滴下し、スラリーを得た。これを２０℃で２時間攪拌し、ピリミジン−２,４,６−トリオール(３０ｇ)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、１００℃で１２時間加熱した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残渣を氷に注いだ。得られた固体を濾過し、水(１００ml)で洗浄した。この固体をＥｔＯＡｃ(３×２００ml)で抽出した。合した有機層を水(２００ml)、ブライン(１００ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量２０.０ｇ。
GC-MS 209 [M⁺].

ｉｉ)２,４,６−トリクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド
ジクロロエタン(２５ml)中、ステップｉ)の副題生成物(５.０ｇ)に、アザ−ビス−イソブチロニトリル(２５mg)を加え、この混合物を６０℃まで加熱した。次に、塩化スルフリル(３.６７ｇ)を加え、反応物を７５℃で４時間加熱した。同量のアザ−ビス−イソブチロニトリル(４×２５mg)および塩化スルフリル(４×３.３６ｇ)を４日間、１日おきに加えた。溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得、これを減圧下で蒸留し、副題化合物を黄色の油状物として得た。収量５.８ｇ。
GC-MS 245 [M⁺].

ｉｉｉ)２,４,６−トリクロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
０℃にて、ＤＣＭ(２０ml)中、ステップｉｉ)の副題生成物(２.０ｇ)および水(２０ml)中、重炭酸ナトリウム(１.３６ｇ)の溶液にジメチルアミン(１.００ml、４０％水溶液)を滴下した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した後、ＤＣＭ(４０ml)を加え、水層を分離した。有機層を水(２０ml)、ブライン(１０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１))により精製し、副題化合物を灰白色の固体として得た。収量１.９ｇ。
MS APCI (+ve) 255[M+H]^+
1H NMR δ (CDCl₃) 3.18 (3H, s), 2.96 (3H, s).

ｉｖ)２,４−ジクロロ−６−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
―５℃にて、ステップｉｉｉ)の副題生成物(１.６０ｇ)に、ＤＭＦ(２０ml)中、(Ｒ)−アラニノール(０.４６ｇ)を滴下した。この混合物にトリエチルアミン(０.６３ｇ)を加え、この混合物を室温とし、１時間攪拌した。この混合物に水(６０ml)およびＥｔＯＡｃ(２×２００ml)を加えた。有機層を水(３×５０ml)、ブライン(３０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、黄色の固体を得た。これを溶出剤としてＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、副題化合物を得た。収量１.０７ｇ。
MS APCI (+ve) 294 [M+H]^+
1H NMR δ (CDCl₃) 5.90-5.97 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.03 (3H, s), 1.26 (3H, d).

ｖ)４−[((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−ヒドロキシエチル)アミノ]−２,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ(１０ml)中、ステップｉｖ)の副題生成物(０.５０ｇ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(０.５１ｇ)を−１０℃で少しずつ加えた。次に、この混合物にイミダゾールを少しずつ加えた。次に、この混合物を０℃で１時間攪拌し室温とし、１６時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出した。合した有機層を水(３×２０ml)およびブライン(３×２０ml)で洗浄、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、固体を濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、シリカゲルで、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)で溶出するクロマトグラフィーに付し、副題化合物を油状物として得た。収量１.０ｇ。
MS APCI (+ve) 407 [M+H]^+
1H NMR δ (CDCl₃) 6.00 (1/2H, d), 5.90 (1/2H, d), 4.20-4.40 (1H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.22-1.28 (3H,m), 0.89-0.90 (9H, d), 0.01-0.06(6H, m).

ｖｉ)(３,４−ジフルオロフェニル)メタンチオール
エタノール(１００ml)中、３,４−ジフルオロベンジルブロミド(１３.６ｇ)の溶液に、チオ尿素(５.０ｇ)を加えた。この混合物を還流下で３時間加熱し、揮発性成分を真空下で除去した。粗製の固体を水酸化ナトリウム水溶液(１.６Ｍ、１１０ml)に懸濁させ、還流下で３時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応物を濃塩酸で酸性にし、エーテル(２００ml)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×５０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空濃縮し、副題生成物を無色の油状物として得た。収量１１.１ｇ。
¹H NMR δ (CDCl₃) 7.00-7.11 (3H, m), 3.78 (2H, d), 1.90 (1H, t)

ｖｉｉ)４−[((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
メタノール(１０ml)中、ステップｖ)の副題生成物(０.９ｇ)に、０℃にて、ステップｖｉ)の副題生成物(０.３５ｇ)およびトリエチルアミン(０.２２ｇ)を加えた。この混合物を室温とし、２日間攪拌した。この反応混合物に、さらなる３,４−ジフルオロベンジルチオール(３５mg)およびトリエチルアミン(２２mg)を加え、２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１))により精製し、副題化合物を固体として得た。収量０.４５ｇ。
MS APCI (+ve) 532 [M+H]^+
1H NMR δ (CDCl₃) 7.25 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 5.81 (1/2H, d), 5.70 (1/2H, d), 4.30-4.40 (2H, dd), 4.15-4.30 (1H, m), 3.50-3. 61 (2H,m), 3.10 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.10-1.20 (3H,m), 0.92 (9H, d), 0.01-0.06 (6H,m).

実施例３１
２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール

メタノール(２０ml)中、実施例９ステップｉ)の副題生成物(０.８５ｇ)にSelectfluor(商標)(１.０１ｇ)を加えた。この混合物を室温で５日間攪拌した後、固体を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(１０ml)で希釈し、塩酸(１Ｍ、２０ml)を加え、室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ(５０ml)を加え、有機層を分離し、水性塩酸(２×２０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、溶媒を蒸発乾固させて黄色の固体を得、これを、ＥｔＯＡｃ〜２％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付し、副題化合物を白色の固体として得た。収量０.１２ｇ。
MS APCI (+ve) 346 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.31-7.37 (2H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 6.68 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.39-4.50 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 3.31-3. 39(1H, m), 2.29-3.39 (1H, m), 1.07 (3H, d).

実施例３２
２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール

メタノール(１０ml)中、ステップｉ)の副題生成物(０.３８ｇ)に、Selectfluor(商標)(０.４５ｇ)を加えた。この混合物を室温で２日間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール(３×ｌ００ml)でストリップした。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、水性塩酸(１Ｍ、２０ml)、水(２×２０ml)、ブライン(２０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、溶媒を蒸発乾固させて黄色の固体を得、これを、ＥｔＯＡｃ〜２％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付し、標題化合物を白色の固体として得た。収量２５mg。
MS APCI (+ve) 346 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.45-7.50 (1H, m), 7.35-7.40 (1H,m), 7.27-7.33 (1h, m), 6.65 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.29-4.36 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 3.40-3.45 (1H, m), 3.32-3.33 (1H, m), 1.07 (3H, d).

上記化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール
実施例１ステップｉ)の副題生成物(５.４５ｇ)に、エタノール(１００ml)および水酸化ナトリウム(１.３０ｇ、３３ml)を加え、１０分間攪拌した後、３,４−ジフルオロベンジルブロミド(６.７０ｇ)を加え、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(２×２００ml)で希釈し、水性塩酸でｐＨ＜４まで酸性にした。有機層をブライン(４０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／メタノール(５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題生成物を油状物として得た。収量０.３８ｇ。
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.48-7.53 (1H, m), 7.30-7.40 (1H,m) 7.27-7.30 (1H, m), 6.77 (1H, br. s), 4.98 (1H, br. s), 4.71 (1H, t), 4.31 (2H, s), 3.40-3.45 (1H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 1.07 (3H, d).

実施例３３
２−[(３−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール

メタノール(２０ml)中、ステップｉ)の副題生成物にSelectfluor(商標)(０.６９ｇ)を加えた。この混合物を室温で５日間攪拌した。この溶媒を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ〜５％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付し、標題化合物を白色の固体として得た。収量３５mg。
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.31-7.37 (1H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 6.65 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.31-4.40 (2H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 1.07 (3H, d).

上記化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)２−[(３−フルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール
実施例１ステップｉ)の副題生成物(３.１２ｇ)に、エタノール(１００ml)および水酸化ナトリウム(２０ml、１Ｍ)を加え、１０分間攪拌した。この混合物に３−フルオロベンジルブロミド(２.８３ｇ)を加え、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(２×２００ml)で希釈し、水性塩酸でｐＨ＜４まで酸性にした。有機層をブライン(４０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ／メタノール(５％)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題生成物を黄色の油状物として得た。収量０.５０ｇ。
MS APCI (+ve) 310 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.32-7.40 (1H, m) 7.25-7.27 (2H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 6.77 (1H, br. s), 4.71 (1H, t), 4.30-4.40 (2H, m), 3.20-3.45 (2H,m), 1.07 (3H, d).

実施例３４
２−[(４−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール

メタノール(１０ml)中、ステップｉ)の副題生成物(０.５５ｇ)にSelectfluor(商標)(０.２５ｇ)を加えた。この混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた物質を、５％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付し、標題化合物を白色の固体として得た。収量１５mg。
MS APCI (+ve) 328 [M+H]^+
1H NMR δ (DMSO) 7.42-7.46 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 6.65 (1H, br. s), 4.69 (1H, t), 4.31-4.40 (2H, m), 4.10-4.20 (1H,m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 1.07 (3H, d).

上記化合物の中間体を以下のように製造した。
ｉ)２−[(４−フルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール
実施例１ステップｉ)の副題生成物(３.１２ｇ)に、エタノール(１００ml)および水酸化ナトリウム(０.６８ｇ)を加え、１０分間攪拌した。この混合物に４−フルオロベンジルブロミド(２.８３ｇ)を加え、１６時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(２×２００ml)に希釈し、水性塩酸でｐＨ＜４まで酸性にした。有機層をブライン(４０ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルで、５％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付し、副題生成物を黄色の油状物として得た。収量０.２０ｇ。
MS APCI (+ve) 310 [M+H]⁺
NMR δ (DMSO) 7.43-7.47 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 6.77 (1H, br. s), 4.95 (1H, br. s), 4.71 (1H, t), 4.33 (2H, s), 3.24-3.45 (2H, m), 1.09 (3H, d).

Claims (13)

1. 式(１)：
   

   

   [式中、Ｒ^１はＣ_３−７カルボシクリル、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニルおよびＣ_２−６アルキニルから選択される基であり；ここで、この基はフルオロ、ニトリル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、フェニルまたはヘテロアリールから独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；
   Ｒ^２は、
   (ａ)フルオロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９；
   (ｂ)所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ^８から選択される１、２または３個の原子を含む３〜８員環(これにより、この環はＣ_１−３アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている)；または
   (ｃ)フェニルまたはヘテロアリール(各々、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)；
   から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているＣ_３−７カルボシクリルであるか、
   または、Ｒ^２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)_２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されている、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルから選択される基であり；
   Ｒ^３は水素またはＲ^２であり；
   Ｒ^４は水素、またはＣ_１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されており；
   Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、またはＣ_１−６アルキルおよびフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^１６、−ＳＯＮＲ^１５Ｒ^１６および−ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されているか、
   またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒に、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の飽和複素環式環系を形成し、この環系はフェニル、−ＯＲ^１４、−ＣＯＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１５ＣＯＲ^１６、−ＳＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１６またはＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＮＲ^１５Ｒ^１６および−ＯＲ^１７基から独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；
   Ｒ^１０は水素、またはＣ_１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、この基は、ハロ、フェニル、−ＯＲ^１７および−ＮＲ^１５Ｒ^１６から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されており；かつ、
   Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７は各々独立に水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルであり；
   Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ(ハロ、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、チオ、チオシアノ、チオＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ^１７、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、あるいはＣ_３−７カルボシクリル、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルから選択される基(ここで、この基はハロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)；あるいは−フェニル、−ヘテロアリール、−チオフェニル、−チオヘテロアリール、アミノヘテロアリール、およびチオＣ_１−６アルキルヘテロアリール基(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である]
   の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物。
2. Ｒ^１がフェニルまたはヘテロアリール(ここで、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−ＳＲ^１０、Ｃ_１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)から独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されているＣ_１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
3. Ｒ^２がヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_１−８アルキルであり、かつ、Ｒ^３が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
4. Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が独立に水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
5. Ｘが水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、チオシアノ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、チオＣ_１−６アルキル(ハロ、−ＯＲ^１７、−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択される１または２個の置換基によって所望により置換されている)、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_１−８アルキル(ハロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９から独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)、ヘテロアリール、チオヘテロアリールまたはチオＣ_１−６アルキルヘテロアリール(これらは全て、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＮＲ^８ＣＯＲ^９、−ＳＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１、２または３個の置換基によって所望により置換されている)である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
6. Ｒ^１がフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の置換基によって所望により置換されているベンジルである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
7. Ｒ^２がヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、およびジ(Ｃ_１−６アルキル)アミノから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_１−４アルキルであり、かつ、Ｒ^３が水素である、請求項３に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
8. Ｘが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、チオシアノ、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９(ここで、Ｒ^８は水素であり、かつ、Ｒ^９はメチルである)、−チオイミダゾリル、−チオトリアゾリル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＭｅ_２またはシアノである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
9. ２−(ベンジルチオ)−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
   ２−(ベンジルチオ)−５−クロロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
   ２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
   ５−クロロ−２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
   ２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル チオシアネート；
   Ｎ−(２−[(３−クロロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ピリミジニル)メタンスルホンアミド；
   ２−[(３−クロロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−４−ピリミジノール；
   ２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−ヒドロキシ−６−｛[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
   ５−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ヨード−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ニトロ−４−ピリミジノール；
   ２−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ)−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−[[２−(ジメチルアミノ) エチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
   １−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル)−４(１Ｈ)−ピリジンチオン；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(４−ピリジニルチオ)−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−４−ピリミジノール；
   ５−[(５−アミノ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[[５−(４−ピリジニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]チオ]−４−ピリミジノール；
   エチル [[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−ＡｃＯＨ；
   ２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
   ２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−アセトアミド；
   １−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ヒドロキシ−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−ピリミジニル]チオ]アセチル]−ピペラジン；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(４−メチル−２−オキサゾリル)チオ]−４−ピリミジノール；
   ２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−５−[(１,２,４−オキサジアゾール−３−イルメチル)チオ]−４−ピリミジノール；
   ２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド；
   ２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−４−オール；
   ２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−(１,３−オキサゾール−５−イル)ピリミジン−４−オール；
   ２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−４−｛[(１Ｒ)−１,２−ジヒドロキシエチル]アミノ｝−６−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド；
   ２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール；
   ２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−ピリミジン−４−オール；
   ２−[(３−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール；または
   ２−[(４−フルオロベンジル)チオ]−５−フルオロ−６−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝ピリミジン−４−オール；
   およびその医薬上許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
10. 請求項１に記載の式(１)の化合物の製造方法であって、
    (ａ) 式(２)：
    

    

    [式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１で定義された通り]
    の化合物を好適な求電子試薬で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
    i) 保護基を除去すること；
    ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
    iii) 塩を形成すること；
    iv) プロドラッグを形成すること；
    v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
    を任意の順序で行うことを含む方法。
11. 請求項１に記載の式(１)の化合物の製造方法であって、
    (ｂ) Ｘが１,３−オキサゾール−５−イルである場合には、式(４)：
    

    

    [式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１で定義された通りであり、Ｘは−ＣＨＯであり、Ｙは保護されたヒドロキシである]
    の化合物を還流しているメタノール中、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチルおよび水酸化カリウムで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
    i) 保護基を除去すること；
    ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
    iii) 塩を形成すること；
    iv) プロドラッグを形成すること；
    v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
    を任意の順序で行うことを含む方法。
12. 請求項１に記載の式(１)の化合物の製造方法であって、
    (ｃ) ＸがＣＮである場合には、式(４)：
    

    

    [式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１で定義された通りであり、ＸはＣＮであり、Ｙはハロゲンである]
    の化合物を還流している水性トルエン中、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
    i) 保護基を除去すること；
    ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
    iii) 塩を形成すること；
    iv) プロドラッグを形成すること；
    v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
    を任意の順序で行うことを含む方法。
13. 請求項１に記載の式(１)の化合物の製造方法であって、
    (ｄ) Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である場合には、式(４)：
    

    

    [式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１で定義された通りであり、Ｘは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｙはハロゲンである]
    の化合物を好適な塩基で処理し、その後所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)：
    i) 保護基を除去すること；
    ii) 式(１)の化合物を式(１)のさらなる化合物に変換すること；
    iii) 塩を形成すること；
    iv) プロドラッグを形成すること；
    v) in vivoで加水分解可能なエステルを形成すること；
    を任意の順序で行うことを含む方法。