JP4524367B2

JP4524367B2 - 自己乳化性処方形態の酸性親油性化合物用の医薬組成物

Info

Publication number: JP4524367B2
Application number: JP51097399A
Authority: JP
Inventors: モロゾウィッチ，ウォルター; ガオ，ピン
Original assignee: ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2010-08-18
Anticipated expiration: 2018-07-27
Also published as: NO323425B1; JP2002510330A; FI20000172L; BR9810729A; PT989851E; EP0989851B1; EP0989851A1; AU8573898A; KR20010022369A; PL192865B1; CN1112927C; US6231887B1; HU228923B1; PL338335A1; NO20000466D0; BR9810729B1; ATE225174T1; SK162000A3; SI0989851T1; CZ296957B6

Description

発明の分野
本発明は、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤であるピラノン化合物に高い膿度および高い経口バイオアベイラビリティーを供する、塩基性アミンを含有する自己乳化性処方形態の新規な医薬組成物に関する。
発明の背景
最近、特定のピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、したがってそれが後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引起すヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者の治療に有用であることが発見された。詳細には、式Ｉで示されるピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてとりわけ有効であることが判明した。

しかしながら、多くのほかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と同様に、これらの化合物も特質上親油性であり、したがってほとんど水に溶けない。例えば、式Ｉで示される化合物は、（腸のｐＨに近い）ｐＨ６．５の緩衝液では約１μｇ／ｍｌの水溶解度を有し、これは極めて乏しい水溶解度と考えられ、遊離酸形態では非常に低い経口バイオアベイラビリティーしか供さないと予想される。いずれの経路によって投与される有効薬剤物質または治療基も、全身吸収および治療応答には幾分かの水溶解度を有していなければならないことはよく知られている。ほとんど水に溶けない化合物は、しばしば不完全なまたは不安定ないずれかの吸収を示し、したがって目的の投与量において最小限の応答しか奏しない。
この水溶解度を改善し得る固形形態のピラノン化合物の塩を同定するしようとする試行が行われた。しかしながら、残った最も重要な欠点は、塩形態の処方が胃腸管において親遊離酸の沈殿を起こし易く、したがって目的の高い濃度で投与量を供して簡便な使用およびバイオアベイラビリティーに関して要求される基準に合致することが許容されないという点である。
該問題点を認識しつつ、本発明は、ピラノン化合物に高い濃度および高い経口バイオアベイラビリティーを供する自己乳化性処方形態の医薬組成物に指向される。特に、本発明の組成物により、約５００ｍｇ／ｇにのぼる極めて高い濃度でレトロウイルス・プロテアーゼのピラノン阻害剤を含有する自己乳化性処方を調製することができ、簡便な経口投与が許容されると同時に改善されたバイオアベイラビリティーが達成され、これは遊離酸の水性懸濁液よりも少なくとも３倍高い。
情報の開示
国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号は、レトロウイルス感染症を治療するのに有用なピラノン化合物を開示している。
国際公開番号ＷＯ９６／３９１４２号は、プロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを上昇させる組成物を開示している。
イギリス国特許出願ＧＢ２，２２２，７７０Ａ号は、マイクロエマルション−プレ濃縮物およびマイクロエマルション形態でシクロスポリンを含む医薬組成物を開示している。
イギリス国特許出願ＧＢ２，２２８，１９８Ａは、有効成分としてのシクロスポリン、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸グリセリンの部分エステル、あるいはプロピレングリコールまたはソルビトールの完全または部分エステル、ならびに少なくとも１０のＨＬＢを有する界面活性剤を含む医薬組成物を開示している。
イギリス国特許ＧＢ２，２５７，３５９Ｂ号は、シクロスポリン、１，２−プロピレングリコール、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、ならびに親水性界面活性剤を含む経口投与に好適な医薬組成物を開示している。
米国特許第４，２３０，７０２号は、それ自体がほとんど腸吸収可能でない薬理学的に有効な剤の容易に腸吸収可能な医薬組成物を開示している。
米国特許第５，０７１，６４３号、５，３６０，６１５号および第５，３７６，６８８号は、酸性医薬剤および溶媒系を含む軟質ゲルを充填するのに好適な酸性医薬剤の高濃縮溶液を開示しており、該溶媒系には、ポリエチレングリコール、水およびイオン性種が含まれる。
発明の概要
本発明の１つの目的は、高い経口バイオアベイラビリティーを供する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、簡便に投与するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物の高薬剤負荷を含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明のもう１つの目的は、自己乳化性処方において十分な物理学的および化学的安定性を示す医薬組成物を提供することにある。
本発明のなおもう１つの目的は、軟質弾性カプセル用の液体組成物を提供することにある。
本発明の目的は、本発明が、（約５００ｍｇ／ｇにのぼる）ピラノン化合物の高負荷を許容すると同時に良好な経口バイオアベイラビリティーを達成することをも許容する自己乳化性処方形態の医薬組成物を提供することにおいて達成された。
本発明は、特に、
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約０．１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む特定量の塩基性アミンの使用に基く医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明によれば、自己乳化性処方ビヒクル中に医薬上活性な剤としてピラノン化合物を含む医薬組成物が存在する。
本発明の目的につき、“ピラノン化合物”なる語は式ＩＩ：

［式中、Ｒ₁はＨ−であり；Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₅アルキル、フェニル−（ＣＨ₂）₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、シクロプロピル−（ＣＨ₂）₂−、Ｆ−フェニル−（ＣＨ₂）₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−フェニル−、またはＦ₃Ｃ−（ＣＨ₂）₂−であり；あるいはＲ₁とＲ₂とは一緒になって二重結合となり；Ｒ₃はＲ₄−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（Ｒ₅）−、Ｈ₃Ｃ−［Ｏ（ＣＨ₂）₂］₂−ＣＨ₂−、Ｃ₃−Ｃ₅アルキル、フェニル−（ＣＨ₂）₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、（ＨＯＣＨ₂）₃Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、（ＨＯ₂Ｃ）（Ｈ₂Ｎ）ＣＨ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、ピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃、ＨＯ₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、シクロプロピル−（ＣＨ₂）₂−、Ｆ−フェニル−（ＣＨ₂）₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−フェニル、またはＦ₃Ｃ−（ＣＨ₂）₂−であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ₄はフェニル、ｈｅｔ、シクロプロピル、Ｈ₃Ｃ−［Ｏ（ＣＨ₂）₂］₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−、Ｂｒ−、Ｎ₃−、またはＨＯ₃Ｓ（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒ₅は−ＣＨ₂−ＣＨ₃または−ＣＨ₂−シクロプロピルであり；Ｒ₆はシクロプロピル、ＣＨ₃−ＣＨ₂−、またはｔ−ブチルであり；Ｒ₇は−ＮＲ₈ＳＯ₂−ｈｅｔ、所望によりＲ₉で置換されていてもよい−ＮＲ₈ＳＯ₂−フェニル、所望によりＲ₉で置換されていてもよい−ＣＨ₂−ＳＯ₂−フェニル、または−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ｈｅｔであり；Ｒ₈は−Ｈ、または−ＣＨ₃であり；Ｒ₉は−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ₂であり；ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により−ＣＨ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₂Ｈ₅、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂で置換されていてもよいベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩をいう。式ＩＩで示される好ましい化合物は式Ｉで示される化合物である。
“ピラノン化合物”なる語は、式ＩＩＩおよび式ＩＶ：

［式中、Ｒ₁₀はＨ−、ＣＨ₃Ｏ−、またはＣＨ₃Ｏ−［（ＣＨ₂）₂Ｏ］₃−であり；Ｒ₁₁はシクロプロピル、または−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂であり；Ｒ₁₂は所望によりＲ₁₅で置換されていてもよい−ＮＲ₁₄ＳＯ₂−フェニル、−ＮＲ₁₄ＳＯ₂−ｈｅｔ、所望によりＲ₁₅で置換されていてもよい−ＣＨ₂−ＳＯ₂−フェニル、または−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ｈｅｔであり；Ｒ₁₃は−Ｈ、−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−シクロプロピル、または−ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ₁₄は−Ｈ、または−ＣＨ₃であり；Ｒ₁₅は−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＯＯＨ、または−ＯＨであり；ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または−７員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により１個または２個の−ＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₂Ｈ₅、または−ＯＨで置換されていてもよいベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる］
で示される化合物、またはそれらの医薬上許容される塩をもいう。
これらの化合物はレトロウイルス・プロテアーゼを阻割し、したがって該ウイルスの複製を阻害する。それらは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関連する疾病を生じるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の株）またはヒトＴ−細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ）のごときヒトレトロウイルスに感染した患者を治療するのに有用である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物は（出典明示して本明細書の一部とみなす）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５２１９号に開示され、特許請求されており、国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号に記載されている手法に従って調製することができる。特に、式Ｉで示されるピラノン化合物は、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてとりわけ有効であることが判明した。
本明細書中で用いる“自己乳化性処方”なる語は、十分な水性媒質と混合するとエマルションまたはマイクロエマルションを作ることができる濃縮組成物をいう。
本発明から創ったエマルションまたはマイクロエマルションは、親水性相および親油性相を含む慣用的な溶液である。マイクロエマルションは、その熱力学的安定性、光学的透明度および小さな平均液滴サイズによっても特徴付けられ、一般的には約０．１５ミクロン未満である。
“自己乳化性処方ビヒクル”なる語は、合計組成物の約０．１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、１またはそれを超える医薬上許容し得る溶媒、および１またはそれを超える医薬上許容し得る界面活性剤を含む組成物をいう。所望により、該自己乳化性処方ビヒクルは、さらに、１またはそれを超える医薬上許容される油性物を含んでいてもよい。
組成物中の有効成分の量は、意図する投与経路、用いる特定の有効成分の効力、レトロウイルス感染症の重度、および必要とされる濃度に依存して広く変化または調整することができる。しかしながら、望むなら、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてのピラノン化合物は、最良の分散性を有しかつ典型的にはイン・ビボ（in vivo）でラットにおいて６０-９６％に達する高経口バイオアベイラビリティーを有する約５００ｍｇ／ｇにのぼる量で本発明の自己乳化ビヒクルに存在させることができる。
高経口バイオアベイラビリティー（ラットにおける８０−９６％）を有する本発明の組成物は、水で希釈した際にはほぼ透明または半透明の溶液を呈し、これはマイクロエマルションが形成されていることを示す。
適度に高いバイオアベイラビリティー（ラットにおける６０−７０％）を有する本発明の組成物は、通常、水で希釈した際に薬剤が沈殿しない目視可能な微細な白色乳液を示し、これはエマルションが形成されていることを示す。
１つの態様において、本発明は、特に：
（ａ）医薬上活性な剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約０．１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む特定の油相の使用に基く医薬組成物を提供する。
加えて、該組成物には、さらに１またはそれを超える医薬上許容される油性物を含ませることもできる。
本明細書で用いる“医薬上許容される”なる語は、薬理学的および毒素学的な見地から治療する対象と生物学的に和合性である特性をいう。
本発明の溶媒は、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、（ＰＥＧ３００、４００、６００ほかのごとき）ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール（glycofurol）、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物をいう。
好ましい溶媒はプロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）のエタノール（以後、エタノールという）を含む混合物である。プロピレングリコールおよびエタノールの混合物中では、プロピレングリコールは約５０％ないし約９５％の量で存在する。
本発明の界面活性剤は、数ある中で商品名クレモフォア（Cremophor）RH40のポリオキシル４０硬化ヒマシ油；数ある中で商品名クレモフォアELまたはクレモフォアEL-Pのポリオキシル３５ヒマシ油；ポリソルベート；ソルトール（Solutol）HS−15；タガット（Tagat）TO；ペグリコール（Peglicol）６−オレエート;ポリオキシエチレンステアレート;飽和ポリグリコール化グリセリド；またはポロクサマーを含む非イオン性界面活性剤をいい、これらはすべて市販されている。好ましい界面活性剤はクレモフォアRH40、クレモフォアELまたはポリソルベート８０である。
本明細書で用いる飽和ポリグリコール化グリセリドは、ゲルシール（Gelucire）44／14またはゲルシール50／13が含まれる。
本明細書で用いるポリオキシエチレンステアレートには、ポロキシル６ステアレート、ポロキシル８ステアレート、ポロキシル１２ステアレートおよびポロキシル２０ステアレートが含まれる。
本明細書で用いるポロクサマーには、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー３３８およびポロクサマー４０７が含まれる。
本明細書で用いるポリソルベートには、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０が含まれる。
本明細書で用いる“塩基性アミン”なる語は、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはエチレンジアミンのごとき低級アルキルアミン；例えば、コリンヒドロオキシドのごとき第４級アンモニウム；例えば、アルギニン、リジンまたはグアニジンのごとき塩基性アミノ酸をいう。好ましい塩基性アミンは低級アルキルアミンまたは第４級アンモニウムである。好ましい低級アルキルアミンはジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
本発明の組成物を形成するのに有用な油性物には、ダイズ油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、カノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油、魚油、香味油、水不溶性ビタミン、およびそれらの混合物のごとき広範なスペクトルの水−不混和性材料が含まれる。好ましい油性物は、数ある中でマイシン（Maisine）、ミグリオール（Miglyol）８１２、カプテックス（Captex）３５５、ミリトール（Myritol）、カプムル（Capmul）MCM、カプテックス（Captex）２００、ミバセット（Myvacet）、ミベロール（Myverol）１８−９２、アルラセル（Arlacel）１８６、ネオビー（Neobee）、マゾール（Mazol）なる商品名で市販されているごとき中鎖脂肪酸グリセリド、または市販されているモノオレイン、ジオレインおよびトリオレインである。本発明のより好ましい油性物は、カプムルMCM、モノオレイン、ジオレイン、トリオレイン、モノリノレアート、ジリノレアート、トリリノレアートまたはマイシンである。
本発明による典型的な組成物は：
（ａ）合計組成物の約１重量％ないし約５０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約０．１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、
（ｃ）合計組成物の約１０重量％ないし約３０重量％の量の１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）合計組成物の約１０重量％ないし約５０重量％の量の医薬上許容される界面活性剤を含む。
所望により、上記組成物は、合計組成物の約５重量％ないし３５重量％の量の１またはそれを超える油性物をさらに含んでいてもよい。
本発明の好ましい組成物は：
（ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約０．１重量％ないし約７重量％の量のジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
（ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコールまたはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒；および
（ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のポリソルベート８０を含む界面活性剤
を含む。
本発明のもう１つの好ましい組成物は：
（ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約０．１重量％ないし約７重量％の量のジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
（ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコールまたはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒、
（ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のクレモフォアRH40またはクレモフォアELを含む界面活性剤、および
（ｅ）合計組成物の約５重量％ないし約２５重量％の量の、モノオレイン、ジオレイン、カムプルMCMまたはマイシンよりなる群から選択される１またはそれを超える油性物
を含む。
所望により、好ましい組成物は、合計組成物の約５重量％ないし約２５重量％の量の１またはそれを超える油性物をさらに含んでいてもよい。
本発明の好ましい組成物において、該プロピレングリコールおよびエタノールの混合物は約１：１の比で存在する。
本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、合計組成物の約０．１重量％ないし５重量％の量のジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。
特に、本発明の最も好ましい組成物は、式Ｉで示されるピラノン化合物を含む。
本発明の組成物は、経口適用による軟質弾性カプセル用または硬質ゼラチンカプセル用の液体の形態をとり得る。該組成物は、経口、非経口、直腸または局所適用用の液体溶液の形態とすることもできる。好ましい投与量形態は、軟質弾性カプセル用の液体形態で存在する。
望なら、本発明の組成物は、共−界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、賦香剤、香料、保存剤、安定化剤、抗−酸化剤および／または粘結剤のごとき慣用的な医薬添加剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の組成物は、従来の様式、例えば、活性な剤を溶媒に溶解し、ついで塩基性アミン、界面活性剤および所望により油性物を添加することによって調製することができる。ついで、得られた溶液を、公知の製造技術によって、例えば軟質弾性カプセルまたは硬質ゼラチンカプセルのごとき目的の投与量形態に処方化する。
本発明の医薬組成物は、以下の実施例と関連させればより良好に理解されるであろうが、それは説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。当業者であれば、さらなる説明がなくとも以前の説明および以下の実施例に記載する情報を用いて本発明をその最大限の程度で実施し得ると考えられる。
Ａ．本発明の組成物を調製するための一般的手法
薬剤を容器に入れる。プロピレングリコール、またはエタノール（９５％）およびプロピレングリコール（重量による１：１）から選択される溶媒の混合物を含む溶媒を添加し、蓋を閉める。その容器を約６０℃のウォーターバスに置き、全ての薬剤材料が溶解するまでゆっくりと振とうする。その容器を室温まで冷却した後に、適量の塩基性アミン、界面活性剤および所望により１またはそれを超える油性物を該容器に添加する。その容器を密閉し、約６０℃のウォーターバスに置き、清澄な溶液が形成されるまでゆっくりと振とうする。将来使用するために、該容器は通常常温に置く。

Ｂ．経口バイオアベイラビリティー試験
（ｉ）Sprague−Dawley雄性ラットをイン・ビボ（in vivo）経口バイオアベイラビリティー実験に選択した。各ラットは、上大静脈に留置カニューレを外科的に埋め込むことによって調製した。３００−４００ｇの体重範囲の各ラットを投薬の前一晩拘束した。各処方を２０ｍｇ／ｋｇ用量でラットの群（ｎ＝３）に経口投与した。高濃度の式Ｉで示される化合物（典型的には２００−３００ｍｇ／ｇ）を有する処方を水で１００倍希釈し、経口胃管栄養法を用いてラットの胃に直接注入した。投薬後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間に、留置カニューレから一連の血液試料０．２５ｍｌを得た。これらの血液試料を、式Ｉで示される化合物に特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。試験ラットの血中の薬剤濃度を、薬剤を静脈内（i.v.）または経口経路を介して投与した後の時間に対してプロットし、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ，the Area Under the plasma concentration-time Curve）を、絶対バイオアベイラビリティーを算出するための台形法則を用いて積分した。

本発明は、表１の絶対バイオアベイラビリティーによって示されるごとく、目的の結果を達成する。（塩基性アミンを含まない）参照例２と実施例１、５、６および７とを比較すると、本発明の処方は少なくとも３倍高い経口バイオアベイラビリティーを示す。

Claims

（ａ）医薬上活性な剤としての、合計組成物の２０重量％ないし５０重量％の量の式Ｉ：

で示されるピラノン化合物、またはその医薬上許容される塩、
（ｂ）合計組成物の０．１重量％ないし５重量％の量の塩基性アミン、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む自己乳化性の医薬組成物。
式Ｉで示される化合物が、２０％ないし３０％の量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
該塩基性アミンが、低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、またはコリンヒドロオキシドである請求項１記載の医薬組成物。
該低級アルキルアミンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである請求項３記載の医薬組成物。
該低級アルキルアミンが、ジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである請求項３記載の医薬組成物。
該塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジンまたはグアニジンである請求項３記載の医薬組成物。
該医薬上許容される溶媒が、プロピレングリコール、ポルプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物である請求項１記載の医薬組成物。
該医薬上許容される溶媒が、プロピレングリコールである請求項１記載の医薬組成物。
該医薬上許容される溶媒が、１：１の比でプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む混合溶液である請求項１記載の医薬組成物。
該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の１０重量％ないし３０重量％の量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、ペグリコール（Peglicol）６−オレエート、ポリオキシエチレンステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、またはポロクサマーである請求項１記載の医薬組成物。
該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油（純物）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである請求項１記載の医薬組成物。
該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油である請求項１３記載の医薬組成物。
該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油またはポリオキシル３５硬化ヒマシ油（純物）である請求項１３記載の医薬組成物。
該界面活性剤が、合計組成物の１０重量％ないし５０重量％の量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
該界面活性剤が、合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
該組成物が、１またはそれを超える油性物をさらに含む請求項１記載の医薬組成物。
該油性物が、ダイズ油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、カノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油、魚油、香味油、水不溶性ビタミンまたはそれらの混合物である請求項１８記載の医薬組成物。
該油性物が、モノオレイン、ジオレイン、トリオレイン、モノリノレアート、ジリノレアート、トリリノレアート、モノグリセリド４０％、中鎖トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、グリセリルカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、モノグリセリドおよび誘導体、モノグリセリドおよび誘導体、グリセリルモノ／ジオレエート、またはグリセロールおよびポリグリセロールエステルである請求項１８記載の医薬組成物。
該油性物が、グリセリルカプリレート／カプレートである請求項２０記載の医薬組成物。
該油性物が、合計組成物の５重量％ないし３５重量％の量で存在する請求項１８記載の医薬組成物。
（ａ）合計組成物の２０重量％ないし３０重量％の量の式Ｉで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の０．１重量％ないし５重量％の量のジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
（ｃ）合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量のプロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールの混合物を含む溶媒、および
（ｄ）合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含む界面活性剤
を含む請求項１記載の医薬組成物。
（ａ）合計組成物の２０重量％ないし３０重量％の量の式Ｉで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の０．１重量％ないし５重量％の量のジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
（ｃ）合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量のプロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールの混合物を含む溶媒、
（ｄ）合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量のポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはポリオキシル３５ヒマシ油を含む界面活性剤、および
（ｅ）合計組成物の５重量％ないし２５重量％の量のグリセリルカプリレート／カプレートを含む油性物
を含む請求項１記載の医薬組成物。
該プロピレングリコールおよびエタノールの混合物が１：１の比で存在する請求項２３または２４記載の医薬組成物。
十分な水性媒質と混合するとエマルションまたはマイクロエマルションを作ることができる自己乳化性処方である請求項１、２３または２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
軟質弾性カプセル用の液体形態である請求項１、２３または２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。