JP4511031B2 - 関節内注射用組成物及び注射可能水性組成物調合方法 - Google Patents

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は人間または動物の関節の炎症や痛みを治療する方法に関する。さらに、本発明はその治療用の医薬品を製造するためのデキストランの単峰及び二峰分子量部分の利用及びその医薬品の単位投与量に関する。
【０００２】
（技術背景）
炎症性滑膜炎、一般的には関節炎、より具体的にはリウマチ様関節炎等の炎症性疾患および変形性関節症等の他の疾患は米国では時間と利益を損失させる最大原因である。すなわち、関節症を患っている人のうち約６００万人がリウマチ様関節炎に悩まされている。過去の傾向が続くとすれば、そのうちの５０％以上の人が最終的に膝関節の疾患を持つことになり、８０％以上の人が手の関節の疾患を持つことになり、それより幾分少ない割合の人が足首、肘、肩、股関節、手首等の他の関節の疾患を持つことになる。
【０００３】
リウマチ様関節炎やその他の形態の炎症性疾患は身体の一部がその身体によって製造された抗体に攻撃される自己免疫性疾患であると考えられている。これらの抗体は体内に存在するウィルスに反応して作られる。
【０００４】
リウマチ様関節炎を患っている人の身体障害の一因は、患部である関節の滑膜または内壁内の未知の発生源による炎症反応である。滑膜組織の慢性炎症、すなわち、滑膜炎はパンヌスの形成、ついには関節部軟骨の破壊に至る恐れがある。慢性および急性関節炎は一般に行動および友人や共同体との接触に厳しい制限を頻繁に課したり生活の質を低下させたりする著しい痛みを伴う。痛みの他の原因としては関節の滑膜腔内に破れた滑膜組織の緩んだ浮遊する細胞含有物または断片（「遊離体」）が存在すること、あるいは関節周辺の結合組織または筋肉組織内で関節外炎症が発生していることである。
【０００５】
リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症等の大部分の慢性関節疾患は関節軟骨内の構造の劣化によって特徴付けられる。関節の急性炎症も、大抵の場合は慢性的破壊的疾患には進行しないが、軟骨の破壊を伴うことが多い。急性の炎症を起こした関節が治癒に向かうのか慢性に進行するのかを決定する要因は分かっていない。急性関節炎を伴う疾患には、例えば、エルジニア関節炎、ピロリン酸塩関節炎、痛風性関節炎（尿酸性関節炎）、敗血性関節炎、外傷性要因による様々な形態の関節炎等がある。
【０００６】
コルチコステロイドを用いた治療は関節軟骨の破壊につながる危険性のある要因の一つである。コルチコステロイドは長い間変形性関節症の変形過程を助長するものとして知られている。このようないわゆる「ステロイド関節症」は関節内コルチコステロイド治療の望ましくない副作用として極めて頻繁に発生し、処置後にかなりの長期間の静養をとることによってのみ回避することができる。「ステロイド関節症」は高度関節破壊および進行した変形性関節疾患で起こるのと同じ型のＸ線で検出可能な変化によって特徴付けられる。なお、関節のひどい炎症を伴う関節症の場合に一般的な急性の症状は、時にはコルチコステロイド注射が臨床画像に全体的に明確な影響を及ぼすように見える場合もあるので、さらにより複雑な特性がある。
【０００７】
現在、リウマチ様関節炎を治療する主要な方法は炎症過程を阻止するために経口摂取あるいは全身的投与によって化合物を使用することである。このような化合物には、アスピリン、ペニシラミン、塩化金酸ナトリウム、コルチコステロイド、およびその他多くの要指示薬がある。残念ながら、これらの試みは不成功に終わるかあるいは容認できない副作用を伴うことが多く、結果としての苦痛の解消は最良の場合でも一時的である。上述したように、コルチコステロイド等これら治療法の一部は関節疾患をさらに悪化させる恐れがある。
【０００８】
別の治療方式として、関節の表面間の円滑性を向上させる抗炎症剤または抗炎症物質を患部関節の滑膜腔に直接注射することによって全身性合併症の危険性を極力少なくする方法がある。
【０００９】
このような方法の一例は、滑膜腔内部の並列構造の衝撃を緩和して円滑にするために高分子量ヒアルロン（滑液の自然構成成分）やその架橋誘導体等の高粘性または高粘弾性コロイドを関節内注射する方法である。残念ながら、この治療法は常に成功するとは限らず、また非常に高価である。
【００１０】
デキストランは血液損失直後の代用血漿および血漿増量薬として長い間使用されてきた生体適合性を有する別のコロイドである。このコロイドは粘弾性ではないが、関節の局部炎症治療用にはこれまで使用されていなかった。
【００１１】
デキストランは反復グルコース単位の鎖からなる自然発生の多糖類であり、したがって一般的に約３００ダルトンから１５００万もしくは２０００万ダルトンまでの範囲に及ぶ分子量を有する異なるサイズの分子の混合物として存在している。しかしながら、大部分の臨床用途の場合、３万ないし１１万ダルトンの範囲の分子量が好ましく、静脈内での用途に最も一般的に使用される２つの部分は量平均分子量(Mw)でそれぞれ４万ダルトンと７万ダルトンのものである。これらのデキストラン部分は稀にアナフィラキシー（過敏性）反応を起こすが、非常に低い量平均分子量のデキストラン部分（デキストラン１０００）を使ってデキストランに対する循環抗体を阻止することにより防止することができる。
【００１２】
デキストランの生物学的作用は分子量の変化とともに大きく変化する。８万ダルトンを超えるデキストランによる赤血球の凝集などの一部の特性は３万５０００ダルトンより低いデキストランの場合に完全に逆転する。分子のサイズも静脈内空間や滑膜関節腔等の様々な身体の区画内での存続性を決定する。すなわち、デキストラン１０００Ｄなどの非常に小さな分子は、例えば血漿や滑液内でより長く存続するデキストラン７００００Ｄ等のより大きな分子よりも遥かに速く周辺組織や滑膜周囲の微小循環に拡散する。
【００１３】
非常に低い分子量のデキストランと高分子量デキストランとの間のこのような膜浸透性の相違は、炎症性関節疾患の痛みと動きに対する異なるデキストラン部分による後述の驚くべき効果をある程度説明することに関連がある。
【００１４】
要約すれば、炎症性関節疾患の効果的な解決策が長い間必要とされてきた。薬剤の関節への局部投与方法には経口薬や静脈内薬の場合に見られる全身の副作用を極力少なくするという長所がある。さらに、この解決策は関節周辺の炎症を起こした組織だけでなく関節内部で炎症を起こした滑膜および軟骨から発生する痛みを直ちに持続的に鎮めることができる。また、この解決策は関節の動きと生活の質を向上させ、高価ではなく、存続寿命が長い。本発明はこれらの要件を満たすとともに上記の長所をもたらすものである。
【００１５】
(発明の開示)
本発明は炎症性関節疾患を患った患者の関節に臨床治療のデキストランを関節内注射することにより当該間接内およびその周辺の痛みをなくし炎症を抑制することができるという知見に基づく。
【００１６】
本発明の特徴は人間を含む温血動物の炎症した関節の鎮痛と損傷防止を可能にする予防的および／または治療的な関節に対する効果的薬理学的処置を提供することである。
【００１７】
本発明の別の特徴は関節内またはその近傍に急性の関節炎症や痛み、身体的外傷、ウィルス性あるいは細菌性外傷を負った患者など重症の患者に対して上記のような治療を提供すること、および抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス物質、麻酔剤、細胞増殖抑制性剤、疾患改質剤等の他の薬理学的活性薬剤の担体を提供することである。
【００１８】
これらの特徴及び以下により詳細に述べるその他の特徴は、このような治療を必要とする哺乳類の炎症性関節疾患を治療する方法によって達成され、この治療方法は適切な希釈薬あるいは担体と協働して炎症性関節疾患を治療する非中毒量の臨床段階デキストランを含む薬学上採用可能な有効量の組成物を哺乳類の関節に注射する工程を備えている。
【００１９】
（発明の実施の形態）
具体的には、本発明は炎症を起こした関節に長年の炎症と痛みを持ち彼ら自身過去の実験対照の働きをしてきた患者に対して単峰分子量のデキストラン７００００を関節内注射したところ、関節内部の痛みを予想外かつ持続的に鎮めるとともに関節の動きを改善することができたという知見に基づく。とりわけ、デキストラン７００００の関節内注射に対してデキストラン１０００を付加して二峰分子量のデキストラン組成物を有する混合物を形成することにより、予想外のさらに二つの有益な効果が得られた。すなわち、デキストラン７００００のみを使った後よりもより急速に鎮痛と関節の動きの改善が始まったこと、そして関節の外側にある筋肉組織や結合組織など隣接する構造や組織に鎮痛と炎症の抑制が広がったことである。上記混合物にデキストラン１０００を含めることによってもたらされる更なる利点は、資料で十分裏付けられているように、高分子量デキストランに対するアナフィラキシー反応の危険性を防止又は極力抑えることができるという点である。
【００２０】
このように、本発明は無菌水性担体中に単峰または二峰分子量のデキストランを含み生理学的に採用可能な関節内注射用の溶液を実現することができる。この溶液は炎症性関節疾患に苦しむ患者を治療するのに役立つ。
【００２１】
したがって、本発明は人間を含む温血動物の炎症性関節疾患の治療方法に関し、この方法はそのような治療に有効な量の単峰または二峰分子量のデキストラン部分を関節内に注射する工程を備えている。
【００２２】
本文において、「治療」という言葉は特に文脈上明らかでない限り予防処置と治療処置の両方を包含するものとして使用される。
【００２３】
特に、本発明は関節炎、変形性関節症、身体的外傷、細菌感染、ウィルス感染等によってもたらされる炎症性関節疾患の治療に関する。この治療は痛みや炎症の危険性が優っている限り、例えば２ないし２４週ごとに、必要な回数だけ繰り返してもよい。
【００２４】
上記単位投与量の形態は、本発明にしたがって使用された場合、患部関節内の滑膜間隙の推定容積に調整される。関節内注射の場合、デキストラン溶液が無菌であり菌類や細菌類が存在しないことが重要であることは勿論である。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、上記生理学的に採用可能な溶液は最終溶液の０．２１ないし３２％容積比重量、好ましくは４ないし８％容積比重量の濃度の中間分子量のデキストラン部分（Ｍ）と最終溶液の０．２ないし６％容積比重量、好ましくは０．６ないし２．４％容積比重量の濃度の非常に少ない分子量部分（Ｌ）とを備えている。部分ＭおよびＬの量平均分子量(Mw)はそれぞれ３万ないし１１万ダルトンの範囲および５００ないし３０００ダルトンの範囲に限定された広い限界値の範囲内で変動してもよい。
【００２６】
薬剤を炎症を起こした関節に投与すること、例えば、徐々に供給するための局部的な「貯蔵所」を作ることが適切であると考えられる場合、本発明のデキストラン組成物に上記薬剤を加えることによってそれを行うようにしてもよいことは勿論である。このような薬剤付加の例としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸やその他グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）類等の滑液の粘性または粘弾性を向上させるために採用される薬剤だけでなく、局部麻酔薬、コルチコステロイド、抗生物質などがある。
【００２７】
当然ながら、本発明の組成物はデキストランのわずかな一部が置き換えられても上述の特性が実現されるようにＣＭＣ、ヒドロキシエチルデンプン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）類等の他の生理学的に好ましい多糖類を含んでいてもよい。
【００２８】
関節内注射は公知の技術で行われてもよい。
【００２９】
本発明はさらに炎症性関節疾患を治療する組成物の調合のために、組成物内のデキストラン成分の含有量が上述の範囲内にあるデキストランを特に上述の分子量の限界値の範囲内で使用することに関する。
【００３０】
上記組成物はデキストラン以外に水、生理学的に好ましい塩および塩化ナトリウム、燐酸緩衝液等の緩衝剤を含んでいる。
【００３１】
本発明のさらに他の特徴によれば、投与されるべき実際の間隙に適した量の上述のようなデキストラン組成物を外科手術に関連して移植する炎症性関節疾患治療方法が提供される。
【００３２】
この生理学的に採用可能な溶液は製造コストが低く、極端な温度によって悪影響を受けない。本発明の別の特徴として、生理学的に採用可能な溶液は一回の関節内注射で痛みもなく容易に投与することができる。
【００３３】
本発明のその他の特徴と長所は例えば本発明の原理を説明する以下の例から明らかになるであろう。
【００３４】
(治療例)
以下の実施例において、デキストラン７００００ダルトン分子量およびデキストラン１０００ダルトン分子量をそれぞれ「デキストラン７０」および「デキストラン１」で示す。
【００３５】
実施例１
重度の炎症性関節炎と乾癬の１５年もの長い病歴を有し両側足指の切断が必要とされていた５０歳の男性に強い痛みを発する右肩とぶら下っている左肩関節の組織崩壊を伴う左二頭筋腱断裂の症状が現れた。彼は急性膿疱性乾癬の進行後には中断されたがこれまで高投与量の経口プレドニゾロン療法を受けてきた。そして病気になってからずっと（彼の二頭腱断裂を助長させたかもしれない）局部ステロイド注射も受けてきた。
【００３６】
辛い失望の後、彼はそれ以上ステロイド注射を受けることを拒否した。滑液の量をわずかに増やすために、「最後の手段」として５ｍｌの６％デキストラン７０の関節内注射を提案され同意した。デキストラン注射は予想外にも次の何週間かにわたって生活の質の自覚的な評価を大きく向上させるとともに治療した肩関節の痛みを徐々に鎮め動きを改善させた。２年後、全方位に動く健常な肩関節と健常なＸ線写真を自慢する幸せな男性がいた。この改善は現在にいたるまでさらに５年間継続されている。
【００３７】
実施例２
一般的な変形性関節症と重い糖尿病性手指関節症と進行性の跛行を含む血管の疾病の１０年の病歴とさらに１１年前に心筋梗塞の病歴を有する７０歳の男性に両膝に痛みを伴う重い関節炎の症状が長年の間現れていた。関節鏡検査は等級２ないし３の変化を示したが、遊離体は見られなかった。患者の心臓と血管の状態から膝置換手術は拒否された。
【００３８】
５ｍｌの６％デキストラン７０を右膝に注射したところ、その後の数日間にわたって痛みが次第に軽減され膝の動きがよくなった。３週間後、患者がひざまずいて膝蓋骨の上にのったとき関節から一部の滑液が漏れたので痛みが再発した。その後、この痛みは３ｍｌの６％デキストラン７０をさらに関節内に注射することによって鎮められ、患者は再び彼の庭で非常に活発に動けるようになった。この治療は５ヵ月後に繰り返され（５ｍｌ）、さらに６ヵ月後に再度行われ、その都度痛みが鎮められ膝の動きがよくなった。
【００３９】
患者はその後最初のデキストラン注射から２年後に右膝置換手術を行うかどうかの再判断のために整形外科医の元に戻った。そのとき、彼は手術がもう必要でないほど臨床上もＸ線で見ても膝が非常によくなっていると言われた。Ｘ線は関節間隙が十分に確保された右膝の変形関節症を示した。その後２度強い痛みを伴う関節内の遊離体を発見した後、患者はさらにデキストランの注射を要求し、５．７％のデキストラン７０と１．１４％のデキストラン１を含む５ｍｌの関節内注射を両膝に容易にかつ痛みなく受けた。驚くべきことに、鎮痛は即座に（１０分以内に）始まり、１週間後彼は膝の痛みもなく自由に歩き、ハイキックを何度も踊って医者に完全に回復した様子を見せていた。
【００４０】
実施例３
この例は２５年の病歴の糖尿病と右足の変形（内反尖足）の症状を持つ７５歳の女性である。杖の常用のせいで、彼女は体重を右足から右腕と右肩を介して運んでいた。最近の７年間彼女は右肩の痛みを伴う動きの拘束に苦しんできた。動きは水平位置までに制限され、彼女は痛みのせいで眠ることができなかった。
【００４１】
右肩関節に５ｍｌの６％デキストラン７０をゆっくり注射したところ、２０分以内に鎮痛が始まった。５日後彼女は腕を真上に上げることができるようになり、また痛みもなく眠れるようになった。１週間後には家事の全てを行っていた。３ヵ月後には、右肩の改善に非常に喜び、変形した右足首に（Ｘ線で確認された）関節炎のためのデキストラン注射を要求して受けていた。１週間後、彼女は痛みから解放され歩行矯正を学んでいた。６ヵ月後と２４ヵ月後に医者の元に再訪したときには両関節ともに良好な機能を見せていた。
【００４２】
実施例４
７５歳の主婦が多発性関節炎を伴う慢性乾癬に苦しんでいた。彼女は脊椎、特に骨増殖体形成を有するＬ４／５円板の変性とともに閉経期に一般的な関節炎を進行させていた。診察すると、彼女は両膝、特に左膝に長い間強い痛みを持っておりそれが彼女の行動を著しく制限していた。Ｘ線では「膝、特に膝蓋大腿関節の両側変形性関節症」が明らかになった。
【００４３】
５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１からなる５ｍｌの溶液を各膝に容易かつ痛みなく関節内注射すると、直ちに痛みが鎮まり、１週間後にはもう両膝を痛みなく自由に動かして買い物をしに町に出かけることができた。彼女は現在までの６ヶ月間この素晴らしい改善状態を維持している。
【００４４】
実施例５
１９９４年以来「著しい関節炎」を患っている甲状腺機能低下症の７６歳の肥満女性が１９９５年に左足に外傷を負って摘出が必要な深組織敗血症を引き起こしていた。彼女は（おそらく左足をかばう酷使によって）右膝のひどい痛みも進行させることになった。Ｘ線は右膝関節、特にその内側部分がさらに悪化していることを示していた。彼女は５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１を含む５ｍｌの関節内注射を受け、すぐに痛みが鎮められた。１２ヵ月後彼女は二峰分子量デキストランをさらに注射することを要求しそれを両膝に受けた。１週間後両膝を痛みもなく自由に動かせるようになり町を歩けるようになった。２年後、さらに５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１を両膝に注射した。すぐに痛みもなく自由に動かせるようになるとともに健康感を確信することができた。それは現在まで６ヶ月以上続いている。
【００４５】
実施例６
Ｘ線検査で確認された脊椎と骨盤と股関節の関節変化の２０年もの長い病歴を持ち、右膝関節に痛みを有する７７歳の主婦が関節鏡検査と滑膜の生体組織検査を受け、軟骨石灰化症を伴う活動性慢性滑膜炎と上皮小体機能亢進症の兆候とが明らかになった。Ｘ線検査は骨嚢胞も明らかにした。膝にステロイドを注射すると一時的に改善が見られた。ひどい痛みと障害にもかかわらず、病院ではそれ以上の治療を行わなかった。彼女の病状はひどい痛みを発し動きが拘束された状態で７年間ほとんど変化しなかったが、右膝に５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１を容易かつ痛みなく注射したところすぐに痛みが鎮められた。１週間後にはもう自由に痛みもなく動かせるようになっていた。彼女はそれまで痛みのせいで１時間をかけてゆっくりと脚を床まで下ろしていたいつもの動作に代わって一回の動きでベッドから抜け出せるようになった。また、夫の支えを必要とせずに一人で階段を上がれるようになった。
【００４６】
実施例７
Ｘ線検査で左膝のひどい退行性変化と骨密度の減少がわかった８４歳の女性校長がエチドロン酸カルシウムとビタミンＤの治療を受けた。長い間の左膝の痛みに対して、彼女は５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１の５ｍｌの関節内注射を受け直ちに痛みが鎮められた。１週間後の診察時に彼女は毎日２マイル歩けるようになりデキストラン注射が痛みもなく自由に動かせる膝と身体全体の健康感を与えてくれたことを報告した。この病状の改善は右股関節の骨折（ピン止めされプレートで固定された）を伴う事故と右手首の痛みの再発まで２年間続いた。５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１を再度注射すると、痛みは直ちに鎮められた。
【００４７】
上記の各実施例は痛みを伴う慢性関節疾患の長い病歴を持つ患者に対して中間分子量デキストランを、特に非常に低い分子量デキストラン部分と組み合わせて、関節内注射することにより以下の状態が発生することを明示している。すなわち、
(a) 患部関節の痛み、腫れおよび脚の不自由さが劇的に（急速に）解消した。
【００４８】
(b) 治療後最高６ヶ月間関節機能の改善が持続した。多くの場合、これまで歩行できなかった患者がその後１ないし２マイル歩けるようになった。
【００４９】
(c) Ｘ線検査などの他覚的パラメータで表現される関節構造が退行に対して関節軟骨の保護を示す病態生理学的改善を持続した。
【００５０】
本文では本発明を現時点で好ましい実施形態に基づいて説明したが、様々な変形が本発明から逸脱することなく当業者によって実行可能であることは理解されるであろう。したがって、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (3)

1. 炎症性関節疾患を治療する注射可能水性組成物の調合方法であって、注射可能な水性組成物に臨床段階のデキストランを含ませる工程を備え、上記デキストランが二峰分子量分布形態を有しており、上記組成物が平均分子量３万ないし１１万ダルトンの０．２ないし３２％容積比重量デキストランと平均分子量５００ないし３０００ダルトンの０．２ないし６％容積比重量デキストランとを含んでいる注射可能水性組成物調合方法。
2. 炎症を起こした関節及びその周辺の痛みと炎症を鎮める効果を高めるようコルチコステロイド、非ステロイド系消炎鎮痛薬あるいはその他の抗炎症剤、局部麻酔剤、抗生物質あるいは粘弾性剤、およびこれら薬剤の組合せの中から選ばれた治療上有効な量の薬剤を前記水性組成物に付加する工程をさらに備えた請求項１記載の注射可能水性組成物調合方法。
3. 炎症性関節疾患を治療する生理学的に採用可能な関節内注射用組成物であって、二峰分子量分布形態を有する臨床段階デキストランからなり、平均分子量３万ないし１１万ダルトンの０．２ないし３２％容積比重量デキストランと平均分子量５００ないし３０００ダルトンの０．２ないし６％容積比重量デキストランとを含んでいる関節内注射用組成物。