JP4572475B2 - １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 - Google Patents
１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4572475B2 JP4572475B2 JP2001056605A JP2001056605A JP4572475B2 JP 4572475 B2 JP4572475 B2 JP 4572475B2 JP 2001056605 A JP2001056605 A JP 2001056605A JP 2001056605 A JP2001056605 A JP 2001056605A JP 4572475 B2 JP4572475 B2 JP 4572475B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- glycidyl
- carbon atoms
- benzodioxane
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α及びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神神経疾患治療薬などの医薬品中間体として有用な１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，４−ベンゾジオキサン誘導体は、α及びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神治療薬などの合成中間体として用いられている。
従来の大部分の方法は、出発原料から３ないし５という多段階反応で、途中、中間体を単離したり、各工程で反応溶媒を置き換えたり、非常に煩雑である。
一方、１段階法としては、例えば、カテコールとグリシジルトシレートとを炭酸カリウムの存在下に反応させる方法（Ｔetrahedron Letters, 29, 3671, 1988）、カテコールとグリシジルトシレートとを水素化ナトリウムの存在下に反応させる方法（J. Med. Chem., 32, 1402, 1989)、 カテコール誘導体とエピクロロヒドリンとを塩基の存在下に反応させる方法（J. Med. Chem., 30, 49, 1987)、カテコール誘導体とグリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルとを塩基の存在下に反応させる方法（特開平１０−４５７４６）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記のカテコールもしくはその誘導体とグリシジルトシレートもしくはエピクロロヒドリンとを炭酸カリウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に反応させる方法は生成物の２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン類の収率が低い（２１−７５％）、また上記カテコール誘導体とグリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルとを塩基の存在下に反応させる方法は１段階で１，４−ベンゾジオキサン誘導体が得られるものの、カテコール誘導体の置換基の位置によって位置選択性の問題が生じ、位置異性体を分離しなければならない。この異性体は化学的・物理的性質が似ており、再結晶や蒸留といった一般的な方法では分離が困難である。
これらの方法は工業的に問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の欠点に鑑み、１，４−ベンゾジオキサン誘導体を合成する改良方法を見い出すべく鋭意検討した結果、カテコール誘導体とグリシジル誘導体とを有機溶媒中、フッ素の塩存在下反応させると、所望の１，４−ベンゾジオキサン誘導体が１段階で、収率よく、しかも高い位置選択性で合成しうることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、下記式（２）で示されるカテコール誘導体と下記式（３）で示されるグリシジル誘導体とを有機溶媒中、フッ素の塩存在下に反応させることを特徴とする下記式（１）で示される１，４−ベンゾジオキサン誘導体の新規製法に関する。
【０００５】
【化４】
【０００６】
上記式（１）及び（２）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシ部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜５のアシルアミド基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルもしくはアラルキル基で保護されたアミノ基、及び非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基から選ばれた原子又は基を意味し、又はＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか２個が一緒になって隣接する炭素上に結合したメチレンジオキシ基又は環状アミド基を意味し、又はＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか２個が隣接する炭素上に結合したフェニル基を意味し、そして上記式（３）中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、又は芳香族スルホニルオキシ基を意味する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明をより詳細に説明する。
【０００８】
上記式（２）で示されるカテコール誘導体と上記式（３）で示されるグリシジル誘導体とを有機溶媒中、フッ素の塩存在下に反応させることにより上記式（１）で示される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造することができる。
【０００９】
上記カテコール誘導体（２）の具体例としては、カテコール、３−クロロカテコール、４−クロロカテコール、３−ブロモカテコール、４−ブロモカテコール、３−ヨードカテコール、４−ヨードカテコール、３−ニトロカテコール、４−ニトロカテコール、３−シアノカテコール、４−シアノカテコール、３−ホルミルカテコール、４−ホルミルカテコール、３−メチルカテコール、４−メチルカテコール、３−ブチルカテコール、３−ベンジルカテコール、４−ベンジルカテコール、３−アリルカテコール、４−アリルカテコール、３，５−ジメチルカテコール、３−ブチル−５−メチルカテコール、３−メトキシカテコール、４−メトキシカテコール、３−ブトキシカテコール、３−アリルオキシカテコール、４−アリルオキシカテコール、３−ベンジルオキシカテコール、４−ベンジルオキシカテコール、３−クロロメチルカテコール、４−クロロメチルカテコール、３−ブロモメチルカテコール、４−ブロモメチルカテコール、３−（１−クロロブチル）カテコール、３−（３−ブロモブチル）カテコール、３−ジメチルアミノカテコール、４−ジメチルアミノカテコール、３−ジブチルアミノカテコール、４−ジブチルアミノカテコール、３−アセチルカテコール、４−アセチルカテコール、３−エチルカルボニルカテコール、４−ブチルカルボニルカテコール、３−メトキシカルボニルカテコール、４−エトキシカルボニルカテコール、３−エメトキシカルボニルカテコール、３−フェニルカテコール、４−フェニルカテコール、３−（４−メチルフェニル）カテコール、４−（４−メチルフェニル）カテコール、１，２−ジヒドロキシナフタレン、２，３−ジヒドロキシナフタレン、３，４−メチレンジオキシカテコール、４，５−メチレンジオキシカテコール、３−ベンジルオキシカルボニルアミノカテコール、４−（Ｎ−メチルカルバモイル)カテコール、４，５−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−オキシインドール、５，６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキシキノリン等が挙げられる。
【００１０】
式（３）で表されるグリシジル誘導体の置換基Ｘは、ハロゲン原子又はスルホナート基である。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げらるが、好ましくは塩素原子及び臭素原子である。スルホナート基として好ましいのはメタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基などの無置換もしくは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルのスルホナート基、もしくはベンゼンスルホナート基、ｐ―トルエンスルホナート基、ｍ―ニトロベンゼンスルホナート基などの無置換もしくは置換基を有する芳香族スルホナート基が挙げられる。
【００１１】
上記グリシジル誘導体（３）の具体例としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、グリシジルメタンスルホナート、グリシジルトリフロロメタンスルホナート、グリシジルエタンスルホナート、グリシジルプロパンスルホナート、グリシジルブタンスルホナート、グリシジルフェニルメタンスルホナート、グリシジルｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホナート、グリシジルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、グリシジル２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−クロロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ブロモベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ヨードベンゼンスルホナート、グリシジル２，４，５−トリクロロベンゼンスルホナート、グリシジルｏ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジル２，４−ジニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−メトキシベンゼンスルホナート、グリシジル４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジル１−ナフタレンスルホナート、グリシジル２−ナフタレンスルホナート等が挙げられ、これらのうち、特にグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、エピクロロヒドリンが好ましく用いられる。
【００１２】
カテコール誘導体（２）の使用量は、グリシジル誘導体（３）に対して０．５〜３当量であり、好ましくは０．８〜１．２当量である。使用量が３当量を越えても差支えないが経済的ではない。また使用量が０．５当量より少ないと過剰の未反応グリシジル誘導体が反応液に残ることとなり経済性に乏しい。
【００１３】
本反応に用いられるフッ素の塩としては、フッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩又はフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、また、フッ素のアルカリ金属塩又はフッ素のアルカリ土類金属塩が更に好ましく、またそれらを単独で用いても２種類以上の混合物で用いてもよい。更には適当な担体に担持したものを用いても同様に目的化合物を得ることができる。
【００１４】
フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライド等が挙げられ、フッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアルカリ土類金属塩としては、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられる。また、担体として用いることのできるものとしては、セライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブス及びそれらを修飾したもの等が挙げられる。
【００１５】
フッ素の塩の使用量は、グリシジル誘導体（３）に対して０．５〜６当量が好ましく、より好ましくは０．９〜６当量である。０．５当量より少ないと反応が完結せず、６当量を越えると攪拌が困難となるため好ましくない。また、後記する酸のトラップ剤としてアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩又は炭酸塩をフッ素の塩と併用する場合は、フッ素の塩の使用量はグリシジル誘導体（３）に対して０．０２当量まで減らすことができる。０．０２当量より少なくても反応は進行するが、反応時間が長くなり実用的でない。
【００１６】
本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸ブチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ｔert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、並びにこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ｔert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、更に好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００１７】
本反応は無触媒でも進行するがＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンやヨウ化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウムのごときアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイドなどの４級アンモニウム塩、１８−Ｃｒｏｗｎ−６などのクラウンエーテルを添加すると反応が加速される。使用量はカテコール誘導体（２）に対して０．１〜５０モル％である。
【００１８】
本発明の反応機構の詳細は判っていないが、反応はほぼ中性条件で進行し、生成する酸はフッ素の金属塩がトラップしているものと推測される。現に、酸のトラップ剤としてアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸水素塩や炭酸塩などの弱塩基を添加すると反応が加速されるし、フッ素の金属塩の使用量も減らすことができる。従って本発明において酸のトラップ剤として炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩もしくは炭酸塩の添加は有効である。これらの使用量は特に限定されないが、通常カテコール誘導体（２）に対して０．１から１０当量であり、好ましくは１から３当量程度がよい。
【００１９】
本発明において反応温度は、−５０℃から溶媒の沸点温度であるが、特に好ましくは−１０℃から１００℃である。低すぎると反応の進行が極めて遅く、高すぎると原料や生成物の分解が起こり、収率が低下する。更に、原料のグリシジル誘導体として光学活性体を用いた場合は、１００℃を越えるとラセミ化が進行するため好ましくない。
【００２０】
反応終了後の後処理は、不溶物を濾過後、水を加え有機溶媒で目的物を抽出したり、不溶物を濾過後、そのまま溶媒を留去して蒸留、再結晶又はカラムクロマトグラフによる精製に付す方法など非常に簡便である。従って、従来のように強力な塩基の過剰分を水や希塩酸で注意深く反応させ、更に中和処理、抽出工程といった煩雑な処理を一切必要としない。
【００２１】
カテコール誘導体（２）とグリシジル誘導体（３）との反応では下記式（１）と（４）で示される２種類の構造異性体が得られる可能性がある。これらの異性体は化学的・物理的性質が似ており、再結晶や蒸留といった一般的な方法では分離が困難である。
しかし、本発明方法によれば、Ｒ１がアルコキシ部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜５のアシルアミド基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルもしくはアラルキル基で保護されたアミノ基、及び非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基から選ばれた原子又は基であるか、或いはＲ1、Ｒ2が一緒になって隣接する炭素上に結合したメチレンジオキシ基又は環状アミド基、又はＲ1、Ｒ2が隣接する炭素上に結合したフェニル基のような嵩高い置換基でカテコール誘導体の３位が置換されている場合には、高い選択性で式（１）の１，４−ベンゾジオキサン誘導体が優先的に得られる。
【００２２】
【化５】
【００２３】
また、本発明方法においては光学活性なグリシジル誘導体（３）を用いることにより、光学活性な１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製造することができる。光学純度の高いグリシジル誘導体（３）を原料として用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高光学純度の１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製造することができる。
高光学純度（９８％ ee以上）のグリシジル誘導体（３）は、例えば本出願人による特許番号２８９４１３４号公報やＷＯ９７／２６２５４号公報記載の方法により得ることができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１．
窒素雰囲気下、カテコール 11.01g (100 mmol)をジメチルホルムアミド(DMF) 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 30.38g (200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの(Ｒ)-グリシジル m−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、99.2% eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−1,４−ベンゾジオキサン 16.00g （収率 96.3%, 光学純度 99.2% ee）を無色針状結晶として得た。
【００２５】
実施例２．
窒素雰囲気下、カテコール 11.00g (100 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 3.05g (20 mmol)及び炭酸カリウム 17.97g(130 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの(Ｒ)-グリシジル m−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、無機物をろ過し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、99.1 %eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−1,４−ベンゾジオキサン 15.85g （収率 95.4%,
光学純度 99.1% ee）を無色針状結晶として得た。
【００２６】
実施例３．
窒素雰囲気下、カテコール 1.10g (10 mmol)をＤＭＳＯ 20 mlに溶かし、ＣｓＦ 3.04g (20 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの（Ｒ)-グリシジル m−ニトロベンゼンスルホナート 2.59g (10 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、98.8% eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−1,４−ベンゾジオキサン 1.53g （収率 92.1%, 光学純度 98.8% ee）を無色針状結晶として得た。
【００２７】
実施例４．
窒素雰囲気下、３−メチルカテコール 12.41g (100 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 30.38g (200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの(Ｒ)-グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ)-２−ヒドロキシメチル−５−メチル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は９３：７であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、目的の（Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサン 16.21g （収率 90.0%, 光学純度 99.2% ee）を無色油状物として得た。
【００２８】
実施例５．
窒素雰囲気下、３−アリルカテコール 15.01g (100 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 30.38g (200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を１Ｈ-ＮＭＲによって分析の結果、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−アリル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は95：5であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサン 18.10g （収率 87.8%, 光学純度 99.2% ee）を無色油状物として得た。
【００２９】
比較例１ （炭酸カリウム使用例）
窒素雰囲気下、カテコール 1.10g (10 mmol)をＤＭＦ 15 mlに溶かし、炭酸カリウム 1.38g (10 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を60℃とし、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 2.59g (10 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、粗（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 2.26 gを得た。この光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、96.3% eeであった。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 1.28g （収率 77.0%）を無色針状結晶として得た。
【００３０】
比較例２ （水素化ナトリウム使用例）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 3.88g (63.7% in oil, 103 mmol)の油分をヘキサンで洗浄して仕込んだところに、カテコール 10.31g (93.6 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かした溶液を0℃に冷却して加え、同温で1時間攪拌した。次に、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 24.29g (93.7 mmol)をＤＭＦ 30mlに溶かした溶液を1時間かけて滴下し、その後、45℃にで攪拌した。反応終了後、氷水を加え、0.1N 塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、粗（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 16.8gを得た。この光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、93.6% eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 10.8g （収率 69.4%）を無色針状結晶として得た。
【００３１】
比較例３ （水素化ナトリウム使用例）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 0.780g (63.7% in oil, 20.6 mmol)の油分をヘキサンで洗浄して仕込んだところに、3-メチルカテコール 2.33g (18.8 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かした溶液を0℃に冷却して加え、同温で1時間攪拌した。次に、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 4.87g (18.8 mmol)をＤＭＦ 10mlに溶かした溶液を1時間かけて滴下し、その後、45℃にで攪拌した。反応終了後、氷水を加え、0.1N 塩酸で中和後酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は65:35であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサン 1.55g （収率 45.8%, 光学純度94.2% ee）を無色油状物として得た。
【００３２】
比較例４ （水素化ナトリウム使用例）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 129 mg (63.7% in oil, 3.4 mmol)の油分をヘキサンで洗浄して仕込んだところに、３−アリルカテコール 465.6 mg (3.1 mmol)をＤＭＦ 5 mlに溶かした溶液を0℃に冷却して加え、同温で1時間攪拌した。次に、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 803mg (3.1 mmol)をＤＭＦ 2mlに溶かした溶液を1時間かけて滴下し、その後、50℃にで攪拌した。反応終了後、氷水を加え、0.1N 塩酸で中和後酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を１H-ＮＭＲによって分析の結果、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−アリル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は55：45であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサン 201mg （収率 31.4%, 光学純度92.4% ee）を無色油状物として得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明のワンステップによる１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法は、入手容易で安価な出発原料を用いて簡便な操作で目的物を高収率で得ることができ、光学活性な目的物も高光学純度で得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、α及びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神神経疾患治療薬などの医薬品中間体として有用な１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，４−ベンゾジオキサン誘導体は、α及びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬並びに精神治療薬などの合成中間体として用いられている。
従来の大部分の方法は、出発原料から３ないし５という多段階反応で、途中、中間体を単離したり、各工程で反応溶媒を置き換えたり、非常に煩雑である。
一方、１段階法としては、例えば、カテコールとグリシジルトシレートとを炭酸カリウムの存在下に反応させる方法（Ｔetrahedron Letters, 29, 3671, 1988）、カテコールとグリシジルトシレートとを水素化ナトリウムの存在下に反応させる方法（J. Med. Chem., 32, 1402, 1989)、 カテコール誘導体とエピクロロヒドリンとを塩基の存在下に反応させる方法（J. Med. Chem., 30, 49, 1987)、カテコール誘導体とグリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルとを塩基の存在下に反応させる方法（特開平１０−４５７４６）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記のカテコールもしくはその誘導体とグリシジルトシレートもしくはエピクロロヒドリンとを炭酸カリウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に反応させる方法は生成物の２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン類の収率が低い（２１−７５％）、また上記カテコール誘導体とグリシジル３−ニトロベンゼンスルホン酸エステルとを塩基の存在下に反応させる方法は１段階で１，４−ベンゾジオキサン誘導体が得られるものの、カテコール誘導体の置換基の位置によって位置選択性の問題が生じ、位置異性体を分離しなければならない。この異性体は化学的・物理的性質が似ており、再結晶や蒸留といった一般的な方法では分離が困難である。
これらの方法は工業的に問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の欠点に鑑み、１，４−ベンゾジオキサン誘導体を合成する改良方法を見い出すべく鋭意検討した結果、カテコール誘導体とグリシジル誘導体とを有機溶媒中、フッ素の塩存在下反応させると、所望の１，４−ベンゾジオキサン誘導体が１段階で、収率よく、しかも高い位置選択性で合成しうることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、下記式（２）で示されるカテコール誘導体と下記式（３）で示されるグリシジル誘導体とを有機溶媒中、フッ素の塩存在下に反応させることを特徴とする下記式（１）で示される１，４−ベンゾジオキサン誘導体の新規製法に関する。
【０００５】
【化４】
上記式（１）及び（２）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシ部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜５のアシルアミド基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルもしくはアラルキル基で保護されたアミノ基、及び非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基から選ばれた原子又は基を意味し、又はＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか２個が一緒になって隣接する炭素上に結合したメチレンジオキシ基又は環状アミド基を意味し、又はＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか２個が隣接する炭素上に結合したフェニル基を意味し、そして上記式（３）中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、又は芳香族スルホニルオキシ基を意味する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明をより詳細に説明する。
【０００８】
上記式（２）で示されるカテコール誘導体と上記式（３）で示されるグリシジル誘導体とを有機溶媒中、フッ素の塩存在下に反応させることにより上記式（１）で示される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造することができる。
【０００９】
上記カテコール誘導体（２）の具体例としては、カテコール、３−クロロカテコール、４−クロロカテコール、３−ブロモカテコール、４−ブロモカテコール、３−ヨードカテコール、４−ヨードカテコール、３−ニトロカテコール、４−ニトロカテコール、３−シアノカテコール、４−シアノカテコール、３−ホルミルカテコール、４−ホルミルカテコール、３−メチルカテコール、４−メチルカテコール、３−ブチルカテコール、３−ベンジルカテコール、４−ベンジルカテコール、３−アリルカテコール、４−アリルカテコール、３，５−ジメチルカテコール、３−ブチル−５−メチルカテコール、３−メトキシカテコール、４−メトキシカテコール、３−ブトキシカテコール、３−アリルオキシカテコール、４−アリルオキシカテコール、３−ベンジルオキシカテコール、４−ベンジルオキシカテコール、３−クロロメチルカテコール、４−クロロメチルカテコール、３−ブロモメチルカテコール、４−ブロモメチルカテコール、３−（１−クロロブチル）カテコール、３−（３−ブロモブチル）カテコール、３−ジメチルアミノカテコール、４−ジメチルアミノカテコール、３−ジブチルアミノカテコール、４−ジブチルアミノカテコール、３−アセチルカテコール、４−アセチルカテコール、３−エチルカルボニルカテコール、４−ブチルカルボニルカテコール、３−メトキシカルボニルカテコール、４−エトキシカルボニルカテコール、３−エメトキシカルボニルカテコール、３−フェニルカテコール、４−フェニルカテコール、３−（４−メチルフェニル）カテコール、４−（４−メチルフェニル）カテコール、１，２−ジヒドロキシナフタレン、２，３−ジヒドロキシナフタレン、３，４−メチレンジオキシカテコール、４，５−メチレンジオキシカテコール、３−ベンジルオキシカルボニルアミノカテコール、４−（Ｎ−メチルカルバモイル)カテコール、４，５−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−オキシインドール、５，６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキシキノリン等が挙げられる。
【００１０】
式（３）で表されるグリシジル誘導体の置換基Ｘは、ハロゲン原子又はスルホナート基である。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げらるが、好ましくは塩素原子及び臭素原子である。スルホナート基として好ましいのはメタンスルホナート基、トリフルオロメタンスルホナート基などの無置換もしくは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルのスルホナート基、もしくはベンゼンスルホナート基、ｐ―トルエンスルホナート基、ｍ―ニトロベンゼンスルホナート基などの無置換もしくは置換基を有する芳香族スルホナート基が挙げられる。
【００１１】
上記グリシジル誘導体（３）の具体例としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、グリシジルメタンスルホナート、グリシジルトリフロロメタンスルホナート、グリシジルエタンスルホナート、グリシジルプロパンスルホナート、グリシジルブタンスルホナート、グリシジルフェニルメタンスルホナート、グリシジルｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホナート、グリシジルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、グリシジル２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−クロロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ブロモベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ヨードベンゼンスルホナート、グリシジル２，４，５−トリクロロベンゼンスルホナート、グリシジルｏ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジル２，４−ジニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−メトキシベンゼンスルホナート、グリシジル４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジル１−ナフタレンスルホナート、グリシジル２−ナフタレンスルホナート等が挙げられ、これらのうち、特にグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、エピクロロヒドリンが好ましく用いられる。
【００１２】
カテコール誘導体（２）の使用量は、グリシジル誘導体（３）に対して０．５〜３当量であり、好ましくは０．８〜１．２当量である。使用量が３当量を越えても差支えないが経済的ではない。また使用量が０．５当量より少ないと過剰の未反応グリシジル誘導体が反応液に残ることとなり経済性に乏しい。
【００１３】
本反応に用いられるフッ素の塩としては、フッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩又はフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、また、フッ素のアルカリ金属塩又はフッ素のアルカリ土類金属塩が更に好ましく、またそれらを単独で用いても２種類以上の混合物で用いてもよい。更には適当な担体に担持したものを用いても同様に目的化合物を得ることができる。
【００１４】
フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライド等が挙げられ、フッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアルカリ土類金属塩としては、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられる。また、担体として用いることのできるものとしては、セライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブス及びそれらを修飾したもの等が挙げられる。
【００１５】
フッ素の塩の使用量は、グリシジル誘導体（３）に対して０．５〜６当量が好ましく、より好ましくは０．９〜６当量である。０．５当量より少ないと反応が完結せず、６当量を越えると攪拌が困難となるため好ましくない。また、後記する酸のトラップ剤としてアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩又は炭酸塩をフッ素の塩と併用する場合は、フッ素の塩の使用量はグリシジル誘導体（３）に対して０．０２当量まで減らすことができる。０．０２当量より少なくても反応は進行するが、反応時間が長くなり実用的でない。
【００１６】
本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸ブチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ｔert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、並びにこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ｔert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、更に好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００１７】
本反応は無触媒でも進行するがＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンやヨウ化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウムのごときアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイドなどの４級アンモニウム塩、１８−Ｃｒｏｗｎ−６などのクラウンエーテルを添加すると反応が加速される。使用量はカテコール誘導体（２）に対して０．１〜５０モル％である。
【００１８】
本発明の反応機構の詳細は判っていないが、反応はほぼ中性条件で進行し、生成する酸はフッ素の金属塩がトラップしているものと推測される。現に、酸のトラップ剤としてアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸水素塩や炭酸塩などの弱塩基を添加すると反応が加速されるし、フッ素の金属塩の使用量も減らすことができる。従って本発明において酸のトラップ剤として炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩もしくは炭酸塩の添加は有効である。これらの使用量は特に限定されないが、通常カテコール誘導体（２）に対して０．１から１０当量であり、好ましくは１から３当量程度がよい。
【００１９】
本発明において反応温度は、−５０℃から溶媒の沸点温度であるが、特に好ましくは−１０℃から１００℃である。低すぎると反応の進行が極めて遅く、高すぎると原料や生成物の分解が起こり、収率が低下する。更に、原料のグリシジル誘導体として光学活性体を用いた場合は、１００℃を越えるとラセミ化が進行するため好ましくない。
【００２０】
反応終了後の後処理は、不溶物を濾過後、水を加え有機溶媒で目的物を抽出したり、不溶物を濾過後、そのまま溶媒を留去して蒸留、再結晶又はカラムクロマトグラフによる精製に付す方法など非常に簡便である。従って、従来のように強力な塩基の過剰分を水や希塩酸で注意深く反応させ、更に中和処理、抽出工程といった煩雑な処理を一切必要としない。
【００２１】
カテコール誘導体（２）とグリシジル誘導体（３）との反応では下記式（１）と（４）で示される２種類の構造異性体が得られる可能性がある。これらの異性体は化学的・物理的性質が似ており、再結晶や蒸留といった一般的な方法では分離が困難である。
しかし、本発明方法によれば、Ｒ１がアルコキシ部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜５のアシルアミド基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルもしくはアラルキル基で保護されたアミノ基、及び非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基から選ばれた原子又は基であるか、或いはＲ1、Ｒ2が一緒になって隣接する炭素上に結合したメチレンジオキシ基又は環状アミド基、又はＲ1、Ｒ2が隣接する炭素上に結合したフェニル基のような嵩高い置換基でカテコール誘導体の３位が置換されている場合には、高い選択性で式（１）の１，４−ベンゾジオキサン誘導体が優先的に得られる。
【００２２】
【化５】
また、本発明方法においては光学活性なグリシジル誘導体（３）を用いることにより、光学活性な１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製造することができる。光学純度の高いグリシジル誘導体（３）を原料として用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高光学純度の１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１）を製造することができる。
高光学純度（９８％ ee以上）のグリシジル誘導体（３）は、例えば本出願人による特許番号２８９４１３４号公報やＷＯ９７／２６２５４号公報記載の方法により得ることができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１．
窒素雰囲気下、カテコール 11.01g (100 mmol)をジメチルホルムアミド(DMF) 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 30.38g (200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの(Ｒ)-グリシジル m−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、99.2% eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−1,４−ベンゾジオキサン 16.00g （収率 96.3%, 光学純度 99.2% ee）を無色針状結晶として得た。
【００２５】
実施例２．
窒素雰囲気下、カテコール 11.00g (100 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 3.05g (20 mmol)及び炭酸カリウム 17.97g(130 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの(Ｒ)-グリシジル m−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、無機物をろ過し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、99.1 %eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−1,４−ベンゾジオキサン 15.85g （収率 95.4%,
光学純度 99.1% ee）を無色針状結晶として得た。
【００２６】
実施例３．
窒素雰囲気下、カテコール 1.10g (10 mmol)をＤＭＳＯ 20 mlに溶かし、ＣｓＦ 3.04g (20 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの（Ｒ)-グリシジル m−ニトロベンゼンスルホナート 2.59g (10 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣の光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、98.8% eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−1,４−ベンゾジオキサン 1.53g （収率 92.1%, 光学純度 98.8% ee）を無色針状結晶として得た。
【００２７】
実施例４．
窒素雰囲気下、３−メチルカテコール 12.41g (100 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 30.38g (200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの(Ｒ)-グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ)-２−ヒドロキシメチル−５−メチル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は９３：７であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、目的の（Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサン 16.21g （収率 90.0%, 光学純度 99.2% ee）を無色油状物として得た。
【００２８】
実施例５．
窒素雰囲気下、３−アリルカテコール 15.01g (100 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かし、ＣｓＦ 30.38g (200 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を80℃とし、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 25.92g (100 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を１Ｈ-ＮＭＲによって分析の結果、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−アリル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は95：5であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサン 18.10g （収率 87.8%, 光学純度 99.2% ee）を無色油状物として得た。
【００２９】
比較例１ （炭酸カリウム使用例）
窒素雰囲気下、カテコール 1.10g (10 mmol)をＤＭＦ 15 mlに溶かし、炭酸カリウム 1.38g (10 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。次に、内温を60℃とし、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 2.59g (10 mmol)を加え、同温度で攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、粗（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 2.26 gを得た。この光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、96.3% eeであった。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 1.28g （収率 77.0%）を無色針状結晶として得た。
【００３０】
比較例２ （水素化ナトリウム使用例）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 3.88g (63.7% in oil, 103 mmol)の油分をヘキサンで洗浄して仕込んだところに、カテコール 10.31g (93.6 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かした溶液を0℃に冷却して加え、同温で1時間攪拌した。次に、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 24.29g (93.7 mmol)をＤＭＦ 30mlに溶かした溶液を1時間かけて滴下し、その後、45℃にで攪拌した。反応終了後、氷水を加え、0.1N 塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、粗（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 16.8gを得た。この光学純度を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、93.6% eeであった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサン 10.8g （収率 69.4%）を無色針状結晶として得た。
【００３１】
比較例３ （水素化ナトリウム使用例）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 0.780g (63.7% in oil, 20.6 mmol)の油分をヘキサンで洗浄して仕込んだところに、3-メチルカテコール 2.33g (18.8 mmol)をＤＭＦ 50 mlに溶かした溶液を0℃に冷却して加え、同温で1時間攪拌した。次に、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 4.87g (18.8 mmol)をＤＭＦ 10mlに溶かした溶液を1時間かけて滴下し、その後、45℃にで攪拌した。反応終了後、氷水を加え、0.1N 塩酸で中和後酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって分析の結果、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は65:35であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１,４−ベンゾジオキサン 1.55g （収率 45.8%, 光学純度94.2% ee）を無色油状物として得た。
【００３２】
比較例４ （水素化ナトリウム使用例）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 129 mg (63.7% in oil, 3.4 mmol)の油分をヘキサンで洗浄して仕込んだところに、３−アリルカテコール 465.6 mg (3.1 mmol)をＤＭＦ 5 mlに溶かした溶液を0℃に冷却して加え、同温で1時間攪拌した。次に、99.3% eeの（Ｒ）−グリシジル ｍ−ニトロベンゼンスルホナート 803mg (3.1 mmol)をＤＭＦ 2mlに溶かした溶液を1時間かけて滴下し、その後、50℃にで攪拌した。反応終了後、氷水を加え、0.1N 塩酸で中和後酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固した。残渣を１H-ＮＭＲによって分析の結果、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサンと（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−アリル−１,４−ベンゾジオキサンの生成比は55：45であった。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）にて精製することにより、目的の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−８−アリル−１,４−ベンゾジオキサン 201mg （収率 31.4%, 光学純度92.4% ee）を無色油状物として得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明のワンステップによる１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法は、入手容易で安価な出発原料を用いて簡便な操作で目的物を高収率で得ることができ、光学活性な目的物も高光学純度で得ることができる。
Claims (5)
- 下記式（２）
ただし、上記式（１）及び（２）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシ部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルキル基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の飽和もしくは不飽和のアルコキシ基、非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基置換フェニル基で置換した炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、アルキル部分が炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、アルキル部分が炭素数１〜４のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜５のアシルアミド基、アルキル部分が炭素数１〜４のアルコキシカルボニルもしくはアラルキル基で保護されたアミノ基、及び非置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基から選ばれた原子又は基を意味し、又はＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか２個が一緒になって隣接する炭素上に結合したメチレンジオキシ基又は環状アミド基を意味し、又はＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか２個が隣接する炭素上に結合したフェニル基を意味し、そして上記式（３）中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、又は芳香族スルホニルオキシ基を意味する。 - 式（２）で示されるカテコール誘導体と式（３）で示されるグリシジル誘導体とを有機溶媒中、フッ素の塩存在下、更にはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩又は炭酸塩の存在下で反応させることを特徴とする請求項１記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
- 請求項１又は２記載の製造法において、式（３）で示されるグリシジル誘導体として光学活性体を用いることにより光学活性な１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
- 式（３）で示されるグリシジル誘導体がグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート又はグリシジルｐ−ニトロベンゼンスルホナートである請求項１から３のいずれかに記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
- フッ素の塩がフッ化カリウム、フッ化セシウム又はこれらの混合物である請求項１から４のいずれかに記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001056605A JP4572475B2 (ja) | 2000-03-03 | 2001-03-01 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000058710 | 2000-03-03 | ||
| JP2000-58710 | 2000-03-03 | ||
| JP2001056605A JP4572475B2 (ja) | 2000-03-03 | 2001-03-01 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001316385A JP2001316385A (ja) | 2001-11-13 |
| JP4572475B2 true JP4572475B2 (ja) | 2010-11-04 |
Family
ID=26586729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001056605A Expired - Fee Related JP4572475B2 (ja) | 2000-03-03 | 2001-03-01 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4572475B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011451A1 (ja) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Kaneka Corporation | 光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04500075A (ja) * | 1988-08-16 | 1992-01-09 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 殺菌性ベンゾジオキサンアミン誘導体 |
| JPH08325260A (ja) * | 1995-03-24 | 1996-12-10 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法 |
| JPH1045746A (ja) * | 1996-08-07 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性化合物の製造法 |
| WO1998012186A1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Daiso Co., Ltd. | Procede de preparation d'ethers glycidyliques |
| JP2001081086A (ja) * | 1999-09-10 | 2001-03-27 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン類の製法 |
| JP2002293782A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
-
2001
- 2001-03-01 JP JP2001056605A patent/JP4572475B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04500075A (ja) * | 1988-08-16 | 1992-01-09 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 殺菌性ベンゾジオキサンアミン誘導体 |
| JPH08325260A (ja) * | 1995-03-24 | 1996-12-10 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法 |
| JPH1045746A (ja) * | 1996-08-07 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性化合物の製造法 |
| WO1998012186A1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Daiso Co., Ltd. | Procede de preparation d'ethers glycidyliques |
| JP2001081086A (ja) * | 1999-09-10 | 2001-03-27 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン類の製法 |
| JP2002293782A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Daiso Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001316385A (ja) | 2001-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3235448B2 (ja) | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法 | |
| JP2983295B2 (ja) | ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
| DK154555B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbazolyl-(4)-oxy-propanolaminderivater eller deres farmakologisk anvendelige salte | |
| KR940007746B1 (ko) | 치환된 펜에틸아민 유도체의 제조방법 | |
| RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
| JP4572475B2 (ja) | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 | |
| CA2263268C (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers | |
| JP3348860B2 (ja) | グリシジルエーテルの製造法 | |
| WO2022083728A1 (zh) | 一种普瑞巴林的中间体及其制备方法 | |
| JP3489319B2 (ja) | カルボン酸誘導体、その製造法および用途 | |
| SK29099A3 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| JP3646651B2 (ja) | ブタントリオール誘導体の製造法 | |
| EP0258160A2 (fr) | Dérivés de 2,3 dihydrofuranne leur procédé de préparation, leur utilisation comme intermédiaire pour la préparation de tétrahydrofuranne | |
| EP1508568B1 (en) | Process for producing glycidyl ether | |
| WO2004011451A1 (ja) | 光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製法 | |
| JP4604583B2 (ja) | １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 | |
| WO2002072505A1 (fr) | Systeme de resolution optique et procede de resolution optique d'alcool utilisant celui-ci | |
| JP4001388B2 (ja) | ３―アミノ―２―ヒドロキシ―１―プロピルエーテルの製造法 | |
| JP4750286B2 (ja) | 反応活性な基を有する新規なビフェニル化合物の製造方法 | |
| KR100976749B1 (ko) | 글리시딜 에테르의 제조 방법 | |
| JP2005281168A (ja) | ３−ピロリジノールの製造法 | |
| JP4148202B2 (ja) | ブタントリオール誘導体の製造法 | |
| JPH0516414B2 (ja) | ||
| JP2002293782A (ja) | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法 | |
| JP2000191554A (ja) | 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070123 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100427 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100428 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100622 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100624 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100624 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100720 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100802 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4572475 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130827 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140827 Year of fee payment: 4 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |