JP4451039B2 - ウィルス除去装置及び膜 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
液体流れ、詳しくはバイオテックや薬品工業におけるプロセス流れからのウィルス除去はしばしば行われてきている。高いウィルス浄化度、高い製品流速、タンパク質の完全通過、そして簡単な操作はオペレータの目標とするところのものであるが、これらの目標の全てを満足する従来技術はいまだに無い。高度のウィルス浄化は常に要求されるので、プロセス上のその他の目標を達成することは難しくなる。こうしたその他の目標が達成されればプロセス処理コストは著しく低下しよう。
【0002】
(従来の技術)
従来技術により、ウィルス除去のための幾つかの膜形式及びろ過モードが提供された。従来技術に関する一般的な議論に関しては1988年のMarcel Dekker社のFiltration in the Biopharmaceutical Industryの第20章を参照されたい。この第20章の表題は“Filtration and the Removal of Viruses from Biopharmaceuticals”である。
この第20章で議論される製品の1つはミリポア社が商標名Viresolveとして製造するものである。この製品は、接線流れろ過(TFF)装置内で複合限外ろ過膜を小直径孔を有する表面を上流側(以下、TSUS配向とも称する)にして使用するシステムである。
【0003】
米国特許第5,017,292号には、ウィルス問題を解決する製品を製造するために使用する技法が記載される。この製品は、多孔質膜基材と、限外ろ過分離特性を持つ、小直径孔を有する表面と、多孔質膜基材と表皮との間にあって多孔質膜基材のそれよりも小さい平均孔寸法を有する中間多孔質帯域とから成る複合膜である。中間多孔質帯域には表皮を破断する微小ボイドは無い。複合膜はログ低下値(LRV)で少なくとも3(99.9%除去)の値で溶液からウィルス粒子(以下ウィルスと総称する)を除去することができる。このシステムの制約事項は、タンパク質溶液の流量を適正化するために複雑なポンピングシステムをTFFモード下に有効作動させなければならない点である。ポンピングシステムの複雑さが実質的なろ過コストを増大させる。
幾つかの製造業者より、従来のその他のウィルス除去装置を入手することができるが、それらもまた先に言及した目標の全てを達成することはできない。実際、そうした従来装置はTFF装置かあるいは中空繊維限外ろ過式のTFF装置の何れかにおいて、従来の限外ろ過膜を単層で、TSUS配向として使用する。
【0004】
NFF装置は全量ろ過装置としても知られ、プロセス流れからウィルスを除去するに際して使用するために現在入手することができる。実際、ニューヨーク州イーストヒルズのPall社は商標名UltiporeDV50(以下DV50と称する)及びUltiporeDV20(以下DV20と称する)として全量ウィルス除去膜を製造している。
DV50は三層の、等方性の、薄皮の無い、多孔質の、ポリビニリデンフルオリド(PVDF)膜から成り立つ。この製品は所望のウィルス除去能力を提供し、ユーザーは大きなウィルスを簡単に除去することができるようになるが、等方膜がその透過性を制限する。透過量が小さい(水の透過量が2lmh/6895Pa(/psi))ことがろ過コストを大きくする。この製品もまた、先に言及した目標の全てを達成しない。
【0005】
DV20は同様の製品であるがもっと小さいウィルスを除去するための設計形状とされており、そのIgGの透過量は0.6lmh/6895Pa(/psi)である。
米国特許第5,736,051号には、溶液からウィルスを除去するためのPVDF膜及び方法が記載される。詳しくは、この米国特許の発明によれば、等方性の、薄皮の無い、多孔質のPVDF膜が提供される。
米国特許第5,788,862号には、コーティングした薄皮を有する裏付きの限外ろ過膜が記載される。この米国特許によれば、限外ろ過膜はコーティングされた薄皮と共に、NFFモード下に2層形態でタンパク質流れからウィルスをろ過する。ウィルスは満足な水準で除去されるものの、タンパク質の通過量は極めて小さく、IgGでの公表の最大流量は0.6lmh/6895Pa(/psi)であり、IgGの最大通過量は84%に過ぎない。
【0006】
従来技術によれば、多層のウィルス除去膜を提供するのに加え、膜の少なくとも1つが方向を持つTSDS配向された多層限外ろ過膜も提供される。米国特許第4,261,834号によれば、2つの非等方性の限外ろ過膜が提供され、少なくとも1方の膜が少なくとも1つの他方の膜と並置され、一方の膜の実質的に全ての薄皮表面が他方の膜の薄皮表面の実質的に全てと密着するようにして直列に位置決めされる。しかしながら、この米国特許の発明は、接線方向流れろ過(TFF)システムにおける水溶液流れからタンパク質(パイロジェン)を除去するために使用する限外ろ過膜のピンホール欠陥部を塞ぐことを目的としたものである。
【0007】
(解決しようとする課題)
上述の目標を達成する、高流量の、ウィルス除去能力の高い、そしてタンパク質を実質的に完全に通す装置及び方法を提供することである。
【0008】
(課題を解決するための手段)
本発明によれば、タンパク質を含む溶液からウィルスをろ過するために好適な多層の膜ろ過材料を含む装置が提供される。多層の膜ろ過材料は、上流側の層の小直径孔を有する表面を下流側に方向付けした(以下、TSDS配向とも称する)、少なくとも2つの、非対称の、ボイドの無い、膜の層から成り立つ。多層の膜ろ過材料は限外ろ過膜としての等級のものであるのが好ましく、ボイドがないことが更に好ましい。
本発明によれば、バイオテック及び薬品工業的な製造過程においてタンパク質を含む流体からウィルスを除去するための装置であって、
a)流体入口及びろ液出口を有し、相互に積み重ねた非対称の少なくとも2つの膜層を収納するハウジングにして、該非対称の少なくとも2つの膜層が、
i)各々親水性を有し、
ii)各々が、ウィルスの通過を選択的に防止すると共に、タンパク質の通過を許容し、
iii)各々が小直径孔を有する表面を有し、
iv)上流側の膜層の小直径孔を有する表面が、ハウジングに流入する流体に対して下流側に方向付けされたハウジングを含み、
b)ハウジングが、使用に際して、タンパク質溶液の製品を受け、
c)ハウジングが、使用に際して、タンパク質溶液のタンパク質を各膜層を通し、ろ液出口を通してハウジングから流出させ、タンパク質溶液に含まれるウィルスが各膜層を通過するのを防止し、かくしてタンパク質溶液の製品からウィルスを除去するNFFモード下にタンパク質溶液の製品を受ける装置が提供される。
【0009】
本発明によれば、ウィルス除去装置であって、ろ過材料を含み、少なくとも10pfu/mlのバクテリオファージφ6(寸法78nm)と、濃度2.5mg/mlのモノクロナールIgGを試験フィルタの50ml/cm2の容積まで懸濁してこれをろ過した場合に、最大ろ過量、即ちVmax値が10ml/cm2以上、LRVが6以上、タンパク質通過量が98%以上であることを特徴とするウィルス除去装置が提供される。Vmax値は少なくとも18ml/cm2であるのが好ましい。
本発明によれば、ウィルス除去のために好適な高分子限外ろ過膜を製造するための方法であって、好適な溶媒中に高分子材料を溶解し、注型溶液をろ過及び脱ガス処理し、注型溶液をその曇り点に加熱し、水中に沈めた注型ドラム上を走行するベルトに溶液を注型して注型ドラム上に短時間滞留させ、ナイフを使用して注型肉厚を設定し、注型フィルムを乾燥室で乾燥し、注型フィルムを水浴に浸漬させ、水浴から膜を引き出し、膜をモノマー溶液中で親水化すること、を含むウィルス除去のために好適な高分子限外ろ過膜を製造するための方法が提供される。
【0010】
(発明の実施の形態)
タンパク質製品を本来完全に通し且つ高い流量下に作働し、高いログ低下値(LRV)下にウィルスを除去するろ過材料及びろ過装置に対する需要が明らかに存在する。更には、そうした材料及び装置は特にNFFモード下に容易に作動されるべきである。
ここで使用する用語は、特に断りのない限りINTERNATIONAL UNION OF PURE AND APPLIED CHEMISTRY(IUPAC)の主催で作成され、http:/www.che.utexas.edu/nams/IUPAC/iupac.htmlに掲載される、“Terminology for membranes and membrane processes”と題する刊行物に従い構成されるものとする。
【0011】
本発明のろ過媒体は、好適なフィルタ、ろ過カートリッジその他において使用することができる。本発明のろ過媒体は、その高い除去効率のみならず、低いタンパク質吸着性を有するが故に、全量ろ過用途のみならず、接線方向流れろ過、交差流れろ過、動的ろ過、の各ろ過用途においても使用することができるのは言うまでもない。
本発明の目的上、“高一体性の限外ろ過膜”は非対称の限外ろ過膜であって、微小ボイドを実質的に有さず、TSDS配向で試験した場合に599865PA(87psi)の最小泡立ち点を達成する。
【0012】
好ましい実施例において、本発明のろ過材料の表面へのタンパク質の結合量は最小である。
本発明の目的上、“前フィルタ層”とは、フィルタ装置の処理能力増大を目的とする関心流れから物質をろ別するために使用する任意の材料を意味するものとする。そうした前フィルタ層のウィルス保持性は、代表的には、本発明の多層の限外ろ過物質の上流側層におけるそれよりも小さい。
本発明の目的上、“多層の膜ろ過材料”とは、層間距離が最小で且つ計測し得る膜を含み、別にハウジングを含むものを言うものとする。本発明の好ましい実施例は、この膜ろ過材料の層を積み重ねて同じハウジングに格納したものである。
【0013】
本発明のろ過媒体は当業者には既知の、フィルタカートリッジのようなフィルタ要素において特に有益であることが予測される。本発明のろ過媒体を利用する好ましいフィルタ要素は、シート形態の本発明のろ過媒体を含み、膜の層が相互に積み重ねられ、ミリポア社が商標名Millexとして販売するようなハウジング内に熱可塑性プラスチックシールを使用して結合される。
【0014】
本発明は平シート形態で使用するのが好ましいが、フィルタ要素内で波形(プリーツ)形態で使用し、フィルタ要素の容積に対する膜表面積を大きくして使用するためにも好適である。このフォーマットでは、上記ハウジングのようなカプセル形式のハウジングに、ミリポア社が商標名Opticapとして販売するフィルタ要素が一般に使用される。このフィルタ要素は本発明における単一のろ過媒体を構成し、若しくは相互に接着したような多層のろ過媒体を構成することができる。本発明のフィルタ要素はその他の様相において任意の好適な構成のものとし得、また任意の好適な材料から調製することができる。フィルタ要素は斯界に周知の技術を使用して作製することが可能である。
【0015】
本発明の好ましい実施例において、ろ過材料の各層は実質的に同じものである。膜の各々はポリエーテルスルフォンあるいは再生セルロースから構成され得る。別の好ましい実施例では、ろ過材料が複合膜から構成される。当業者には、本発明のろ過材料を選択するあるいは製造するために好適なその他の材料を選択自在である。
好ましい実施例ではろ過材料の上流側の層は高一体性の限外ろ過膜である。ろ過材料の全ての膜層が高一体性の限外ろ過膜であるのが好ましい。
【0016】
本発明の好ましい装置実施例において、膜層の、第1の膜層の直ぐ下流側に位置決めされた膜層もTSDS配向とされる。この装置は3つの層を含み、下流側の(第3)層はTSDS配向とすることが好ましい。
好ましい実施例において、本発明の装置は注射器からの液体を受けるために好適なハウジングを有する。
【0017】
本発明の他の実施例は全量ろ過のために適合される。この装置のハウジングはカプセルであるのが好ましい。本発明の他の実施例において、ハウジングは円盤形態を有し且つ再使用され得るろ過材料を受けるようになっている。
以下の例は本発明を更に例示するものであるが、本発明をこれに限定しようとするものではない。
【0018】
(例1)
以下の例は本発明の多層のウィルス除去材料のために好適な高分子限外ろ過膜に関するものであり、高一体性の限外ろ過膜の一例である。
限外ろ過膜が、重量パーセント17〜22のRadel A200と、Alpharetta,GAのAmoco社の製造するポリエーテルスルフォンとを、トリエチレングリコール(TEG)及びN−メチルピロリドン(NMP)の混合物中に、TEG/NMPを1.8とする状態で溶解させ、この溶液をろ過し且つ脱ガス処理した。加熱に際しての溶液の予想曇り点が50℃で生じたことを銘記されたい。次いで、溶液を、57℃に維持した水中に沈めた注型ドラム上を通過する厚さ約0.0381mm(0.0015in)の商標名Mylarベルト上に、約200μmの厚さを設定するナイフを使用してフィルム状に注型し、注型したフィルムの約12.7mm(1/2in)のみを露出させて水浴中に浸漬する位置の手前で空気乾燥させた。注型速度は毎分約4.5〜9.1m(15〜30ft)であった。
【0019】
形成した膜を追加の水浴に通して引き出し、約70℃に制御した空気温度下に衝突型乾燥機を使用して乾燥した。次いで膜を、以下に説明する商標名Sartomer9035の溶液に通して親水化した。親水化手順は米国特許第4,618,533号に記載されるものに従った。
【0020】
Sartomer9035はアルコキシル化した水溶性のトリアクリレートであり、West Chester,PAのSartomer Chemical社の製造するものである。このモノマー溶液は、以下に説明するIgracure2959、アセトン、ヘキシレングリコール(4−メチル−2、4−ペンタジオルMPD)と、水とを以下の重量パーセント、即ち、〔3.0/0.25/2.0/25.0/69.75〕で混合した混合物中に溶解させたモノマーを含んでいる。Igracure2959は4−(−ヒドロキシエトキシ)フェニル−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)−ケトンであり、Tarrytown,NYのCiba Additivesより入手することができる。
【0021】
モノマー溶液で膜を完全に湿らせた後、この膜を紫外線に晒して膜表面上の親水性のコーティングを高分子化し且つ架橋させた。水中への追加的な抽出及び乾燥の後、限外ろ過膜を回収した。この限外ろ過膜は代表的には、1層での試験における透水量が50〜200lmh/6895Pa(/psi)であった。
この限外ろ過膜は、Ithaca,NYのPMIの製造するポロメーターを使用し、TSDS配向とした場合の、イソプロピルアルコール(IPA)を使用しての、圧力傾斜を自動化した泡立ち点試験(ABP)による泡立ち点(BP)が613633Pa(89psi)よりも大きい好ましいものであった。ABP試験モードではBPは、BP以下で生じる低水準の“ランダム拡散”泡立ち点と、BP点で生じる泡立ちバーストとの間の急変点に合わされるが、この急変は本発明では極めて明瞭に生じた。
【0022】
図1にはこの膜の走査型電子顕微鏡(SEM)写真が示される。この写真に示す膜は、先に定義したような高一体性の限外ろ過膜であるところの、小直径孔を有する表面を有する限外ろ過膜である。この限外ろ過膜は少なくとも上流側の膜の層として使用されるが、本発明のろ過材料の全ての層において使用することが好ましいことは言うまでもない。本発明に従うウィルス除去のためには、上流側の層をTSDS配向とし、それ以下の単数あるいは複数の層をTSDS配向あるいはTSUS配向とすることができる。膜の考え得る形態例には、2層(TSDS/TSDS,TSDS/TSUS)、3層(TSDS/TSDS/TSDS,TSDS/TSUS/TSDS,TSDS/TSDS/TSUS,TSDS/TSUS/TSUS)あるいは、カッコ内の用語の最初のものが個々の層における上流側の層の方向を示す、類似の配列構成の更に多層のものとがある。
【0023】
一例として、先に説明したように調製した3層構成(TSDS/TSDS/TSDS)の膜では、試験フィルタの50ml/cm2までの容量に少なくとも10pfu/mlを懸濁させた状態において、バクテリオファージφ6(寸法78nm)は完全に除去され、かくしてウィルスが完全に保持されることが実証された。この3層構成のフィルタあるいは膜には、単に緩衝剤のみの場合のみならず、濃度2.5mg/mlのモノクロナールIgGの存在下でも、共にウィルスは発見されなかった。IgG通過量は98%以上であった。IgG存在下における全量ろ過(〜20ml/cm2)で平均した平均プロセス流量は約20lmh/6895Pa(/psi)であった。
【0024】
各層は直径47mmの円盤状であり、図2に示されるハウジング内に積層された。本発明の各層はのり付けあるいは接着する必要はない。しかしながらろ過材料の周囲は、流体のみが膜を通過して流動することが保証されるよう固着されるべきである。ハウジング12には、上流側層14と、中間層16と、第3のあるいは下流側層18とが格納される。流体が入口20に流入し、膜を通り、出口22を通して流出することを保証させるための2つのO−リング24及び26がハウジングに設けられる。
本例は、本発明による大型のウィルスの除去を例示するためのものであり、IgGのような比較的大きいタンパク質を実質的に通す状態で高いプロセス流量下にそうした大型のウィルスが実質的に除去され得ることが実証された。市場で入手することのできる相当製品であるDV50では、類似の条件下に達成し得る流量は2lmh/6895Pa(/psi)であるに過ぎない。本発明は高いプロセス流量、つまり5lmh/6895Pa(/psi)以上での大型のウィルス除去を志向するものである。プロセス流量は10lmh/6895Pa(/psi)以上であるのが好ましく、20lmh/6895Pa(/psi)であるのが更に好ましい。
【0025】
(例2)
例1に記載した膜をプリーツ付きのカートリッジに組み立てた。例1に記載したように調製した膜を3層構造(TSDS/TSDS/TSDS)としたこのプリーツ付きのカートリッジによれば、ウィルスを約107pfu/ml懸濁させた状態でろ過した場合、φ6のウィルスが完全に除去されることが実証された。各カートリッジは有効表面積が4900cm2であり、被ろ過溶液としてウィルス懸濁液4リットルが使用された。3層構造のカートリッジの下流側層にはウィルスは発見されなかった。平均プロセス処理流量は、試験された平形の膜素材で観察された流量と実質的に一致する約18lmh/6895Pa(/psi)であった。
【0026】
(例3)
300kDaの公称分子重量等級の再生セルロース製の複合膜(ミリポア社が商標名Ultracellとして販売し、番号PLCXKとしてカタログに掲載)を、夫々TSDS/TSDS/TSDS及びTSDS/TSDS/TSDS配向とした第1、第2、第3の各層を使用してウィルス保持テストを実施した。モデルバクテリオファージφX174(寸法28nm)を、約107pfu/mlの懸濁水準下にゼーレンセン緩衝液内で使用した。68950Pa(10psi)下にろ過を実施し、250mlのろ液を各47mmのホルダ(図2参照)から収集した。流量及びLRVが計測された。流量はこの膜に対する既知の透水性から評価された水の流量値よりも若干小さいに過ぎなかった。表1には、多数の層を持つ再生セルロース膜の試験結果が示される。
【0027】
【表1】
表 1
水盤 配向 φX174のLRV 流量-lmh/6895Pa(/psi)
1 TSDS 4.9 160
2 TSDS/TSDS >6.9 64
3 TSDS/TSDS/TSDS >6.9 48
【0028】
(例4)
Tris−HCL緩衝剤内のモノクロナール抗体(MAb、モル質量約160kDa)の溶液25mg/mlに、約107pfu/mlの懸濁水準でモデルバクテリオファージ(寸法28nm)φX174を加えた。この溶液を、米国特許第5,017,292号に記載され且つミリポア社が商標名Viresolveとして製造販売する直径47mmの円盤状の複合限外ろ過膜を通して約206850Pa(30psi)の圧力下にろ過し、また、平行比較を実施した。一方のホルダにはTSDS配向の膜層1層を収納し、他のホルダにはTSDS/TSDS配向の膜層2層を収納した。ろ過操作中に、ろ液量、時間、ろ液中のウィルス及びモノクロナール抗体の濃度を数回測定した。流量、ウィルスのLRV及びMAb通過量が算出された。図3には流量とウィルスLRVの算出結果が示される。MAb通過量(図3には示されない)は図3の相当位置で測定した全ての値に対して98%以上であった。
【0029】
本例は本発明による小型ウィルスの除去を示すものであり、IgGのような比較的大きいタンパク質を実質的に通過させつつ、高いプロセス処理流量下に小型のウィルスが実質的に除去され得ることを実証するものである。市場で入手することのできる相当製品であるDV20によれば、類似条件下に達成される流量は僅か0.6lmh/6895Pa(/psi)と言う低いものである。本発明は高い、即ち、>2lmh/6895Pa(/psi)のプロセス流量下に小型のウィルスを除去することを志向するものである。プロセス流量は3lmh/6895Pa(/psi)であるのが好ましく、4lmh/6895Pa(/psi)であるのが更に好ましい。
以上、本発明を実施例を参照して説明したが、本発明の内で種々の変更をなし得ることを理解されたい。
【0030】
(発明の効果)
従来の問題を解決する、高流量の、ウィルス除去能力の高い、そしてタンパク質を実質的に完全に通す装置及び方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 例1で説明したような膜の層の走査型電子顕微鏡写真である。
【図2】 本発明の装置で使用する“手榴弾”型のハウジングの断面図である。
【図3】 ろ過材料としての複合膜を有する単層及び複層のウィルス除去装置の性能及びタンパク質除去を例示するグラフである。
【符号の説明】
12 ハウジング
14 上流側層
16 中間層
18 下流側層
20 入口
22 出口
24、26 O−リング
Claims (10)
- バイオテック及び薬品工業的な製造過程においてタンパク質を含む流体からウィルスを除去するための装置であって、
a)流体入口及びろ液出口を有するハウジングと、
b)ハウジングに収納される、相互に積み重ねた非対称の少なくとも2つの膜層とを備え、該非対称の少なくとも2つの膜層が、
i)各々親水性を有し、
ii)各々が、ウィルスの通過を選択的に防止すると共に、タンパク質の通過を許容し、
iii)各々が小直径孔を有する表面を有し、
ハウジングに流入する流体に対して最も上流側の膜層がその小直径孔を有する表面を下流側に配し、
前記最も上流側の膜層以外の膜層がその小直径孔を有する表面を上流側又は下流側に配し、
該少なくとも2つの膜層の少なくとも1つの膜層は、イソプロピルアルコールの自動傾斜泡立ち点が613633Pa(89psi)よりも大きく、
使用に際して、タンパク質を含む流体を前記液体入口からハウジングに受け入れ、全量ろ過モード下でかつ2lmh/6895Paより大きいプロセス流量下で各膜層に通し、該タンパク質を含む流体に含まれるタンパク質が各膜層を通過するのを許容する一方、該タンパク質を含む流体に含まれるウィルスが各膜層を通過するのを防止して、ろ液出口を通してハウジングから流出させ、かくしてタンパク質を含む流体からウィルスを除去する装置。 - 非対称の膜層がプリーツ形態を有する限外ろ過膜である請求項1の装置。
- 各非対称の膜層の孔が、LRVが6以上、タンパク質通過量が98%以上である状況下にウィルスを除去し得るようなものとされる請求項1の装置。
- 3つの非対称の膜層を含む請求項1の装置。
- ハウジングが注射器からの液体を受けるために好適である請求項1〜4の何れか一つの装置。
- ハウジングがカプセルである請求項1〜5の何れか一つの装置。
- 前記各膜層は、円盤形態を有し且つ再使用することができる請求項1〜5の何れか一つの装置。
- 前記各膜層は、カートリッジ形態を有し且つ再使用することができる請求項1〜5の何れか一つの装置。
- 最大ろ過量(Vmax値)が10ml/cm2以上である請求項1の装置。
- タンパク質を含む流体からウィルスを除去するための方法であって、請求項1の装置を使用してタンパク質を含む流体をろ過することを含む方法。
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