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JP4326328B2 - キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents

キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用 Download PDF

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JP4326328B2 JP2003513968A JP2003513968A JP4326328B2 JP 4326328 B2 JP4326328 B2 JP 4326328B2 JP 2003513968 A JP2003513968 A JP 2003513968A JP 2003513968 A JP2003513968 A JP 2003513968A JP 4326328 B2 JP4326328 B2 JP 4326328B2
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Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗腫瘍活性を有していて、従ってヒト又は動物の体を処置する方法において有用な、特定の新規キノリン誘導体、あるいは前記誘導体の医薬として許容されうる塩に関する。本発明はさらに、前記キリノン誘導体の製造法、前記誘導体を含有する医薬組成物、及び療法における前記誘導体の使用(例えば、ヒト等の温血動物の充実性腫瘍疾患を予防又は処置するのに使用するための医薬の製造における使用)に関する。
細胞増殖性疾患(例えば、乾癬や癌)に対する最新の処置計画の多くは、DNA合成を阻害する化合物を使用している。このような化合物は、一般には細胞に対して有毒であるが、急速に分裂する細胞(例えば腫瘍細胞)に対してはそれらの毒性作用が有益となることがある。DNA合成の阻害以外のメカニズムによって作用する抗腫瘍薬への別のアプローチは、作用選択性の向上が得られる可能性を有している。
近年、細胞のDNAの一部が癌遺伝子(すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞の形成を引き起こす遺伝子)に形質転換することで細胞が癌性になることがある、ということが発見された(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91)。このような癌遺伝子の幾つかは、増殖因子に対する受容体であるペプチドの生成を誘発する。増殖因子-受容体錯体が活性化すると、細胞増殖の増大を引き起こす。例えば、幾つかの癌遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコード化すること、および特定の成長因子受容体もチロシンキナーゼ酵素である、ということが明らかになっている(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt.13)。識別すべきチロシンキナーゼの第1の群は、このようなウイルス性癌遺伝子〔例えばpp60v-Srcチロシンキナーゼ(v-Srcとしても知られている)〕、および正常な細胞中の対応するチロシンキナーゼ〔例えばpp60c-Srcチロシンキナーゼ(c-Srcとしても知られている)〕から生じた。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する生化学的シグナルを伝達する上で重要である。受容体型チロシンキナーゼは細胞膜全体に広がっている大きな酵素であり、増殖因子〔例えば上皮細胞増殖因子(EGF)〕のための細胞外結合領域と、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、従って細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして作用する細胞内部分とを有する。異なった受容体型チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて、種々の種類の受容体型チロシンキナーゼが知られている(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73)。受容体型チロシンキナーゼの種類としては、EGFファミリーの受容体型チロシンキナーゼ(例えば、EGF受容体、TGFα受容体、Neu受容体、及びerbB受容体)を含むI型受容体型チロシンキナーゼ、インスリンファミリーの受容体型チロシンキナーゼ(例えば、インスリン受容体、IGFI受容体、及びインスリン関連受容体(IRR))を含むII型受容体型チロシンキナーゼ、及び血小板由来増殖因子(PDGF)ファミリーの受容体型チロシンキナーゼ(例えば、PDGFα受容体、PDGFβ受容体、及びコロニー刺激因子1(CSF1)受容体)を含むIII型受容体型チロシンキナーゼがある。
さらに、特定のチロシンキナーゼが、細胞内に存在していて、生化学的シグナル(例えば、腫瘍細胞の運動性、転移、および浸潤性に影響を及ぼすシグナル、並びに引き続き起こる転移性腫瘍の増殖に影響を及ぼすシグナルなど)の伝達に関与している非受容体型チロシンキナーゼの種類に属する、ということが知られている(Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212; Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409; Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406; Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031; Courtneidge et al., Semin. Cancer Boil., 1994, 5, 239-246; Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369; Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145; Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192; Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149; Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478)。Srcファミリー(例えば、Srcチロシンキナーゼ、Lynチロシンキナーゼ、及びYesチロシンキナーゼ)、Ablファミリー(例えば、AblチロシンキナーゼやArgチロシンキナーゼ)、及びJakファミリー(例えば、Jak1チロシンキナーゼやTyk2チロシンキナーゼ)を含めて、種々の種類の非受容体型チロシンキナーゼが知られている。
Srcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼは、正常な細胞中ではかなり抑制され、細胞外刺激がない場合は不活性な形態にて保持される。しかしながら、Srcファミリーのあるメンバー(例えば、c-Srcチロシンキナーゼ)は、胃腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、および胃癌)(Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562; Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090)および乳癌(Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810)等の一般的なヒト癌においてしばしば大幅に活性化(通常の細胞レベルと比較して)される。Srcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼはさらに、肺の腺癌や扁平上皮細胞癌を含めた非小細胞肺癌(NSCLC)(Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7)、膀胱癌(Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62)、咽頭癌(Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8)、前立腺癌、卵巣癌(Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70)、および膵臓癌(Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8)等の、他の一般的なヒト癌においても存在している。さらなるヒト腫瘍組織が、Srcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼに関して調べられているので、Srcファミリーによる罹患の広がり状況が明確になるものと期待される。
さらに、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの主要な役割は、例えば焦点接着キナーゼやパキシリンを含めた多くの細胞質蛋白質との相互作用によって焦点接着複合体(focal adhesion complexes)の集成を調節することである。c-Srcはさらに、細胞の運動性を容易にするアクチン細胞骨格を調節するシグナル経路と結合する。同様に、インテグリン媒介によるシグナル伝達において、そしてカドヘリン依存性の細胞-細胞結合を開裂させる際において、c-Src、c-Yes、およびc-Fynの非受容体型チロシンキナーゼが重要な役割を果たす(Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64; およびKlinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471)。局在化した腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤、及び転移性腫瘍の増殖の開始という段階を通して進行していくためには、細胞の運動性が必要とされる。例えば、局在化状態の浸潤性転移性疾患から播種状態の浸潤性転移性疾患への直腸腫瘍の進行は、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの活性と相関付けられている(Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293; Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92; およびVerbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537)。
従って、このような非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は、腫瘍細胞の運動性に対する選択的な阻害薬として、また哺乳類の癌細胞の播種と浸潤に対する選択的な阻害薬として有用のはずであり、これにより転移性腫瘍の増殖に対する阻害がもたらされる、ということが認識されている。このような非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は特に、充実性腫瘍疾患の抑制および/または処置において使用するための抗浸潤薬として有用のはずである。
驚くべきことに、特定のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有する、ということを本発明者らは見出した。本発明に開示の化合物が、単一の生物学的プロセスに及ぼす影響によってのみ薬理学的活性を有する、ということを示そうとしているわけではないが、本発明の化合物は、シグナル伝達工程に関与している、非受容体型チロシンキナーゼに特異的なタンパク質キナーゼ(これらが転移性の腫瘍細胞に浸潤能力と移動能力をもたらす)の1種以上を阻害することによって抗腫瘍効果をもたらす、と考えられる。本発明の化合物は特に、Srcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって(例えば、c-Src、c-Yes、およびc-Fynの１種以上を阻害することによって)抗腫瘍効果をもたらす、と考えられる。
さらに、破骨細胞駆動による骨吸収の抑制に対してはc-Src非受容体型チロシンキナーゼ酵素が関与している、ということがわかっている(Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest.,1993, 91, 2791-2795; およびMissbach et al., Bone, 1999, 24, 437-49)。従ってc-Src非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は、骨の疾患(例えば、骨粗鬆症、パジェット病、骨における転移性疾患、および腫瘍により誘発される高カルシウム血症)の予防と処置に対して有用である。
本発明の化合物はさらに、悪性ではない種々の疾患〔例えば、炎症性疾患(例えば、関節リウマチや炎症性腸疾患)、線維性疾患(例えば、肝硬変や肺線維症)、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、血管の疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症や再狭窄)、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性ネフロパシー〕から生じるコントロール不能の細胞増殖を抑制する上で有用である。
本発明の化合物は、一般には、Srcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼに対して強い阻害活性を有する(例えば、c-Src及び/又はc-Yesを阻害することによって)が、これに比べると、受容体型チロシンキナーゼ(例えば、EGF受容体型チロシンキナーゼ及び/又はVEGF受容体型チロシンキナーゼ)等の他のチロシンキナーゼ酵素に対しては阻害活性の効力が低い。さらに、本発明の特定の化合物は、VEGF受容体型チロシンキナーゼに対してより、Srcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼ(例えば、c-Src及び/又はc-Yes)に対してのほうが実質的に良好な効力を有する。このような化合物は、Srcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼ(例えば、c-Srcおよび/またはc-Yes)に対して充分な効力を有しているので、例えばc-Srcおよび/またはc-Yesを阻害するのに充分な量にて、しかしながらVEGF受容体型チロシンキナーゼに対しては殆ど活性を示さないような量にて使用することができる。
国際特許出願WO98/43960においては、ある範囲の3-シアノキノリン誘導体が癌の処置に対して有用であると記載されている。前記誘導体のうちのある特定の化合物がEGF受容体型チロシンキナーゼの阻害薬になり、他の化合物がマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路の阻害薬になり、そして他の化合物が増殖因子〔例えば、血管内皮増殖因子(VEGF)〕の阻害薬になる、と説明されている。該特許出願には、2,3-メチレンジオキシフェニルを含有する3-シアノキノリン誘導体については何ら開示されていない。
国際特許出願WO00/68201においては、ある範囲の3-シアノキノリン誘導体も癌の処置に対して有用であると記載されている。前記誘導体のうちのある特定の化合物がMEKやMAPKキナーゼの阻害薬になると説明されている。該特許出願には、2,3-メチレンジオキシフェニルを含有する3-シアノキノリン誘導体については何ら開示されていない。
“Journal Medicinal Chemistry, 2001, 44, 822-833”においては、特定の4-アニリノ-3-シアノキノリン誘導体がSrc-依存性の細胞増殖を阻害するのに有用であると開示されている。該文献には、4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノキノリン誘導体については何ら開示されていない。
本発明の1つの態様によれば、式I
Figure 0004326328
〔式中、
Zは、O、S、SO、SO2、N(R2)、又はC(R2)2基であって、このとき各R2基は、同一であっても異なっていてもよく、水素又は(1-6C)アルキルであり；
mは、0、1、2、3、又は4であり；
各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択されるか、あるいは式
Q1-X1-
[式中、X1は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2、及びN(R4)C(R4)2(式中、R4は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択されるか、あるいは(R1)mは(1-3C)アルキレンジオキシであり、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH、及びC≡C(式中、R5は水素又は(1-6C)アルキルであるか、または挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2=CH-基又はHC≡C-基が、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、又は式
Q2-X2-
[式中、X2は、直接結合であるか、又はCOとN(R6)CO(式中、R6は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される置換基を、CH2=もしくはHC≡の末端位置に有していてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、ハロゲノもしくは(1-6C)アルキル置換基またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式
-X3-Q3
[式中、X3は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S、及びN(R7)C(R7)2(式中、R7は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つ以上の置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式
-X4-R8
[式中、X4は、直接結合であるか、又はOとN(R9)(式中、R9は水素または(1-6C)アルキルである)から選択され、R8は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、又は(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、又は式
-X5-Q4
[式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R10) (式中、R10は水素又は(1-6C)アルキルである)、及びCOから選択され、Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、もしくは3つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソもしくはチオキソ置換基を有していてもよく；
nは、0、1、2、又は3であり；
R3は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、又はN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノであるか、あるいは式
-X6-R11
[式中、X6は、直接結合であるか、又はOとN(R12)(式中、R12は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、R11は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、又はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、あるいは式
-X7-Q5
[式中、X7は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S、及びN(R13)C(R13)2(式中、R13は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q5は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、Q5中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソもしくはチオキソ置換基を有していてもよい]で示される基から選択される〕
で示されるキノリン誘導体又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩が提供される。
本明細書において、“アルキル”という総称は、直鎖及び分岐鎖のアルキル基(例えば、プロピル、イソプロピル、およびtert-ブチル)、並びに(3-7C)シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル)を含む。しかしながら、“プロピル”等の個別のアルキル基に関して言及しているときは直鎖のアルキル基のみに特定しており、“イソプロピル”等の個別の分岐鎖アルキル基に関して言及しているときは分岐鎖のアルキル基のみに特定しており、また“シクロペンチル”等の個別のシクロアルキル基に関して言及しているときは5員環のアルキル基のみに特定している。類似の取り決めは他の総称にも適用され、例えば、(1-6C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、及びシクロペンチルオキシを含み、(1-6C)アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ、及びシクロヘキシルアミノを含み、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-シクロブチル-N-メチルアミノ、およびN-シクロヘキシル-N-エチルアミノを含む。
ここで理解しておかなければならないのは、前記式Iの化合物のうちの特定の化合物が、1つ以上の不斉炭素が存在することから光学活性形またはラセミ形にて存在することがある場合、本発明は、その定義において、上記の活性を有するこうした全ての光学活性形またはラセミ形を含む、という点である。光学活性形の合成は、当業界によく知られている有機化学の標準的な方法によって(例えば、光学活性の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ形を分割することによって)行うことができる。同様に、上記の活性は、後述の標準的な実験室的方法を使用して評価することができる。
上記の総称基に対する適切な意味としては、以下に記載のものがある。
‘Q’基(Q1〜Q5)のいずれか1つがアリールである場合の、そのいずれか1つに対する適切な意味、あるいは‘Q’基中のアリール基に対する適切な意味は、例えばフェニルまたはナフチルであり、好ましいのはフェニルである。
‘Q’基(Q1またはQ3)のいずれか1つが(3-7C)シクロアルキルである場合の、そのいずれか1つに対する適切な意味、あるいは‘Q’基中の(3-7C)シクロアルキル基に対する適切な意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり、‘Q’基(Q1またはQ3)のいずれか1つが(3-7C)シクロアルケニルである場合の、そのいずれか1つに対する適切な意味、あるいは‘Q’基中の(3-7C)シクロアルケニル基に対する適切な意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
‘Q’基(Q1〜Q5)のいずれか1つがヘテロアリールである場合の、そのいずれか1つに対する適切な意味、あるいは‘Q’基中のヘテロアリール基に対する適切な意味は、例えば、酸素、窒素、およびイオウから選択される最大5つまでの環ヘテロ原子を有する5もしくは6員の芳香族単環式の環、または9もしくは10員の二環式の環(例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、またはナフチリジニル)である。
‘Q’基(Q1〜Q5)のいずれか1つがヘテロサイクリルである場合の、そのいずれか1つに対する適切な意味、あるいは‘Q’基中のヘテロサイクリル基に対する適切な意味は、例えば、酸素、窒素、およびイオウから選択される最大5つまでのヘテロ原子を有する、非芳香族で飽和もしくは部分飽和の、3〜10員の単環式または二環式の環である(例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニルなどがあり、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルなどがある)。1つもしくは2つのオキソ置換基またはチオキソ置換基を有する基に対する適切な意味は、例えば、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、又は2,6-ジオキソピペリジニルである。
‘Q’基がヘテロアリール-(1-6C)アルキルである場合の‘Q’基に対する適切な意味は、例えば、ヘテロアリールメチル、2-ヘテロアリールエチル、および3-ヘテロアリールプロピルである。例えば、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル基ではなくて、アリール-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル基、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基が存在する場合は、本発明は、‘Q’基に対して対応した適切な意味を含む。
構造式Iにおいては、キノリン環上の2-位に水素原子が存在している。これにより、理解しておかなければならないことは、R1置換基がキノリン環上の5-位、6-位、7-位、または8-位にのみ位置できること、すなわち2-位は未置換のままである、という点である。さらに理解しておかなければならないことは、構造式I中の2,3-メチレンジオキシフェニル基上に存在してもよいR3基は、フェニル環上に位置していても、あるいは2,3-メチレンジオキシ基中のメチレン基上に位置していてもよい、という点である。構造式I中の2,3-メチレンジオキシフェニル基上にR3基が存在する場合、どのR3基も当該フェニル環上に位置するのが好ましい。
‘R’基(R1〜R13)のいずれかに対する適切な意味、あるいはR1もしくはR3置換基中の種々の基に対する適切な意味としては、下記のようなものがある:
ハロゲノに対しては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード;
(1-6C)アルキルに対しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびtert-ブチル;
(2-8C)アルケニルに対しては、ビニル、イソプロペニル、アリル、およびブト-2-エニル;
(2-8C)アルキニルに対しては、エチニル、2-プロピニル、およびブト-2-イニル;
(1-6C)アルコキシに対しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシ;
(2-6C)アルケニルオキシに対しては、ビニルオキシとアリルオキシ;
(2-6C)アルキニルオキシに対しては、エチニルオキシと2-プロピニルオキシ;
(1-6C)アルキルチオに対しては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオ;
(1-6C)アルキルスルフィニルに対しては、メチルスルフィニルとエチルスルフィニル;
(1-6C)アルキルスルホニルに対しては、メチルスルホニルとエチルスルホニル;
(1-6C)アルキルアミノに対しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、およびブチルアミノ;
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに対しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、およびジイソプロピルアミノ;
(1-6C)アルコキシカルボニルに対しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニル;
N-(1-6C)アルキルカルバモイルに対しては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、およびN-プロピルカルバモイル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに対しては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、およびN,N-ジエチルカルバモイル;
(2-6C)アルカノイルに対しては、アセチルとプロピオニル;
(2-6C)アルカノイルオキシに対しては、アセトキシとプロピオニルオキシ;
(2-6C)アルカノイルアミノに対しては、アセトアミドとプロピオンアミド;
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに対しては、N-メチルアセトアミドとN-メチルプロピオンアミド;
N-(1-6C)アルキルスルファモイルに対しては、N-メチルスルファモイルとN-エチルスルファモイル;
N-N-ジ[(1-6C)アルキル]スルファモイルに対しては、N,N-ジメチルスルファモイル;
(1-6C)アルカンスルホニルアミノに対しては、メタンスルホニルアミノとエタンスルホニルアミノ;
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに対しては、N-メチルメタンスルホニルアミノとN-メチルエタンスルホニルアミノ;
(3-6C)アルケノイルアミノに対しては、アクリルアミド、メタクリルアミド、およびクロトンアミド;
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノに対しては、N-メチルアクリルアミドとN-メチルクロトンアミド;
(3-6C)アルキノイルアミノに対しては、プロピオルアミド;
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノに対して、N-メチルプロピオルアミド;
アミノ-(1-6C)アルキルに対しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル、および3-アミノプロピル;
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに対しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、および3-メチルアミノプロピル;
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに対しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、および3-ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ-(1-6C)アルキルに対しては、クロロメチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル、および3-クロロプロピル;
ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに対しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、および3-ヒドロキシプロピル;
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに対しては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、および3-メトキシプロピル;
シアノ-(1-6C)アルキルに対しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル、および3-シアノプロピル;
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに対しては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、および2-アセトアミドエチル; そして
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルに対しては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチル、および2-メトキシカルボニルアミノエチル。
(R1)mが(1-3C)アルキレンジオキシ基である場合の(R1)mに対する適切な意味は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、それらの酸素原子が隣接した環の位置を占めている。
前述したように、R1基が式Q1-X1-の基を形成し、X1が例えばOC(R4)2連結基であるとき、キノリン環に結合しているのは、OC(R4)2連結基の炭素原子であって酸素原子ではなく、酸素原子はQ1基に結合している。同様に、例えば、R1置換基中のCH3基が式-X3-Q3の基を担っていて、X3が例えばC(R7)2O連結基であるとき、CH3基に結合しているのはC(R7)2O連結基の炭素原子であって酸素原子ではなく、酸素原子はQ3基に結合している。式Q2-X2-と-X7-Q5の基の結合に対しても、類似の取り決めが適用される。
前述したように、R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、CON(R5)、またはC≡C等の基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよい。例えば、2-モルホリノエトキシ基におけるエチレン鎖中へC≡C基が挿入されると、4-モルホリノブト-2-イニルオキシ基が生成し、例えば、3-メトキシプロポキシ基におけるエチレン鎖中にCONH基が挿入されると、例えば2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基が生成する。
前述したように、R1置換基中のCH2=CH-基またはHC≡C-基が、式Q2-X2-(式中、X2は例えばNHCOであり、Q2はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基である)で示される基のような置換基を、CH2=又はHC≡の末端位置に有していてもよいとき、このようにして形成される適切なR1置換基としては、例えばN-[ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル]カルバモイルビニル基〔例えばN-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイルビニル〕やN-[ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル]カルバモイルエチニル基〔例えばN-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイルエチニル〕がある。
前述したように、R1置換基中のCH2基またはCH3基が、前記それぞれのCH2基またはCH3基上に、1つ以上のハロゲノもしくは(1-6C)アルキル置換基を有していてもよい場合、前記それぞれのCH2基上には、1つ又は2つのハロゲノもしくは(1-6C)アルキル置換基が存在するのが適切であり、前記それぞれのCH3基上には、1つ、2つ、又は3つのこのような置換基が存在するのが適切である。
前述したように、R1置換基中のCH2基またはCH3基が、前記それぞれのCH2基またはCH3基上に前記のような置換基を有していてもよい場合、このようにして形成される適切なR1置換基としては、例えば、ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシ基(例えば、2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロポキシや2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ)、ヒドロキシ置換アミノ-(2-6C)アルコキシ基(例えば3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)、ヒドロキシ置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシ基(例えば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ)、ヒドロキシ置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ基(例えば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)、ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルアミノ基(例えば、2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピルアミノや2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピルアミノ)、ヒドロキシ置換アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基(例えば3-アミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ)、ヒドロキシ置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ基(例えば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロピルアミノ)、ヒドロキシ置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基(例えば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ)、ヒドロキシ置換(1-6C)アルコキシ基(例えば2-ヒドロキシエトキシ)、(1-6C)アルコキシ置換(1-6C)アルコキシ基(例えば、2-メトキシエトキシや3-エトキシプロポキシ)、(1-6C)アルキルスルホニル置換(1-6C)アルコキシ基(例えば2-メチルスルホニルエトキシ)、およびヘテロサイクリル置換(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル基(例えば、2-モルホリノエチルアミノメチル、2-ピペラジン1-イルエチルアミノメチル、および3-モルホリノプロピルアミノメチル)などがある。
式Iの化合物の医薬として許容されうる適切な塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩〔例えば、無機もしくは有機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸)との酸付加塩〕; あるいは例えば、充分に酸性である式Iの化合物の塩〔例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩)、アンモニウム塩、または有機塩基(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン)との塩〕である。
本発明の特定の新規化合物としては、例えば、式Iのキノリン誘導体又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩があり、このとき特に明記しない限り、Z、m、R1、n、及びR3のそれぞれは、前記にて定義した意味のいずれか、あるいは下記のパラグラフ(a)〜(s)において定義されている意味のいずれかを有する:
(a) Zが、O、S、SO、SO2、CH2、又はNHであり；
(b) ZがOであり；
(c) ZがNHであり；
(d) mが１又は2であり、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノから、又は式
Q1-X1-
[式中、X1は、直接結合であるか、又はO、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、及びOC(R4)2(式中、R4は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH、及びC≡C(式中、R5は水素又は(1-6C)アルキルであるか、または挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2=CH-基又はHC≡C-基が、カルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、又は式
Q2-X2-
[式中、X2は、直接結合であるか、又はCOもしくはN(R6)CO(式中、R6は水素又は(1-6C)アルキルである)であり、Q2は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される置換基を、CH2=もしくはHC≡の末端位置に有していてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、ハロゲノ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、又は式
-X3-Q3
[式中、X3は、直接結合であるか、又はO、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO、及びC(R7)2O(式中、R7は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q3は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つ以上の置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、又は3つの置換基を有していてもよく、あるいは式
-X4-R8
[式中、X4は、直接結合であるか、又はOとN(R9)(式中、R9は水素または(1-6C)アルキルである)から選択され、R8は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、又は(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、及び式
-X5-Q4
[式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R10) (式中、R10は水素又は(1-6C)アルキルである)、及びCOから選択され、Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
(e) mが1又は2であり、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド、及びプロピオルアミドから、又は式
Q1-X1-
[式中、X1は、直接結合であるか、又はO、NH、CONH、NHCO、及びOCH2から選択され、Q1は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-ホモピペリジニル、3-ホモピペリジニル、4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロピルである]で示される基から選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、CONH、NHCO、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
R1置換基中のCH2=CH-基またはHC≡C-基が、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、又は4-ジメチルアミノブチルから、あるいは式
Q2-X2-
[式中、X2は、直接結合であるか、又はCO、NHCO、もしくはN(Me)COであり、Q2は、ピリジル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、又は4-ピペラジン-1-イルブチルである]で示される基から選択される置換基をCH2=もしくはHC≡の末端位置に有していてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、フルオロもしくはクロロ基、又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びN-メチルアセトアミドから、あるいは式
-X3-Q3
[式中、X3は、直接結合であるか、又はO、NH、CONH、NHCO、及びCH2Oから選択され、Q3は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルである]で示される基から選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基または前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル、及びN,N,-ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、もしくは3つの置換基を有していてもよく、あるいは式
-X4-R8
[式中、X4は、直接結合であるか、又はOとNHから選択され、R8は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、又はtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである]で示される基から、及び式
-X5-Q4
[式中、X5は、直接結合であるか、又はO、NH、およびCOから選択され、Q4は、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルであって、これらの基のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよい]で示される基から選択される1つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく;
(f) mが1であり、R1基が6-もしくは7-位に位置するか、あるいはmが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5-位と7-位に、又は6-位と7-位に位置し、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、ピリド-4-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、ピロリジン1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノ、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノから選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
R1がビニル基またはエチニル基であるとき、R1置換基は、N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、及び4-ジメチルアミノブチルから、あるいは式
Q2-X2-
[式中、X2は、直接結合であるか、又はNHCOもしくはN(Me)COであり、Q2は、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、3-イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、又は4-ピペラジン-1-イルブチルである]で示される基から選択される置換基をCH2=またはHC≡の末端位置に有していてもよく、
このときR1置換基中のCH2基またはCH3基が、フルオロもしくはクロロ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びN-メチルアセトアミドから選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基または前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のフェニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、及びメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、R1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、又はホモピペラジン-1-イル基が、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これら置換基の最後から8つの置換基がそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく;
(g) mが1であり、R1基が6-位または7-位に位置していて、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2基またはCH3基が、クロロ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、及びアセトキシから選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基または前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のフェニル基又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく;
(h) nが0であり;
(i) nが1又は2であり、R3基が、同一であっても異なっていてもよく、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位及び/又は6-位に位置していて、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、及び(1-6C)アルコキシから選択され;
(j) nが1又は2であり、R3基が、同一であっても異なっていてもよく、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位及び/又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
(k) nが1であり、R3基が2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位(特に6-位)に位置していて、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
(l) mが１又は2であり、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノから、又は式
Q1-X1-
[式中、X1は、直接結合であるか、又はO、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、及びOC(R4)2(式中、R4は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH、及びC≡C(式中、R5は水素又は(1-6C)アルキルであるか、または挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2=CH-基又はHC≡C-基が、カルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、又は式
Q2-X2-
[式中、X2は、直接結合であるか、又はCOもしくはN(R6)CO(式中、R6は水素又は(1-6C)アルキルである)であり、Q2は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される置換基を、CH2=もしくはHC≡の末端位置に有していてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、ハロゲノ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、又は式
-X3-Q3
[式中、X3は、直接結合であるか、又はO、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO、及びC(R7)2O(式中、R7は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q3は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つ以上の置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、及び(2-6C)アルカノイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、又は3つの置換基を有していてもよく、あるいは式
-X4-R8
[式中、X4は、直接結合であるか、又はOとN(R9)(式中、R9は水素(1-6C)またはアルキルである)から選択され、R8は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、又は(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、及び式
-X5-Q4
[式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R10) (式中、R10は水素又は(1-6C)アルキルである)、及びCOから選択され、Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
(m) mが1又は2であり、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブト-3-エニル、ペント-4-エニル、ヘキス-5-エニル、エチニル、2-プロピニル、ブト-3-イニル、ペント-4-イニル、ヘキス-5-イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブト-3-エニルオキシ、ペント-4-エニルオキシ、ヘキス-5-エニルオキシ、エチニルオキシ、2-プロピニルオキシ、ブト-3-イニルオキシ、ペント-4-イニルオキシ、ヘキス-5-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド、及びプロピオルアミドから、又は式
Q1-X1-
[式中、X1は、直接結合であるか、又はO、NH、CONH、NHCO、及びOCH2から選択され、Q1は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-ホモピペリジニル、3-ホモピペリジニル、4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロピルである]で示される基から選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CONH、NHCO、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
R1置換基中のCH2=CH-基またはHC≡C-基が、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、又は4-ジメチルアミノブチルから、あるいは式
Q2-X2-
[式中、X2は、直接結合であるか、又はCO、NHCO、もしくはN(Me)COであり、Q2は、ピリジル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、又は4-ピペラジン-1-イルブチルである]で示される基から選択される置換基をCH2=もしくはHC≡の末端位置に有していてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、フルオロもしくはクロロ基、又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びN-メチルアセトアミドから、あるいは式
-X3-Q3
[式中、X3は、直接結合であるか、又はO、NH、CONH、NHCO、及びCH2Oから選択され、Q3は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルである]で示される基から選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N,-ジメチルカルバモイル、及びアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、もしくは3つの置換基を有していてもよく、あるいは式
-X4-R8
[式中、X4は、直接結合であるか、又はOとNHから選択され、R8は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、又はtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである]で示される基から、及び式
-X5-Q4
[式中、X5は、直接結合であるか、又はO、NH、およびCOから選択され、Q4は、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルであって、これらの基のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよい]で示される基から選択される1つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく;
(n) mが1であり、R1基が、5-、6-、もしくは7-位に位置するか、あるいはmが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5-位と7-位に、又は6-位と7-位に位置し、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブト-3-エニルオキシ、ペント-4-エニルオキシ、ヘキス-5-エニルオキシ、ブト-3-イニルオキシ、ペント-4-イニルオキシ、ヘキス-5-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、ピリド-4-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、ピロリジン1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノ、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノから選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
R1がビニル基またはエチニル基であるとき、R1置換基は、N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、及び4-ジメチルアミノブチルから、あるいは式
Q2-X2-
[式中、X2は、直接結合であるか、又はNHCOもしくはN(Me)COであり、Q2は、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、3-イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、又は4-ピペラジン-1-イルブチルである]で示される基から選択される置換基をCH2=またはHC≡の末端位置に有していてもよく、
このときR1置換基中のCH2基またはCH3基が、フルオロもしくはクロロ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びN-メチルアセトアミドから選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基または前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のフェニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、及びメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、R1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、又はホモピペラジン-1-イル基が、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これら置換基の最後から8つの置換基がそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく;
(o) mが１又は2であり、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、又は式
Q1-X1-
[式中、X1がO、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、及びOC(R4)2(式中、R4は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q1が、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであるか、あるいはX1が直接結合であって、Q1が、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH、及びC≡C(式中、R5は水素又は(1-6C)アルキルであるか、または挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、ハロゲノ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、又は式
-X3-Q3
[式中、X3は、直接結合であるか、又はO、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO、及びC(R7)2O(式中、R7は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q3は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、及び(2-6C)アルカノイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、又は3つの置換基を有していてもよく、あるいは式
-X4-R8
[式中、X4は、直接結合であるか、又はOとN(R9)(式中、R9は水素(1-6C)またはアルキルである)から選択され、R8は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、又は(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、及び式
-X5-Q4
[式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R10) (式中、R10は水素又は(1-6C)アルキルである)、及びCOから選択され、Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
(p) mが1又は2であり、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド、及びプロピオルアミドから、又は式
Q1-X1-
[式中、X1が、O、NH、CONH、NHCO、及びOCH2から選択され、Q1が、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-ホモピペリジニル、3-ホモピペリジニル、4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであるか、あるいはX1が直接結合であって、Q1が、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロピルである]で示される基から選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CONH、NHCO、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、フルオロもしくはクロロ基、又はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びN-メチルアセトアミドから、あるいは式
-X3-Q3
[式中、X3は、直接結合であるか、又はO、NH、CONH、NHCO、及びCH2Oから選択され、Q3は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルである]で示される基から選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基または前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N,-ジメチルカルバモイル、及びアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、もしくは3つの置換基を有していてもよく、あるいは式
-X4-R8
[式中、X4は、直接結合であるか、又はOとNHから選択され、R8は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、又はtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである]で示される基から、及び式
-X5-Q4
[式中、X5は、直接結合であるか、又はO、NH、およびCOから選択され、Q4は、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルであって、これらの基のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよい]で示される基から選択される1つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく;
(q) mが1であり、R1基が5-、6-、もしくは7-位に位置するか、あるいはmが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5-位と7-位に、又は6-位と7-位に位置し、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、ピリド-4-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノ、又は3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノから選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2基またはCH3基が、フルオロもしくはクロロ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、及びN-メチルアセトアミドから選択される1つ以上の置換基をそれぞれの前記CH2基または前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のフェニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、及びメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、R1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、又はホモピペラジン-1-イル基が、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これら置換基の最後から8つの置換基がそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく;
(r) nが1又は2であり、R3基が、同一であっても異なっていてもよく、2,3-メチレンジオキシフェニル基の4-位、5-位、及び/又は6-位に位置していて、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、及び(1-6C)アルキルスルホニルから、又は式
-X6-R11
[式中、X6は直接結合であり、R11は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、又はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、又は式
-X7-Q5
[式中、X7は直接結合であり、Q5は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択され；そして
(s) nが1又は2であり、R3基が、同一であっても異なっていてもよく、2,3-メチレンジオキシフェニル基の4-位、5-位、及び/又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、フェニル、ベンジル、5-イソオキサゾリル、及びモルホリノメチルから選択される。
本発明のさらなる特定の新規化合物としては、例えば、特に明記しない限り、Z、m、R1、n、及びR3のそれぞれが、
(A) R1置換基が、キノリン環上の5-位、6-位、及び/又は7-位にのみ位置してよい(すなわち、2-位と8-位が未置換のままである)；あるいは
(B) R1置換基が、キノリン環上の6-位及び/又は7-位にのみ位置してよい(すなわち、2-位、5-位、及び8-位が未置換のままである)；
という条件にて前記で定義した意味のいずれかを有する、という場合の式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩がある。
本発明の特定の化合物は、
ZがO又はNHであり；
mが1であり、R1基が5-位、6-位、又は7-位に位置しているか、あるいはmが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5-位と7-位に、又は6-位と7-位に位置していて、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペント-4-イニルオキシ、ヘキス-5-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、クロロ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、及びアセトキシから選択される1つ以上の置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル、及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、そしてR1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、又はホモピペラジン-1-イル基が、アリル、メチルスルホニル、アセチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これら置換基の最後から8つの置換基がそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
nが0又は1であり、R3が存在する場合は、R3が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがO又はNHであり；
mが2であり、第1のR1基が6-位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択され、そして第2のR1基が7-位に位置していて、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、4-ヒドロキシブトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、4-メトキシブトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、4-ジメチルアミノブトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、4-ジエチルアミノブトキシ、2-ジイソプロピルアミノエトキシ、3-ジイソプロピルアミノプロポキシ、4-ジイソプロピルアミノブトキシ、2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-アリルアミノ)エトキシ、3-(N-アリルアミノ)プロポキシ、2-(N-アリル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-アリル-N-メチルアミノ)プロポキシ、2-(N-プロプ-2-イニルアミノ)エトキシ、3-(N-プロプ-2-イニルアミノ)プロポキシ、2-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)エトキシ、3-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-クロロエトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、及び3-メチルスルホニルプロポキシから選択され、
このとき2つの炭素原子に結合している、第2のR1基中のCH2基が、前記CH2基上にヒドロキシ基又はアセトキシ基を有していてもよく、
このとき第2のR1基中のヘテロアリール基が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びオキソから選択される1つ又は2つの置換基を有していてもよく；
nが0又は1であり、R3基が存在する場合は、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがO又はNHであり；
mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、4-ジメチルアミノブトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、4-ジエチルアミノブトキシ、2-ジイソプロピルアミノエトキシ、3-ジイソプロピルアミノプロポキシ、4-ジイソプロピルアミノブトキシ、2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-アリル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-アリル-N-メチルアミノ)プロポキシ、2-(N-プロプ-2-イニルアミノ)エトキシ、3-(N-プロプ-2-イニルアミノ)プロポキシ、2-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)エトキシ、3-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、4-ホモピペリジン-1-イルブトキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-クロロエトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ、3-テトラヒドロピラン-4-イルプロポキシ、2-ピロル-1-イルエトキシ、3-ピロル-1-イルプロポキシ、2-(2-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(2-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(3-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(3-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(4-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、及び4-ピリジルメトキシから選択され、
このとき2つの炭素原子に結合している、第2のR1基中のCH2基が、前記CH2基上にヒドロキシ基を有していてもよく、
このとき第2のR1基中のヘテロアリール基が、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、及びメチルから選択される1つ又は2つの置換基を有していてもよく、第2のR1基中のヘテロサイクリル基が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びオキソから選択される1つ又は2つの置換基を有していてもよく；
nが0又は1であり、R3基が存在する場合は、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがNHであり；
mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシ、及び2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され；
nが0又は1であり、R3基が存在する場合は、R3基は、2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置していて、クロロとブロモから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがNH又はOであり；
mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2-ブロモエトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-プロプ-2-イニルアミノエトキシ、2-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)エトキシ、3-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)プロポキシ、3-(2,5-ジメチルピロル-1-イル)プロポキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ、3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ、3-(2,5-ジメチル-3-ピロリン-1-イル)プロポキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ、2-フルオロ-3-モルホリノプロポキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、3-ピペリジノプロポキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロポキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-クロロプロポキシ、及び3-ブロモプロポキシから選択され；
nが0、1、又は2であって、R3基が存在する場合は、各R3基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、2-シアノエチル、ジメチルアミノメチル、フェニル、ベンジル、5-オキサゾリル、及びモルホリノメチルから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
mが1であり、R1基が6-位又は7-位に位置しているか、あるいはmが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5-位と7-位に、又は6-位と7-位に位置していて、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、クロロ基、あるいはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、及びアセトキシから選択される1つ以上の置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル、及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、そしてR1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、又はホモピペラジン-1-イル基が、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これら置換基の最後から8つの置換基がそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
nが0又は1であり、R3基が存在する場合は、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがO又はNHであり；
mが2であり、第1のR1基が6-位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、及びプロポキシから選択され、そして第2のR1基が7-位に位置していて、2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、4-ジメチルアミノブトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、4-ジエチルアミノブトキシ、2-ジイソプロピルアミノエトキシ、3-ジイソプロピルアミノプロポキシ、4-ジイソプロピルアミノブトキシ、2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-クロロエトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、及び3-メチルスルホニルプロポキシから選択され、
このとき2つの炭素原子に結合している、第2のR1基中のCH2基が、前記CH2基上にヒドロキシ基又はアセトキシ基を有していてもよく、
このとき第2のR1基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
nが0又は1であり、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがO又はNHであり；
mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、4-ジメチルアミノブトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、4-ジエチルアミノブトキシ、2-ジイソプロピルアミノエトキシ、3-ジイソプロピルアミノプロポキシ、4-ジイソプロピルアミノブトキシ、2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-アリル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-アリル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-アリル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、4-ホモピペリジン-1-イルブトキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-クロロエトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ、3-テトラヒドロピラン-4-イルプロポキシ、2-ピロル-1-イルエトキシ、3-ピロル-1-イルプロポキシ、2-(2-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(2-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(3-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(3-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(4-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、及び4-ピリジルメトキシから選択され、
このとき2つの炭素原子に結合している、第2のR1基中のCH2基が、前記CH2基上にヒドロキシ基を有していてもよく、
このとき第2のR1基中のヘテロアリール基が、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、及びメチルから選択される1つ又は2つの置換基を有していてもよく、そして第2のR1基中のヘテロサイクリル基が、ヒドロキシ、メチル、及びオキソから選択される1つ又は2つの置換基を有していてもよく；
nが0又は1であり、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置していて、クロロとブロモから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがNHであり；
mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシ、及び2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され、
nが0又は1であり、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置していて、クロロとブロモから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
ZがNHであり；
mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ又は3-クロロプロポキシから選択され、
nが1であり、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置したクロロ基又はブロモ基である；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のある特定の化合物は、例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリンと4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリンから選択される式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物としては、例えば、後記の実施例4(1)〜4(9)、4(11)、4(12)、4(14)、4(27)、10(1)〜10(3)、10(16)、14、及び15に記載の式Iのキノリン誘導体がある。
本発明のさらなる特定の化合物は、
mが2であり、第1のR1基が5-位に位置していて、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロチエン-3-イルオキシ、1,1-ジオキソテトラヒドロチエン-3-イルオキシ、テトラヒドロチオピラン-4-イルオキシ、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルオキシ、N-メチルアゼチジン-3-イルオキシ、N-エチルアゼチジン-3-イルオキシ、N-イソプロピルアゼチジン-3-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ピペリジニルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、N-アリルピペリジン-4-イルオキシ、N-プロプ-2-イニルピペリジン-4-イルオキシ、N-アセチルピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルスルホニルピペリジン-4-イルオキシ、N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシから選択され、
そして第2のR1基が7-位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[(2S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル]エトキシ、2-[(2S)-2-(N-メチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル]エトキシ、2-[(2S)-2-(N,N-ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル]エトキシ、2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、及び3-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され、
このとき2つの炭素原子に結合している、R1基中のCH2基が、ヒドロキシ基を前記CH2基上に有していてもよく、R1基中のヘテロサイクリル基が1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく、
このとき2つの炭素原子に結合している、R1基中のCH2基が、ヒドロキシ基を前記CH2基上に有していてもよく、
nが0又は1であり、R3基が存在する場合は、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
mが2であり、第1のR1基が5-位に位置していて、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、N-メチルピロリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、及びN-メチルピロリジン-4-イルメトキシから選択され、
そして第2のR1基が7-位に位置していて、メトキシ、ベンジルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、及び3-メチルスルホニルプロポキシから選択され、
nが0又は1であり、R3基が存在する場合は、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置していて、クロロとブロモから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、
mが2であり、第1のR1基が5-位に位置していて、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、及びN-メチルピペリジン-4-イルメトキシから選択され、
そして第2のR1基が7-位に位置していて、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ベンジルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、及びN-メチルピペリジン-4-イルメトキシから選択され；
nが0又は1であり、R3基が存在する場合は、R3基が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置していて、クロロとブロモから選択される；
という場合の、式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
本発明のさらなる特定の化合物は、例えば、
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-7-メトキシ-5-(N-メチルピペリジン-4-イルオキシ)キノリン、
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキノリン、
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキノリン、
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキノリン、
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキノリン、
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-7-(2-ピペリジノエトキシ)-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキノリン、及び
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキノリン
から選択される式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に対して適用可能であることが知られているどの方法によっても製造することができる。このような方法は、式Iのキノリン誘導体を製造するのに使用される場合は、本発明のさらなる特徴として提供され、下記の代表的な変法によって示される(特に明記しない限り、m、R1、Z、n、及びR3は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の製造については、下記の代表的な変法と併せて、また後述の実施例中において記載してある。これとは別に、必要な出発物質は、一般的な有機化学技術者に公知の手順に類似した手順によって得ることもできる。
(a) ZがO、S、又はN(R2)基である場合の式Iの化合物の製造に対しては、式II
Figure 0004326328
(式中、Lは置き換え可能な基であり、mとR1は、必要に応じて官能基を保護すること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)のキノリンと式III
Figure 0004326328
(式中、ZはO、S、又はN(R2)であり、n、R3、及びR2は、必要に応じて官能基を保護すること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)の化合物とを反応させ、その後、保護基が存在する場合は、常法によって保護基を除去する。
本反応は、適切な酸の存在下にて、あるいは適切な塩基の存在下にて好都合に行うことができる。適切な酸は、例えば、塩化水素や臭化水素等の無機酸である。適切な塩基は、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン等の有機アミン塩基；例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物；例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム等のアルカリ金属アミド；あるいは例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；である。
適切な置き換え可能な基Lは、例えばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基であり、具体的にはクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン-4-スルホニルオキシ基である。本反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくは酢酸エチル等のアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルム、もしくは四塩化炭素等のハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランや1,4-ジオキサン等のエーテル；トルエン等の芳香族溶媒；あるいはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン、もしくはジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン性溶媒；等の適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤の存在下にて好都合に行うことができる。本反応は、例えば0〜250℃の範囲の温度で、好ましくは0〜120℃の範囲の温度で好都合に行うことができる。
一般には、式IIのキノリンと式IIIの化合物とは、非プロトン性溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)の存在下にて、そして好ましくは塩基(例えば、炭酸カリウム又はヘキサメチルジシラザン)の存在下にて、例えば0〜150℃(好ましくは0〜70℃)の範囲の温度で反応させることができる。
式Iのキノリン誘導体は、この方法から遊離塩基の形態で得ることもできるし、あるいはこれとは別に、式H-L(式中、Lは、前記にて定義した意味を有する)の酸との塩の形態で得ることもできる。塩から遊離塩基を得る必要がある場合は、塩を適切な塩基(例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、またはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン等の有機アミン塩基；あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物)で処理することができる。
当該基を保護しようとする場合、保護基は通常、文献中に記載の基又は当化学技術者に公知の基のいずれからでも必要に応じて選択することができ、常法に従って導入することができる。当該保護基を除去しようとする場合、保護基は、文献に記載の簡便な方法又は当化学技術者に公知の簡便な方法のいずれによっても必要に応じて除去することができ、こうした方法は、分子中における他の位置の基ができるだけ影響を受けることなく保護基の除去が果たされるように選定される。
便宜上、保護基の特定の例を下記に示すが、例えば低級アルキルのような“低級(lower)”とは、その用語が適用されている基が好ましくは1〜4個の炭素原子を有している、ということを示している。言うまでもないことであるが、これらの例で全てが網羅されているわけではない。保護基を除去する方法の特定の例を下記に示すが、この場合もこれらの方法で全てが網羅されているわけではない。当然のことながら、具体的に挙げていない保護基の使用及び脱保護の方法も本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族もしくはアリール脂肪族アルコールの残基であってもよいし、あるいはエステルを形成するシラノールの残基であってもよい(前記のアルコールまたはシラノールは、1〜20個の炭素原子を含有するのが好ましい)。カルボキシ保護基の例としては、直鎖もしくは分岐鎖の(1-12C)アルキル基(例えば、イソプロピルやtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチルや1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(例えば、ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンズヒドリル、およびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル)；及び(2-6C)アルケニル基(例えばアリル)；などがある。カルボキシル保護基の除去に対して特に適した方法としては、例えば、酸触媒による開裂、塩基触媒による開裂、金属触媒による開裂、または酵素触媒による開裂などがある。
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(例えばtert-ブチル)、低級アルケニル基(例えばアリル基)、低級アルカノイル基(例えばアセチル基)、低級アルコキシカルボニル基(例えばtert-ブトキシカルボニル)、低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)、アリール-低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)、トリ(低級アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリル)、及びアリール-低級アルキル基(例えばベンジル)などがある。
アミノ保護基の例としては、ホルミル基、アリール-低級アルキル基(例えば、ベンジルと置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル)、ジ-4-アニシルメチル基とフリルメチル基、低級アルコキシカルボニル基(例えばtert-ブトキシカルボニル)、低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)、アリール-低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリル)、アルキリデン基(例えばメチリデン)、及びベンジリデン基と置換ベンジリデン基などがある。
ヒドロキシ保護基やアミノ保護基を除去するのに適した方法としては、例えば、2-ニトロベンジルオキシカルボニル等の基に対しては、酸触媒、塩基触媒、金属触媒、又は酵素触媒による加水分解；ベンジル等の基に対しては水素化；及び2-ニトロベンジルオキシカルボニル等の基に対しては光分解；などがある。
反応条件や試剤に関する一般的なガイダンスに対しては「Advanced Organic Chemistry, 第４版, J. March, John Wiley & Sons刊行, 1992」を、そして保護基に関する一般的なガイダンスに対しては「Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, T. Green et al., John Wiley & Sons刊行」を参照のこと。
式IIのキノリン出発物質は、常法(例えば、国際特許出願WO98/43960とWO00/68201に開示の方法)によって得ることができる。例えば、式IV
Figure 0004326328
(式中、mとR1は、必要に応じて官能基が保護されていること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)の1,4-ジヒドロキノリン-4-オンとハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、又は四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物)とを反応させることができ、次いで保護基が存在している場合は、その保護基を常法によって除去する。
このようにして得られる4-クロロキノリンは、必要であれば、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下にて、そして適切な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)の存在下にてペンタフルオロフェノールと反応させることによって4-ペンタフルオロフェノキシキノリンに転化させることができる。
2,3-メチレンジオキシアニリノ出発物質(式III、例えばZがNHである場合)及び2,3-メチレンジオキシフェノール出発物質(式III、ZがOである場合)は、実施例に記載のように常法によって得ることができる。対応する2,3-メチレンジオキシチオフェノール出発物質(式III、ZがSである場合)も常法に従って得ることができる。
(b) 少なくとも1つのR1基が式
Q1-X1-
〔式中、Q1は、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール(1-6C)アルキル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基、あるいは置換されていてもよいアルキル基であり、X1は酸素原子である〕で示される基である場合の式Iの化合物の製造に対しては、式V
Figure 0004326328
(式中、m、R1、Z、n、及びR3は、必要に応じて官能基を保護すること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)のキノリンと必要に応じて官能基を保護した適切なアルコールとを、好都合には適切な脱水剤の存在下にてカップリングさせ、その後、保護基が存在する場合は、常法によって保護基を除去する。
適切な脱水剤は、例えば、カルボジイミド試剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドや1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、又はアゾ化合物(例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートやジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート)とホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン)との混合物である。本反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素等のハロゲン化溶媒)の存在下にて、例えば10〜150℃の範囲の温度(好ましくは周囲温度もしくは周囲温度付近の温度)で行うのが適切である。
本反応は、適切な不活性溶媒もしくは希釈剤(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素等のハロゲン化溶媒)の存在下にて、例えば10〜150℃の範囲の温度(好ましくは周囲温度もしくは周囲温度付近の温度)で行うのが適切である。
(c) R1がアミノ置換(1-6C)アルコキシ基(例えば、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシや3-ジメチルアミノプロポキシ)である場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1がハロゲノ置換(1-6C)アルコキシ基である場合の式Iの化合物とヘテロサイクリル化合物又は適切なアミンとを反応させる。
本反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤又は不活性キャリヤーの存在下にて、10〜150℃の範囲の温度(好ましくは周囲温度又は周囲温度付近の温度)で行うのが適切である。
(d) R1がヒドロキシ基である場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1が(1-6C)アルコキシ基又はアリールメトキシ基である場合の式Iのキノリン誘導体を開裂させる。
この開裂反応は、こうした変換に関して知られている多くの方法のいずれによっても適切に行うことができる。R1が(1-6C)アルコキシ基である場合の式Iの化合物の開裂反応は、キノリン誘導体を、例えばアルカリ金属(1-6C)アルキルスルフィド(例えばナトリウムエタンチオレート)で処理することによって、あるいは例えばアルカリ金属ジアリールホスファイド(例えばリチウムジフェニルホスファイド)で処理することによって行うことができる。これとは別に、開裂反応は、例えばキノリン誘導体をトリハロゲン化ホウ素やトリハロゲン化アルミニウム(例えば三臭化ホウ素)で処理することによって好都合に行うこともできる。R1がアリールメトキシ基である場合の式Iの化合物の開裂反応は、例えば、適切な金属触媒(例えばパラジウム)の存在下にてキノリン誘導体を水素化することによって、あるいは有機もしくは無機酸(例えばトリフルオロ酢酸)と反応させることによって行うことができる。このような反応は、前記した適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤の存在下にて、例えば10〜150℃の範囲の温度(好ましくは、周囲温度又は周囲温度付近の温度)で行うのが好ましい。
(e) R1基が第一もしくは第二アミノ基を含む場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1基が保護された第一アミノもしくは第二アミノ基を含む場合の式Iの対応する化合物を開裂させる。
アミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アミノ基に関して前記した保護基のいずれかである。このようなアミノ保護基を開裂するための適切な方法も、前記にて開示されている。特に、適切な保護基はtert-ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基であり、従来の反応条件(例えば、トリフルオロ酢酸の存在下での酸触媒による加水分解)にて開裂することができる。
(f) R1基が、(1-6C)アルコキシもしくは置換(1-6C)アルコキシ基、又は(1-6C)アルキルアミノもしくは置換(1-6C)アルキルアミノ基を含む場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1基が、必要に応じてヒドロキシ基又は第一もしくは第二アミノ基を含む場合の式Iのキノリン誘導体を、好都合には前記にて定義した適切な塩基の存在下にてアルキル化する。
適切なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシもしくは置換アルコキシへのアルキル化に関して、あるいはアミノのアルキルアミノもしくは置換アルキルアミノへのアルキル化に関して当業界に公知の試剤であって、例えばハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化置換アルキル〔例えば、塩化(1-6C)アルキル、臭化(1-6C)アルキル、もしくはヨウ化(1-6C)アルキル、又は塩化置換(1-6C)アルキル、臭化置換(1-6C)アルキル、もしくはヨウ化置換(1-6C)アルキル〕があり、アルキル化は、好都合には、前記にて定義した適切な塩基の存在下において、前記にて定義した適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤中にて、例えば10〜140℃の範囲の温度(好都合には、周囲温度もしくは周囲温度付近の温度)で行う。
R1が(1-6C)アルキルアミノ基または置換(1-6C)アルキルアミノ基を含有する場合の式Iの化合物を製造するためには、還元アミノ化を使用するのが好都合である。例えば、R1がN-メチル基を含有する場合の式Iの化合物を製造するためには、N-H基を含有する対応する化合物とホルムアルデヒドとを適切な還元剤の存在下で反応させることができる。適切な還元剤は、例えば水素化物還元剤であり、例えば水素化リチウムアルミニウム等のアルカリ金属アルミニウム水素化物、あるいは好ましくは、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム等のアルカリ金属ホウ水素化物である。本反応は、適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤中において行うのが適切であり、水素化リチウムアルミニウム等のより強力な還元剤に対しては、例えばテトラヒドロフランやジエチルエーテル中にて、またトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウム等のそれほど強力ではない還元剤に対しては、例えば塩化メチレンやプロトン性溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中にて行う。本反応は、例えば10〜80℃の範囲の温度(好都合には、周囲温度もしくは周囲温度付近の温度)で行う。
(g) R1がアミノ-ヒドロキシ-ジ置換(1-6C)アルコキシ基(例えば、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルプロポキシや3-[N-アリル-N-メチルアミノ]-2-ヒドロキシプロポキシ)である場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1基がエポキシ置換(1-6C)アルコキシ基を含む場合の式Iの化合物とヘテロサイクリル化合物又は適切なアミンとを反応させる。
本反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤又は不活性キャリヤーの存在下にて10〜150℃の範囲の温度(好都合には、周囲温度もしくは周囲温度付近の温度)で行うのが適切である。
(h) R1基がヒドロキシ基を含む場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1基が保護されたヒドロキシ基を含む場合の式Iの対応する化合物を開裂させる。
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、前記にて開示した保護基のいずれであってもよい。このようなヒドロキシ保護基を開裂させるための適切な方法も、前記にて開示されている。具体的には、適切な保護基は、従来の反応条件下〔例えば塩基触媒条件(例えばアンモニアの存在)〕で開裂させることのできる低級アルカノイル基(例えばアセチル基)である。
(i) ZがSO基又はSO2基であり、R1もしくはR3置換基が(1-6C)アルキルスルフィニル基又は(1-6C)アルキルスルホニル基であるか、あるいはR1もしくはR3置換基がSO基又はSO2基を含む場合の式Iの化合物の製造に対しては、必要に応じて、ZがS基であるか、あるいはR1もしくはR3置換基が(1-6C)アルキルチオ基であるか、あるいはR1もしくはR3置換基がS基を含む場合の式Iの化合物を酸化する。
イオウ原子のこのような部分酸化又は完全酸化に対する従来の酸化剤と反応条件は、有機化学技術者によく知られている。
(j) R1基が、(1-6C)アルコキシもしくは置換(1-6C)アルコキシ基、又は(1-6C)アルキルアミノもしくは置換(1-6C)アルキルアミノ基を含む場合の式Iの化合物の製造に対しては、式VI
Figure 0004326328
(式中、Lは前記にて定義した置き換え可能な基であり、Z、n、及びR3は、必要に応じて官能基を保護すること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)のキノリン誘導体と必要に応じてアルコール又はアミンとを、好都合には前記にて定義した適切な塩基の存在下で反応させる。
(k) R1置換基又はR3置換基がハロゲノ基である場合の式Iの化合物を、R1置換基又はR3置換基が、例えばシアノ基、エチニル基、又はフェニル基である場合の式Iのさらなる化合物に転化させる。
例えば、R1置換基又はR3置換基がハロゲノ基である場合の式Iの化合物と金属シアン化物とを反応させて、R1置換基又はR3置換基がシアノ基である場合の式Iの化合物を形成させることができる。本反応は、適切な触媒の存在下で好都合に行うことができる。適切な金属シアン化物は、例えば、シアン化亜鉛等の重金属シアン化物である。適切な触媒は、例えば有機金属試剤(例えば、ジフェニルホスフィノフェロセン等の有機鉄化合物)である。この転化反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤もしくは不活性キャリヤーの存在下にて、10〜150℃の範囲の温度(好ましくは100℃又は100℃付近の温度)で行うのが好都合である。
例えば、R1置換基又はR3置換基がハロゲノ基である場合の式Iの化合物と(2-6C)アルキンとを反応させて、R1置換基又はR3置換基が(2-6C)アルキニル基(例えばエチニル基)である場合の式Iの化合物を形成させることができる。本反応は、前記にて定義した適切な塩基の存在下、及び適切な触媒の存在下にて好都合に行うことができる。この転化反応に対する適切な触媒は、例えば有機金属試剤(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の有機パラジウム化合物)である。本転化反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤もしくは不活性キャリヤーの存在下にて、10〜150℃の範囲の温度(好ましくは60℃又は60℃付近の温度)で行うのが好都合である。
例えば、R1置換基又はR3置換基がハロゲノ基である場合の式Iの化合物とアリールホウ素試剤とを反応させて、R1置換基又はR3置換基がアリール基(例えばフェニル基)である場合の式Iの化合物を形成させることができる。適切なアリールホウ素試剤は、例えばアリールボロン酸である。本反応は、適切な触媒〔例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の有機パラジウム化合物〕の存在下で好都合に行うことができる。本転化反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤もしくは不活性キャリヤーの存在下にて、10〜150℃の範囲の温度(好ましくは80℃又は80℃付近の温度)で行うのが好都合である。
式Iのキノリン誘導体の医薬として許容されうる塩(例えば酸付加塩)が必要とされる場合は、例えば、常法を使用して前記キノリン誘導体と適切な酸とを反応させることによって得ることができる。
生物学的アッセイ
下記のアッセイを使用して、本発明の化合物の、c-Srcチロシンキナーゼ阻害薬としての効果、c-Src感染した線維芽細胞の増殖に対するインビトロ阻害薬としての効果、A549ヒト肺腫瘍細胞の移動に対するインビトロ阻害薬としての効果、及びA549組織の異種移植片のヌード・マウスにおける増殖に対するインビボ阻害薬としての効果を評価することができる。
(a) インビトロの酵素アッセイ
酵素c-Srcキナーゼによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化反応を試験化合物が阻害する能力を、従来のElisaアッセイを使用して評価した。
基質溶液〔0.2mg/mlのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に20μg/ml溶液のポリアミノ酸ポリ(Glu, Tyr)4:1(シグマ・カタログ番号P0275)を溶解して得た溶液100μl〕を多数のNunc96-ウェル・イムノプレート(カタログ番号439454)の各ウェルに加え、プレートを密閉し、4℃で16時間保存した。過剰の基質溶液を廃棄し、基質で被覆されたそれぞれのアッセイウェルに、ウシ血清アルブミン(BSA；PBS中5%溶液150μl)アリコートを移し、周囲温度で1時間インキュベートして、非特異的結合を阻止した。次いでアッセイプレートウェルを、0.05%v/vのツイーン20を含有するPBS(PBST)で、そしてpH7.4のHepes緩衝液(50mM, 300μl/ウェル)で洗浄してから、洗浄液を拭い取って乾燥した。
各試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、蒸留水で希釈して一連の希釈液(100μM〜0.001μM)を得た。洗浄したアッセイプレート中のウェルに、試験化合物の各希釈液の一部(25μl)を移した。“トータル”の対照ウェルは、化合物の代わりに希釈したDMSOを含有した。アデノシン-5'-三リン酸(ATP；40μM)を含有する塩化マグネシウム水溶液(80mM)のアリコート(25μl)を、“ブランク”対照ウェル(ATPを含有していない塩化マグネシウム水溶液を含有)以外の全ての試験ウェルに加えた。
活性ヒトc-Srcキナーゼ(Sf9昆虫細胞中で発現される組み換え酵素；アップステートバイオテクノロジー社から入手、プロダクト14-117)を、使用する直前に、100mMのHepes緩衝液(pH7.4)、0.2mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、2mMのジチオスレイトール、及び0.02%のBSAを含んだ酵素希釈剤で1:10,000の倍率で希釈した。反応を開始させるために、新たに希釈した酵素のアリコート(50μl)を各ウェルに加え、プレートを周囲温度で20分インキュベートした。各ウェル中の上澄み液を廃棄し、ウェルをPBSTで2回洗浄した。マウスIgG抗ホスホチロシン抗体(アップステートバイオテクノロジー社、プロダクト05-321；100μl)を、0.5%w/vのBSAを含有するPBSTで1:6000の倍率で希釈し、各ウェルに加えた。プレートを周囲温度で1時間インキュベートした。上澄み液を廃棄し、各ウェルをPBST(×4)で洗浄した。ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ(HRP)を結合させたヒツジ抗マウスIg抗体(アマーシャム社カタログ番号NXA931；100μl)を、0.5%w/vのBSAを含有するPBSTで1:500の倍率で希釈し、各ウェルに加えた。プレートを周囲温度で1時間インキュベートした。上澄み液を廃棄し、ウェルをPBST(×4)で洗浄した。
PCSBカプセル(シグマ社カタログ番号P4922)を蒸留水(100ml)中に溶解して、0.03%の過ホウ酸ナトリウムを含有するpH5のリン酸塩-クエン酸塩緩衝液(50mM)を得た。この緩衝液のアリコート(50ml)を50mg錠剤の2,2'-アジノビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS；ベーリンガー社カタログ番号1204521)と混合した。得られた溶液のアリコート(100μl)を各ウェルに加えた。“トータル”対照ウェルの光学濃度値(プレート読み取り用分光光度計を使用して405nmにて測定)が約1.0になるまで、プレートを周囲温度で20〜60分インキュベートした。“ブランク”(ATPなし)と“トータル”(化合物なし)の対照値を使用して、酵素活性の50%阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
(b) インビトロのc-Src感染NIH3T3(c-Src3T3)線維芽細胞増殖アッセイ
本アッセイでは、ヒトc-Srcの活性化変異体(Y530F)で安定にトランスフェクされた国立保健研究所(NIH)のマウス3T3線維芽細胞の増殖を試験化合物が阻害する能力を決定した。
“Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73”に記載の方法と類似の方法を使用して、NIH3T3細胞をヒトc-Srcの活性化変異体(Y530F)でトランスフェクした。このようにして得られたc-Src3T3細胞を、一般にはウェル1つ当たり1.5×104細胞にて、組織培養処理された透明な96-ウェルアッセイプレート(コスター社)中に接種した〔これらのアッセイプレートにはそれぞれ、ダルベッコ変性イーグル培地(DMEM；シグマ社)＋0.5%のウシ胎児血清(FCS)、2mMのグルタミン、100ユニット/mlのペニシリン、及び0.1mg/mlのストレプトマイシンを0.9%塩化ナトリウム水溶液中に含んだアッセイ培地が収容されている〕。これらのプレートを、加湿(7.5%CO2:95%空気)したインキュベーター中にて37℃で一晩インキュベートした。
試験化合物をDMSO中に溶解して10mMの原液を作製した。この原液のアリコートを上記のDMEM培地で希釈し、適切なウェルに加えた。連続希釈を行って、ある範囲の試験濃度を得た。試験化合物が加えられていない対照ウェルを各プレートに組み込んだ。これらのプレートを、加湿(7.5%CO2:95%空気)したインキュベーター中にて37℃で一晩インキュベートした。
BrdU標識用試剤(ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号647229)を、0.5%のFCSを含有するDMEM培地中に1:100の倍率で希釈し、アリコート(20μl)を各ウェルに加えて10μMの最終濃度とした。これらのプレートを37℃で2時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液(FixDenat液、ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号647229；50μl)を各ウェルに加え、プレートをプレートシェーカー上に置いて、周囲温度にて45分放置した。上澄み液をデカントし、ウェルをPBS(ウェル1つ当たり200μl)で洗浄した。抗BrdUペルオキシダーゼ溶液(ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号647229)を、1%のBSAと0.025%の乾燥スキムミルク〔マーベル(Marvel)(登録商標)、プレミア・ビバレッジズ(Premier Beverages)、スタッフォード(Stafford)、GB〕を含有するPBS中に1:100の倍率で希釈し、得られた溶液のアリコート(100μl)を各ウェルに加えた。プレートをプレートシェーカー上に置き、周囲温度にて90分放置した。ウェルをPBS(×5)で洗浄して、結合していない抗体複合体を確実に除去した。プレートお洗浄液を拭い取って乾燥し、テトラメチルベンジジン基質溶液(ベーリンガー・マンハイム社、カタログ番号647229；100μl)を各ウェルに加えた。プレートをプレートシェーカー上で穏やかに揺り動かすと、10〜20分後に発色した。ウェルの吸光度を690nmにて測定した。各試験化合物のある濃度範囲における細胞増殖の阻害の程度を決定し、抗増殖性IC50値を求めた。
(c) インビトロの微小液滴マイグレーション・アッセイ
本アッセイでは、試験化合物が付着性哺乳類細胞株(例えば、ヒト腫瘍細胞株A549)のマイグレーション(migration）を阻害する能力を決定する。
10%のFCS、1%のL-グルタミン、および0.3%のアガロース(ディフコ社、カタログ番号0142-01)を含有するRPMI培地(シグマ社)を水浴中にて37℃に加温した。原液である2%寒天水溶液をオートクレーブ処理し、42℃で保存した。寒天溶液のアリコート(1.5ml)を、使用する直前にRPMI培地(10ml)に加えた。A549細胞(受入番号ATCCCCL185)を2×107細胞/mlの濃度にて培地中に懸濁し、37℃の温度で保持した。
96ウェル平底で組織培養処理していない多くのマイクロタイタープレート(ビビー・ステリリン社、カタログ番号642000)の各ウェルの中心に、細胞/アガロース混合物の液滴(2μl)をピペットで移した。プレートを氷の上に短時間置いて、アガロースを含有している液滴のゲル化を速めた。4℃に冷却しておいた培地のアリコート(90μl)を、微小液滴を乱さないよう注意しながら各ウェルに移した。上記したRPMI培地を使用して、試験化合物をDMSO中10mM原液から希釈した。希釈した試験化合物のアリコート(10μl)を、この場合も微小液滴を乱さないよう注意しながらウェルに移した。プレートを、加湿した(7.5%CO2:95%空気)インキュベーター中にて37℃で約48時間インキュベートした。
マイグレーションを目視により評価し、寒天液滴の端部までのマイグレーションの距離を測定した。マイグレーション測定値の平均を試験化合物の濃度に対してプロットすることによって移動阻害(migratory inhibitory)IC50を求めた。
(d) インビボのA549異種移植片増殖アッセイ
この試験では、胸腺欠損ヌードマウス(アルダーレイ・パーク nu/nu種族)における腫瘍として成長させたA549ヒト癌腫の増殖を化合物が阻害する能力を測定する。マトリゲル(ベクトン・ディッキンソン社、カタログ番号40234)中トータルで約5×106のA549細胞を各試験マウスの左わき腹に皮下注射し、生じた腫瘍を約14日間増殖させた。キャリパーを使用して腫瘍の大きさを毎週2回測定し、理論体積を算出した。ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照グループと処置グループが得られるよう動物を選定した。試験化合物を1%ポリソルベートビヒクル中ボールミル粉砕懸濁液として調製し、約28日間にわたって一週に１回経口投与した。腫瘍の増殖に及ぼす影響を調べた。
式Iの化合物の薬理学的特性は、考えられる構造上の変化に従って変わるが、式Iの化合物がもつ活性は一般に、上記の試験(a)、(b)、(c)、および(d)の1つ以上において下記の濃度または用量にて示すことができる:
試験(a)： 例えば0.001〜10μMの範囲におけるIC50；
試験(b)： 例えば0.01〜20μMの範囲におけるIC50；
試験(c)： 例えば0.1〜25μMの範囲における活性；
試験(d): 例えば1〜200mg/kg/日の範囲における活性。
試験した本発明の化合物の有効用量に対し、試験(d)において生理学的に許容しえないような毒性は認められなかった。従って、前記にて定義した式Iの化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩を前記にて定義した用量範囲にて投与した場合に、厄介な毒物学的影響は考えられない。
本発明の他の態様によれば、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩を、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させた状態で含む医薬用組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば、錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟質のカプセル、水性もしくは油性の懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、又はエリキシルとして)であっても、局所使用に適した形態(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、水性もしくは油性の溶液又は懸濁液として)であっても、吸入法による投与に適した形態(例えば、微粉末または液体エーロゾルとして)であっても、吹送法による投与に適した形態(例えば微粉末として)であっても、あるいは非経口投与に適した形態(例えば、静脈内投与、皮下投与、もしくは筋内投与のための、水性又は油性の無菌溶液として、あるいは直腸投与のための座剤として)であってもよい。
本発明の組成物は、当業界によく知られている従来の医薬用賦形剤を使用して、常法によって得ることができる。従って、経口使用が意図されている組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、及び/又は保存剤を含有してよい。
単一剤形を得るために１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置を受ける患者の状況及び投与経路の種類に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は一般に、例えば、0.5mg〜0.5gの活性薬剤(さらに適切には0.5〜100mg、例えば1〜30mg)を適切且つ好都合な量の賦形剤と配合した状態で含有し、このとき前記賦形剤は、組成物総重量の約5重量%から約98重量%まで変わってよい。
式Iの化合物を治療もしくは予防の目的で使用する場合の用量は、当然のことながら、よく知られている医学の原則に従って、疾病の特質や程度、動物もしくは患者の年齢や性別、及び投与経路に応じて変わる。
治療もしくは予防の目的で式Iの化合物を使用する場合、一般には、例えば体重1kg当たり0.1mg〜75mgの範囲の日用量が摂取されるように投与する(必要であれば分割用量にて投与する)。一般に、非経口経路が使用される場合は、より少ない用量が投与される。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば体重1kg当たり通常0.1mg〜30mgの範囲の用量が使用される。同様に、吸入法による投与の場合、例えば体重1kg当たり0.05mg〜25mgの範囲の用量が使用される。しかしながら好ましいのは経口投与であり、錠剤形態での経口投与が特に好ましい。単位剤形は通常、本発明の化合物を約0.5mg〜0.5g含有する。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒトまたは動物の体を療法に従って処置するのに使用するための、前記にて定義した式Iのキナゾリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩が提供される。
前述したように、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの主要な役割は、局在化した腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤、及び転移性腫瘍の増殖の開始という段階を通して進行していくのに必ず必要とされる細胞運動を調節することにある、ということが知られている。本発明のキノリン誘導体は強力な抗腫瘍活性を有しており、こうした活性は、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動能力を引き出すシグナル伝達工程に関与する非受容体型チロシン特異的タンパク質キナーゼ(例えばc-Srcキナーゼ)の1種以上を阻害することによって得られる(と考えられる)、ということを我々は見出した。
従って本発明のキノリン誘導体は、抗腫瘍薬として、特に、哺乳類癌細胞の細胞運動、播種、および浸潤に対する選択的阻害薬(これにより転移性腫瘍の増殖が防げる)として有用である。本発明のキノリン誘導体は特に、充実性腫瘍疾患の抑制および/処置における抗浸潤薬として有用である。本発明の化合物は特に、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動能力を引き出すシグナル伝達工程に関与している多くの非受容体型チロシンキナーゼ(例えばc-Srcキナーゼ)の１種以上が阻害されることに対して感じやすい腫瘍を予防もしくは処置するのに有用であると考えられる。本発明の化合物はさらに、c-Src酵素の阻害単独またはc-Src酵素のある程度の阻害で媒介される腫瘍の予防と処置に対して有用であると考えられる。すなわち本発明の化合物は、このような処置を必要とする温血動物においてc-Src酵素阻害効果を生じさせるのに使用することができる。具体的には、本発明の化合物は、充実性腫瘍疾患を予防もしくは処置するのに有用であると考えられる。
従って、本発明のこの態様によれば、充実性腫瘍疾患の抑制および/または処置における抗浸潤薬として使用するための、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩が提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、充実性腫瘍疾患の抑制及び/又は処置に対する抗浸潤薬として使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、充実性腫瘍疾患の抑制及び/又は処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩を有効量にて投与することを含む、前記温血動物において充実性腫瘍疾患を抑制および/または処置することによって抗浸潤効果を生じさせる方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、温血動物(例えばヒト)における充実性腫瘍疾患を予防もしくは処置するのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、充実性腫瘍疾患の抑制もしくは処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩を有効量にて投与することを含む、前記温血動物における充実性腫瘍疾患を抑制もしくは処置するための方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動能力を引き出すシグナル伝達工程に関与する非受容体型チロシンキナーゼ(例えばc-Srcキナーゼ)の阻害に対して感じやすい腫瘍を予防もしくは処置するのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、転移性腫瘍細胞の浸潤・移動能力を引き出すシグナル伝達工程に関与する非受容体型チロシンキナーゼ(例えばc-Srcキナーゼ)の阻害に対して感じやすい腫瘍を予防もしくは処置するための方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、c-Srcキナーゼ阻害効果を生成させるのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキリノン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩を有効量にて前記動物に投与することを含む、c-Srcキナーゼ阻害効果を得るための方法が提供される。
前記の抗浸潤処置は、単独の療法として施してもよいし、あるいは本発明のキノリン誘導体のほかに、従来の手術、放射線療法、又は化学療法を組み込んでもよい。このような化学療法は、下記カテゴリーの抗腫瘍薬の１種以上を含んでもよい：
(i) 他の抗浸潤薬(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、及びウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能をもつ阻害薬)；
(ii) 内科腫瘍学において使用されるような抗増殖性薬物/抗癌薬及びこれらの組み合わせ物、例えばアルキル化薬(例えば、シスプラチン、カーボプラチン、シクロフォスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア)；代謝拮抗薬〔例えば、5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンとテガフル等の抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、サイトシン・アラビノシド、及びヒドロキシウレア、あるいは例えばヨーロッパ特許出願第562734号に開示の好ましい代謝拮抗薬の1つ(例えば(2S)-2-{o-フルオロ-p-[N-{2,7-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルメチル)-N-(プロピ-2-イニル)アミノ]ベンズアミド}-4-(テトラゾール-5-イル)酪酸〕；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン等のアントラサイクリン)；抗有糸分裂薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、並びにタキソールやタキソテレ等のタキソイド)；及びトポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシドやテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン)；
(iii) 抗エストロゲン剤等の抗悪性腫瘍薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエクセメスタン)、及び5α-レダクターゼの阻害薬(例えばフィナステリド)；
(iv) 増殖因子機能の阻害薬；このような阻害薬としては例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬、及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬などがある；例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害薬(例えば、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(CP358774)、及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI1033))；例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬；及び例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬; 並びに
(v) 血管内皮細胞増殖因子を阻害する薬剤(例えば、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354に開示の化合物)、及び他のメカニズムによって作用する薬剤(例えばリノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、及びアンギオスタチン)等の抗血管形成薬。
このような共同治療は、個々の治療成分を同時的、逐次的、又は別々に投与することによって達成することができる。このような組み合わせ物は、本発明の化合物を前記した用量範囲内で、そして他の医薬用活性剤をその認可用量範囲内で使用する。
本発明のこの態様によれば、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体と、癌の共同治療に関して前記した追加の抗腫瘍薬とを含む医薬品が提供される。
式Iの化合物は主として、温血動物(ヒトを含む)に使用するための治療薬として有用であるが、c-Srcの作用を阻害することが要求される場合にも有用である。従って式Iの化合物は、新たな生物学的試験の開発に使用するための、そして新規薬物の研究において使用するための薬理学的標準として有用である。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、一般には：
(i) 特に明記しない限り、操作は、不活性ガス(例えばアルゴン)の雰囲気下にて周囲温度(すなわち、17〜25℃の範囲の温度)で行った；
(ii) 蒸発は、減圧でのロータリー・エバポレーションによって行い、最終処理は、残留固体を濾過によって除去した後に行った；
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)と中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、ドイツ、ダルムシュタットのE. メルク社から入手したメルク・キーゼルゲル・シリカ(Art.9385)又はメルク・リヒロプレプ(Merck Lichroprep)RP-18(Art.9303)逆相シリカにより行い、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、C18逆相シリカにより(例えば、ダイナマックスC-18 60Å分取逆相カラムにより)行った；
(iv) 収率(記載されている場合)は、必ずしも得られる最大値ではない；
(v) 一般には、式Iの最終化合物は満足できる微量分析値を有しており、それらの構造は、核磁気共鳴(NMR)法及び/又は質量スペクトル法によって確認した；高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルのデータは、プラットフォーム分光計を使用して取得し、必要に応じて、陽性イオンデータ又は陰性イオンデータを採取した；NMRの化学シフト値はデルタスケールにて測定した(プロトン磁気共鳴スペクトルは、400MHzの磁界強度にて作動するジェオール(Jeol) JNM EX400分光計、300MHzの磁界強度にて作動するバリアン・ジェミニ2000分光計、または300MHzの磁界強度にて作動するブルカーAM300分光計を使用して測定した)；次のような略語が使用されている：s, 一重項；d, 二重項；t, 三重項；q, 四重項；m, 多重項；b, ブロード；
(vi) 中間体は一般に、完全には特性決定されておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー分析、HPLC分析、赤外線(IR)分析、及び/又はNMR分析によって評価した；
(vii) 融点は補正されておらず、メトラーSP62自動融点測定器または油浴装置を使用して測定した；式Iの最終化合物に対する融点は、従来の有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、アセトン、エーテル、もしくはヘキサンを単独又は混合物として使用)から再結晶した後に測定した；
(viii) 下記の略語が使用されている：
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
(実施例1)
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリン
6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.573g)をDMF(12ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これにヘキサメチルジシラザンナトリウム(THA中1M溶液；3.34ml)を加え、本混合物を5分攪拌した。4-クロロ-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリン(0.5g)をDMF(3ml)中に溶解して得た溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。表記化合物が固体(0.62g)として得られた。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-クロロ-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリンは次のように製造した：
4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(0.2g, 国際特許出願WO00/68201に記載のように製造、該特許出願中の製造例1にて化合物(7)として開示)とカリウムtert-ブトキシド(0.1g)とDMF(8ml)との混合物を周囲温度にて15分攪拌した。1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.134g)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。酢酸エチルとヘキサンとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして必要とする出発物質(0.131g)を得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリンは次のように製造した：
ベンゾジオキソール(100g)と三塩化アルミニウム(0.43g)とジフェニルスルフィド(0.55ml)との混合物を攪拌し、これに塩化スルフリル(72.5ml)を1.7時間で滴下した。二酸化イオウの発生を伴って反応が開始したら、反応混合物を水浴中にて約22℃の温度に冷却した。滴下完了後、反応混合物を周囲温度で45分攪拌した。反応混合物を減圧にて脱気し、濾過し、濾液をビグロー(Vigreux)蒸留塔を使用して大気圧にて蒸留した。このようにして5-クロロ-1,3-ベンゾジオキソールを得た。
Figure 0004326328
ジイソプロピルアミン(4.92ml)とTHF(100ml)との混合物を−78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)を滴下した。本混合物を−78℃で15分攪拌した。5-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール(3.73ml)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分攪拌した。乾燥二酸化炭素ガスを反応混合物中に30分吹き込んだ。得られた反応混合物を周囲温度に加温し、さらに1時間攪拌した。水を加え、有機溶媒を蒸発除去した。2Nの塩酸水溶液を加えることによって残留物をpH2の酸性にした。生成した固体を単離し、水とジエチルエーテルで洗浄した。このようにして5-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸(5.4g)が得られた。
Figure 0004326328
このようにして得られた物質の一部(1g)を1,4-ジオキサン(15ml)中に溶解し、無水tert-ブタノール(4ml)、アジ化ジフェニルホスホリル(1.12ml)、及びトリエチルアミン(0.73ml)を順次加えた。得られた混合物を100℃で４時間攪拌・加熱した。混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと5%クエン酸水溶液とに分配した。有機相を、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルの9:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにしてN-(5-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルが得られた。
Figure 0004326328
このようにして得られた物質(1.1g)とトリフルオロ酢酸(6ml)と塩化メチレン(20ml)との混合物を周囲温度で3時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残量物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。このようにして6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.642g)が得られた。
Figure 0004326328
(実施例2)
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン
4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリン(0.1g)とN-メチルピペラジン(0.075ml)とDMF(2ml)との混合物を60℃で24時間攪拌・加熱した。混合物を冷却して溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を、塩化メチレンとアンモニア含有メタノールとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
Figure 0004326328
(実施例3)
7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン
実施例1に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリンと2,3-メチレンジオキシアニリンとを反応させて、表記化合物を固体(0.62g)を得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した2,3-メチレンジオキシアニリンは次のように製造した：
2,3-ジヒドロキシ安息香酸(5g)とメタノール(50ml)と濃硫酸(10滴)との混合物を60℃で24時間攪拌・加熱した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル中に混合した。有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去して2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル(2.19g)を得た。
Figure 0004326328
上記の反応を繰り返した後、2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル(2.8g)とフッ化カリウム(4.8g)とDMF(45ml)との混合物を周囲温度で30分攪拌した。ジブロモメタン(1.28ml)を加え、本混合物を120℃で3時間加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル(b.p.40〜60℃9と酢酸エチルの9:1混合物を溶離液として使用して、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして2,3-メチレンジオキシ安息香酸メチル(2.3g)を固体として得た。
Figure 0004326328
このようにして得た物質と2Nの水酸化カリウム水溶液(15.5ml)とメタノール(40ml)との混合物を周囲温度で2時間攪拌した。本溶液を初期体積の約1/4にまで濃縮し、氷浴中にて冷却した。2Nの塩酸水溶液を加えることによって混合物をpH3.5の酸性にした。生成した沈殿物を濾過によって捕集し、水とジエチルエーテルで順次洗浄した。このようにして2,3-メチレンジオキシ安息香酸(1.87g)を得た。
Figure 0004326328
得られた物質を無水ジオキサン(30ml)中に懸濁し、無水アジ化ジフェニルホスホリル(2.45ml)、トリエチルアミン(1.6ml)、及びtert-ブタノール(9ml)を加えた。本混合物を5時間加熱環流した。本混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発除去して濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機相を、5%クエン酸水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルの19:1混合物を溶離液として使用して、残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにしてN-(2,3-メチレンジオキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.98g)を固体として得た。
Figure 0004326328
N-(2,3-メチレンジオキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.9g)をエタノール(38ml)中に溶解して得た溶液に5Nの塩酸水溶液(30ml)を加え、反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した。エタノールを蒸発除去し、残留水性相をジエチルエーテルで洗浄し、固体の水酸化カリウムを加えることによってpH7に中性化した。本混合物を濾過し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。このようにして2,3-メチレンジオキシアニリン(1.0g)を油状物として得た。
Figure 0004326328
(実施例4)
実施例2に記載の手順と類似の手順に従って、適切な7-(ω-ハロアルコキシ)-3-シアノキノリンと適切なアミンもしくは複素環化合物とを反応させて表Iに記載の化合物を得た。特に明記しない限り、表Iに記載の各化合物は遊離塩基として得た。
Figure 0004326328
注記
[1] 4-ヒドロキシピペリジンを複素環反応物として使用した。アセトニトリルと酢酸の1%水溶液との徐々に極性が減少する混合物を使用して、逆相シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。得られた物質を塩化メチレン中に溶解し、本溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。本溶液を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物をペンタンとジエチルエーテルとの混合物中ですりつぶした。生成した沈殿物を単離し、減圧乾燥した。生成物は1当量の酢酸を含有していて、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[2] モルホリンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[3] ピペリジンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[4] ピロリジンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[5] 1-アセチルピペラジンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[6] 1-メチルスルホニルピペラジンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した1-メチルスルホニルピペラジンは下記のように製造した。
1-ベンジルピペラジン(2g)とトリエチルアミン(1.74ml)と塩化メチレン(30ml)との混合物を０℃に冷却し、攪拌しながら塩化メタンスルホニル(0.966ml)を滴下した。反応混合物を周囲温度に加温し、1時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンと酢酸エチルの7:3混合物を溶離液として使用して、残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして1-ベンジル-4-メチルスルホニルピペラジン(2.5g)を固体として得た。
Figure 0004326328
得られた物質、シクロヘキセン(30ml)、活性炭担持酸化パラジウム触媒(20%；0.5g)、及びエタノール(70ml)の混合物を80℃で4時間攪拌・加熱した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発除去して1-メチルスルホニルピペラジン(1.58g)を固体として得た。
Figure 0004326328
[7] 1-シアノメチルピペラジンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した1-シアノメチルピペラジンは次のように製造した。
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(5g)、2-クロロアセトニトリル(1.9ml)、炭酸カリウム(4g)、及びDMF(20ml)の混合物を周囲温度で16時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ジエチルエーテルを溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-シアノメチルピペラジン(5.7g)を固体として得た。
Figure 0004326328
得られた物質とトリフルオロ酢酸(20ml)と塩化メチレン(25ml)との混合物を周囲温度で4時間攪拌した。混合物から溶媒を蒸発除去し、トルエンを加え、混合物から再度溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールの9:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして1-シアノメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩を得た。これを塩化メチレンと酢酸エチルとメタノールとの混合物中にて固体重炭酸ナトリウムで処理して遊離塩基形(2.9g)を得た。
Figure 0004326328
[8] 1-アリルピペラジンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[9] 1-メチルピペラジンを複素環反応物として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[10] アセトニトリルと1%酢酸水溶液との徐々に極性が減少する混合物を使用して、逆相シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。生成物は1当量の酢酸を含有し、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[11] アセトニトリルと1%酢酸水溶液との徐々に極性が減少する混合物を使用して、逆相シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。生成物は0.5当量の酢酸を含有し、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[12] アセトニトリルと1%酢酸水溶液との徐々に極性が減少する混合物を使用して、逆相シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。生成物は0.9当量の酢酸を含有し、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[13] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[14] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[15] 反応物は7-(3-ブロモプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(実施例8に記載のように製造)とN-メチル-N-プロプ-2-イニルアミンであり、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M,2ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄した。これによって生成物が二塩酸塩として得られ、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[16] 7-(2-ブロモエトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(実施例9に記載のように製造)を反応物として使用し、反応混合物を、60℃に加熱するよりむしろ周囲温度で24時間攪拌した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[17] 7-(2-ブロモエトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンを反応物として使用し、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M,2ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄した。これによって生成物が二塩酸塩として得られ、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[18] 7-(2-ブロモエトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンを反応物として使用し、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M,2ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄した。これによって生成物が二塩酸塩として得られ、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[19] 7-(2-ブロモエトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンを反応物として使用し、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M,2ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄した。これにより生成物が二塩酸塩として得られ、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[20] 7-(2-ブロモエトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンを反応物として使用し、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M, 2ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄した。これにより生成物が二塩酸塩として得られ、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[21] 7-(3-ブロモエトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.25g)、3-フルオロピロリジン塩酸塩(Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57; 0.134g)、及びN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(0.4ml)を2-メトキシエタノール(5ml)中に混合し、本混合物を85℃で24時間攪拌した。生成物(0.1g)は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[22] 7-(3-ブロモプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.25g)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57; 0.1g)、及びN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(0.4ml)を2-メトキシエタノール(5ml)中に混合し、本混合物を85℃で24時間加熱した。反応生成物をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(4M)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄した。これにより生成物が二塩酸塩(0.16g)として得られ、次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[23] 7-(3-ブロモプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.25g)、4-フルオロピペリジン塩酸塩(J. Org. Chem., 1979, 44, 771-777; 0.17g)、及びN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(0.4ml)を2-メトキシエタノール(5ml)中に混合し、本混合物を85℃で24時間攪拌した。生成物(0.13g)は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[24] 7-(3-ブロモプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.25g)、4,4-ジフルオロピペリジン(Tetrahedron, 1977, 33, 1707-1710; 0.154g)、及びN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(0.4ml)を2-メトキシエタノール(5ml)中に混合し、本混合物を85℃で24時間攪拌した。生成物(0.16g)は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[25] 反応物は4-(4-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリンとモルホリンであり、反応混合物を50℃で12時間加熱した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-(4-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリンは下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシアニリン(0.17g)をアセトニトリル(10ml)中に溶解して得た溶液にN-ブロモスクシンイミド(0.23g)を加え、本混合物を周囲温度で12時間攪拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、ヘキサンと塩化メチレンとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして4-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.14g)を固体として得た。
Figure 0004326328
4-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.91g)と4-クロロ-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリン(1.2g)と1-プロパノール(20ml)との混合物を攪拌し、7時間加熱環流した。生成した固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。このようにして4-(4-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリン(1.45g)を固体として得た。
Figure 0004326328
[26] 反応物は7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンと1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンであった。さらに、DMFの代わりに2-メトキシエタノールを使用し、反応混合物を110℃で12時間加熱した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[27] 反応物は7-(4-クロロブトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン塩酸塩と1-メチルピペラジンであった。さらに、DMFの代わりに1-プロパノールを使用し、反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応生成物を酢酸エチル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(4M, 1ml)を加えた。生成した固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより生成物を二塩酸塩として得た。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した7-(4-クロロブトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン塩酸塩は下記のように製造した。
4-クロロ-7-(4-クロロブトキシ)-3-シアノ-6-メトキシキノリン(J. Medicinal Chemistry, 2001, 44, 3965-3977; 1.0g)と2,3-メチレンジオキシアニリン(0.46g)と1-プロパノール(25ml)との混合物を100℃で5時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を単離し、低温の1-プロパノール(25ml)とジエチルエーテル(2×25ml)で順次洗浄した。得られた固体を減圧乾燥した。このようにして必要とする出発物質(1.3g)を得た。
Figure 0004326328
[28] 反応物は7-(4-クロロブトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン塩酸塩と1-アセチルピペリジンであった。さらに、DMFの代わりに1-プロパノールを使用し、反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応生成物を酢酸エチル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M, 1ml)を加えた。生成した固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより生成物を二塩酸塩として得た。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[29] 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを複素環反応物として使用した。さらに、DMFの代わりに2-メトキシエタノールを使用し、反応混合物を90℃で5時間加熱した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[30] DMFの代わりに2-メトキシエタノールを使用し、反応混合物を100℃で2時間加熱した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[31] 2,5-ジメチルピロールを複素環反応物として使用した。さらに、DMFの代わりに2-メトキシエタノールを使用し、反応混合物を95℃で12時間加熱した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[32] 2,5-ジメチル-3-ピロリンを複素環反応物として使用した。この物質は、メチル基の立体化学的な関係に基づいて、シス異性体とトランス異性体との混合物として工業的に得られる。DMFの代わりに2-メトキシエタノールを使用し、反応混合物を95℃で12時間加熱した。メチル基の立体化学的な関係に基づいて２種の異性体生成物が得られた。異性体はクロマトグラフィーによる精製工程にて分離され、次のような特性データをもたらした。
異性体1：
Figure 0004326328
異性体2：
Figure 0004326328
[33] 反応物は7-[(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンと1,2,3,6-テトラヒドロピリジンであった。さらに、DMFの代わりに2-メトキシエタノールを使用し、反応混合物を100℃で12時間加熱した。塩化メチレンとアンモニアのメタノール水溶液(7M)との徐々に極性が増大する混合物を使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。得られた物質を酢酸エチル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M, 1ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄して、必要とする生成物を二塩酸塩として得た。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した7-[(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キリノンは下記のように製造した。
(2S)-3-ベンジルオキシ-2-フルオロプロパン-1-オール(J. Org. Chem., 1997, 62, 7546-7547; 0.44g)とトリフェニルホスフィン(0.69g)と塩化メチレン(10ml)との混合物に四塩化炭素(0.26ml)を加え、本混合物を周囲温度で12時間攪拌した。さらなる量のトリフェニルホスフィン(0.3g)を加え、本混合物を周囲温度で5時間攪拌した。ヘキサンと酢酸エチルとの9:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって本混合物を精製した。このようにして塩化(2R)-3-ベンジルオキシ-2-フルオロプロピルを油状物(0.4g)として得た。
Figure 0004326328
塩化(2R)-3-ベンジルオキシ-2-フルオロプロピル(0.65g)を塩化メチレン(15ml)中に溶解して得た溶液を−78℃に冷却し、三塩化ホウ素(塩化メチレン中1M溶液; 4.8ml)を加えた。本混合物を−78℃で3時間攪拌した。本混合物を1Nの塩酸水溶液(50ml)中に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去して約20mlの体積にまで濃縮した。このようにして(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロパン-1-オールの溶液を得た。この溶液を、さらに精製することなく使用した。
(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロパン-1-オールの塩化メチレン溶液にトリフェニルホスフィン(1g)と4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(0.83g)を順次加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.6ml)を加え、本混合物を周囲温度で12時間攪拌した。本混合物を水中に注ぎ込み、有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物を、イソヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして4-クロロ-7-[(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシキリノン(0.66g)を得た。
Figure 0004326328
4-クロロ-7-[(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシキリノン(0.27g)と2,3-メチレンジオキシアニリン(0.13g)と1-プロパノールとの混合物を90℃にて18時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却した。沈殿物を単離し、低温の1-プロパノール(10ml)とジエチルエーテル(2×10ml)で順次洗浄した。このようにして7-[(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キリノン(0.26g)を得た。
Figure 0004326328
[34] 反応物は7-[(2R)-3-クロロ-2-フルオロプロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キリノンとモルホリンであった。さらに、DMFの代わりに2-メトキシエタノールを使用し、反応混合物を100℃で12時間加熱した。塩化メチレンとアンモニアのメタノール溶液(7M)との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。得られた物質を酢酸エチル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M, 1ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄して、必要とする生成物を二塩酸塩として得た。この物質は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[35] 反応物は7-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-[4-(2-メトキシエチル)-2,3-メチレンジオキシアニリノ]キリノン(後述の実施例10(26)に記載)とモルホリンであった。反応生成物を塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M)で処理した。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄して、必要とする生成物を二塩酸塩として得た、この物質は次のような特性データをもたらした。質量スペクトル：M-H-519
(実施例5)
3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン
4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(5g)と2,3-メチレンジオキシアニリン(3.07g)とプロパノール(100ml)との混合物を115℃で18時間攪拌・加熱した。生成した沈殿物を単離し、プロパノールとジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表記化合物(5.51g)を得た。
Figure 0004326328
(実施例6)
3-シアノ-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン
3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.2g)と2-ブロモエチルメチルエーテル(0.09g)と炭酸カリウム(0.22g)とDMA(5ml)との混合物を60℃で3時間攪拌・加熱した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水、2Nの水酸化ナトリウム水溶液、及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M, 2ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄した。このようにして表記化合物を固体の一塩酸塩(0.135g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例7)
実施例6に記載の手順と類似の手順を使用し、適切な3-シアノ-7-ヒドロキシキノリンと適切なハロゲン化アルキルとを反応させて表IIに記載の化合物を得た。
Figure 0004326328
注記
[1] 2-(2-クロロエトキシ)エタノールをハロゲン化アルキルとして使用し、反応混合物を60℃で18時間加熱した。しかしながら、実施例6の場合と異なり、生成物を塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理せず、従って生成物を遊離塩基として得た。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[2] 2-クロロエタノールをハロゲン化アルキルとして使用した。生成物を塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理した。得られた一塩酸塩は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
(実施例8)
7-(3-ブロモプロポキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン
3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.4g)、3-ブロモプロパノール(0.25g)、トリフェニルホスフィン(0.44g)、及び塩化メチレン(15ml)の混合物を攪拌して懸濁状態にし、これにアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.29g)を滴下した。本混合物を周囲温度で18時間攪拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られたガム状物をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして表記化合物を固体(0.4g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例9)
7-(2-ブロモエトキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン
実施例8に記載の手順に類似の手順を使用して、3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンと2-ブロモエタノールとを反応させて、表記化合物を82%の収率で得た。
Figure 0004326328
(実施例10)
実施例1に記載の手順に類似の手順を使用して、適切な4-クロロ-3-シアノキノリンと適切な2,3-メチレンジオキシアニリンとを反応させて表IIIに記載の化合物を得た。特に明記しない限り、各化合物は遊離塩基として得た。
Figure 0004326328
注記
[1] 4-クロロ-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン(国際特許出願WO98/43960)を出発物質として使用した。生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[2] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[3] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した6-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリンは、6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリンの製造に関して前記実施例1の一部に記載した手順と類似の手順を使用して、5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール(アルドリッチケミカル社)から製造した。このようにして順次、5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸
Figure 0004326328
N-(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0004326328
及び6-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリン
Figure 0004326328
を得た。
[4] 塩化メチレンとアンモニア含有飽和メタノール溶液との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M, 2ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄して、必要とする生成物を二塩酸塩として得た。この生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した6-フルオロ-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
ジイソプロピルアミン(4.92ml)とTHF(100ml)との混合物を−78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(THF中2.5M, 14ml)を滴下した。本混合物を−70℃で30分攪拌した。4-フルオロ-1,2-ジメトキシベンゼン(5g)を滴下し、反応混合物を−70℃で20分攪拌した。乾燥二酸化炭素を反応混合物中に15分吹き込んだ。反応混合物を周囲温度に加温し、さらに1時間攪拌した。水を加え、有機溶媒を蒸発除去した。残留物に2Nの塩酸水溶液を加えることによってpH2に酸性化し、本混合物をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた固体をペンタンで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして6-フルオロ-2,3-ジメトキシ安息香酸(3.4g)を得た。
Figure 0004326328
6-フルオロ-2,3-ジメトキシ安息香酸(14g)と濃臭化水素酸(47%, 230ml)と酢酸(200ml)との混合物を140℃で1時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去して6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシ安息香酸(9.3g)を得た。
Figure 0004326328
0℃に冷却しておいたメタノール(80ml)中に6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシ安息香酸(9.3g)を溶解して得た溶液に塩化チオニル(6ml)を滴下した。本混合物を60℃で24時間攪拌・加熱した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル(7.2g)を得た。
Figure 0004326328
6-フルオロ-2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル(7.2g)をDMF(110ml)中に溶解して得た溶液にフッ化カリウム(11.2g)を加え、本混合物を110℃で15分攪拌・加熱した。ジヨードメタン(3.43ml)を加え、本混合物を100℃で75分攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして6-フルオロ-2,3-メチレンジオキシ安息香酸メチル(4.5g)を得た。
Figure 0004326328
得られた物質と2Nの水酸化カリウム水溶液(23ml)とメタノール(60ml)との懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を水中に溶解し、6N塩酸水溶液を加えることによって本溶液をpH2に酸性化した。生成した沈殿物を単離し、水で洗浄し、五酸化リン上で減圧にて一晩乾燥した。このようにして6-フルオロ-2,3-メチレンジオキシ安息香酸(4g)を得た。
Figure 0004326328
得られた物質を1,4-ジオキサン(60ml)中に溶解し、無水tert-ブタノール(17ml)、アジ化ジフェニルホスホリル(5ml)、及びトリエチルアミン(3.8ml)を順次加えた。本混合物を100℃で4.5時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、得られた残留物を酢酸エチルと5%クエン酸水溶液とに分配した。有機相を、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。このようにしてN-(5-フルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル(4.5g)を得た。
Figure 0004326328
得られた物質の一部(2.5g)とトリフルオロ酢酸(15ml)と塩化メチレン(55ml)との混合物を周囲温度で3.5時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。このようにして6-フルオロ-2,3-メチレンジオキシアニリン(1.1g)を得た。
Figure 0004326328
[5] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸〔Khim. Geterotsikl. Soedin 1979, 9, 1183-8(Chemical Abstracts 92, 94280); 0.92g〕、アジ化ジフェニルホスホリル(1.08g)、tert-ブタノール(3ml)、トリエチルアミン(0.34g)、及びトルエン(15ml)の混合物を100℃で4時間攪拌・加熱した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物をメチルtert-ブチルエーテルと5%クエン酸水溶液とに分配した。有機相を水と重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと酢酸エチルの5:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留油状物を精製した。このようにしてN-(6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。
Figure 0004326328
得られた物質、トリフルオロ酢酸(3ml)、及び塩化メチレン(8ml)の混合物を周囲温度で1時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をメチルtert-ブチルエーテルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと酢酸エチルの4:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.318g)を無色固体として得た。
Figure 0004326328
[6] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[7] 4-クロロ-3-シアノ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン(国際特許出願WO00/68201、52ページ)を出発物質として使用した。塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄して、必要とする生成物を二塩酸塩として得た。本物質は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[8] 反応混合物を0℃で2時間攪拌した。塩化メチレンとメタノール中7Mアンモニア溶液との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。得られた物質を酢酸エチル中に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1M, 1ml)を加えた。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄して必要とする生成物を二塩酸塩として得た。本物質は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-クロロ-3-シアノ-7-[(2S)-2-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシキノリンは下記のように製造した。
塩化(2R)-3-ベンジルオキシ-2-フルオロプロピル(0.4g)と1-メチルピペラジン(2.2ml)と2-メトキシエタノール(5ml)との混合物を攪拌し、80℃で12時間、次いで110℃で6時間加熱した。本混合物を水(50ml)と塩化ナトリウム飽和水溶液(50ml)との混合物中に注ぎ込み、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノール中7Mアンモニア溶液との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにしてベンジル(2S)-2-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルエーテルを油状物(0.27g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質をメタノール(10ml)中に溶解し、炭素担持10%パラジウム(0.77g)とギ酸アンモニウム(0.65g)を加え、本混合物を5時間加熱環流した。さらなる量のギ酸アンモニウム(0.7g)を加え、本混合物を12時間加熱環流した。本混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、得られた生成物を、塩化メチレンとメタノール中7Nアンモニア溶液との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして(2S)-2-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オールを油状物(0.082g)として得た。
Figure 0004326328
実施例8に記載の手順と類似の手順を使用して、(2S)-2-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール(0.0082g)と4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(0.14g)とを反応させて、4-クロロ-3-シアノ-7-[(2S)-2-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシキノリンを得た。
[9] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシアニリン(1g)、炭酸カルシウム(0.95g)、メタノール(5ml)、及び塩化メチレン(10ml)の混合物を攪拌し、これにジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(2.8g)を10分で少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水とブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと塩化メチレンの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリンを固体(1.1g)として得た。
Figure 0004326328
[10] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した6-クロロ-4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリンは、6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリンとジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムとを、すぐ上の注記[9]に記載の手順と類似の手順にて反応させることによって製造した。得られた物質は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[11] 必要とする6-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ生成物は4:1混合物の主要部分として得られ、少量部分は4,6-ジヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ化合物であった。この物質混合物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した6-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリンと4,6-ジヨード-2,3-メチレンジオキシアニリンとの4:1混合物は下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシアニリン(4g)、炭酸カルシウム(3.77g)、メタノール(20ml)、及び塩化メチレン(40ml)の混合物を攪拌し、これにジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(12g)を20分で少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水とブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと塩化メチレンとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリン(2.7g)、及び4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリンと4,6-ジヨード-2,3-メチレンジオキシアニリンとの4:1混合物(1.6g)を得た。
Figure 0004326328
[12] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[13] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[14] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した5-フルオロ-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリン(2.0g)、1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(2.09g)、トリエチルアミン(1.96g)、及び塩化メチレン(50ml)の混合物を周囲温度で88時間攪拌した。本混合物を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた油状物を、イソヘキサンを溶離液として使用して、中性アルミナによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにしてN-(5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン(azadisilolidine)を油状物(2.4g)として得た。
Figure 0004326328
−70℃に冷却しておいたTHF(10ml)中にN-(5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン(0.6g)を溶解して得た溶液にn-ブチルリチウム(THF中1.6M, 1.1ml)を加え、本混合物を−70℃で1時間攪拌した。N-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.0g)のTHF(3ml)溶液を加え、本混合物を3時間で0℃に加温した。本混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。本混合物を冷却した1Nの塩酸水溶液中に注ぎ込み、5分攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を40%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。このようにして5-フルオロ-2,3-メチレンジオキシアニリンを油状物(0.12g)として得た。本物質を、さらに精製することなく使用した。
[15] 反応物は4-クロロ-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン(0.082g)と4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.1g)であり、最初の生成物は4-(4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン(0.115g)であった。本物質は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
本物質(0.38g)のTHF(6ml)溶液をフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(THF中1M溶液; 1.5ml)で周囲温度にて5時間処理した。反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた生成物をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして必要とする生成物を固体(0.197g)として得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
2,3-ジヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(J. Med. Chem., 1992, 35, 4584-4588; 7.4g)、ブロモクロロメタン(12.7ml)、炭酸セシウム(25.4g)、及びDMF(95ml)の混合物を110℃で3時間攪拌・加熱した。さらなる量のブロモクロロメタン(6.0ml)を加え、本混合物をさらに110℃で3時間加熱した。さらなる量のブロモクロロメタン(3.0ml)を加え、本混合物をさらに110℃で1時間加熱した。本混合物を2Nの塩酸水溶液(500ml)中に注ぎ込み、15分攪拌した。酢酸エチル(500ml)を加え、本混合物を濾過した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと酢酸エチルとの1:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。このようにして2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンズアルデヒドを黄色固体(5.3g)として得た。
Figure 0004326328
2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.3g)をメタノール(35ml)中に混合して得た混合物を氷冷し、これにホウ水素化ナトリウム(0.75g)を少量ずつ加え、得られた混合物を2時間攪拌し、周囲温度に加温した。本混合物を酢酸エチルと2N塩酸水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。このようにして2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンジルアルコールを固体(0.93g)として得た。
Figure 0004326328
2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンジルアルコール(0.55g)、トリエチルアミン(0.47g)、N,N-ジメチルアミノピリジン(0.01g)、及びDMF(5ml)の混合物に塩化tert-ブチルジメチルシリル(0.462g)を加え、本混合物を周囲温度で2時間攪拌した。混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルとクエン酸希薄水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにしてtert-ブチルジメチルシリル2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンジルエーテルを固体(0.68g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質を、水和ヒドラジン(0.36ml)とラネーニッケル(水中50%分散液; 0.18g)とメタノール(24ml)との混合物に攪拌しながら加え、反応混合物を周囲温度で0.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,3-メチレンジオキシアニリンを油状物(0.56g)として得た。
Figure 0004326328
[16] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-メチル-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンジルアルコール(0.35g)、イソプロピルイソシアネート(2ml)、トルエン(2ml)、及びアセトニトリル(2ml)の混合物を70℃で12時間加熱した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物をヘキサン中ですりつぶした。このようにしてN-イソプロピルカルバミン酸2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンジルを固体(0.37g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質の一部(0.2g)、炭素担持10%パラジウム触媒(0.05g)、及び酢酸エチル(5ml)の混合物を水素の大気圧下にて12時間攪拌した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。このようにして4-メチル-2,3-メチレンジオキシアニリンを油状物(0.089g)として得た。
Figure 0004326328
[17] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-ベンジル-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリン(3.0g)、1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(2.57g)、トリエチルアミン(2.33g)、及び塩化メチレン(60ml)の混合物を周囲温度で88時間攪拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去した。残留物にイソヘキサンを加え、本混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、イソヘキサンを溶離液として使用して、中性アルミナによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにしてN-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジンを固体(2.85g)として得た。
Figure 0004326328
−70℃に冷却しておいたTHF(12ml)中にN-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン(0.8g)を溶解して得た溶液にn-ブチルリチウム(THF中1.6M, 1.35ml)を加え、本混合物を−70℃で30分攪拌した。ベンズアルデヒド(0.23g)を加え、本混合物を−70℃で2時間攪拌し、次いで0℃に加温した。本混合物を冷却した1N塩酸水溶液中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を40%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた物質を、イソヘキサンとtert-ブチルメチルエーテルとの1:4混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして4-(α-ヒドロキシベンジル)-2,3-メチレンジオキシアニリンを油状物(0.213g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質、炭素担持10%パラジウム触媒(0.02g)、及びエタノール(10ml)の混合物を水素の大気圧下にて周囲温度で12時間攪拌した。本混合物を濾過し、溶媒を蒸発除去した。このようにして4-ベンジル-2,3-メチレンジオキシアニリンを無色の油状物(0.137g)として得た。質量スペクトル：M+H+228
[18] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-メチルチオ-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
−78℃に冷却しておいたTHF(25ml)中にN-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン(0.75g)を溶解して得た溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M, 1.28ml)を10分で加え、本混合物を−78℃で25分攪拌した。ジメチルジスルフィド(0.288g)を加え、本混合物を−78℃で3時間攪拌した。本混合物を0℃に加温した。1Nの塩酸水溶液(25ml)を加え、本混合物を10分攪拌した。本混合物をジエチルエーテルで洗浄した。高濃度の水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって水性相をpH11の塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた物質を、水中アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を添加)の徐々に極性が減少する勾配にて使用して、逆相シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして4-メチルチオ-2,3-メチレンジオキシアニリンを油状物として得た。本物質は放置すると結晶化した(0.13g)。
Figure 0004326328
[19] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-クロロ-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キリノンは下記のように製造した。
4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(12g)、1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(9.7g)、トリフェニルホスフィン(16.1g)、及び5℃に冷却しておいた二塩化メチレン(200ml)の混合物を攪拌し、これにアゾジカルボン酸ジイソプロピル(12.1ml)を塩化メチレン(50ml)中に溶解して得た溶液を30分で滴下した。本混合物を周囲温度に加温し、1時間攪拌した。さらなる量のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(12.1ml)とトリフェニルホスフィン(1.6g)を加え、本混合物を周囲温度でさらに1時間攪拌した。本混合物を水中に注ぎ込み、有機層を分離し、ブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた物質を、塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして必要とする出発物質を固体(14.5g)として得た。
Figure 0004326328
[20] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-(2-メトキシエチル)-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム(0.42g)とTHF(3ml)との混合物にカリウムtert-ブトキシド(THF中1M溶液, 1.35ml)を加え、本混合物を周囲温度で0.5時間攪拌した。2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(0.12g)をTHF(2ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして4-(2-メトキシエテニル)-2,3-メチレンジオキシ-1-ニトロベンゼンを、Z異性体とE異性体の2.7:1混合物の形で固体(0.108g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質、炭素担持10%パラジウム(0.02g)、及び酢酸エチル(4ml)の混合物を、水素の大気圧下にて周囲温度で12時間攪拌した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして4-(2-メトキシエチル)-2,3-メチレンジオキシアニリンを油状物(0.05g)として得た。
Figure 0004326328
[21] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した2,3-メチレンジオキシ-4-モルホリノメチルアニリンは下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(0.7g)、モルホリン(0.34g)、酢酸(0.23ml)、及びTHF(20ml)の混合物を攪拌し、これにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.06g)を加え、得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した。本混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノール性アンモニア飽和溶液との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして2,3-メチレンジオキシ-4-モルホリノメチル-1-ニトロベンゼンを固体(0.62g)として得た。
Figure 0004326328
ラネーニッケル(水中50%, 0.03g)と水和ヒドラジン(0.074g)とメタノール(4ml)との混合物を攪拌し、これに2,3-メチレンジオキシ-4-モルホリノメチル-1-ニトロベンゼン(0.1g)を加え、本混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして2,3-メチレンジオキシ-4-モルホリノメチルアニリン(0.085g)を得た。
Figure 0004326328
[22] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-ジメチルアミノメチル-2,3-メチレンジオキシアニリンは、2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンズアルデヒドとジメチルアミンから、すぐ上の注記[21]に記載の手順と類似の手順を使用して製造した。必要とする出発物質は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[23] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した2,3-メチレンジオキシ-4-オキサゾール-5-イルアニリンは下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(0.1g)、トシルメチルイソシアニド(0.109g)、炭酸カリウム(0.078g)、及びメタノール(5ml)の混合物を50℃で1時間攪拌・加熱した。本混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。このようにして2,3-メチレンジオキシ-4-オキサゾール-5-イル-1-ニトロベンゼンを固体(0.13g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質、炭素担持10%パラジウム(0.03g)、メタノール(1ml)、及び酢酸エチル(3ml)の混合物を、水素の大気圧下にて周囲温度で12時間攪拌した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。このようにして2,3-メチレンジオキシ-4-オキサゾール-5-イルアニリンを固体(0.048g)として得た。
Figure 0004326328
[24] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[25] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-クロロ-3-シアノ-7-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-チアジン-4-イル)プロポキシ]-6-メトキシキノリンは下記のように製造した。
3-アミノプロパン-1-オール(0.65ml)とジビニルスルホン(1g)との混合物を110℃で45分加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレンとメタノールの19:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして4-(3-ヒドロキシプロピル)-1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-チアジン(0.8g)を得た。
Figure 0004326328
4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(1g)、4-(3-ヒドロキシプロピル)-1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-チアジン(1.23g)、トリフェニルホスフィン(1.45g)、及び塩化メチレン(10ml)を混合して得た懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチル(1.72g)を滴下し、本混合物を周囲温度で16時間攪拌した。本混合物を水とブライン飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレン、酢酸エチル、及びメタノール性アンモニア飽和溶液の徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして4-クロロ-3-シアノ-7-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-チアジン-4-イル)プロポキシ]-6-メトキシキノリン(0.15g)を得た。
Figure 0004326328
[26] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
[27] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した5-メチル-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
−70℃に冷却しておいたTHF(12ml)中にN-(5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン(0.6g)を溶解して得た溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M; 1.1ml)を滴下し、本混合物を−70℃で1時間攪拌した。ヨウ化メチル(0.285g)を加えて攪拌し、2時間で0℃に加温した。1Nの塩酸水溶液を加え、本混合物を0℃で5分攪拌した。本混合物をジエチルエーテルで洗浄した。40%水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって水性相を塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた物質を、アセトニトリルと1%トリフルオロ酢酸水溶液との徐々に極性が減少する混合物を溶離液として使用して、逆相シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして5-メチル-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.086g)を無色油状物として得た。
Figure 0004326328
[28] 生成物は次のような特性データをもたらした。
Figure 0004326328
出発物質として使用した5-メトキシメチル-2,3-メチレンジオキシアニリンは下記のように製造した。
−70℃に冷却しておいたTHF(12ml)中にN-(5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシフェニル)-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン(0.6g)を溶解して得た溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M; 1.1ml)を滴下し、本混合物を−70℃で1時間攪拌した。ブロモメチルメチルエーテル(0.314g)を加え、本混合物を攪拌して2時間で0℃に加温した。1Nの塩酸水溶液を加え、本混合物を0℃で5分攪拌した。本混合物をジエチルエーテルで洗浄した。40%水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって水性相を塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた物質を、tert-ブチルメチルエーテルとイソヘキサンとの4:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして5-メトキシメチル-2,3-メチレンジオキシアニリン(0.163g)を無色油状物として得た。
Figure 0004326328
(実施例11)
3-シアノ-7-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ]-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キリノン
3-シアノ-7-[(2R)-2,3-エポキシプロポキシ]-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.1g)、モルホリン(0.11g)、及びプロパノール(5ml)の混合物を80℃で3時間攪拌・加熱した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中ですりつぶして表記化合物(0.04g)を得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した3-シアノ-7-[(2R)-2,3-エポキシプロポキシ]-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリンは下記のように製造した。
3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.67g)、炭酸カリウム(0.87g)、及びDMA(15ml)の混合物にp-トルエンスルホン酸(2R)-(-)-グリシジル(0.52g)を加え、本混合物を60℃で3時間攪拌・加熱した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を水とブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして3-シアノ-7-[(2R)-2,3-エポキシプロポキシ]-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キリノンを固体(0.3g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例12)
7-[(2R)-3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン
実施例11に記載の手順と類似の手順を使用して、3-シアノ-7-[(2R)-2,3-エポキシプロポキシ]-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キリノンと1-アセチルピペラジンとを反応させて表記化合物を35%の収率で得た。
Figure 0004326328
(実施例13)
3-シアノ-7-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ]-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キリノン
3-シアノ-7-[(2R)-2,3-エポキシプロポキシ]-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.1g)、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%, 1ml)、及びメタノール(5ml)の混合物を周囲温度で18時間攪拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、水とブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相から溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られたガム状物をジエチルエーテル中ですりつぶして、表記化合物を固体(0.035g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例14)
3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシフェノキシ)-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン
2,3-メチレンジオキシフェノール(0.041g)のDMF(3ml)溶液に炭酸カリウム(0.055g)を加え、本混合物を周囲温度で10分攪拌した。4-クロロ-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン(0.1g)を加え、本混合物を95℃で2時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を、次いで塩化メチレンとメタノール性アンモニア飽和溶液との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして表記化合物を固体(0.069g)として得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した4-クロロ-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリンは下記のように製造した。
3-ブロモプロパノール(20ml)、N-メチルピペラジン(29ml)、炭酸カリウム(83g)、及びエタノール(200ml)の混合物を攪拌し、20時間加熱環流した。本混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物をジエチルエーテル中ですりつぶした。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。約0.2mmHgにて約60〜70℃で蒸留することによって残留物を精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(17g)を得た。
Figure 0004326328
4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(0.2g)、1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(0.202g)、トリフェニルホスフィン(0.447g)、及び塩化メチレン(5ml)を混合して得た懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチル(0.25g)を滴下し、本混合物を周囲温度で2時間攪拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、初めは塩化メチレンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を、次いで塩化メチレンと酢酸エチルとメタノール性アンモニア飽和溶液との徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた固体を単離し、減圧乾燥して必要とする出発物質(0.15g)を得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した2,3-メチレンジオキシフェノールは下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒド(3g)のクロロホルム溶液に3-クロロ過安息香酸(70%純度; 10.3g)を加え、本混合物を1時間加熱環流した。有機相を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、及びブライン飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた物質、6N塩酸水溶液(90ml)、及びメタノール(90ml)の混合物を80℃で30分攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、大部分の溶媒を蒸発除去することによって濃縮した。残留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機相を水とブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた粗生成物を、石油エーテル(b.p.40-60℃)と酢酸エチルの9:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして2,3-メチレンジオキシフェノールを固体(1.7g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例15)
4-(6-ブロモ-2,3-メチレンジオキシフェノキシ)-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン
実施例14に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリンと6-ブロモ-2,3-メチレンジオキシフェノールとを反応させて、表記化合物を固体として52%の収率で得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した6-ブロモ-2,3-メチレンジオキシフェノールは下記のように製造した。
2,3-メチレンジオキシフェノール(0.2g)とトリフルオロ酢酸銀(0.32g)とクロロホルム(3ml)との混合物を攪拌し、これに臭素(0.074ml)のクロロホルム(2ml)溶液を滴下し、本混合物を周囲温度で2時間攪拌した。本混合物を濾過し、濾液をシリカに吸着させ、石油エーテル(b.p.40-60℃)と酢酸エチルの9:1混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして所望の物質(0.217g)を固体として得た。
Figure 0004326328
(実施例16)
3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)キノリン
7-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシアニリノ)キノリン(0.2g)とトリフルオロ酢酸(2ml)との混合物を周囲温度で40分攪拌した。本混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物をジエチルエーテルとイソヘキサンの1:1混合物中ですりつぶした。このようにして表記化合物を固体(0.076g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例17)
3-シアノ-4-(6-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリン
3-シアノ-4-(6-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリンと3-シアノ-4-(4,6-ジヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリンの4:1混合物(0.25g)(実施例10、注記[11])、シアン化亜鉛(0.092g)、ジフェニルホスフィノフェロセン(0.046g)、亜鉛粉末(0.017g)、及びDMA(15ml)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.039g)を加え、本混合物を110℃で1時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして順次、3-シアノ-4-(6-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリンを固体(0.082g)として、
Figure 0004326328
そして3-シアノ-4-(4,6-ジシアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリンを固体(0.012g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例18)
3-シアノ-4-(4-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリン
3-シアノ-4-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリン(0.05g)、シアン化亜鉛(0.015g)、ジフェニルホスフィノフェロセン(0.009g)、亜鉛粉末(0.0035g)、及びDMA(2ml)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.0073g)を加え、本混合物を110℃で1時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして3-シアノ-4-(4-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリンを固体(0.014g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例19)
4-(6-クロロ-4-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン
4-(6-クロロ-4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン(0.268g)、シアン化亜鉛(0.086g)、ジフェニルホスフィノフェロセン(0.046g)、亜鉛粉末(0.017g)、及びDMA(15ml)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.039g)を加え、本混合物を110℃で1時間攪拌・加熱した。本混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去し、ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして3-シアノ-4-(4-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリンを固体(0.11g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例20)
3-シアノ-4-(4-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン
実施例19に記載の手順と類似の手順を使用して、3-シアノ-4-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン(0.316g)とシアン化亜鉛(0.086g)とを反応させて表記化合物を固体(0.014g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例21)
3-シアノ-4-(4-エチニル-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキリノン
3-シアノ-4-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキリノン(0.2g)、トリメチルシリルアセチレン(0.11ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)、ヨウ化第一銅(0.01g)、及びN,N-ジエチルアミン(4ml)の混合物を60℃で4時間攪拌・加熱した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレンと2N塩酸水溶液とに分配した。生成した沈殿物を濾過によって単離し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した。このようにして3-シアノ-6,7-ジメトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシ-4-トリメチルシリルエチニルアニリノ)キノリンを固体(0.08g)として得た。質量スペクトル：M+H+446。
得られた物質、炭酸カリウム(0.07g)、水(1ml)、及びメタノール(5ml)の混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、塩化メチレンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質を塩化メチレンとジエチルエーテルの混合物中に溶解し、ジエチルエーテル中1M塩化水素溶液を加えた。生成した固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして表記化合物を塩酸塩(0.055g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例22)
3-シアノ-6-メトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシ-4-フェニルアニリノ)-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン
3-シアノ-4-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン(0.15g)、フェニルボロン酸(0.046g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01g)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2ml)、及び1,2-ジメトキシエタン(18ml)の混合物を80℃で5時間攪拌・加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして表記化合物を固体(0.085g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例23)
3-シアノ-6,7-ジメトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシ-4-メチルスルホニルアニリノ)キノリン
3-シアノ-6,7-ジメトキシ-4-(2,3-メチレンジオキシ-4-メチルチオアニリノ)キノリン(0.04g)のクロロホルム(5ml)溶液に攪拌しながら3-クロロペルオキシ安息香酸(工業銘柄; 0.05g)を一回で加え、本混合物を周囲温度で18時間攪拌した。0℃に冷却しながら、減圧にて反応混合物から溶媒を蒸発除去して乾燥した。得られた物質を、塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして表記化合物を固体(0.016g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例24)
3-シアノ-4-[4-(2-シアノエチル)-2,3-メチレンジオキシアニリノ]-6,7-ジメトキシキノリン
3-[4-(3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルアミノ)-2,3-メチレンジオキシフェニル]アクリロニトリル(0.15g)、炭素担持10%パラジウム(0.025g)、メタノール(2ml)、及び酢酸エチル(3ml)の混合物を、水素の大気圧下にて周囲温度で12時間攪拌した。DMF(1.5ml)を加え、反応混合物を水素の大気圧下でさらに12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして表記化合物を固体(0.085g)として得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した3-[4-(3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルアミノ)-2,3-メチレンジオキシフェニル]アクリロニトリルは下記のように製造した。
3-シアノ-4-(4-ヨード-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリン(0.2g)、アクリロニトリル(0.2ml)、トリエチルアミン(0.2ml)、酢酸パラジウム(II)(0.01g)、及びDMF(2ml)の混合物を115℃で3時間攪拌・加熱した。反応混合物から溶媒を蒸発除去し、ヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性が増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテル中ですりつぶした。このようにして必要とする出発物質を、トランス異性体とシス異性体の4:1混合物の形で黄色固体(0.095g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例25)
3-シアノ-4-(5-シアノ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-6,7-ジメトキシキノリン
反応混合物を110℃で4時間加熱したこと以外は、実施例19に記載の手順と類似の手順を使用して、4-(5-ブロモ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン(0.25g)とシアン化亜鉛(0.082g)とを反応させて表記化合物を固体(0.14g)として得た。
Figure 0004326328
(実施例26)
3-シアノ-6,7-ジメトキシ-4-(2,3-エチリデンジオキシアニリノ)キノリン
実施例1に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリンと2,3-エチリデンジオキシアニリンとを反応させて表記化合物を得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した2,3-エチリデンジオキシアニリンは下記のように製造した。
3-ニトロカテコール(J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 625; 1.6g)、1,1-ジブロモエタン(1.4ml)、炭酸セシウム(5g)、及びDMF(30ml)の混合物を110℃で1時間攪拌・加熱した。さらなる量の炭酸セシウム(5g)と1,1-ジブロモエタン(1.4ml)を1時間ごとに5時間にわたって加え、本混合物を110℃でさらに0.5時間攪拌した。本混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと酢酸エチルの9:1混合物を溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして2,3-エチリデンジオキシ-1-ニトロベンゼンを黄色固体(0.853g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質、炭素担持10%パラジウム(0.083g)、及び酢酸エチル(33ml)の混合物を水素の大気圧下にて周囲温度で3時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発除去した。このようにして2,3-エチリデンジオキシアニリン(0.683g)を油状物として得た。
Figure 0004326328
(実施例27)
3-シアノ-6,7-ジメトキシ-4-(2,3-プロピリデンジオキシアニリノ)キノリン
実施例1に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリンと2,3-プロピリデンジオキシアニリンとを反応させて表記化合物を得た。
Figure 0004326328
出発物質として使用した2,3-プロピリデンジオキシアニリンは下記のように製造した。
3-ニトロカテコール(1.3g)、1,1-ジクロロプロパン(1.35ml)、炭酸セシウム(4.4g)、及びDMF(27ml)の混合物を90℃で1時間攪拌・加熱した。この反応温度を維持しながら、さらなる量の炭酸セシウム(4.4g)と1,1-ジクロロエタン(1.35ml)を、１時間ごとにさらに14時間にわたって加え、そしてさらに臭化カリウム(2.5g)をそれぞれ4時間後と7時間後に加えた。本混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブライン飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと酢酸エチルの9:1混合物を溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。このようにして2,3-プロピリデンジオキシ-1-ニトロベンゼンを黄色固体(0.126g)として得た。
Figure 0004326328
得られた物質、炭素担持10%パラジウム(0.011g)、及び酢酸エチル(5ml)の混合物を、水素の大気圧下にて周囲温度で3時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発除去した。このようにして2,3-エチリデンジオキシアニリン(0.1g)を油状物として得た。
Figure 0004326328
(実施例28)
医薬組成物
下記は、ヒトにおける治療用途もしくは予防用途のための、本明細書にて定義されている本発明の代表的な医薬剤形(活性成分を“化合物X”と記す)を示している。
(a) 錠剤I mg/錠剤
化合物X 100
ラクトースPh.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0

(b) 錠剤II mg/錠剤
化合物X 50
ラクトースPh.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシ澱粉 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0

(c) 錠剤III mg/錠剤
化合物X 1.0
ラクトースPh.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0

(d) カプセル mg/カプセル
化合物X 10
ラクトースPh.Eur 488.5
マグネシウム 1.5

(e) 注射薬I (50mg/ml)
化合物X 5.0% w/v
1Mの水酸化ナトリウム溶液 15.0% v/v
0.1Mの塩酸(pHを7.6に調整するため)
ポリエチレングリコール400 4.5% w/v
100%にて注射するための水

(f) 注射薬II (10mg/ml)
化合物X 1.0% w/v
リン酸ナトリウムBP 3.6% w/v
0.1Mの水酸化ナトリウム溶液 15.0% v/v
100%にて注射するための水

(g) 注射薬III (1mg/ml, pH6に緩衝処理)
化合物X 0.1% w/v
リン酸ナトリウムBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
100%にて注射するための水

(h) エーロゾルI mg/ml
化合物X 10.0
トリオレイン酸ソルビタン 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0

(i) エーロゾルII mg/ml
化合物X 0.2
トリオレイン酸ソルビタン 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0

(j) エーロゾルIII mg/ml
化合物X 2.5
トリオレイン酸ソルビタン 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6

(k) エーロゾルIV mg/ml
化合物X 2.5
大豆レシチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6

(l) 軟膏 ml
化合物X 40mg
エタノール 300μl
水 300μl
1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン 50μl
プロピレングリコール 1mlになるまで

注記
上記の製剤は、医薬業界によく知られている従来の手順によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は、従来の手段(例えば、酢酸フタル酸セルロースの被覆物を作製する)によって腸溶コーティングすることができる。エーロゾル製剤(h)〜(k)は標準的な定量エーロゾルディスペンサーと組合わせて使用することができ、懸濁剤であるトリオレイン酸ソルビタンと大豆レシチンは代替懸濁剤(例えば、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80、オレイン酸ポリグリセロール、又はオレイン酸等)で置き換えることができる。

Claims (7)

  1. 式I
    Figure 0004326328
    〔式中、
    Zは、O又はN(R2)であって、R2基は水素又は(1-6C)アルキルであり；
    mは、0、1、2、3、又は4であり；
    各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択されるか、あるいは式
    Q1-X1-
    [式中、X1は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2、及びN(R4)C(R4)2(式中、R4は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択されるか、あるいは(R1)mは(1-3C)アルキレンジオキシであり、
    このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH、及びC≡C(式中、R5は水素又は(1-6C)アルキルであるか、または挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
    このときR1置換基中のCH2=CH-基又はHC≡C-基が、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、又は式
    Q2-X2-
    [式中、X2は、直接結合であるか、又はCOとN(R6)CO(式中、R6は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される置換基を、CH2=もしくはHC≡の末端位置に有していてもよく、
    このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、一つ以上のハロゲノもしくは(1-6C)アルキル置換基またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式
    -X3-Q3
    [式中、X3は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S、及びN(R7)C(R7)2(式中、R7は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式
    -X4-R8
    [式中、X4は、直接結合であるか、又はOとN(R9)(式中、R9は水素または(1-6C)アルキルである)から選択され、R8は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、又は(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、又は式
    -X5-Q4
    [式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R10) (式中、R10は水素又は(1-6C)アルキルである)、及びCOから選択され、Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、もしくは3つの置換基を有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソもしくはチオキソ置換基を有していてもよく；
    nは、0、1、2、又は3であり；
    R3は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、又はN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノであるか、あるいは式
    -X6-R11
    [式中、X6は、直接結合であるか、又はOとN(R12)(式中、R12は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、R11は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、又はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、あるいは式
    -X7-Q5
    [式中、X7は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S、及びN(R13)C(R13)2(式中、R13は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q5は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、Q5中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソもしくはチオキソ置換基を有していてもよい]で示される基から選択される〕で示されるキノリン誘導体又は前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
  2. mが1又は2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択されるか、あるいは式
    Q1-X1-
    [式中、X1が、O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、及びOC(R4)2(式中、R4は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q1が、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであるか、あるいはX1が直接結合であって、Q1が、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択され、
    このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH、及びC≡C(式中、R5は水素又は(1-6C)アルキルであるか、または挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
    このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、一つ以上のハロゲノ基またはヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから、又は式
    -X3-Q3
    [式中、X3は、直接結合であるか、又はO、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO、及びC(R7)2O(式中、R7は水素又は(1-6C)アルキルである)から選択され、Q3は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、及び(2-6C)アルカノイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ、2つ、又は3つの置換基を有していてもよく、あるいは式
    -X4-R8
    [式中、X4は、直接結合であるか、又はOとN(R9)(式中、R9は水素または(1-6C)アルキルである)から選択され、R8は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、又は(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から、又は式
    -X5-Q4
    [式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R10) (式中、R10は水素又は(1-6C)アルキルである)、及びCOから選択され、Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つもしくは2つの置換基を有していてもよいヘテロサイクリル又はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1つの置換基を有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよい、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体。
  3. R1置換基は、キノリン環上の5-位、6-位、及び/又は7-位にのみ位置してよい、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体。
  4. ZがO又はNHであり；
    mが1であり、R1基が5-位、6-位、又は7-位に位置しているか、あるいはmが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5-位と7-位に、又は6-位と7-位に位置していて、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペント-4-イニルオキシ、ヘキス-5-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
    このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
    このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、一つ以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、及びアセトキシから選択される置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル、及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、そしてR1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、又はホモピペラジン-1-イル基が、アリル、メチルスルホニル、アセチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これら置換基の最後から8つの置換基がそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
    nが0又は1であり、R3が存在する場合は、R3が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
    請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
  5. ZがO又はNHであり；
    mが1であり、R1基が6-位又は7-位に位置しているか、あるいはmが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5-位と7-位に、又は6-位と7-位に位置していて、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
    このときR1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、CH=CH、及びC≡Cから選択される基の(2-6C)アルキレン鎖中への挿入によって隔てられていてもよく、
    このときR1置換基中のCH2基又はCH3基が、一つ以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、及びアセトキシから選択される置換基を、それぞれの前記CH2基又は前記CH3基上に有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル、及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、そしてR1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、又はホモピペラジン-1-イル基が、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、又は3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、これら置換基の最後から8つの置換基がそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ又は2つの置換基を有していてもよく、
    このときR1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1つ又は2つのオキソ置換基を有していてもよく；
    nが0又は1であり、R3が存在する場合は、R3が、2,3-メチレンジオキシフェニル基の5-位又は6-位に位置していて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
    請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
  6. ZがO又はNHであり；
    mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、4-ジメチルアミノブトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、4-ジエチルアミノブトキシ、2-ジイソプロピルアミノエトキシ、3-ジイソプロピルアミノプロポキシ、4-ジイソプロピルアミノブトキシ、2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-アリル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-アリル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-アリル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、4-ホモピペリジン-1-イルブトキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-クロロエトキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ、3-テトラヒドロピラン-4-イルプロポキシ、2-ピロル-1-イルエトキシ、3-ピロル-1-イルプロポキシ、2-(2-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(2-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(3-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(3-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(4-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、及び4-ピリジルメトキシから選択され、
    このとき2つの炭素原子に結合している、第2のR1基中のCH2基が、前記CH2基上にヒドロキシ基を有していてもよく、
    このとき第2のR1基中のヘテロアリール基が、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、及びメチルから選択される1つ又は2つの置換基を有していてもよく、第2のR1基中のヘテロサイクリル基が、ヒドロキシ、メチル、及びオキソから選択される1つ又は2つの置換基を有していてもよく；
    nが0又は1であり、R3基が2,3-メチレンジオキシフェニル基の6-位に位置していて、クロロとブロモから選択される；
    請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
  7. ZがNH又はOであり；
    mが2であり、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7-位に位置していて、ヒドロキシ、メトキシ、2-ブロモエトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-プロプ-2-イニルアミノエトキシ、2-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)エトキシ、3-(N-メチル-N-プロプ-2-イニルアミノ)プロポキシ、3-(2,5-ジメチルピロル-1-イル)プロポキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、3-(3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ、3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ、3-(2,5-ジメチル-3-ピロリジン-1-イル)プロポキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ、2-フルオロ-3-モルホリノプロポキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、3-ピペリジノプロポキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロポキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-クロロプロポキシ、及び3-ブロモプロポキシから選択され；
    nが0、1、又は2であり、R3基が存在する場合は、各R3基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、2-シアノエチル、ジメチルアミノメチル、フェニル、ベンジル、5-オキサゾリル、及びモルホリノメチルから選択される；
    請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、又は前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
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