JP4307843B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、抗腫瘍活性を有し、それゆえにヒトまたは動物体の治療法に有用な、特定の新規なキナゾリン誘導体、または薬学的に許容されるその塩に関する。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造方法、それを含む医薬組成物、および治療法(例えばヒトなどの温血動物における固形癌疾患の予防または治療における使用のための医薬の製造)におけるその使用に関する。

乾癬および癌などの細胞増殖疾患に対する現在の治療処方計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。かかる化合物は一般的に言って細胞に対して有毒であるが、腫瘍細胞などの急速に増殖する細胞への毒作用は有用である可能性がある。ＤＮＡ合成阻害以外のメカニズムにより作用する、抗腫瘍剤に対する代替アプローチは、作用の選択性の増強を示す可能性がある。

近年、細胞のＤＮＡの一部を癌遺伝子(即ち活性化を受けて悪性腫瘍細胞の形成へと誘導する遺伝子)へ形質転換することにより、細胞の癌化を引き起こすことができることが見出された(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91)。これらのいくつかの癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を引き起こす。増殖因子受容体複合体の活性化は、続いて、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの癌遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコード化しており、特定の増殖因子受容体もまたチロシンキナーゼ酵素であることが知られている(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443；Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。最初に特定されたチロシンキナーゼのグループは、例えば、pp60^v-Srcチロシンキナーゼ(v-Srcとしても知られる)などのウイルス癌遺伝子と、例えば、pp60^c-Src(c-Srcとしても知られる)などの、正常細胞における対応するチロシンキナーゼに由来する。

受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学信号の伝達に重要な役割を果たす。これらは、細胞膜を貫通し、上皮増殖因子(ＥＧＦ)などの増殖因子に対する細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、それにより細胞増殖に影響するキナーゼとして機能する細胞内部分を有する、大きな酵素である。異なる受容体型チロシンキナーゼに結合する増殖因子ファミリーに基づく種々のクラスの受容体型チロシンキナーゼが知られている(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73)。分類には、EGF、TGFα、NeuおよびerbB受容体などの受容体型チロシンキナーゼのEGFファミリーを含むクラスI受容体型チロシンキナーゼ、インスリン、IGFI受容体およびインスリン受容体関連受容体(IRR)などの受容体型チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含むクラスII受容体型チロシンキナーゼ、ならびにPDGFa、PDGFb、およびコロニー刺激因子1(CSF1)受容体などの受容体型チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子(PDGF)ファミリーを含むクラスIII受容体型チロシンキナーゼを含む。

細胞内に位置し、腫瘍細胞の運動性、播種および侵襲性ならびにそれに続く転移性腫瘍増殖などに影響する生化学信号の伝達に関与する非受容体型チロシンキナーゼのクラスに属する特定のチロシンキナーゼもまた知られている(Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 and Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478)。Src、LynおよびYesチロシンキナーゼなどのSrcファミリー、AblおよびArgなどのAblファミリーならびにJak1およびTyk2などのJakファミリーを含む、種々のクラスの非受容体型チロシンキナーゼが知られている。

非受容体型チロシンキナーゼのSrcファミリーは、正常細胞において高度に制御されており、細胞外刺激がない場合、不活性形を維持していることが知られている。しかしながらc-SrcチロシンキナーゼなどのいくつかのSrcファミリーメンバーは、例えば結腸癌、直腸癌および胃癌などの消化器癌(Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 and Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090)、および乳癌(Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810)など通常のヒト癌においてしばしば有意に活性化(正常細胞レベルと比較して)されている。非受容体型チロシンキナーゼのSrcファミリーはまた、肺の腺癌および扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌(Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7)、膀胱癌(Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62)、食道癌(Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8)、前立腺癌、卵巣癌(Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70)、および膵臓癌 (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8) などの他の通常のヒト癌においても所在が確認されている。非受容体型チロシンキナーゼのSrcファミリーについてヒト腫瘍組織をさらに試験する時、その広い分布が立証されると予想される。

c-Src非受容体型チロシンキナーゼの主要な役割は、例えば、焦点接着キナーゼおよびパキシリンを含む多くの細胞質タンパク質との相互作用により焦点接着複合体の会合を制御することであることがさらに知られている。さらに、細胞運動性を容易にするアクチン細胞骨格を制御するシグナル伝達経路に、ｃ-Srcがカップリングしている。同様に、インテグリンを介するシグナル伝達およびカドヘリン依存性細胞間接着の阻害において、c-Src、c-Yes、およびc-Fyn非受容体型チロシンキナーゼが重要な役割を果たしている(Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 and Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471)。血流中への播種、他の組織への浸潤および転移性腫瘍増殖の開始の諸段階を局所癌が進行していくためには、細胞運動性が必然的に必要とされる。例えば、局在性疾患から播種性、湿潤性転移性疾患への結腸癌の進行は、c-Src非受容体型チロシンキナーゼ活性と関連づけられている(Brunton et al., Oncogene , 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 and Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537)。

従って、かかる非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は、転移性腫瘍増殖阻害をもたらす、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤として、そして哺乳動物癌細胞の播種性および侵襲性の阻害剤として、有用性が認められてきている。とりわけ、かかる非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は、固形癌疾患の封じ込めおよび/または治療における使用のための抗浸潤剤として有用であると期待される。

驚くべきことに、今回我々は、特定のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。本発明に記載の化合物が単一の生物学的プロセスへの効果のみにより薬理活性を有することを示すことを意図するわけではないが、転移性腫瘍細胞を侵襲性および遊走性へと導くシグナル伝達ステップに関与する1以上の非受容体型チロシン特異的プロテインキナーゼの阻害により、本化合物が抗腫瘍効果を表すと思われる。とりわけ、非受容体型チロシンキナーゼのSrcファミリーの阻害により(例えば、1以上のc-Src、c-Yesおよびc-Fynの阻害により）本発明の化合物は抗腫瘍効果を表すと考えられる。

c-Src非受容体型チロシンキナーゼ酵素はまた、破骨細胞により亢進される骨吸収の調節に関与することも知られている（Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702； Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627； Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 and Missbach et al., Bone, 1999, 24 , 437-49)。従って、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は、骨粗しょう症、パジェット病、骨における転移性疾患および腫瘍誘発性高カルシウム血症などの骨疾患の予防および治療に有用である。

炎症性疾患(例えば、リウマチ様関節炎および炎症性腸疾患)、線維性疾患(例えば、肝硬変および肺線維症)、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚過敏反応、血管疾患(例えば、アテローム性硬化症および再狭窄)、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症などの種々の非悪性疾患に起因する制御されていない細胞増殖の阻害にもまた、本発明の化合物は有用である。

本発明化合物は、一般的に、非受容体型チロシンキナーゼのSrcファミリーに対する強力な阻害活性(例えばc-Srcおよび/またはc-Yesの阻害による)を有し、一方では、受容体型チロシンキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ(例えば、EGF受容体型チロシンキナーゼおよび/またはVEGF受容体型チロシンキナーゼ)に対してより低い阻害活性を有している。さらにまた、特定の本発明化合物は、非受容体型チロシンキナーゼのSrcファミリー(例えば、c-Srcおよび/またはc-Yes)に対して、VEGF受容体型チロシンキナーゼに対してよりもかなり強力な活性を有している。かかる化合物は、非受容体型チロシンキナーゼSrcファミリー(例えばc-Srcおよび/またはc-Yes)に対し十分な活性を有するので、VEGF受容体型チロシンキナーゼに対してほとんど活性を示さない一方、例えばc-Srcおよび/またはc-Yesを阻害するのに十分な量で、使用することができる。

本発明の一つの側面によれば、式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される

[式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、SO、ＳＯ₂あるいはC(R²)₂基(式中各Ｒ²基(同一であっても異なっていても良い)は水素または(1-6C)アルキルである)であり；
mは０、１、２または3であり；
各R¹基(同一であっても異なっていても良い)は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、あるいは以下の基から選択され：
Q^{1 _} X^{1 _}
(式中X¹は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO₂、N(R⁴)、CO、CH(OR⁴)、CON(R⁴)、N(R⁴)CO、SO₂N(R⁴)、N(R⁴)SO₂、OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂およびN(R⁴)C(R⁴)₂(ここでR⁴は水素または(1-6C)アルキルである)より選択され、そしてQ¹はアリール、アリール-(1-6C)アルキル(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、あるいは(R¹)_mは(1-3C)アルキレンジオキシである)、
そしてここで、R¹置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、CH=CH、およびC≡Cから選択される基(ここでR⁵は水素または(1-6C)アルキルであり、あるいは挿入基がNR⁵である場合、R⁵は(2-6C)アルカノイルとすることができる)をこの鎖に挿入することにより分離され、
そしてここでR¹置換基内のいずれかのCH₂=CH- またはHC≡C-基は、所望により、末端のCH₂= またはHC≡ 位にハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N--[(ジ1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、あるいは以下の式の基から選択される置換基を有し：
Q^{2 _} X^{2 _}
(式中X²は、直接結合であるか、あるいはCOおよびN(R⁶)CO(式中R⁶は水素または(1-6C)アルキルである)から選択され、Q²はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルである)、
そしてここで、R¹置換基内のいずれかのCH₂ またはCH₃ 基は、所望により当該各CH₂またはCH₃基上に1以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基あるいはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ, N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルファモイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルファモイルアミノ、あるいは以下の式の基から選択される置換基を有し：
^_ X^{3 _} Q³
(式中X³は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO、SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、C(R⁷)₂O、C(R⁷)₂SおよびN(R⁷)C(R⁷)₂(ここでR⁷は水素あるいは(1-6C)アルキルである)から選択され、そしてQ³はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルである)、
そしてここで、R¹上の置換基内のいずれかのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、および N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、あるいは以下の式の基から選択される１、2または3個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し：
^_ X^{4 _} R⁸
(式中X⁴は直接結合であるか、またはOおよびN(R⁹) (ここでR⁹は水素または(1-6C)アルキルである)より選択され、そしてR⁸はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、あるいは以下の式の基である)：
^_ X^{5 _} Q⁴
(式中X⁵は直接結合であるか、またはO、N(R¹⁰) (ここでR¹⁰は水素または(1-6C)アルキルである)およびCOから選択され、そしてQ⁴は、所望によりハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルおよび(1-6C)アルコキシから選択される、1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有する、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルである）、
そしてここで、R¹の置換基内のいずれかのヘテロシクリル基は、所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有し；
nは０、１、または3であり；そして
R³はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノあるいは以下の式の基である：
^_ X^{6 _} R¹¹
(式中X⁶は、直接結合であるか、またはOおよびN(R¹²) (ここでR¹²は水素または(1-6C)アルキルである)より選択され、R¹¹はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、あるいは以下の式の基からのものである)：
X^{7 _} Q⁵
(式中X⁷は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CO、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、C(R¹³)₂O、C(R¹³)₂SおよびN(R¹³)C(R¹³)₂(ここでR¹³は水素または(1-6C)アルキルである)から選択され、、Q⁵は、所望によりハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルおよび(1-6C)アルコキシから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルであり、Q⁵内のいずれかのヘテロシクリル基は所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有することができる)]。

本明細書において、一般名"アルキル"は、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルなどの直鎖および分枝鎖のアルキル基を共に含み、そしてまたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの(3-7C)シクロアルキル基も含む。しかしながら、各アルキル基を"プロピル"などと呼ぶ時、直鎖型のみに限定され、各分枝鎖アルキル基を"イソプロピル"などと呼ぶ時、分枝鎖型のみに限定され、そして各シクロアルキル基を"シクロペンチル"などと呼ぶ時、5員環のみに限定される。同様な変換は他の一般名にも適用され、例えば、(1-6C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシを含み、(1-6C)アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロヘキシルアミノを含み、そしてジ-[(1-6C)アルキル]アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-シクロブチル-N-メチルアミノおよびN-シクロヘキシル-N-エチルアミノを含む。

前記の式Iの化合物の一部が1以上の不斉炭素原子の存在により光学活性形あるいはラセミ形として存在しうる場合において、本発明は、前記の活性を有する、いずれかのかかる光学活性形またはラセミ形もその記載中に含むと解されなければならない。光学活性形の合成は当業界に公知の有機化学の標準法(例えば、光学活性出発物質からの合成あるいはラセミ体の分割)により実施できる。同様に、前記の活性は以下に引用する標準的な実験技術を用いて評価できる。

前記の一般基に関する適切な基は以下に記載するものを含む。
'Q'基(Q¹-Q⁵)のいずれか一つがアリールである場合の適切な基は、あるいは'Q'基内のアリール基に適切な基は、例えばフェニルあるいはナフチルであり、好ましくはフェニルである。

"Q"基(Q¹またはQ³)のいずれか一つが(3-7C)シクロアルキルの場合の適切な基は、あるいは'Q'基内の(3-7C)シクロアルキルに適切な基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ[2．2．1]ヘプチルであり、"Q"基(Q¹またはQ³)のいずれか一つが(3-7C)シクロアルケニルの場合の適切な基、あるいは'Q'基内の(3-7C)シクロアルケニルに適切な基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。

'Q'基(Q¹-Q⁵)のいずれか一つがヘテロアリールの場合の適切な基は、あるいは'Q'基内のヘテロアリール基に適切な基は、例えば、酸素、窒素および硫黄から選択される最大5個のヘテロ原子を有する、芳香族5員あるいは6員単環式環または9員または10員2環式環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1，3，5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。

'Q'基(Q¹-Q⁵)のいずれか一つがヘテロシクリルの場合の適切な基は、あるいは'Q'基内のヘテロシクリル基に適切な基は、例えば、酸素、窒素および硫黄から選択される最大5個のヘテロ原子を有する非芳香族飽和あるいは部分飽和3-10員単環式または2環式環であり、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1，4-チアジニル、1，1-ジオキソテトラヒドロ-1，4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、またはテトラヒドロピリミジニルであり、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有する基に適切な基は、例えば、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2，5-ジオキソピロリジニル、2，5-ジオキソイミダゾリジニルまたは2，6-ジオキソピペリジニルである。

ヘテロアリール-(1-6C)アルキルである'Q'基の適切な基は、例えば、ヘテロアリールメチル、2-ヘテロアリールエチルおよび3-ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル基よりもむしろアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、またはヘテロシクリル-(1-6C)アルキル基が存在する場合に"Q"に関して対応する適切な基を含む。

構造式Iにおいて、キナゾリン環の2位および5位のそれぞれに水素原子が存在する。従って、R¹置換基はキナゾリン環の6、7、または8位のみに位置することができ、即ち、2位および5位は未置換であることが理解されなければならない。さらに、構造式I中の2，3-メチレンジオキシフェニル基上に存在することができるR³基はフェニル環上あるいは2，3-メチレンジオキシ基中のメチレン基上に位置することができることが理解されなければならない。好ましくは、構造式I内の2，3-メチレンジオキシフェニル基上に存在するいずれかのR³基は、そのフェニル環上に位置する。

いずれかの'R'基(R¹-R¹³)あるいはR¹またはR³置換基内の種々の基に適する基は以下を含む：
ハロゲノ： フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
(1-6C)アルキル： メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチル；
(2-8C)アルケニル： ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブト-2-エニル；
(2-8C)アルキニル： エチニル、2−プロピニルおよびブト-2-イニル；
(1-6C)アルコキシ： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
(2-6C)アルケニルオキシ： ビニルオキシおよびアリルオキシ；
(2-6C)アルキニルオキシ： エチニルオキシおよび2−プロピニルオキシ；
(1-6C)アルキルチオ： メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
(1-6C)アルキルスルフィニル： メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
(1-6C)アルキルスルホニル： メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
(1-6C)アルキルアミノ： メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ： ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
(1-6C)アルコキシカルボニル： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイル： N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイルおよびN-プロピルカルバモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル： N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジエチルカルバモイル；
(2-6C)アルカノイル： アセチルおよびプロピオニル；
(2-6C)アルカノイルオキシ： アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
(2-6C)アルカノイルアミノ： アセトアミドおよびプロピオンアミド；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ： N-メチルアセトアミドおよびN-メチルプロピオンアミド；
N-(1-6C)アルキルスルファモイル： N-メチルスルファモイルおよびN-エチルスルファモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル： N,N-ジメチルスルファモイル；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノ： メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ： N-メチルメタンスルホニルアミノおよびN-メチルエタンスルホニルアミノ；
(3-6C)アルケノイルアミノ： アクリルアミド、メタアクリルアミドおよびクロトンアミド；
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ： N-メチルアクリルアミドおよびN-メチルクロトンアミド；
(3-6C)アルキノイルアミノ： プロピオールアミド；
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ： N-メチルプロピオールアミド；
アミノ-(1-6C)アルキル： アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチルおよび3-アミノプロピル；
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル： メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチルおよび3-メチルアミノプロピル；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル： ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチルおよび3-ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ-(1-6C)アルキル： クロロメチル、2−クロロエチル、1-クロロエチルおよび3-クロロプロピル
ヒドロキシ-(1-6C)アルキル： ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチルおよび3-ヒドロキシプロピル；
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル： メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチルおよび3-メトキシプロピル；
シアノ-(1-6C)アルキル： シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチルおよび3-シアノプロピル；
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル： アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチルおよび2-アセトアミドエチル；そして
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル： メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ブトキシカルボニルアミノメチルおよび2-メトキシカルボニルアミノエチル。

(1-3C)アルキレンジオキシ基の場合の(R¹)_mに適切な基は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、それらの酸素原子は環の隣接部位を占める。
前記のように、R¹基が式Q¹-X¹-基を形成し、例えば、X¹がOC(R⁴)₂連結基である場合、キナゾリン環に結合しているのは、OC(R⁴)₂連結基の炭素原子であって酸素原子ではなく、そして酸素原子はQ¹基に結合している。同様に、例えば、R¹置換基内のCH₃基が式-X³-Q³基を有し、そして例えば、X³がC(R⁷)₂O連結基の場合、CH₃基が結合しているのは、C(R⁷)₂O連結基の炭素原子であって酸素原子ではなく、そして酸素原子はQ³基に結合している。同様な約束事が、式Q²-X²-および-X⁷-Q⁵の基の結合にも適用される。

前記のように、Ｒ¹置換基内のいずれかの(2-6Ｃ)アルキレン鎖における隣接炭素原子は、所望によりその鎖中へのO、CON(R⁵)またはC≡Cなどの基の挿入により分離される。例えば、2-モルホリノエトキシ基のエチレン鎖中にC≡C基を挿入することにより、4-モルホリノブト-2-イニルオキシが得られ、例えば、3-メトキシプロポキシ基のエチレン鎖中にＣＯＮＨ基を挿入することにより、例えば、2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基が得られる。

前記のように、R¹置換基内のいずれかのCH₂=CH-またはHC≡C-基が、所望により置換基の末端CH₂= またはHC≡位に、Ｘ^２が例えばNHCOであり、Q^２がヘテロシクリル-(１-６C)アルキル基である式Q^{2 _} X^{2 _}基などの置換基を有する場合、これにより形成される適切なR^１置換基は、例えば、N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイルビニルなどのN-[ヘテロシクリル(1-6C)アルキル]カルバモイルビニル基、あるいはN-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイルエチニルなどのN-[ヘテロシクリル-(1-6C)アルキル]カルバモイルエチニル基を含む。

前記のように、R^１置換基内のいずれかのCH_２またはCH_３基が、所望により当該CH_２またはCH_３基上に１以上のハロゲノまたは(１-６C)アルキル置換基を有する場合、各該CH_２基上に1個または2個のハロゲノまたは(１-６C)アルキル置換基が適切に存在し、各該CH_３基上に１、２または３個のかかる置換基が適切に存在する。

前記のように、R^１置換基内のいずれかのCH_２またはCH_３基が、所望により当該各CH_２またはCH_３基上に前記の置換基を有する場合、これにより形成される適切なR^１置換基は、例えば、２-ヒドロキシ-３-ピペリジノプロポキシおよび２-ヒドロキシ-３-モルホリノプロポキシなどのヒドロキシ置換へテロシクリル-(１-６C)アルコキシ基、３-アミノ-２-ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ-(２-６C)アルコキシ基、２-ヒドロキシ-３-メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換(１-６C)アルキルアミノ-(２-６C)アルコキシ基、３-ジメチルアミノ-２-ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ-[(１-６Ｃ)アルキル]アミノ-(２-６Ｃ)アルコキシ基、2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピルアミノおよび2-ヒドロキシ-３−モルホリノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換へテロシクリル-(１-６Ｃ)アルキルアミノ基、３-アミノ-２-ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ-(２-６Ｃ)アルキルアミノ基、２-ヒドロキシ-３-メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換(１-６Ｃ)アルキルアミノ-(２-６Ｃ)アルキルアミノ基、２-ヒドロキシ-３-メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換(１-６Ｃ)アルキルアミノ-(２-６Ｃ)アルキルアミノ基、３-ジメチルアミノ-２-ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ-[(１-６Ｃ)アルキル]アミノ-(２-６Ｃ)アルキルアミノ基、２-ヒドロキシエトキシなどのヒドロキシ置換(１-６Ｃ)アルコキシ基、２-メトキシエトキシおよび３-エトキシプロポキシなどの(１-６Ｃ)アルコキシ置換(１-６Ｃ)アルコキシ基、２-メチルスルホニルエトキシなどの(１-６Ｃ)アルキルスルホニル置換(１-６Ｃ)アルコキシ基、そして２-モルホリノエチルアミノメチル、２-ピペラジン-１-イルエチルアミノメチルおよび３-モルホリノプロピルアミノメチルなどのヘテロシクリル置換(１-６Ｃ)アルキルアミノ-(１-６Ｃ)アルキル基を含む。

式Ｉの化合物の薬学的に許容される適切な塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機または有機酸を用いた式Ｉの化合物の酸付加塩であり；あるいは例えば、十分な酸性を有する式Iの化合物の塩であり、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリまたはアルカリ土塁金属塩、あるいはアンモニウム塩、あるいはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩である。

本発明の特定の新規化合物は、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を含み、ここで特記しない限り、Z、m、R¹、nおよびR³のそれぞれは、前記あるいは以下の(ａ)-(ｊ)項に記載のいずれかの意味を有する：
(a) ZはO、S、SO、SO₂またはCH₂である；
(b) ZはOである；
(c) mは１または２であり、そして各R^１基(同一であっても異なっていても良い)は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、あるいは以下の式から選択され：
Q^{1 _} X^{1 _}
(式中、X^１は直接結合であるか、あるいはR^４が水素あるいは(１-６C)アルキルであるO、N(R⁴)、CON(R⁴)、N(R⁴)COおよびOC(R⁴)₂より選択され、そしてQ^１はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルである)、
そしてここでR^１置換基内のいずれかの(２-６C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、所望によりO、N(R⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、CH=CHおよびC≡C(ここでR^５は水素または(１-６)アルキルである)から選択される基の鎖中への挿入により分離され、あるいは挿入基がN(R^５)の場合、R^５はまた(２-６C)アルカノイルとすることができ、
そしてここで、R^１置換基内のいずれかのCH₂=CH-またはHC≡C-基が、所望により末端CH₂=またはHC≡位に、カルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、あるいは以下の式の基を有し：
Q^{2 _} X^{2 _}
(式中X^２は直接結合であるか、またはCOあるいはN(R^６)CO(ここでR^６は水素または(１-６C)アルキルである）、そしてQ^２はヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルである)、
そしてここで、R^１置換基内のいずれかのCH_２またはCH_３基は、所望により当該各CH_２またはCH_３基上に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、あるいは以下の基を有し：
^_ X^{3 _} Q³
(式中X^３は直接結合であるか、あるいはO、N(R⁶)、CON(R⁷)、N(R⁷)COおよびC(R⁷)₂O(ここでR^７は水素または(１-６C)アルキルである)から選択され、そしてQ^３はヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルである)、
そしてここで、R^１上の置換基内のいずれかのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイルおよびN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択される１、２または３個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し、あるいは、所望により以下の式から選択される１置換基を有し：
^_ X^{4 _} R⁸
(式中X^４は直接結合であるか、あるいはOまたはN(R^９)(ここでR^９は水素または(１-６C)アルキルである)より選択され、そしてR^８はヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ -(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルおよび以下の基である)：
^_ X^{5 _} Q^4
(式中、X^５は直接結合であるか、あるいはO、N(R¹⁰) (ここでR¹⁰は水素あるいは(1-6C)アルキルである)およびCOから選択され、そしてQ⁴は、所望によりハロゲノ(1-6C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い）を有するヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキルである、
そしてここでR¹上の置換基内のいずれかのヘテロシクリル基は所望により1個または2個のオキソ置換基を有する；
(d) ｍは1または2であり、各Ｒ¹基(同一であっても異なっていても良い)は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミドおよびプロピオールアミド、または以下の式の基から選択され：
Q^{1 _} X^{1 _}
(式中、X¹は直接結合であるか、あるいはO、NH、CONH、NHCO およびOCH₂より選択され、Q¹ はフェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1，2，3-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-1-イル、2-、3-または4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1，2，3-トリアゾリル)エチル、3-(1，2，3-トリアゾリル)プロピル、2-(1，2，4-トリアゾリル)エチル、3-(1，2，4-トリアゾリル)プロピル、2-、3-または4-ピリジルメチル、2-(2-、3-または4-ピリジル)エチル、3-(2-、3-または4-ピリジル)プロピル、1-、2-または3-ピロリジニル、モルホリノ、1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-、3-または4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-、2-または3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-または4-ピペリジニルメチル、1-、3-または4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチルまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルである)、
そしてここで、Ｒ¹置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖内における隣接炭素原子は、所望により鎖内へのO、NH、CONH、NHCO、CH=CHおよびC≡Cから選択される基の挿入により分離され、
そしてここで、Ｒ¹置換基内のいずれかのCH₂=CH-またはHC≡C-基は、所望により置換基の末端CH₂=CH-またはHC≡C-位に、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピルまたは4-ジメチルアミノブチル、あるいは以下の式の基から選択される置換基を有し：
Q^{2 _} X^{2 _}
(式中、Ｘ²は直接結合であるか、あるいはCO、NHCOあるいはN(Me)COであり、Q² はピリジル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピルまたは4-ピペラジン-1-イルブチルである)、
そしてここで、Ｒ¹置換基内のいずれかのCH₂ またはCH₃基は、所望により当該各CH₂ またはCH₃基上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミドおよびN-メチルアセトアミド、あるいは以下の式の基から選択される置換基を有し：
^_ X^{3 _} Q³
(式中、Ｘ³は直接結合であるか、あるいはO、NH、CONH、NHCOおよびCH₂Oから選択され、Q³はピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルである)、
そしてここで、Ｒ¹上のいずれかのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択される1、2または3個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し、あるいは、所望により以下の式の基から選択される1個の置換基を有し：
^_ X^{4 _} R⁸
(式中、Ｘ⁴は直接結合であるか、あるいはＯおよびＮＨより選択され、R⁸ は2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチルまたはtert-ブトキシカルボニルアミノメチル、および以下の式の基であり)：
^_ X^{5 _} Q⁴
(式中、Ｘ⁵は直接結合であるか、あるいはＯ、NHおよびCOから選択され、Q⁴ はピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルであり、該基のそれぞれが、所望によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有する)、
そしてここで、R¹上の置換基内のいずれかのヘテロシクリル基は、所望により1個または2個のオキソ置換基を有する；
(e) mは1または2であり、各R¹基(同一であっても異なっていても良い)は6位および/あるいは７位に位置し、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1，2，3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1，2，3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1，2，4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1，2，4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、ピリド-4-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノより選択され、
そしてここで、R¹置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子は、所望によりO、NH、CH=CHおよびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入により分離され、
そしてR¹がビニルまたはエチニル基の場合、R¹置換基は、所望により末端CH₂=またはHC≡位に、N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピルおよび4-ジメチルアミノブチル、あるいは以下の式の基から選択される置換基を有し：
Q^{2 _} X^{2 _}
(式中、X²は直接結合であるか、あるいはNHCOまたはN(Me)COであり、Q²はイミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、3-イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピルまたは4-ピペラジン-1-イルブチルである)、
そしてここで、R¹置換基内のいずれかのCH₂またはCH₃基は、所望により当該各CH₂またはCH₃上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミドおよびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を有し、
そしてここで、R¹上の置換基内のいずれかのフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはヘテロシクリル基は、所望によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイルおよびメトキシから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し、そしてR¹置換基内のピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、所望により2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルによりN置換され、該置換基の最後の8つはそれぞれ、所望によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し、
そしてここでR¹上の置換基内のいずれかのヘテロシクリル基は、所望により1個または2個のオキソ置換基を有する；
(f) mは1であり、R¹基は6位または7位に位置し、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1，2，3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、2-(1，2，4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシより選択され、
そしてここで、R¹置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子は、所望によりO、NH、CH=CHおよびC≡Cから選択される基の鎖への挿入により分離され、
そしてここで、R¹置換基内のいずれかのCH₂またはCH₃基は、所望により当該CH₂またはCH₃基上にヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノおよびアセトキシから選択される置換基を有し、
そしてここで、R¹上の置換基内のいずれかのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチルおよびメトキシから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し、
そしてここで、R¹上の置換基内のいずれかのヘテロシクリル基は、所望により1個または2個のオキソ置換基を有する；
(g) ｎは0である；
(h) nは1または2であり、R³基(同一であっても異なっていても良い)は、2，3-メチレンジオキシフェニル基の5位および/または6位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルおよび(1-6C)アルコキシから選択される；
(i) ｎは1または2であり、R³基(同一であっても異なっていても良い)は、2，3-メチレンジオキシフェニル基の5位および/または6位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、メトキシおよびエトキシから選択される；そして
(j) nは1であり、R³基は、2，3-メチレンジオキシフェニル基の5位または6位(とりわけ6位)に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される。

本発明の好ましい化合物は、以下の式Iのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその酸付加塩である：
[式中：ZはOであり；
mは1または2であり、各R¹基(同一であっても異なっていても良い）は6位および/または7位に位置し、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1，2，4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシおよび3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
そしてここで、R¹置換基内のいずれかの(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子は、所望によりNH、CH=CHおよびC≡C基の鎖中への挿入により分離され、
そしてここで、R¹基内のいずれかのCH₂またはCH₃基は、所望により当該各CH₂またはCH₃上にヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノおよびアセトキシから選択される置換基を有し；
そしてここで、R¹上の置換基内のいずれかのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイルおよびN,N-ジメチルカルバモイルから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し、R¹置換基内のピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イルは、所望により2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルによりN置換され、該置換基の最後の8個は、所望によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1個または2個の置換基(同一であっても異なっていても良い)を有し、
そしてここで、Ｒ¹置換基内のいずれかのヘテロシクリル基は、1個または2個のオキソ置換基を有し；そして
ｎは0または1であり、Ｒ³は、存在する場合、2、3-メチレンジオキシフェニル基の5位または6位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシおよびエトキシから選択される]。

本発明のさらに好ましい化合物は、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容されるその酸付加塩である：
[式中：ＺはＯであり；
ｍは2であり、第一のＲ¹基は6位に位置し、そしてヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシから選択され、第二のＲ¹基は7位に位置し、そして2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、4-ジメチルアミノブトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、4-ジエチルアミノブトキシ、2-ジイソプロピルアミノエトキシ、3-ジイソプロピルアミノプロポキシ、4-ジイソプロピルアミノブトキシ、2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1、1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1、1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-メチルスルホニルエトキシおよび3-メチルスルホニルプロポキシから選択され、
そしてここで、2個の炭素原子に結合している、第二のＲ¹基内のいずれかのＣＨ₂基は、所望により該ＣＨ₂基上にヒドロキシまたはアセトキシ基を有し、そしてここで、第二のＲ¹基内のいずれかのヘテロシクリルは所望により1個または2個のオキソ置換基を有し；そして
ｎは0であり、またはｎは1であり、Ｒ³基は2、3-メチレンジオキシフェニル基の5位または6位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシおよびエトキシから選択される]。

さらに好ましい本発明の化合物は、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその酸付加塩である：
[式中：ＺはＯであり；
ｍは2であり、第一のＲ¹基は6-メトキシ基であり、第二のＲ¹基は7位に位置し、そして2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、4-ジメチルアミノブトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、4-ジエチルアミノブトキシ、2-ジイソプロピルアミノエトキシ、3-ジイソプロピルアミノプロポキシ、4-ジイソプロピルアミノブトキシ、2-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-イソブチ-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-イソブチル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-(N-アリル-N-メチルアミノ)エトキシ、3-(N-アリル-N-メチルアミノ)プロポキシ、4-(N-アリル-N-メチルアミノ)ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、N-メチルピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、N-シアノメチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、4-ホモピペリジン-1-イルブトキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ、3-テトラヒドロピラン-4-イルプロポキシ、2-ピロール-1-イルエトキシ、3-ピロール-1-イルプロポキシ、2-(2-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(2-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(3-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(3-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-(4-ピリジルオキシ)プロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシおよび4-ピリジルメトキシから選択され、
そしてここで、2個の炭素原子に結合している、第二のＲ¹基内のいずれかのＣＨ₂基は、所望により該ＣＨ₂基上にヒドロキシ基を有し、
そしてここで、第二のＲ¹基内のいずれかのヘテロアリール基は、所望によりクロロ、シアノ、ヒドロキシおよびメチルから選択される1個または2個の置換基を有し、そして、第二のＲ¹基内のいずれかのヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、メチルおよびオキソから選択される1個または2個の置換基を有し；そして
ｎは0でありあるいはｎは1であり、Ｒ³基は2、3-メチレンジオキシフェニル基の6位に位置し、クロロおよびブロモから選択される]。

さらに好ましい本発明の化合物は以下の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩である：
[式中：ＺはＯであり；
ｍは2であり、第一のＲ¹基は6-メトキシ基であり、第二のＲ¹基は7位に位置し、そして2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシおよび、2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され；そして
ｎは0であり、またはｎは1であり、Ｒ³基は2，3-メチレンジオキシフェニル基の6位に位置し、クロロまたはブロモから選択される]。

さらに好ましい本発明の化合物は、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその酸付加塩である：
[式中：ＺはＯであり；
ｍは2であり、第一のＲ¹基は6-メトキシ基であり、第二のＲ¹基は7位に位置し、そして、3-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)プロポキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、3-モルホリノプロポキシ、3-(1，1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1，4-チアジン-4-イル)プロポキシ、3-ピペリジノプロポキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシおよび2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシから選択され、
そしてここで、2個の炭素原子に結合している、第二のＲ¹基内のいずれかのＣＨ₂基は、所望により該ＣＨ₂基上にヒドロキシ基を有し；そして
ｎは0である]。

とりわけ好ましい本発明の化合物は、例えば以下から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその酸付加塩である：
6-メトキシ-4-(2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン、
4-(6-クロロ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン1-イルプロポキシ)キナゾリン、
4-(6-ブロモ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン、
6-メトキシ-4-(2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(6-クロロ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4-(6-ブロモ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6-メトキシ-4-(2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン、
4-(6-クロロ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン、
4-(6-ブロモ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン、
6-メトキシ-4-(2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン、
4-(6-クロロ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンおよび
4-(6-ブロモ-2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン。

式Ｉのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容されるその塩は、化学関連物質の製造に適用できる公知のいずれの方法によっても製造できる。かかる方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に用いる時、本発明のさらなる特徴を提供し、以下の代表的な改良法により説明される(ここで特記しない限り、Ｚ、ｍ、Ｒ¹、ｎおよびＲ³は前記の意味のいずれかを有する)。必要な出発物質は有機化学の標準法を用いて得ることができる。かかる出発物質の製造法は、以下の代表的な改良法と関連して記載され、そして添付の実施例中に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者に公知の、記載されている方法と類似の方法を用いて得ることができる。

(ａ) ＺがＯまたはＳ基である式Ｉの化合物の製造については、式ＩＩのキナゾリン

(式中Ｌは脱離可能基であり、ｍおよびＲ¹は、必要に応じていずれかの官能基が保護されているという条件下で、前記の意味のいずれかを有する)と式IIIの化合物

(式中ＺはＯまたはＳ基であり、ｎおよびＲ³は、必要に応じていずれかの官能基が保護されているという条件下で、前記の意味のいずれかを有する）との反応(その後存在するいずれかの保護基を慣用法により除去する)。

この反応は、適切な酸の存在下、あるいは適切な塩基の存在下で、好都合に実施することができる。適切な酸は、例えば、塩化水素または臭化水素などの無機酸である。適切な塩基は、例えば、ピリジン、2，6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンなどの有機アミン塩基、あるいは例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土塁金属の炭酸塩または水酸化物、あるいは例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。

適切な脱離可能基Lは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
反応は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは1，4-ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、あるいはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒などの適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下、好都合に実施される。反応は、例えば、10-250℃、好ましくは40-120℃の温度範囲で、好都合に実施される。

一般的に、式IIのキナゾリンは、N,N-ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下、好都合には炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えば、25-150℃、好ましくは70℃付近の温度範囲で、式IIIの化合物と反応させることができる。

式Iのキナゾリン誘導体は、本方法により遊離塩基の形で得ることができ、あるいは式H-Ｌ(式中、Lは前記の意味を有する)の酸との塩の形で得ることができる。塩から遊離塩基を得ることを所望する場合、例えば、ピリジン、2，6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンなどの有機アミン塩基、あるいは例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物などの適切な塩基を用いて処理することができる。

保護基は、一般的に言って、当該基の保護に適切であるとして文献に記載されているかあるいは当業者に公知であるいずれの基からも選択することができ、そして慣用法を用いて導入することができる。保護基は、当該保護基の除去に適切であるとして文献に記載されているかあるいは当業者に公知であるいずれの好都合な方法を用いても除去でき、かかる方法は、分子中の他の基の分解を最小限に抑えて保護基を除去できるように選択される。

便宜のため以下に保護基の具体例を示すが、ここで例えば、低級アルキルにおける"低級"は、このように呼ぶ基が好ましくは1-4個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が網羅的ではないことは理解されるであろう。以下に保護基の除去法の具体例が示される場合、これらは同様に網羅的ではない。具他的に記載されていない保護基の使用と脱保護法は、もちろん、本発明の範囲に含まれる。

カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族またはアリール脂肪族アルコールあるいはエステルを形成するシラノールの残基とすることができる(当該アルコールまたはシラノールは、好ましくは1-20個の炭素原子を含む)。カルボキシ保護基の例は、直鎖または分枝鎖(1-12C)のアルキル基(例えばイソプロピル、およびtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(例えばメトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基(例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(例えばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリルおよびterｔ−ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル)；および(2-6C)アルケニル基(例えばアリル)を含む。カルボキシ保護基の除去にとりわけ適切な方法は、例えば酸触媒、塩基触媒、金属触媒または酵素触媒による切断を含む。

ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えばterｔ−ブチル)、低級アルケニル基(例えばアリル)；低級アルカノイル(例えばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(例えばトリメチルシリルおよびterｔ−ブチルジメチルシリル)およびアリール-低級アルキル(例えばベンジル)基を含む。

アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール-低級アルキル基(例えばベンジルおよび置換ベンジル(4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジルおよび2,4-ジメトキシベンジル)およびトリフェニルメチル)；ジ-4-アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(例えばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル(例えばトリメチルシリルおよびterｔ−ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えばメチリデン)およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。

ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去のために適切な方法は、例えば、2-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの酸触媒、塩基触媒、金属触媒、または酵素触媒による加水分解、ベンジル基などの水素化および2-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの光分解を含む。

読者は、反応条件および試薬に関する一般的な手引きとして Advanced Organic Chemistry, 第4版, J. March著、John Wiley & Sons (1992)出版 そして保護基に関する一般的な手引きとして Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版、 T. Green et al., 著、John Wiley & Son出版 を参照されたい。

式IIのキナゾリン出発物質は、慣用法を用いて得ることができる。例えば、式IVの3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン

(式中、ｍおよびR¹は必要に応じていずれかの官能基が保護されているという条件下で前記のいずれかの意味を有する)は、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物などのハロゲン化試薬と反応させ、しかる後慣用法を用いて、存在するいずれかの保護基を除去することができる。

前記で得られる4-クロロキナゾリンは、必要に応じて、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、そしてN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、ペンタフルオロフェノールと反応させて4-ペンタフルオロフェノキシキナゾリンに変換することができる。

2，3-メチレンジオキシフェノール出発物質(ZがOである式III)は、実施例に記載されているように慣用法を用いて得ることができる。

(b) 少なくとも一つのＲ¹基が以下の式の基
Q¹-X¹-
(式中、Q¹はアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキルまたはヘテロシクリル-(1-6C)アルキル基あるいは所望により置換されたアルキル基であり、Ｘ¹は酸素原子である)である式Ｉの化合物の製造のための、式Ｖのキナゾリン

(式中、いずれかの官能基が必要に応じて保護されているという条件下で、Ｚ、ｍ、Ｒ¹、ｎおよびＲ³は前記のいずれかの意味を有する)と、必要に応じていずれかの官能基が保護されている適切なアルコールとの(好都合には脱水剤の存在下での)カップリング(その後存在するいずれかの保護基を慣用法により除去する)。

適切な脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド試薬、あるいはアゾジカルボン酸ジエチルまたはジ-tertブチルとトリフェニルホスフィンなどのホスフィンとの混合物である。反応は適切な不活性溶媒または希釈剤(例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒)の存在下で、例えば10-150℃の温度範囲で、好ましくは周囲温度付近で好都合に実施される。

反応は適切な不活性溶媒または希釈剤(例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒)の存在下、例えば10-150℃の温度範囲で、好ましくは周囲温度付近で好都合に実施される。

反応は適切な不活性溶媒または希釈剤(例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒)の存在下、例えば10-150℃の温度範囲で、好ましくは周囲温度付近で好都合に実施される。

(c) Ｒ¹がアミノ置換(1-6Ｃ)アルコキシ基(2-ホモピペリジン-1-イルエトキシまたは3-ジメチルアミノプロポキシなど)である式Ｉの化合物の製造については、Ｒ¹がハロゲノ置換(1-6Ｃ)アルコキシ基である式Ｉの化合物とヘテロシクリル化合物または適切なアミンとの反応。

反応は、前記の適切な不活性希釈剤または担体の存在下で、そして10-150℃の温度範囲、好ましくは周囲温度付近で好都合に実施される。

(d) Ｒ¹がヒドロキシ基である式Ｉの化合物の製造については、Ｒ¹が(1-6Ｃ)アルコキシまたはアリールメトキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の切断。

切断反応は、かかる変換のために知られる多くの方法のいずれかを用いて、好都合に実施することができる。Ｒ¹が(1-6Ｃ)アルコキシ基である式Ｉの化合物の切断反応は、例えば、キナゾリン誘導体を、エタンチオラートナトリウムなどのアルカリ金属(1-6Ｃ)アルキルスルフィドを用いる処理あるいはリチウムジフェニルホスフィドなどのアルカリ金属ジアリールホスフィドを用いる処理により実施することができる。あるいは、例えば、キナゾリン誘導体を三臭化ホウ素などの三ハロゲン化ホウ素または三ハロゲン化アルミニウムを用いるキナゾリン誘導体の処理により切断反応を好都合に実施することができる。Ｒ¹がアリールメトキシ基である式Ｉの化合物の切断反応は、例えば、パラジウムなどの適切な金属触媒の存在下でのキナゾリン誘導体の水素化、あるいはトリフルオロ酢酸などの有機酸または無機酸を用いる反応により実施することができる。好ましくは、かかる反応は、前記の適切な不活性溶媒の存在下、例えば10-150℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度付近で実施される。

(e) Ｒ¹基が一級または二級アミノ基を含む式Ｉの化合物の製造については、Ｒ¹基が保護化した一級または二級アミノ基を含む式Ｉの対応する化合物の切断。
アミノ基のための適切な保護基は、例えば、前記のアミノ基のための保護基である。かかるアミノ保護基の切断のための適切な方法もまた、前記で記載されている。とりわけ、適切な保護基は、酸触媒加水分解などの慣用的な反応条件下(例えばトリフルオロ酢酸の存在下)で切断できるtert-ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基である。

(f) (1-6C)アルコキシまたは置換(1-6C)アルコキシ基あるいは(1-6C)アルキルアミノまたは置換(1-6C)アルキルアミノ基をＲ¹基が含む式Ｉの化合物の製造のための、必要に応じてヒドロキシ基あるいは一級または二級アミノ基をＲ¹基が含む式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化(好都合には、前記の適切な塩基の存在下での)。

適切なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシまたは置換アルコキシへのアルキル化、あるいはアミノのアルキルアミノまたは置換アルキルアミノへのアルキル化のための当該技術分野に公知のいずれかの反応剤であり、例えば、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化置換アルキル、例えば、塩化、臭化またはヨウ化(1-6Ｃ)アルキルあるいは塩化、臭化またはヨウ化置換(1-6Ｃ)アルキルであり、好都合には前記の適切な塩基の存在下、前記の不活性溶媒または希釈剤中で、例えば10-140℃の温度範囲、好都合には周囲温度付近で用いる。

Ｒ¹が(1-6Ｃ)アルキルアミノまたは置換(1-6Ｃ)アルキルアミノ基を含む式Ｉの化合物の製造のために、還元的アミノ化反応を好都合に用いることができる。例えば、Ｒ¹がＮ-メチル基を含む式Ｉの化合物の製造のためには、Ｎ-Ｈ基を含む対応する化合物を、適切な還元剤の存在下でホルムアルデヒドと反応させることができる。適切な還元剤は、例えば水素化物還元剤であり、例えば水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属アルミニウム水素化物、あるいは、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの水素化ホウ素アルカリ金属である。反応は適切な不活性溶媒または希釈剤中で好都合に行なわれ、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどのさらに強力な還元剤のためにはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル中で、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの活性の低い還元剤のためには塩化メチレンあるいはメタノールおよびエタノールなどのプロトン性溶媒中で行なわれる。反応は、例えば、10-80℃の温度範囲で、好都合には周囲温度付近で行なわれる。

(g) Ｒ¹がアミノ-ヒドロキシ-二置換(1-6Ｃ)アルコキシ基(2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルプロポキシまたは3-[N-アリル-N-メチルアミノ]-2-ヒドロキシプロポキシなど)の式Ｉの化合物の製造については、Ｒ¹基がエポキシ置換(1-6)Ｃアルコキシ基を有する式Ｉの化合物とヘテロシクリル化合物または適切なアミンとの反応。

反応は前記の適切な不活性希釈剤または担体の存在下、10-150℃の温度範囲で、好ましくは周囲温度付近で好都合に実施される。

(h) Ｒ¹基がヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の製造については、Ｒ¹基が保護ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の対応する化合物の切断。

ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、前記の保護基のいずれかを含む。かかるヒドロキシ保護基の切断のための適切な方法もまた前記に記載されている。とりわけ、塩基触媒条件などの慣用反応条件下(例えばアンモニアの存在下)で切断できる適切な保護基はアセチル基などの低級アルカノイル基である。

(i) ＺがＳＯまたはＳＯ₂基である式Ｉの化合物の製造については、ＺがＳ基である式Ｉの化合物の酸化。

硫黄原子の部分または完全酸化のための慣用的な酸化試薬および反応条件は有機化学者に公知である。

式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容される塩が所望される場合、例えば、慣用法を用いる、前記キナゾリン誘導体と適切な酸との反応により得ることができる。

生物学的アッセイ法
以下のアッセイ法を、c-Srcチロシンキナーゼ阻害剤、c-Srcトランスフェクト線維芽細胞増殖のin vitro 阻害剤、Ａ549ヒト肺癌細胞のin vitro 遊走阻害剤およびヌードマウスにおけるＡ549異種移植片のin vivo 増殖阻害剤としての本発明の化合物の効果の測定に用いることができる。

(a) in vitro 酵素アッセイ法
c-Srcキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、通常のElisaアッセイ法を用いて評価した。

基質溶液[0.2mg/mlのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に溶解したポリアミノ酸 Poly(Glu, Tyr) 4：1 (Sigma カタログ番号 P0275)の20mg/ml溶液を100μl]を多数のNunc 96-ウエルイムノプレート(カタログ番号 439454)の各ウエルに加え、プレートをシールして4℃で16時間保存した。過剰の基質溶液を捨て、非特異的結合を阻害するために、ウシ血清アルブミンのアリコート(BSA；150μlの5％PBS溶液)を各基質コートアッセイウエルに移し、周囲温度で1時間インキュベートした。次に、このアッセイプレートウエルを、Tween 20 (PBST)を0.05% v/v含有するPBS、およびHepes pH7.4 緩衝液(50mM, 300ml/ウエル)を用いて洗浄し、ついで拭き取って乾燥した。

各試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、蒸留水で希釈して、一連の希釈液(100μMから0．001μMまで)を得た。試験化合物の各希釈液の一定量(25μl)を、洗浄したアッセイプレートのウエルに移した。"総"対照ウエルは、化合物の代わりに希釈DMSOを含有していた。アデノシン-5'-三リン酸(ATP；40μM)を含有する塩化マグネシウム水溶液(80ｍM)のアリコート(25μl)を、ATPを含まない塩化マグネシウムを含有する"空"対照ウエルを除く全試験ウエルに加えた。

活性ヒトc-Srcキナーゼ(Sf9昆虫細胞中で発現させた組換え酵素；Upstate Biotechnology Inc. 製品 14-117を入手)を、100mMのHepes pH7.4 緩衝液、0.2mMのオルトバナジン酸ナトリウム、2mMのジチオスレイトールおよび0.02%のBSAを含む酵素希釈剤を用いて、1：10，000の比率で使用前に直接希釈した。反応を開始させるために、希釈したての酵素のアリコートを各ウエルに加え、プレートを周囲温度で20分間インキュベートした。各ウエルの上澄み液を捨て、ウエルをPBSTで二度洗浄した。マウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc.製品05-321；100ml)を0.5% w/vの BSAを含有するPBSTを用いて1：６000の比率で希釈し、各ウエルに加えた。プレートを周囲温度で1時間インキュベートした。上澄み液を捨て、各ウエルをPBST(x４)で洗浄した。
西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)を連結したヒツジ抗マウスIg抗体(Amersham カタログ番号 NXA 931；100ml)を0.5% w/vのBSAを含有するPBSTを用いて１：５００の比率で希釈した。プレートを周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を捨て、ウエルをPBST(x４)で洗浄した。

0.03％の過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸-クエン酸ｐＨ５緩衝液(５０ｍＭ)を得るためにＰＣＳＢカプセル(Sigma カタログ番号 P4922)を蒸留水(100ｍｌ)に溶解した。この緩衝液のアリコート(５０ｍｌ)を２，２'-アジノビス(３-エチルベンゾチアゾリン-６-スルホン酸)(ABTS；Boehringer カタログ番号 1204 521)の５０ｍｇ錠剤と混合した。得られた溶液のアリコート(100μl)を各ウエルに加えた。プレート読み取り分光光度計を用い４０５nmで測定した"総"対照ウエルの吸光度が約1.0になるまで、プレートを周囲温度で２０-６０分間インキュベートした。"空"(ＡＴＰ無し)および"総"(化合物なし)対照値を、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために用いた。

(b) in vitro c-Src トランスフェクトNIH３T３(c-src 3T3)線維芽細胞増殖アッセイ法
本アッセイ法により、ヒトc-Src の活性化変異体(Y５3０F)により安定的にトランスフェクトされた米国立衛生研究所(NIH)マウス３T３線維芽T細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定した。

Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73 による記載の方法と同様な方法を用いて、ヒトc-Src の活性化変異体(Y５3０F)により、NIH3T3細胞をトランスフェクトした。、一般的に、それぞれが0.5%のウシ胎児血清(FCS)、2mMのグルタミン、100単位/mlのペニシリンおよび0．1mg/mlのストレプトマイシンの0．9％塩化ナトリウム水溶液を加えたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM：Sigma)を含むアッセイ培地を含有する96ウエルの組織培養用処理を施したきれいなアッセイプレート(Costar)に、得られたc-Src 3T3細胞をウエルあたり1．5x10⁴個の細胞数で植えた。プレートを、加湿インキュベーター中(CO₂7．5％：空気95%)、37℃で終夜インキュベートした。

試験化合物をDMSO中に溶解して10mMの原液を作成した。原液のアリコートを前述のDMEM培地で希釈して、適切なウエルに添加した。試験濃度範囲を得るために、連続希釈液を作成した。各プレート上に、試験化合物を添加しない対照ウエルを置いた。プレートを、加湿インキュベーター中(CO₂7．5％：空気95%)37℃で終夜インキュベートした。

BrdU標識化剤(ベーリンガーマンハイム、カタログ番号647 229)を0．5％FCSを含むDMEM培地に1：100の比率で希釈し、アリコート(20μl)を各ウエルに加え、10μMの最終濃度にした。プレートを37℃で2時間インキュベートした。培地をデカンテーションした。変性溶液(FixDenat 溶液、ベーリンガーマンハイム、カタログ番号647 229；50ml)を各ウエルに加え、プレートを周囲温度で45分間プレートシェーカー上に置いた。上澄みをデカンテーションし、ウエルをPBS(ウエルあたり200μl)で洗浄した。抗BrdUペルオキシダーゼ溶液(ベーリンガーマンハイム、カタログ番号 647 229)を1%のBSA および0.025%の乾燥スキムミルク(Marvel (登録商標), Premier Beverages, Stafford, GB)を含むPBSに1：100の割合で希釈し、得られた溶液のアリコート(100μl)を各ウエルに加えた。プレートを、周囲温度で90分間、プレートシューカー上に置いた。非結合性抗体複合体の除去を確実に除去するために、プレートをPBS(x5)で洗浄した。プレートを拭き取って乾燥し、テトラメチルベンジジン基質溶液(ベーリンガーマンハイム、カタログ番号647 229；100ml)を各ウエルに加えた。

プレートをプレートシェーカー上でゆっくり撹拌すると、10-20分の間に発色した。ウエルの吸光度をnmで測定した。各試験化合物の濃度範囲で細胞増殖の阻害度を測定し、増殖抑制IC₅₀値を導いた。

(c) in vitro 微小液滴遊走アッセイ
本アッセイにより、例えばヒト腫瘍細胞系Ａ549などの、哺乳動物付着細胞系の遊走を阻害する試験化合物の能力を測定する。

10%のFCS、1%のL-グルタミンおよび0.3%のアガロース(Difco カタログ番号 0142-01)を含有するRPMI培地(Sigma)を水浴中で37℃に加温した。2％寒天水溶液原液をオートクレーブし、42℃で保存した。寒天溶液のアリコート(1.5ｍl)を使用直前にRPMI培地(10ml）に加えた。A549 細胞(寄託番号 ATCC CCL185)を培地中に2 x 10⁷細胞/mlの濃度で縣濁し、37℃の温度に維持した。

細胞/アガロース混合物の液滴(2μl)を、多数の96ウエル平底非組織培養用処理マイクロタイタープレート(Bibby Sterilin カタログ番号 642000)の各ウエルの中心にピペットを用いて移した。プレートを、アガロース含有液滴のゲル化の速度を上げるために氷の上に短時間置いた。4℃に冷却しておいた培地のアリコート(90μl)を、微小液滴を乱さないように注意して、各ウエルに移した。前述のRPMI培地を用いて、試験化合物を10mMの原液のDMSO溶液から希釈した。希釈した試験化合物のアリコート(10μl)を、これもまた微小液滴を乱さないようにして、ウエルに移した。プレートを加湿インキュベーター(CO₂ 7．5％：空気95%)中で約48時間インキュベーションした。

遊走を視覚的に評価して、寒天液滴の端への遊走の距離を測定した。試験化合物濃度に対して平均遊走測定値をプロットすることにより、遊走阻害IC₅₀値を導いた。

(d) in vivo A549 異種移植片増殖アッセイ法
本試験により、胸腺欠損ヌードマウス(Alderley Park nu/nu 系)における腫瘍として増殖したA549ヒト癌の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinson カタログ番号 40234)中の全部で約5 x 10⁶個のA549細胞を、各試験マウスの左脇腹に皮下注し、その結果生じた腫瘍を放置して約14日間増殖させた。週2回、キャリパーを用いて腫瘍サイズを測定し、体積計算値を算出した。マウスを選択して、およそ等しい平均腫瘍体積の対照群および処置群を得た。1％のポリソルベート賦形剤中のボールミル粉砕した縣濁剤として試験化合物を調整し、約28日間、一日に一度経口投与した。

式Iの化合物の薬理学的性質は、予想されるように構造の変化に従って変化するが、一般的に言って、前記試験(a)、(b)、(c)および(d)の1以上の以下の濃度または投与量において、式Iの化合物が有する活性を証明することができる：
試験(a)： 例えば、0．001-10mMの範囲のIC₅₀値；
試験(b)： 例えば、0．01-20μMの範囲のIC₅₀値；
試験(c)： 例えば、0．1-25μMの範囲の活性；
試験(d)： 例えば、1-200mg/kg/日の範囲の活性；。

試験(d)において、試験化合物の有効量では、生理学的に許容できない毒性は観測されなかった。従って、前記の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が前記の投与量範囲で投与されるとき、有害な毒性作用は予想されない。

本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、前記の式Iのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明の組成物は、経口投与(例えば錠剤、トローチ剤、硬カプセルまたは軟カプセル剤、水性または油性の縣濁剤、乳濁剤、分散粉剤または分散顆粒剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤として)、局所投与(例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤あるいは水性または油性の液剤または縣濁剤として)、吸入投与(例えば細粒粉剤または液体噴霧剤として)、通気投与(例えば細粒粉剤として)または非経口投与(例えば滅菌水性または油性の液剤としての静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与あるいは直腸投与のための座剤として)のために適切な形とすることができる。

本発明の製剤は、当業界に公知の慣用的な医薬品添加剤を用いて慣用法により得ることができる。従って、経口投与を目的とする組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、風味剤および/または保存剤を含むことができる。

1以上の医薬品添加剤と組み合わせて単回投与形を製造する活性成分の量は、治療受容者および特定の投与経路に依存して必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、一般的に例えば、全組成物の5-98%の重量の範囲で変化させることができる適切かつ好都合な量の医薬品添加剤と混合した0．5mg-0．5gの活性成分(適切には0．5-100mg、例えば1-30mg)を含むことができる。

式Iの化合物の治療または予防目的のための投与量は、医療の公知の原理に基づき、疾患の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って必然的に変化する。

治療または予防目的の式Iの化合物の使用において、一般的に、例えば0．1mg/kg-75mg/kgの範囲の一日量を必要に応じて分割量で接種するように投与される。非経口経路が用いられる場合、一般的により少ない量が投与される。従って、例えば、静脈内投与のためには、例えば、0．1mg/kg-30mg/kg体重の範囲の量が一般的に用いられる。しかしながら経口投与が好ましく、とりわけ錠剤が好ましい。一般的に、単位投与剤は本発明化合物を約0．5mg-0．5g含む。

本発明のさらなる側面によれば、治療による、ヒトまたは動物体の治療法における使用のための前記の式Iのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩が提供される。
前記のように、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの主要な役割は、局所癌が血流への播種、他の組織への浸潤および転移性腫瘍増殖のステージを進行していくために必然的に必要とする、細胞運動性を制御することであることが知られている。我々は、本発明のキナゾリン誘導体が、転移性腫瘍細胞を侵襲能および遊走能へと導くシグナル伝達ステップに関与するc-Srcキナーゼなどの1以上の非受容体型チロシン特異的タンパクを阻害することにより得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。

従って、本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍剤として有用であり、とりわけ、転移性腫瘍増殖の阻害へと導く、哺乳動物癌細胞の運動性、播種および侵襲性の選択的阻害剤として有用である。とりわけ、本発明のキナゾリン誘導体は、固形癌疾患の封じ込めおよび/または治療における抗浸潤剤として有用である。とりわけ、本発明化合物は、転移性腫瘍細胞の侵襲性および遊走能へと導くシグナル伝達ステップに関与するc-Srcキナーゼなどの1以上の複合性非受容体型チロシンキナーゼの阻害への感受性を有する腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。さらに、c-Src酵素の阻害により単独であるいは部分的に仲介される、腫瘍の予防または治療に有用であると期待される。即ち、本化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてc-Src阻害作用を発揮するために使用することができる。とりわけ、本発明化合物は固形癌疾患の予防または治療に有用であると期待される。

従って、本発明のこの側面によれば、固形癌疾患の封じ込めおよび/または治療における抗湿潤剤としての使用ための医薬の製造において、前記の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、前記の有効量の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその誘導体をヒトなどの温血動物に投与することを含む治療を必要とする前記動物における、固形癌疾患の封じ込めおよび/または治療による抗浸潤効果を生じる方法が提供される。

本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形癌疾患の予防または治療における使用のための医薬の製造における、前記の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、前記の有効量のキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩をヒトなどの温血動物に投与することを含む治療を必要とする前記動物において、固形癌疾患の予防または治療の方法が提供される。

本発明のさらなる側面によれば、転移性腫瘍細胞の侵襲性および遊走能へと導くシグナル伝達ステップに関与するc-Srcキナーゼなどの非受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性を有する腫瘍の治療または予防に使用するための医薬の製造における、前記の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、前記の有効量の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、転移性腫瘍細胞の侵襲性および遊走能へと導くシグナル伝達ステップに関与するc-Srcキナーゼなどの非受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性を有する腫瘍の予防または治療のための方法が提供される。

本発明のさらなる側面によれば、c-Srcキナーゼ阻害作用の提供における使用のための医薬の製造における、前記の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、前記の有効量の式Ｉのキナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む、c-Src阻害作用を提供するための方法が提供される。

前記の抗浸潤治療は単独療法として用いることができるが、本発明のキナゾリン誘導体に付け加えて、慣用的な外科療法または放射線療法または化学療法を含むこともできる。かかる化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤を1以上含むことができる：
(i) 他の抗侵潤剤(例えばマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤)；
(ii) アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤、あるいは例えば、(2S)-2-{o-フルオロ-p-[N-{2,7-ジメチル-4-オキソ-3，4-ジヒドロキナゾリン-6-イルメチル)-N-(プロプ-2-イニル)アミノ]ベンズアミド}-4-(テトラゾール-5-イル)酪酸などのヨーロッパ特許出願No. 562734に記載の好ましい代謝拮抗剤の一つ)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；細胞分裂抑制剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイドならびにタクソテレ、タクソイドなどのタクソール)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)などの、医療腫瘍学において用いられる抗増殖剤/抗腫瘍剤およびその組み合わせ；
(iii) 抗エストロゲン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗男性ホルモン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドなどの5-α-レダクターゼ阻害剤などの細胞増殖抑制剤；
(iv) 例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるN-(3-クロロ-4−フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6，7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(CP 358774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4−フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033))、例えば血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤などの増殖因子機能阻害剤(例えば、かかる阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む)；そして
(v) 国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に記載の化合物などの血管形成誘導因子を阻害する抗血管新生剤および他のメカニズムで作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンavb3機能阻害剤およびアンギオスタチン)。

かかる併用療法は、治療の各成分の同時、遂次または分離投与により実施できる。かかる併用剤は本発明化合物を前記の投与量範囲で用い、そして他の薬効成分を認可された投与量範囲で用いる。

本発明のこの側面によれば、前記の式Ｉのキナゾリン誘導体および癌の併用療法のための前記の追加の抗腫瘍剤を含む医薬品が提供される。
式Ｉの化合物は主に温血動物(ヒトを含む)における使用のための治療剤として有用であるが、該化合物またc-Srcの効果を阻害することが必要とされる時にはいつでも有用である。従って、該化合物は新規な生物学的試験の開発および新規な薬剤の探索における使用のための薬理標準物質として有用である。

次に、以下の実施例において本発明を説明するが、実施例中、一般的に：
(i) 特記しない限り、操作は周囲温度即ち17-25℃の範囲で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行なった；
(ii) 溜去は、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い、後処理は濾過により残存固体を除去した後行なった；
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E. Merck, Darmstadt(ドイツ)から入手したMerck Kieselgel シリカ(Art. 9385)またはMerck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) 逆相シリカを用いて行い、あるいは高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、例えばDynamax C-18 60A 分取逆相カラムなどのC18逆相シリカを用いて行なった；
(iv) 収率は、記載されている場合、必ずしも達成できる最大限ではない；
(v) 一般的に、式Iの最終生成物は元素分析値を満足し、その構造は核磁気共鳴(NMR)および/またはマススペクトル法により確認し；高速原子衝撃(FAB)マススペクトルデータはPlatformスペクトロメータを用いて収集し、適切な場合には、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを収集し；NMRの化学シフト値はデルタ値で測定し[プロトン磁気共鳴スペクトルは、400MHzの磁場強度で操作するJeol JNM EX 400 スペクトロメータ、
300MHzの磁場強度で操作するVarian Gemini 2000スペクトロメータ、または300MHzの磁場強度で操作するBruker AM300スペクトロメータを用いて測定した]、以下の略語を用いた：s、一重線；d、二重線；ｔ、三重線；q、四重線；ｍ、多重線；br、広い；
(vi) 中間体は一般的に完全には構造確認せず、純度は薄層クロマトグラフィー、HPLC、赤外(IR)および/またはNMR分析により評価した；
(vii) 融点は未補正であり、Mettler SP62 自動融点測定装置または湯浴装置を用いて測定し；式Iの最終生成物の融点は、単独あるいは混合物のエタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの通常の有機溶媒から再結晶した後測定した；
(viii) 以下の略語を用いた：
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン。

(実施例)
実施例1
6-メトキシ-4-(2，3-メチレンジオキシフェノキシ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン
2，3-メチレンジオキシフェノール(0.067 g)のDMF (3 ml)溶液に炭酸カリウム(0.092 g)を加え、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(0.15 g)を加え、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溜去した。これにより、表題化合物を固体(0．16g)で得た；

出発物質として用いた4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンは以下のように製造した：
2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド (J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149；10 g) 、塩化(3-ジメチルアミノ-2-アザプロプ-2-エン-1-イリデン)ジメチルアンモニウム(ゴールド(Gold's)の試薬、7.4 g)およびジオキサン(100 ml)の混合物を加熱撹拌し、24時間還流した。酢酸ナトリウム(3.02 g)および酢酸(1．65ｍl)を加え、反応混合物をさらに3時間加熱した。混合物を溜去し、水を残渣に加えた。得られた個体を濾過により回収し、水で洗浄し乾燥した。物質を酢酸から再結晶し、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.7 g)を得た。

前記の反応を繰返した後、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(35 g)、塩化チオニル(440 ml)およびDMF(1.75 ml)の混合物を4時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下で溜去し、残渣をトルエンと共に3回共沸溜去した。残渣をN-メチルピロリジン-2-オン(250 ml)に溶解し、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンの溶液を得た。

フェノール(29.05g)をN-メチルピロリジン-2-オン(210ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油に60％分散；11.025g)を少量ずつ冷却しながら加えた。得られた混合物を周囲温度で3時間撹した。得られた粘性の高い縣濁液をN-メチルピロリジン-2-オン(180 ml)で希釈し、終夜撹拌した。前記の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンの溶液を加え、得られた縣濁液を100℃で2．5時間加熱撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、激しく撹拌しながら水(1．5L)に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し減圧下で乾燥した。前記で得られた物質を塩化メチレンに溶解し、溶液をブラインで洗浄し相分離濾紙を通過させて濾過した。溶液を減圧下で濾過し、得られた残渣を、ジエチルエーテルを用いて粉末化した。これにより、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(87.8g)を得た。

前記で得られた物質の一部(36．95g)とトリフルオロ酢酸(420ml)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を放置して冷却し、減圧下で溜去した。残渣に水を加えて機械撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、終夜撹拌した。水をデカンテーションし、残留した固体をアセトン中に縣濁した。撹拌後、白色固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄し乾燥して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(26.61g)を得た。

7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(25.27g)、塩化３−モルホリノプロピル、(18.48 g)、炭酸カリウム(39.1 g)およびDMF(750 ml)の混合物を90℃で3時間加熱撹拌した。混合物を周囲温度に放冷し濾過した。濾液を溜去し残渣を酢酸エチルで粉末化した。これにより、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-フェノキシキナゾリン(31.4 g)を得た。

前記で得られた物質と6N塩酸水溶液(800ml)の混合物を1．5時間加熱撹拌し還流した。反応混合物をデカンテーションし容量を250mlにした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合物をpH9に塩基性化し、塩化メチレン(4x400ml)で抽出した。相分離濾紙を通過させてあわせた抽出物を濾過し、濾液を溜去した。得られた固形物を酢酸エチルで粉末化し、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(23.9 g)を得た。

前記で得られた物質、塩化チオニル(210ml)およびDMF(1.8ml)の混合物を1．5時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下で溜去し、トルエンを用いて残渣を3回共沸除去した。残渣を水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8に塩基性化した。得られた水層を塩化メチレン(4x400ml)で抽出した。あわせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し溜去した。得られた個体を酢酸エチルで粉末化して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(17.39 g)を得た。

試薬として用いた塩化3-モルホリノプロピルを以下のようにして得た：
モルホリン(52.2ml)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(30ml)およびトルエン(180ml)を70℃で3時間加熱した。固体を濾過により除去し濾液を減圧下で溜去した。得られたオイルを沈殿した追加の固体からデカンテーションにより分離し、減圧蒸留により精製し、塩化３-モルホリノプロピル(37．91g)を得た。

出発物質として用いた2，3-メチレンジオキシフェノールを以下のように製造した：
2-，3ジオキシベンズアルデヒド(3g)のクロロホルム溶液に3-クロロ過安息香酸(純度70%；10.3 g)を加え、1時間加熱還流した。ついで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溜去した。前記で得られた物質、6N塩酸水溶液(90ml)およびメタノール(90ml)を80℃で30分間加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒の大部分を蒸留により濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溜去した。前記で得られた粗生成物を、溶離液として石油エーテル(b.p 40-60℃)および酢酸エチルの9：1混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより2，3-メチレンジオキシフェノールを固体(1．7g)で得た。

実施例2
実施例1に記載の方法と同様な方法を用いて、適切な4-クロロキナゾリンを適切な2、3-メチレンジオキシフェノールと反応させて表1に記載の化合物を得た。特記しない限り表1に記載の各化合物は遊離塩基として得た。

注記
[1] 本生成物は以下のデータを示した：

出発物質として用いた4-クロロ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリンを以下のように製造した：
氷浴中で0-5℃に冷却しておいたピペリジン-4-カルボン酸エチル(30g)の酢酸エチル(150ml)溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(41．7g)の酢酸エチル(75ml)溶液を滴下して加えた。得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物を水(300ml)に注いだ。有機層を分離し、ついで水(200ml)、0．1N塩酸水溶液(200ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溜去した。これにより、N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸エチル(48 g)を得た。

前記で得られた物質のTHF(180ml)溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(1M THF溶液；133 ml) を滴下して加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。ついで水(30ml)および2N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、混合物を15分間撹拌した。得られた混合物をケイソウ土を通過させて濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ついで濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溜去した。これにより、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン(36．3g)を得た。

N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン(52.5g)のterｔ−ブチルメチルエーテル(525 ml)溶液に1，4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.4g)を加え、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。ついで混合物を氷浴中で5℃に冷却し、反応温度を約0℃に維持しながら2時間かけて4-塩化トルエンスルホニル(62.8 g)のterｔ−ブチルメチルエーテル(525 ml)溶液を滴下して加えた。得られた混合物を放置して暖め周囲温度にして、1時間撹拌した。石油エーテル(b.p. 60-80℃、1L)を加え、沈殿物を濾過により除いた。濾液を溜去して個体の残渣を得、これをジエチルエーテルに溶解した。ついで有機溶液を0．5N塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溜去した。これにより、N-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-トルエンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(76.7 g)を得た。

4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸エチル(19．6g)および炭酸カリウム(28g)のDMF(200ml)縣濁液に、前記で得られた物質の一部(40g)を加え、得られた混合物を95℃で2．5時間加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合物の間で分配した。ついで有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溜去した。得られたオイルを石油エーテル(b.p.)から結晶化し、この縣濁液を終夜5℃で保存した。得られた固体を濾過により回収し、石油エーテルで洗浄し減圧下で乾燥した。これにより、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)-3-メトキシ安息香酸エチル(35g)(m.p. 81-83℃)を得た。

前記で得られた物質を蟻酸(35ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(12M、37%水溶液、35 ml)を加え、混合物を95℃で3時間加熱撹拌した。得られた混合物を溜去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化水素(3Mジエチルエーテル溶液；40 ml)を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、粉末化して固体を生成させた。固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃、減圧下で終夜乾燥した。これにより、3-メトキシ-4-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(30.6 g)を得た。

前記で得られた物質を塩化メチレン(75ml)に溶解し、溶液を氷浴中で冷却して0-5℃にした。トリフルオロ酢酸(37．5ml)を加え、ついで発煙硝酸(24M；7.42 ml)の塩化メチレン(15 ml)溶液を15分間で滴下して加えた。得られた溶液を放置して暖め周囲温度にして2時間撹拌した。揮発物を溜去した。残渣を塩化メチレン(50ml)に溶解し、溶液を氷浴中で0-5℃に冷却した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿を回収し、50℃、減圧下で乾燥した。固体を塩化メチレン(500ml)に溶解し、塩化水素(3Mジエチルエーテル溶液；30ml)を加え、ついでジエチルエーテル(500ml)を加えた。得られた固体を回収し、50℃、減圧下で乾燥した。これにより、5-メトキシ-4-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-2-ニトロ安息香酸エチル(28.4 g)を得た。

前記で得られた物質の一部(3．89g)、10％白金担持活性炭(50％湿潤、0．389g)およびメタノール(80ml)の混合物を、1．8気圧の水素雰囲気下で水素の吸収が止むまで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を溜去した。残渣を水(30ml)に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH10に塩基性化した。混合物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの1：1混合物を用いて希釈し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルおよびジエチルエーテルの1：1混合物により抽出し、有機抽出物を合わせ、ついで水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溜去した。残渣を石油エーテル(b.p. 60-80℃)およびジエチルエーテルの混合物で粉末化した。前記で得られた固体を分離し、石油エーテルで洗浄し、60℃、減圧下で乾燥した。これにより2-アミノ-5-メトキシ-4-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(2.58g)(m.p. 111-112°C)を得た。

2-アミノ-5-メトキシ-4-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(16.1g)、ホルムアミジン酢酸塩(5.2g)および2-メトキシエタノール(160ml)の混合物を115℃で2時間加熱撹拌した。ホルムアミジン酢酸塩(10．4g)を30分ごとに4時間かけて少量ずつ加え、最後に加えてからさらに30分間加熱を続けた。得られた混合物を溜去した。固体の残渣を塩化メチレン(50ml)およびエタノール(100ml)の混合物中で撹拌した。沈殿物を濾過により除き濾液を最終容量100mlまで濃縮した。得られた混合物を5℃に冷却した。これにより得られた固体を回収し、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し60℃で減圧乾燥した。これにより6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(12.7 g)を得た。

前記で得られた物質の一部(2．8ｇ)、塩化チオニル(28ｍl)およびDMF(0．28ｍｌ)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を溜去し、沈殿物をジエチルエーテルで粉末化した。得られた固体を分離し、ジエチルエーテルで洗浄した。ついで固体を塩化メチレンに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。次に有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溜去した。これにより、4-クロロ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(2.9g)を得た。

[2] 本生成物は以下のデータを示した：

出発物質として用いた4-クロロ-6-メトキシ-7-[2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]キナゾリンは、国際特許出願WO 00/47212(その実施例241)に記載されている。
[3] 本生成物は以下のデータを示した：

出発物質として用いた4-クロロ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-6-メトキシキナゾリンは以下のように合成した：
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(国際特許出願WO 97/22596、その実施例1；8.46 g)のDMF (70 ml)溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油縣濁液、1.44 g)を少しずつ20分かけて加えた。混合物を1．5時間周囲温度で撹拌した。ピバリン酸クロロメチル(5．65ｇ)を滴下して加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ｍｌ)で希釈し、2N 塩酸水溶液(4 ml)を含む氷と水の混合物(400ｍｌ)の中に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溜去した。残渣をジエチルエーテルおよび石油エーテル(b.p. 60-80℃)の混合物で粉末化し、得られた固体を回収し減圧乾燥した。これにより、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-ピバロイルオキシメチル-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(10 g)を得た。

前記で得られた物質の一部(7ｇ)、10％パラジウム/カーボン触媒(0．7ｇ)、ＤＭＦ(50ｍｌ)、メタノール(50ｍｌ)、酢酸(0．7ｍｌ)および酢酸エチル(250ｍｌ)の混合物を大気圧の水素雰囲気下で40分間撹拌した。触媒を濾過により除き、溶媒を溜去した。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、得られた固体を回収し減圧乾燥した。これにより、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ピバロイルオキシメチル-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.36 g)を得た。

7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ピバロイルオキシメチル-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5 g)、3-ブロモプロパノール(2.21 ml)、トリフェニルホスフィン(6.42 g)および塩化メチレン(50 ml)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(3.9 ml)を滴下して加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を溜去し、残渣を塩化メチレンおよびメタノールの19：1混合物を溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-ピバロイルオキシメチル-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(6g)を得た。

前記で得られた物質の一部(2．89ｇ)およびピペリジン(10ｍｌ)の混合物を100℃で1時間加熱撹拌した。混合物を溜去し、残渣を塩化メチレンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溜去した。これにより、6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3-ピバロイルオキシメチル-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.4 g)を得た。

前記で得られた物質とアンモニアの7Ｎメタノール溶液(50ｍｌ)の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を溜去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化した。得られた固体を分離し、ついで、ジエチルエーテルとジエチルエーテルおよび塩化メチレンの1：1混合物で洗浄し、減圧乾燥した。これにより、6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.65 g)を得た。

前記で得られた物質、塩化チオニル(15ｍｌ)およびＤＭＦ(1．5ｍｌ)の混合物を3時間加熱還流した。混合物を溜去した。トルエンを加え、混合物を再度溜去した。残渣を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(6N 水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性をｐＨ10に調整したもの)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溜去した。これにより、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.2 g)を得た。

[4] 生成物は以下のデータを示した。

出発物質として用いた4-クロロ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシキナゾリンを以下のように製造した：
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(20.3 g)、塩化チオニル(440 ml)およびDMF (1.75 ml)の混合物を4時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下で溜去し、トルエンを用いて残渣を3回共沸溜去し、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンを得た。

前記で得られた7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン、炭酸カリウム(50 g) および4-クロロ-2-フルオロフェノール(8.8 ml)ならびにDMF (500 ml)の混合物を100℃で5時間加熱撹拌した。混合物を周囲温度に放冷し、水(2L)に注ぎ、周囲温度で数分間撹拌した。得られた固体を分離し、水で洗浄した。固体を塩化メチレンに溶解し、溶液を濾過し脱色用活性炭で処理した。得られた溶液を濾過し、溜去して固体を得て、これをジエチルエーテルにより粉末化した。これにより、7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(23.2 g)を得た。

前記で得られた物質およびトリフルオロ酢酸(15ｍｌ)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、トルエンを加え、混合物を溜去した。残渣をジエチルエーテル、ついでアセトンを用いて粉末化した。得られた沈殿物を分離し、乾燥して4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン・トリフルオロ酢酸塩(21.8 g)を得、これをさらに精製せずに用いた。

4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩(3.2 g)、4-トルエンスルホン酸3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル(3.0 g)、炭酸カリウム(6.1 g)およびDMF (60 ml)の混合物を90℃で5時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、水(700ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(5回)で抽出した。ついで、合わせた抽出物を、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溜去した。溶離液として塩化メチレン、メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液(0．88ｇ/ｍｌ)の100：8：1の混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。前記で得られた物質をジエチルエーテルで粉末化した。これにより、4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン(1.64g)を得た。

前記の反応を繰返した後、4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン(2.6 g)および2N 塩酸水溶液(45 ml)の混合物を95℃で2時間加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、炭酸水素ナトリウムの固体を加えて塩基性化した。混合物を溜去して、溶離液として塩化メチレン、メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液(0．88ｇ/ｍｌ)の50：8：1混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。これにより、6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.8 g,)を得た。

前記反応を繰返した後、6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.15 g)、塩化チオニル(25 ml)およびDMF (0.18 ml)の混合物を2時間加熱撹拌した。塩化チオニルを減圧下で溜去し、トルエンを用いて残渣を2度共沸溜去した。残渣を水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し塩化メチレン(4回）で抽出した。ついで、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、相分離濾紙を通過させて濾過した。濾液を減圧下で溜去し、溶離液として塩化メチレン、メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液(0．88ｇ/ｍｌ)の100：8：1混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。前記で得た固体をアセトンで粉末化し、乾燥して4-クロロ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン(1.2 g)を得た。

出発物質として用いた4-トルエンスルホン酸3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルを以下のようにして製造した：
3-ブロモプロパノール(20ml)、N-メチルピペラジン(29ml)、炭酸カリウム(83g)およびエタノール(200ml)の混合物を20時間加熱撹拌し還流した。混合物を周囲温度に冷却し濾過した。濾液を溜去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化した。得られた混合物を濾過し濾液を溜去した。残渣を約0．2ｍｍＨｇ以下、約60-70℃での蒸留により精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(17g)を得た。

1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(2.4 g)、トリエチルアミン(4.6 ml)および塩化メチレン(60 ml)の撹拌混合物に4-塩化トルエンスルホニル(3.2 g)を加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ついで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、相分離濾紙を通過させて濾過した。有機濾液を溜去して、4-トルエンスルホン酸3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルをオイルとして得、これは放置すると結晶化した(3．7ｇ)。

[5] 本生成物は以下のデータを示した。

出発物質として用いた4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンは、国際特許出願WO 00/47212 (その実施例50)に記載されている。
[6] 本生成物は以下のデータを示した。

出発物質として使用した4-クロロ-6-メトキシ-7-[2-(1-イミダゾリル)エトキシ]キナゾリンは国際特許出願WO 99/10349(その実施例5)に記載されている。
[7] 本生成物は以下のデータを示した。

出発物質として用いた6-ブロモ-2，3-メチレンジオキシフェノールは以下の様に製造した：
2，3-メチレンジオキシフェノール(0.2g)、トリフルオロ酢酸銀(0.32g)およびクロロホルム(3ml)の撹拌混合物に、臭素(0.074ml)のクロロホルム(2ml)溶液を滴下して加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をシリカに吸着させ、溶離液として石油エーテル(b.p. 40-60℃)および酢酸エチルの9：1混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、所望の物質(0．217ｇ)を固体で得た。

[8] 本生成物は以下のデータを示した。

出発物質として用いた4-クロロ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-6-メトキシキナゾリンは以下のように製造した：
4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(8.4 g)、塩化3-(ピロリジン-1-イル)プロピル(J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 2272；14.75 g)、炭酸カリウム(13.8 g)、ヨウ化カリウム(1.66 g)およびDMF (150 ml)の混合物を100℃で3時間加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を溜去した。残渣をエタノール(75ｍｌ)に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液(75 ml)を加え、混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を溜去により濃縮し、濃塩酸水溶液を加えて酸性化した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄し、ついで、水、ついでメタノール(0-25％)希塩酸溶液(ｐＨ2．2)の勾配溶離によるDiaion (三菱の登録商標) HP20SS樹脂カラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。メタノールを溜去し、水性残渣を凍結乾燥して、3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)安息香酸・塩酸塩(12.2 g)を得た。

前記で得られた物質をトリフルオロ酢酸(40ｍｌ)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。発煙硝酸(2．4ｍｌ)をゆっくり加えた。冷却浴を除き、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を溜去し、残渣に氷および水を加えた。混合物を溜去した。固体残渣を希塩酸(ｐＨ2．2)に溶解し、メタノール(0-50％)水溶液の勾配溶離を用いるDiaion HP20SS樹脂カラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。分画物を溜去して濃縮し、沈殿物を得、これを回収し、減圧下五酸化リンで乾燥した。これにより、5-メトキシ-2-ニトロ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)安息香酸・塩酸塩(12.1g，90%)を得た。

前記で得られた物質の一部(9．63ｇ)、塩化チオニル(20ｍｌ)およびDMF(0．05ml)を1．5時間45℃に加熱した。過剰の塩化チオニルを溜去し、トルエン(x2)を加えて溜去して最後に残った痕跡量を除いた。得られた固体をTHF(250 ml)および塩化メチレン(100ml)の混合物に縣濁し、この混合物中に30分間アンモニアを通気した。得られた混合物を周囲温度でさらに1．5時間撹拌した。揮発物を溜去し、残渣を水に溶解し、メタノール(0-5％)水溶液の勾配溶離を用いるDiaion HP20SS 樹脂カラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む分画から溶媒を溜去した。残渣を最小量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで希釈した。

得られた沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥して、5-メトキシ-2-ニトロ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ベンズアミド(7.23 g)を得た。

前記で得られた物質の一部(1．5g)、濃塩酸水溶液(5ml)およびメタノール(20ml)の混合物を50℃に加温し、溶液を得た。鉄粉(1．3g)を少量ずつ加え、反応混合物を1時間加熱還流した。混合物を放冷して、周囲温度にした。珪藻土を通過させる濾過により不溶物を除き、濾液を溜去した。残渣を、水およびそれに続く希塩酸水溶液(pH2)を用いて溶離するDiaion HP20SS 樹脂カラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む分画を溜去により濃縮し、得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で五酸化リンを用いて乾燥した。これにより、2-アミノ-5-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ベンズアミド・塩酸塩(1.44 g)を得た。

前記の反応を繰返した後、2-アミノ-5-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ベンズアミド・塩酸塩(5.92g)、ゴールド試薬(3.5g)およびジオキサン(50 ml)の混合物を５時間加熱還流した。酢酸(0.7 ml)および酢酸ナトリウム(1.33 g)を加え、反応混合物をさらに５時間加熱還流した。混合物を周囲温度に放冷し、溜去した。残渣を水に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH８に調節し、メタノール(０-50％勾配液)水溶液を用いるDiaion HP20SS樹脂カラムにより精製した。生成物を含む分画を溜去により濃縮し、ついで凍結乾燥して6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-3，4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.55 g)を得た。

前記で得られた物質の一部(１．７g)、塩化チオニル(２５ml)およびDMF(0.2ml)を還流条件下で３時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを溜去し、トルエン(x２)を用いて共沸除去した。残渣をジエチルエーテルに縣濁し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溜去して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(1.94 g)を得た。

[9]本生成物は、以下のデータを示した：

Claims (5)

1. 式Ｉのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容されるその酸付加塩
   

   

   ［式中：ＺはＯであり；
   ｍは２であり、第一のＲ^１基は６位に位置し、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびプロポキシから選択され、第二のＲ^１基は７位に位置し、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、４−ジイソプロピルアミノブトキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシおよび３−メチルスルホニルプロポキシから選択され、
   そしてここで、２個の炭素原子に結合している、第二のＲ^１基内のいずれかのＣＨ_２基は、所望により該ＣＨ_２基上にヒドロキシ基またはアセトキシ基を有し、
   そしてここで、第二のＲ^１基内のいずれかのヘテロシクリル基は、所望により１個または２個のオキソ置換基を有し；そして
   ｎは０でありあるいはｎは１であり、Ｒ^３基は２，３−メチレンジオキシフェニル基の５位または６位に位置し、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、エチニル、メトキシおよびエトキシから選択される］。
2. 式Ｉのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容されるその酸付加塩
   

   

   ［式中：ＺはＯであり；
   ｍは２であり、第一のＲ^１基は６−メトキシ基であり、第二のＲ^１基は７位に位置し、そして、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ、３−ジイソプロピルアミノプロポキシ、４−ジイソプロピルアミノブトキシ、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、４−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−シアノメチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−シアノメチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、４−ホモピペリジン−１−イルブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）エトキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−テトラヒドロピラン−４−イルエトキシ、３−テトラヒドロピラン−４−イルプロポキシ、２−ピロール−１−イルエトキシ、３−ピロール−１−イルプロポキシ、２−（２−ピリジルオキシ）エトキシ、３−（２−ピリジルオキシ）プロポキシ、２−（３−ピリジルオキシ）エトキシ、３−（３−ピリジルオキシ）プロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−（４−ピリジルオキシ）プロポキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシおよび４−ピリジルメトキシから選択され、
   そしてここで、２つの炭素原子に結合している、第二のＲ^１基内のいずれかのＣＨ_２基は、所望により該ＣＨ_２基上にヒドロキシ基を有し、
   そしてここで、第二のＲ^１基内のいずれかのヘテロアリール基は、所望によりクロロ、シアノ、ヒドロキシおよびメチルから選択される１個または２個の置換基を有し、そして、第二のＲ^１基内のいずれかのヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、メチルおよびオキソから選択される１個または２個の置換基を有し；そして
   ｎは０でありあるいはｎは１であり、そしてＲ^３基は２，３−メチレンジオキシフェニル基の６位に位置し、クロロおよびブロモから選択される］。
3. 請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容されるその酸付加塩
   ［式中：ＺはＯであり；
   ｍは２であり、そして第一のＲ^１基は６−メトキシ基であり、第二のＲ^１基は７位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシおよび２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；そして
   ｎは０でありあるいはｎは１であり、そしてＲ^３基は２，３−メチレンジオキシフェニル基の６位に位置し、クロロおよびブロモから選択される］。
4. 請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容されるその酸付加塩
   ［式中：ＺはＯであり；
   ｍは２でありそして第一のＲ^１基は６−メトキシ基であり、第二のＲ^１基は７位に位置し、そして３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシから選択され、
   そしてここで、２個の炭素原子に結合している、第二のＲ^１基内のいずれかのＣＨ_２基は、所望により該ＣＨ_２基上にヒドロキシ基を有し；そして
   ｎは０である］。
5. 以下から選択される、請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容
   されるその酸付加塩：
   ６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
   ４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
   ４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン１−イルプロポキシ）キナゾリン、
   ６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
   ４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
   ４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
   ６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
   ４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
   ４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
   ６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
   ４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンおよび
   ４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン。