JP4212149B2 - 医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソキノリン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
気管支喘息は、気道の慢性炎症性疾患で、気道炎症が持続しており、たびたび気道攣縮の発作が起こると考えられている。気管支喘息の主たる病因は、抗原刺激によるＩ型アレルギー反応であるが、一方、外部刺激（例、感染、運動、煙、冷気、ストレス）によっても喘息発作は誘発される。気管支喘息には、多くの細胞、特に肥満細胞、好酸球及びＴリンパ球が関与している。薬物治療としては、ステロイド性抗炎症剤、特に吸入ステロイド薬が基本である。これに加えて経口抗アレルギー剤が使用されている。これらの医薬は、気道炎症を抑制することにより、発作を起こりにくくする、予防・維持薬（コントローラー）として用いられている。テオフィリン等の気管支拡張薬（β2 刺激薬）は、急性発作の治療薬（レリーバー）として使用されている。アミノフィリンの徐放製剤のように長時間作動性の気管支拡張薬は、至適血中濃度維持が容易なことから予防・維持薬として使用されている。
【０００３】
収縮を引き起こす神経伝達物質やホルモンは、平滑筋細胞膜上の受容体に結合後、Ca2+濃度の上昇と細胞内蛋白質リン酸化酵素の活性化をもたらし、収縮機構を活性化する。
サブスタンスＰは、神経ペプチドの中でも最も歴史が古く、平滑筋収縮活性を有する物質として1931年にウマ腸管より単離され、1971年に11個のアミノ酸からなるペプチドとして構造決定された。サブスタンスＰは中枢及び末梢の神経系に広く分布しており、末梢から中枢への痛覚伝達物質として機能し、脳内ではドーパミン、アドレナリンの伝達系を調節している。末梢においては、マクロファージやリンパ球の活性化、サイトカイン(IL-1, TNF, IL-6) の調節因子として免疫、炎症にも広く関与している。さらには、気管支喘息への関与も示唆されている。外部刺激によって、平滑筋、毛細管、分泌腺に分布する神経の末端からサブスタンスＰやニューロキニンＡが放出され、血管透過性の増大、血漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状が引き起こされる。このため、サブスタンスＰの活性を阻害すれば、喘息治療に使用できるものと考えられる。
【０００４】
アラキドン酸が哺乳動物において二つの異なる経路、すなわち、シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼにより代謝されることが知られている。リポキシゲナーゼ代謝経路により多数のロイコトリエンが生成される。ロイコトリエン類は炎症反応に関与し、化学走行活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺激し、即時過敏反応で重要な因子として作用する。例えば、ロイコトリエンＤ4 は、ヒトの気管支筋を強く収縮することが知られている。近年、開発されたロイコトリエンＣ4 ・Ｄ4 ・Ｅ4 拮抗剤のプランルカストやICI 204,219 及びMK 571は、いずれも気管支喘息に対して明らかな臨床的有効性が確認されている。
【０００５】
喘息発作は、気管の平滑筋細胞が異常に収縮することが一因とされる。このため、平滑筋の収縮を抑制する化合物は、喘息の有力な治療剤となりうる。
平滑筋の収縮・弛緩は、細胞内のCaイオン濃度の増減で調節される。また、筋繊維のCaイオンに対する感受性の亢進機構も平滑筋の収縮・弛緩を調節する。
低分子量GTP 結合蛋白の一つであるRho は、種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化される。活性化されたRho は、アクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている。従って、Rho を介する情報伝達経路の下流に存在するとされるRho キナーゼ (Rho-associated kinase)を阻害することによって、Rho による各種細胞現象の応答を抑制し、Rho が関与する疾患の治療薬になりうると考えられる。
Rho キナーゼは、細胞内情報伝達に働く、Rho により活性化される蛋白質リン酸化酵素である。Rho キナーゼは、細胞内に存在していて、この酵素の働きを活性化すると平滑筋が収縮する。この酵素を特異的に阻害すると、G-蛋白（グアニンヌクレオチド結合性調節タンパク質）を介したCaイオン感受性亢進が選択的に阻害され、細胞内Caイオン感受性が低下するため、平滑筋は弛緩する。
Rho キナーゼが、細胞内のCa濃度に依存しない収縮機構の一つであるCa感受性亢進機構に選択的に働いていることが明らかになっている〔Nature 389(1997): 990-994 〕。そのため、Rho キナーゼを阻害する化合物は、Caイオン感受性を低下させることにより効果を発揮する、新しい機序の喘息治療剤や高血圧症治療剤として有望視されている。
また、Rho キナーゼは、平滑筋だけでなく、がん細胞にも存在するとされ、活性化することでストレスファイバー、接着分子を活性化するとされる。このため、Rho キナーゼを阻害すれば、細胞運動を制御でき、自己免疫疾患治療剤として又はがん細胞転移抑制剤として使用できる可能性もある。
【０００６】
前記の文献〔Nature 389(1997): 990-994 〕に、Ｙ-27632〔(R)-(+)-トランス-N-(4-ピリジル）-4-(1-アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド〕及び一般式〔Ｉ〕の化合物に類似した構造を有する塩酸ファスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニル)-1H-1,4−ジアゼピン塩酸塩）が、Rho キナーゼを特異的に阻害して、Caイオン感受性亢進を阻害することによって平滑筋収縮を選択的に抑制することが報告されている。さらに国際公開 WO9806433号公報にも同様のことが開示されている。
塩酸ファスジルを含む、イソキノリン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されている化合物は、循環器官用剤として有用であることが知られている（特開昭57−156463号公報、特開昭58−121276号公報、特開昭61−227581号公報など参照）。
また、国際公開公報WO 97/28130 号にイソキノリン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されていて、且つ、４位に置換基を有する一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体が、細胞壊死抑制作用を有することが開示されている。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体がサブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を有し、平滑筋弛緩作用を有すること並びに喘息の予防又は治療剤として有用なことは、上記の文献や特許公報に開示されていないし、示唆もされていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規な喘息の予防又は治療剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために、種々の化合物について、探索する過程において下記の一般式〔Ｉ〕で表されるイソキノリン誘導体が、優れたサブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用及び平滑筋弛緩作用を有し、喘息の予防又は治療に有用なことを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
従って、本発明は、次の一般式〔Ｉ〕
【化２】
（式中、Ｒ1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロゲンを表す。Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ又はハロゲンを表す。Ｒ3 は、水素、アルキル又はアミジノを表す。環Ａは、置換されていてもよい５〜１１員の環状アミノを表す。かかる環状アミノは、任意の位置の二つの炭素間で架橋していてもよい。）で表されるイソキノリン誘導体又はその塩を有効成分として含有するRho キナーゼ阻害剤に関する。
【００１０】
本発明の特徴は、イソキノリン骨格の４位が必ず、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択された置換基により置換されているイソキノリン誘導体に、前述の塩酸ファスジルについて知られていなかったロイコトリエンＤ4 拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用及びRho キナーゼ阻害作用を併せ持っていること、及び気管支平滑筋の収縮を抑制し、喘息の予防又は治療剤として有用であることを見出した点にある。
【００１１】
以下に、本発明を詳述する。
本発明における「喘息の予防又は治療剤」は、コントローラー若しくはレリーバーとしての作用、又は両者の作用を併わせ持ち、喘息の予防又は治療に有用な薬物を言う。
「平滑筋弛緩剤」は、平滑筋の異常収縮を抑制する薬物を言う。
「抗アレルギー剤」は、Ｉ型、II型、III 型、又はIV型のアレルギー反応を抑制する薬物を言う。
「サブスタンスＰ拮抗剤」は、サブスタンスＰの活性により誘発される障害をを抑制することにより、サブスタンスＰに起因する諸疾患の症状を改善するのに有効な薬物を言う。
「ロイコトリエンＤ4 拮抗剤」は、ロイコトリエンＤ4 の活性により誘発される障害を抑制することにより、ロイコトリエンＤ4 に起因する諸疾患の症状を改善するのに有効な薬物を言う。
「Rho キナーゼ阻害剤」は、Rho キナーゼが関与する生理学的障害や疾患（例えば、喘息、末梢循環障害、網膜症、高血圧症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、癌、AIDS、細菌の消化管感染、動脈硬化傷、骨粗鬆症、脳機能障害の病的疾患、受精及び受精卵の着床といった生物学的現象）の予防又は治療薬を言う。
【００１２】
本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。なかでも炭素数１〜４のアルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。
「アルケニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2-メタリル、2-ブテニル、3-ブテニルを挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のアルケニルが好ましい。
「アルキニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、3-メチル−2-ブチニルを挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のアルキニルが好ましい。
「アルコキシ」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のもの、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。なかでもフッ素が好ましい。
「環Ａ」としては、環構成のヘテロ原子として窒素原子を２個含む、飽和の５〜１１員の単環又は架橋したものを挙げることができる。例えば、1-イミダゾリジニル、ピペラジノ、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イル、1,5-ジアザシクロオクタン-1−イル、3,6-ジアザビシクロ［3.2.2 ］ノナン-3−イル、3,6-ジアザビシクロ［3.2.1 ］オクタン-3−イル、2,5-ジアザビシクロ［2.2.1 ］ヘプタン-2−イル、又は2,5-ジアザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-2−イルを挙げることができる。かかる環Ａは任意の位置に同一又は異なる１〜４個の、アルキル、ハロゲン、フェニル及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を有していてもよい。かかるアミノアルキルのアルキル部分は、前記したアルキルを挙げることができる。
Ｒ1 としては、炭素数１〜４のアルキル及びハロゲンが好ましく、特にメチル及びフッ素が好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 としては、水素が好ましい。環Ａとしては、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イルが好ましく、なかでも2-又は7-メチル−ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イルがより好ましい。
【００１３】
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体には、不斉炭素を有し、光学活性体が存在するものもある。これらの各活性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、例えば、国際公開公報WO 97/28130 号に記載された方法に従って製造することができる。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を併有し、平滑筋細胞の異常収縮を阻害するので、気管支喘息の予防又は治療剤として有用である。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体を医薬として投与する場合、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0.1％〜99.5％、好ましくは 0.5％〜90％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。中でも、経口投与又は吸入投与が好ましい。
喘息若しくはその他の疾患の予防又は治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、１〜1,000mg/成人の範囲、好ましくは、10〜100 mg／成人の範囲である。吸入投与の場合、１日あたり、0.1 〜 100mg／成人の範囲、好ましくは、１〜30mg／成人の範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
【００１５】
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
末剤は一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
【００１６】
また、一般式〔Ｉ〕の化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウム）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
【００１７】
また一般式〔Ｉ〕の化合物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば、溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、一般式〔Ｉ〕の化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
【００１８】
非経口投与として吸入剤、注射剤、坐剤等を用いることができる。皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。
直腸投与は、一般式〔Ｉ〕の化合物を低融点の、水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾール、登録商標）、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤を用いることによって行うことができる。
【００１９】
【実施例】
本発明に係るイソキノリン誘導体の代表化合物について試験例及び製剤例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験には、被験薬物としてヘキサヒドロ−7-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物１）、(S)-(-)-ヘキサヒドロ−7-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物２）、ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物３）、(S)-(+)-ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物４）、(R)-(-)-ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物５）及び(S)-(-)-ヘキサヒドロ-1-(4-フルオロ-5−イソキノリンスルホニル）−2-メチル-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物６）を用いた。対照化合物として、塩酸ファスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩）を用いた。
【００２０】
試験例１
モルモット摘出回腸標本のサブスタンスＰ誘発収縮に対する作用
Holzerらの方法(Eur. J. Pharmacol. 91, 83〜 88(1983))に準じて試験した。
モルモットより回腸を摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃, 95%O2+5%CO2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて懸垂し、標本の収縮を記録した。Krebs 液にはアトロピン(0.35 μM)を共存させた。まず、サブスタンスＰ(3 nM)による収縮を記録した後に、標本を充分に洗浄した。被験薬の存在下に再びサブスタンスＰ(3 nM)を注入し、被験薬非存在下のサブスタンスＰ収縮と比較した。その結果、化合物６は30μM で100%の阻害作用を示した。
【００２１】
試験例２
モルモット摘出回腸標本のロイコトリエンＤ 4 誘発収縮に対する作用
Holroydeらの方法(Eur. J. Pharmacol. 90, 251〜 255 (1983)) に準じて試験した。
モルモットより回腸を摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃, 95%O2+5%CO2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて懸垂し、標本の収縮を記録した。まず、ロイコトリエンＤ4(0.01μM)による収縮を記録した後に、標本を充分に洗浄した。被験薬の存在下に再びロイコトリエンＤ4(0.01μM)を注入し、被験薬非存在下のロイコトリエンＤ4 収縮と比較した。その結果、化合物６は30μM で98 %の阻害作用を示した。
【００２２】
試験例３
Rho キナーゼ阻害作用
1.GST-RhoK-cat (グルタチオン-S- トランスフェラーゼ遺伝子とRho キナーゼ遺伝子の触媒部位を結合させたもの) の調製
SF-9細胞（昆虫由来の細胞）を３日間培養した後、GST-RhoK-cat遺伝子を導入したバキュロウイルスを感染させた。感染60時間後の細胞を超音波処理後、遠心（100,000g×１hr）して得られた上清をグルタチオン−セファロースカラムに吸着させた。カラムを洗浄後、グルタチオンを含むバッファ一で溶出した。溶出液を用いてアッセイした。
2.キナーゼ(kinase)アッセイ
アッセイ系の組成は、次の通りである。
Tris-HCl (pH=7.5) 50mM、MgCl2 5mM 、EDTA 1mM、EGTA 1mM、DTT １mM、基質(S6-ペプチド) 40μM 、GST-RhoK-cat 26pg、hot ATP 100 μM (0.2μCi) 。
3.プロトコール
溶出液より基質とＡＴＰを除いて、反応液を調整した。基質と放射性ＡＴＰを系に添加して30℃で10分間反応した。P81 フイルター(Whatman製) に反応液をスポットし、75mMリン酸液で洗浄した後、放射活性を測定した。その結果を表１に示した。
表１からも明らかなように、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体のRho キナーゼ阻害活性は、対照化合物の塩酸ファスジルに比べて 7.5〜 100倍とはるかに強かった。しかも、その活性は、プロテインキナーゼＡ (PKA)、プロテインキナーゼＣ (PKC)、ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)に対する阻害活性よりもはるかに強く、選択性が優れていた。一方、塩酸ファスジルはこれらのキナーゼに対して選択性を示さなかった。
【００２３】
試験例４
モルモット摘出気管標本に対する作用
Wasserman らの方法(Eur. J. Pharmacol. 46, 303〜 313 (1977)) に準じて試験した。
モルモットより気管を摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液 (37℃, 95%O2+5%CO2 pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて懸垂し、標本の発生張力を記録した。標本の張力が安定した後に、被験薬(30 μM)をマグヌス槽に注入した。1.6 μM のエピネフリンによる弛緩を100%として被験薬の弛緩作用を検討した。その結果、化合物６は30μM で94 %の弛緩作用を示した。
【００２４】
以上の試験例から明らかなように、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収縮抑制作用、ロイコトリエンＤ4 誘発収縮抑制作用、細胞内Rho キナーゼ阻害作用を示した。また、気管支平滑筋の収縮を抑制した。
【００２５】
製剤例１
処方(1錠180mg 中)
化合物２ 10mg
乳糖 100mg
トウモロコシ澱粉 55mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 9mg
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） 5mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
調製法
ポリビニルアルコール及びステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を均一に混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造する。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後に、打錠機を用いて１錠重量180mg に成形し内服錠とする。
【００２６】
製剤例２
調製法
上記成分を均一に混合した後、カプセル充填機で硬カプセルに220mg を充填し、硬カプセル剤とする。
【００２７】
製剤例３
調製法
ヒドロキシプロピルセルロースを除く上記成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液結合剤として練合した後、造粒機にて造粒し、顆粒剤とする。
【００２８】
【発明の効果】
以上のように、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収縮阻害作用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を有し、また、気管支平滑筋の収縮抑制作用を示した。これらの作用を合わせ持つことより、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、有利な喘息の予防又は治療剤となる。
また、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、血管平滑筋の収縮を阻害するので、悪性又は重篤な高血圧の治療に血圧降下剤として有用である。また、微小循環を改善するので、緑内障治療剤としても有用である。
さらに、優れた選択的なRho キナーゼ阻害作用を有することにより、ストレスファイバー、接着分子の活性化を抑制し、がん細胞の運動を制御でき、がん細胞転移抑制剤として、又は自己免疫疾患に使用できる可能性もある。
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソキノリン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
気管支喘息は、気道の慢性炎症性疾患で、気道炎症が持続しており、たびたび気道攣縮の発作が起こると考えられている。気管支喘息の主たる病因は、抗原刺激によるＩ型アレルギー反応であるが、一方、外部刺激（例、感染、運動、煙、冷気、ストレス）によっても喘息発作は誘発される。気管支喘息には、多くの細胞、特に肥満細胞、好酸球及びＴリンパ球が関与している。薬物治療としては、ステロイド性抗炎症剤、特に吸入ステロイド薬が基本である。これに加えて経口抗アレルギー剤が使用されている。これらの医薬は、気道炎症を抑制することにより、発作を起こりにくくする、予防・維持薬（コントローラー）として用いられている。テオフィリン等の気管支拡張薬（β2 刺激薬）は、急性発作の治療薬（レリーバー）として使用されている。アミノフィリンの徐放製剤のように長時間作動性の気管支拡張薬は、至適血中濃度維持が容易なことから予防・維持薬として使用されている。
【０００３】
収縮を引き起こす神経伝達物質やホルモンは、平滑筋細胞膜上の受容体に結合後、Ca2+濃度の上昇と細胞内蛋白質リン酸化酵素の活性化をもたらし、収縮機構を活性化する。
サブスタンスＰは、神経ペプチドの中でも最も歴史が古く、平滑筋収縮活性を有する物質として1931年にウマ腸管より単離され、1971年に11個のアミノ酸からなるペプチドとして構造決定された。サブスタンスＰは中枢及び末梢の神経系に広く分布しており、末梢から中枢への痛覚伝達物質として機能し、脳内ではドーパミン、アドレナリンの伝達系を調節している。末梢においては、マクロファージやリンパ球の活性化、サイトカイン(IL-1, TNF, IL-6) の調節因子として免疫、炎症にも広く関与している。さらには、気管支喘息への関与も示唆されている。外部刺激によって、平滑筋、毛細管、分泌腺に分布する神経の末端からサブスタンスＰやニューロキニンＡが放出され、血管透過性の増大、血漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状が引き起こされる。このため、サブスタンスＰの活性を阻害すれば、喘息治療に使用できるものと考えられる。
【０００４】
アラキドン酸が哺乳動物において二つの異なる経路、すなわち、シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼにより代謝されることが知られている。リポキシゲナーゼ代謝経路により多数のロイコトリエンが生成される。ロイコトリエン類は炎症反応に関与し、化学走行活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺激し、即時過敏反応で重要な因子として作用する。例えば、ロイコトリエンＤ4 は、ヒトの気管支筋を強く収縮することが知られている。近年、開発されたロイコトリエンＣ4 ・Ｄ4 ・Ｅ4 拮抗剤のプランルカストやICI 204,219 及びMK 571は、いずれも気管支喘息に対して明らかな臨床的有効性が確認されている。
【０００５】
喘息発作は、気管の平滑筋細胞が異常に収縮することが一因とされる。このため、平滑筋の収縮を抑制する化合物は、喘息の有力な治療剤となりうる。
平滑筋の収縮・弛緩は、細胞内のCaイオン濃度の増減で調節される。また、筋繊維のCaイオンに対する感受性の亢進機構も平滑筋の収縮・弛緩を調節する。
低分子量GTP 結合蛋白の一つであるRho は、種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化される。活性化されたRho は、アクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている。従って、Rho を介する情報伝達経路の下流に存在するとされるRho キナーゼ (Rho-associated kinase)を阻害することによって、Rho による各種細胞現象の応答を抑制し、Rho が関与する疾患の治療薬になりうると考えられる。
Rho キナーゼは、細胞内情報伝達に働く、Rho により活性化される蛋白質リン酸化酵素である。Rho キナーゼは、細胞内に存在していて、この酵素の働きを活性化すると平滑筋が収縮する。この酵素を特異的に阻害すると、G-蛋白（グアニンヌクレオチド結合性調節タンパク質）を介したCaイオン感受性亢進が選択的に阻害され、細胞内Caイオン感受性が低下するため、平滑筋は弛緩する。
Rho キナーゼが、細胞内のCa濃度に依存しない収縮機構の一つであるCa感受性亢進機構に選択的に働いていることが明らかになっている〔Nature 389(1997): 990-994 〕。そのため、Rho キナーゼを阻害する化合物は、Caイオン感受性を低下させることにより効果を発揮する、新しい機序の喘息治療剤や高血圧症治療剤として有望視されている。
また、Rho キナーゼは、平滑筋だけでなく、がん細胞にも存在するとされ、活性化することでストレスファイバー、接着分子を活性化するとされる。このため、Rho キナーゼを阻害すれば、細胞運動を制御でき、自己免疫疾患治療剤として又はがん細胞転移抑制剤として使用できる可能性もある。
【０００６】
前記の文献〔Nature 389(1997): 990-994 〕に、Ｙ-27632〔(R)-(+)-トランス-N-(4-ピリジル）-4-(1-アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド〕及び一般式〔Ｉ〕の化合物に類似した構造を有する塩酸ファスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニル)-1H-1,4−ジアゼピン塩酸塩）が、Rho キナーゼを特異的に阻害して、Caイオン感受性亢進を阻害することによって平滑筋収縮を選択的に抑制することが報告されている。さらに国際公開 WO9806433号公報にも同様のことが開示されている。
塩酸ファスジルを含む、イソキノリン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されている化合物は、循環器官用剤として有用であることが知られている（特開昭57−156463号公報、特開昭58−121276号公報、特開昭61−227581号公報など参照）。
また、国際公開公報WO 97/28130 号にイソキノリン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されていて、且つ、４位に置換基を有する一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体が、細胞壊死抑制作用を有することが開示されている。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体がサブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を有し、平滑筋弛緩作用を有すること並びに喘息の予防又は治療剤として有用なことは、上記の文献や特許公報に開示されていないし、示唆もされていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規な喘息の予防又は治療剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために、種々の化合物について、探索する過程において下記の一般式〔Ｉ〕で表されるイソキノリン誘導体が、優れたサブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用及び平滑筋弛緩作用を有し、喘息の予防又は治療に有用なことを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
従って、本発明は、次の一般式〔Ｉ〕
【化２】
【００１０】
本発明の特徴は、イソキノリン骨格の４位が必ず、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンからなる群から選択された置換基により置換されているイソキノリン誘導体に、前述の塩酸ファスジルについて知られていなかったロイコトリエンＤ4 拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用及びRho キナーゼ阻害作用を併せ持っていること、及び気管支平滑筋の収縮を抑制し、喘息の予防又は治療剤として有用であることを見出した点にある。
【００１１】
以下に、本発明を詳述する。
本発明における「喘息の予防又は治療剤」は、コントローラー若しくはレリーバーとしての作用、又は両者の作用を併わせ持ち、喘息の予防又は治療に有用な薬物を言う。
「平滑筋弛緩剤」は、平滑筋の異常収縮を抑制する薬物を言う。
「抗アレルギー剤」は、Ｉ型、II型、III 型、又はIV型のアレルギー反応を抑制する薬物を言う。
「サブスタンスＰ拮抗剤」は、サブスタンスＰの活性により誘発される障害をを抑制することにより、サブスタンスＰに起因する諸疾患の症状を改善するのに有効な薬物を言う。
「ロイコトリエンＤ4 拮抗剤」は、ロイコトリエンＤ4 の活性により誘発される障害を抑制することにより、ロイコトリエンＤ4 に起因する諸疾患の症状を改善するのに有効な薬物を言う。
「Rho キナーゼ阻害剤」は、Rho キナーゼが関与する生理学的障害や疾患（例えば、喘息、末梢循環障害、網膜症、高血圧症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、癌、AIDS、細菌の消化管感染、動脈硬化傷、骨粗鬆症、脳機能障害の病的疾患、受精及び受精卵の着床といった生物学的現象）の予防又は治療薬を言う。
【００１２】
本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。なかでも炭素数１〜４のアルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。
「アルケニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2-メタリル、2-ブテニル、3-ブテニルを挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のアルケニルが好ましい。
「アルキニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、3-メチル−2-ブチニルを挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のアルキニルが好ましい。
「アルコキシ」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜４のもの、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。なかでもフッ素が好ましい。
「環Ａ」としては、環構成のヘテロ原子として窒素原子を２個含む、飽和の５〜１１員の単環又は架橋したものを挙げることができる。例えば、1-イミダゾリジニル、ピペラジノ、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イル、1,5-ジアザシクロオクタン-1−イル、3,6-ジアザビシクロ［3.2.2 ］ノナン-3−イル、3,6-ジアザビシクロ［3.2.1 ］オクタン-3−イル、2,5-ジアザビシクロ［2.2.1 ］ヘプタン-2−イル、又は2,5-ジアザビシクロ［2.2.2 ］オクタン-2−イルを挙げることができる。かかる環Ａは任意の位置に同一又は異なる１〜４個の、アルキル、ハロゲン、フェニル及びアミノアルキルからなる群から選択される置換基を有していてもよい。かかるアミノアルキルのアルキル部分は、前記したアルキルを挙げることができる。
Ｒ1 としては、炭素数１〜４のアルキル及びハロゲンが好ましく、特にメチル及びフッ素が好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 としては、水素が好ましい。環Ａとしては、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イルが好ましく、なかでも2-又は7-メチル−ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イルがより好ましい。
【００１３】
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体には、不斉炭素を有し、光学活性体が存在するものもある。これらの各活性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、例えば、国際公開公報WO 97/28130 号に記載された方法に従って製造することができる。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を併有し、平滑筋細胞の異常収縮を阻害するので、気管支喘息の予防又は治療剤として有用である。
一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体を医薬として投与する場合、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0.1％〜99.5％、好ましくは 0.5％〜90％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。中でも、経口投与又は吸入投与が好ましい。
喘息若しくはその他の疾患の予防又は治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、１〜1,000mg/成人の範囲、好ましくは、10〜100 mg／成人の範囲である。吸入投与の場合、１日あたり、0.1 〜 100mg／成人の範囲、好ましくは、１〜30mg／成人の範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
【００１５】
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
末剤は一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
【００１６】
また、一般式〔Ｉ〕の化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウム）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
【００１７】
また一般式〔Ｉ〕の化合物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば、溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、一般式〔Ｉ〕の化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
【００１８】
非経口投与として吸入剤、注射剤、坐剤等を用いることができる。皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。
直腸投与は、一般式〔Ｉ〕の化合物を低融点の、水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾール、登録商標）、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤を用いることによって行うことができる。
【００１９】
【実施例】
本発明に係るイソキノリン誘導体の代表化合物について試験例及び製剤例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験には、被験薬物としてヘキサヒドロ−7-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物１）、(S)-(-)-ヘキサヒドロ−7-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物２）、ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物３）、(S)-(+)-ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物４）、(R)-(-)-ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物５）及び(S)-(-)-ヘキサヒドロ-1-(4-フルオロ-5−イソキノリンスルホニル）−2-メチル-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物６）を用いた。対照化合物として、塩酸ファスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩）を用いた。
【００２０】
試験例１
モルモット摘出回腸標本のサブスタンスＰ誘発収縮に対する作用
Holzerらの方法(Eur. J. Pharmacol. 91, 83〜 88(1983))に準じて試験した。
モルモットより回腸を摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃, 95%O2+5%CO2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて懸垂し、標本の収縮を記録した。Krebs 液にはアトロピン(0.35 μM)を共存させた。まず、サブスタンスＰ(3 nM)による収縮を記録した後に、標本を充分に洗浄した。被験薬の存在下に再びサブスタンスＰ(3 nM)を注入し、被験薬非存在下のサブスタンスＰ収縮と比較した。その結果、化合物６は30μM で100%の阻害作用を示した。
【００２１】
試験例２
モルモット摘出回腸標本のロイコトリエンＤ 4 誘発収縮に対する作用
Holroydeらの方法(Eur. J. Pharmacol. 90, 251〜 255 (1983)) に準じて試験した。
モルモットより回腸を摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃, 95%O2+5%CO2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて懸垂し、標本の収縮を記録した。まず、ロイコトリエンＤ4(0.01μM)による収縮を記録した後に、標本を充分に洗浄した。被験薬の存在下に再びロイコトリエンＤ4(0.01μM)を注入し、被験薬非存在下のロイコトリエンＤ4 収縮と比較した。その結果、化合物６は30μM で98 %の阻害作用を示した。
【００２２】
試験例３
Rho キナーゼ阻害作用
1.GST-RhoK-cat (グルタチオン-S- トランスフェラーゼ遺伝子とRho キナーゼ遺伝子の触媒部位を結合させたもの) の調製
SF-9細胞（昆虫由来の細胞）を３日間培養した後、GST-RhoK-cat遺伝子を導入したバキュロウイルスを感染させた。感染60時間後の細胞を超音波処理後、遠心（100,000g×１hr）して得られた上清をグルタチオン−セファロースカラムに吸着させた。カラムを洗浄後、グルタチオンを含むバッファ一で溶出した。溶出液を用いてアッセイした。
2.キナーゼ(kinase)アッセイ
アッセイ系の組成は、次の通りである。
Tris-HCl (pH=7.5) 50mM、MgCl2 5mM 、EDTA 1mM、EGTA 1mM、DTT １mM、基質(S6-ペプチド) 40μM 、GST-RhoK-cat 26pg、hot ATP 100 μM (0.2μCi) 。
3.プロトコール
溶出液より基質とＡＴＰを除いて、反応液を調整した。基質と放射性ＡＴＰを系に添加して30℃で10分間反応した。P81 フイルター(Whatman製) に反応液をスポットし、75mMリン酸液で洗浄した後、放射活性を測定した。その結果を表１に示した。
【００２３】
試験例４
モルモット摘出気管標本に対する作用
Wasserman らの方法(Eur. J. Pharmacol. 46, 303〜 313 (1977)) に準じて試験した。
モルモットより気管を摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液 (37℃, 95%O2+5%CO2 pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて懸垂し、標本の発生張力を記録した。標本の張力が安定した後に、被験薬(30 μM)をマグヌス槽に注入した。1.6 μM のエピネフリンによる弛緩を100%として被験薬の弛緩作用を検討した。その結果、化合物６は30μM で94 %の弛緩作用を示した。
【００２４】
以上の試験例から明らかなように、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収縮抑制作用、ロイコトリエンＤ4 誘発収縮抑制作用、細胞内Rho キナーゼ阻害作用を示した。また、気管支平滑筋の収縮を抑制した。
【００２５】
製剤例１
処方(1錠180mg 中)
化合物２ 10mg
乳糖 100mg
トウモロコシ澱粉 55mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 9mg
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） 5mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
調製法
ポリビニルアルコール及びステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を均一に混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造する。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後に、打錠機を用いて１錠重量180mg に成形し内服錠とする。
【００２６】
製剤例２
上記成分を均一に混合した後、カプセル充填機で硬カプセルに220mg を充填し、硬カプセル剤とする。
【００２７】
製剤例３
ヒドロキシプロピルセルロースを除く上記成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液結合剤として練合した後、造粒機にて造粒し、顆粒剤とする。
【００２８】
【発明の効果】
以上のように、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収縮阻害作用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を有し、また、気管支平滑筋の収縮抑制作用を示した。これらの作用を合わせ持つことより、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、有利な喘息の予防又は治療剤となる。
また、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、血管平滑筋の収縮を阻害するので、悪性又は重篤な高血圧の治療に血圧降下剤として有用である。また、微小循環を改善するので、緑内障治療剤としても有用である。
さらに、優れた選択的なRho キナーゼ阻害作用を有することにより、ストレスファイバー、接着分子の活性化を抑制し、がん細胞の運動を制御でき、がん細胞転移抑制剤として、又は自己免疫疾患に使用できる可能性もある。
Claims (6)
- 次の一般式〔Ｉ〕
で表されるイソキノリン誘導体又はその塩を有効成分として含有する喘息予防又は治療剤。 - イソキノリン誘導体が (S)-(-)- ヘキサヒドロ -1-(4- フルオロ -5- イソキノリンスルホニル） -2- メチル -1H-1,4- ジアゼピンである請求項１記載の喘息予防又は治療剤。
- 次の一般式〔Ｉ〕
で表されるイソキノリン誘導体又はその塩を有効成分とするRho キナーゼ阻害剤。 - Ｒ 1 が炭素数１〜６のアルキル基である請求項３記載の Rho キナーゼ阻害剤。
- Ｒ 1 がハロゲンである請求項３記載の Rho キナーゼ阻害剤。
- イソキノリン誘導体がヘキサヒドロ− 7- メチル -1-(4- メチル -5- イソキノリンスルホニル） -1H-1,4- ジアゼピン、 (S)-(-)- ヘキサヒドロ -7- メチル -1-(4- メチル -5 −イソキノリンスルホニル） -1H-1,4- ジアゼピン、ヘキサヒドロ -2- メチル -1-(4- メチル -5- イソキノリンスルホニル） -1H-1,4- ジアゼピン、 (S)-(+)- ヘキサヒドロ -2- メチル -1-(4- メチル -5- イソキノリンスルホニル） -1H-1,4- ジアゼピン、 (R)-(-)- ヘキサヒドロ -2- メチル -1-(4- メチル -5- イソキノリンスルホニル） -1H-1,4- ジアゼピン又は (S)-(-)- ヘキサヒドロ -1-(4- フルオロ -5- イソキノリンスルホニル） -2- メチル -1H-1,4- ジアゼピンである請求項３記載の Rho キナーゼ阻害剤。
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