JP4141376B2 - 液滴吐出装置、マイクロアレイの製造装置及びマイクロアレイの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、微少量の液体を吐出する液滴吐出装置、該液滴吐出装置を用いたマイクロアレイの製造装置及びマイクロアレイの製造方法に関する。

近年、ＤＮＡの塩基配列の解読、及び遺伝子情報の機能解析が課題となっており、遺伝子発現パターンのモニタリング、新規遺伝子のスクリーニングをするための技術として、ＤＮＡマイクロアレイが利用されている。同アレイは、プローブＤＮＡを調製し、スライドガラスなどの基板上に高密度にスポッティングした後、蛍光標識したターゲットＤＮＡのうちプローブＤＮＡと相補的な塩基配列を有するターゲットＤＮＡをハイブリダイズさせ、蛍光パターンを観察することにより、遺伝子発現量を評価するものである。

また、このような技術を応用した、基板上にタンパク質を高密度に貼り付けたプロテインチップも開発されており、タンパク質の発現解析やタンパク質間の相互作用の解析等に用いられている。

このようなマイクロアレイを製造するためには、多種のプローブを基板上に高密度に載せる必要があり、このような高密度に基板上に多種のプローブを載置させる方法として、例えばインクジェット方式を利用した液滴吐出装置による方法がある。

例えば、特開２００２−２８６７３５号公報（特許文献１）には、縦横に整列された複数の液体収容部と各々流路により接続され縦横に整列された液体供給口を有し、この液体収容部の配列のピッチがノズル開口の配列のピッチより大きい液滴吐出装置が開示されている。この液滴吐出装置では、ノズル間隔と対応する液体収容部の配置間隔の自由度を高めるためにノズルと液体収容部とを接続する流路を形成する流路基板を多層にすることで解決を図っている。

しかしながら、このような液滴吐出装置では流路が多層構造を有するため、装置の小型化という観点からは未だ改良の余地があった。
特開２００２−２８６７３５号公報

したがって、本発明は高密度アレイを製造し得る小型の液滴吐出装置を提供することを目的としている。

本発明は、上記課題を解決するため、液体を収容する複数の収容室（液体収容室）を備えた第一の基板と、前記収容室に貯留される液体の供給を受ける供給口、当該供給口から供給された液体に圧力を付与する加圧室及び当該加圧室で加圧された液体を外部に吐出する吐出口を含む吐出ユニットを複数備えた第二の基板と、前記第一の基板と前記第二の基板との間に挟持され、前記複数の収容室とこれに対応する前記複数の供給口を接続する流路を備えた第三の基板と、を含み、前記第二の基板に設けられた複数の供給口の配列が、千鳥状の配置となる位置関係にある液滴吐出装置を提供する。

かかる構成によれば、供給口が千鳥状配置を有することで流路間の幅（壁部の厚み）を所定厚み確保しても、流路自体の幅（流路幅）の選択の自由度が大きいので、流路間のシール性に優れ、しかも流路幅が制限されることによる流路抵抗の上昇を防止することが可能となる。また、供給口がこのような配置をとることで、流路及び収容室の配置の自由度が高まり、液滴吐出装置の小型化を図ることが可能となる。

前記千鳥状に配置された複数の供給口に接続する流路が、当該供給口の配列の両側に交互に形成されていることが好ましい。かかる構成によれば、流路を分散させることでそれに接続する収容室を分散配置させることが可能となるので、液滴吐出装置の一層の小型化が図れる。

前記第二の基板に形成される複数の流路の流路長が全て略同一であることが好ましい。これによれば、流路長のバラツキにより生じる流路抵抗の差を減少することが可能となるので、吐出口（ノズル）ごとの吐出特性のバラツキを抑えることが可能となる。

前記第二の基板が、表面に電極を有する電極基板と、前記電極基板に対して微小ギャップをおいて対向配置され、前記電極により誘起される静電力によって振動する振動板の変位により内部の圧力が調整される加圧室を備える加圧室基板と、前記加圧室基板の反対側に配置され、前記加圧室内に充填される前記液体を外部に吐出するノズル孔を有するノズル基板、とを含み構成されていることが好ましい。このような静電駆動方式によれば熱を発生しないため、吐出液体として生体試料含有溶液を用いた場合においても生体試料に熱による影響を及ぼさないので好ましい。

また、液滴吐出装置の駆動方式は、静電駆動に限らず、発熱を伴わない圧電駆動（ピエゾ）方式であってもよい。

前記第一の基板又は前記第三の基板の一方がガラスから構成され、前記第一の基板又は第三の基板の一方がシリコンから構成されており、前記第一の基板と前記第三の基板が陽極接合により接合されていることが好ましい。このようにガラス基板とシリコン基板を主要構成部材としていると、半導体製造プロセス等で利用されているリソグラフィ工程を用いることが可能となるので、容易に設計、加工することができる。また、陽極接合によれば、接合時に接着剤等の他の要素を介在させないので接着剤成分の混入による液体の汚染等の他の要素による影響を防止することが可能となる。

前記流路の一部が第一の基板に形成されていてもよい。これによれば、流路設計の自由度が広がる。

前記第一の基板及び／又は前記第三の基板に形成される流路がフォトリソグラフィー技術を利用して形成されることが好ましい。これによれば、微細な流路加工を簡易に行うことが可能となる。また、パラメータの変更がフォトマスクのパターンを変更するだけで済むため、設計変更に便利である。

本発明の第二の態様は、上記液滴吐出装置と、前記液滴吐出装置から吐出される液滴を固定する基板と前記液滴吐出装置との位置を相対的に調整する位置合わせ手段と、を備えたマイクロアレイ製造装置である。

かかる構成によれば、上記のような小型の液滴吐出装置を備えているので、操作性を増すことが可能となり、精度の高いマイクロアレイを低コストで提供し得る。

本発明のマイクロアレイの製造方法は、特に医療診断等に用いられるプロテインチップを作成するためのチップ上に各種タンパク質をスポッティングするための吐出装置として好適である。

本発明の第三の態様は、上記液滴吐出装置を用いて、基板上に液滴を吐出しマイクロアレイを製造するマイクロアレイの製造方法である。

かかる構成によれば、上記のような小型の液滴吐出装置を備えているので、操作性を増すことが可能となり、精度の高いマイクロアレイを低コストで提供し得る。

以下、各図を参照して本発明の実施形態について説明する。

図４は、本実施形態のマイクロアレイの製造装置を説明する図である。

本実施形態のマイクロアレイの製造装置５００は、マイクロアレイ作成用の基板１０上にスポットを複数配置してなるマイクロアレイを製造するためのものであり、テーブル５１０、Ｙ方向駆動軸５２０、液滴吐出装置１００、Ｘ方向駆動軸５３０、駆動部５４０及び制御手段としての制御用コンピュータ６００から要部が構成されている。なお、位置の制御は、テーブル５１０、Ｙ方向駆動軸５２０、Ｘ方向駆動軸５３０、駆動部５４０、制御用コンピュータ６００によりなされる（位置制御手段）。

テーブル５１０は、マイクロアレイを構成する基板１０を載置するためのものである。このテーブル５１０は、複数の基板１０を載置可能となっており、例えば真空吸着によって各基板１０を固定可能に構成されている。

Ｙ方向駆動軸５２０は、テーブル５１０を図示のＹ方向に沿って自在に移動させるためのものである。このＹ方向駆動軸５２０は、駆動部５４０に含まれる駆動モータ（図示せず）と接続されており、当該駆動モータによる駆動力を得てテーブル５１０を移動させる。

液滴吐出装置１００は、制御用コンピュータ６００から供給される駆動信号に基づいて、生体試料溶液を基板１０に向けて吐出するものであり、溶液を吐出するノズル面がテーブル５１０に向かうように、Ｘ方向駆動軸５３０に設置される。生体試料溶液に含まれる生体試料としては、例えばＤＮＡ、タンパク質等が用いられる。なお、液滴吐出装置１００の構成については後に詳述する。

Ｘ方向駆動軸５３０は、液滴吐出装置１００を図示のＸ方向に沿って自在に移動させるためのものである。このＸ方向駆動軸５３０は、駆動部５４０に含まれる駆動モータ（図示せず）と接続されており、当該駆動モータによる駆動力を得て液滴吐出装置１００を移動させる
駆動部５４０は、Ｙ方向駆動軸５２０、Ｘ方向駆動軸５３０をそれぞれ駆動するモータやその他の駆動機構を含んで構成される。これらのモータ等が制御用コンピュータ６００から供給される駆動信号に基づいて動作することにより、基板１０が載置されたテーブル５１０と液滴吐出装置１００との相対位置が制御される。

制御用コンピュータ６００は、駆動部５４０の筐体内に設置されており、液滴吐出装置１００の動作（溶液の吐出タイミング、吐出回数等）を制御すると共に、駆動部５４０の動作を制御する。

次に、図１及び図２を参照しつつ本実施形態の液滴吐出装置について説明する。

図１は、本実施形態の液滴吐出装置を説明するための平面図であり、図２（ａ）は、図１におけるＡ−Ａ線断面図、図２（ｂ）は、図１におけるＢ−Ｂ線断面図である。

液滴吐出装置１００は、複数の液体収容室（収容室）１１１を備えた第一の基板１１０と、液体収容室１１１から供給される液体に圧力を付与する複数の加圧室１３１を備えた第二の基板１５０と、各液体収容室１１１と対応する加圧室１３１との間を接続する複数の流路１６１を備えた第三の基板１６０との三層構造を有している。

第二の基板（ヘッド部）１５０は、電極基板１２０、加圧室基板１３０及びノズル基板１４０を含み構成される。

電極基板１２０は、加圧室基板１３０と対向する面に複数の凹部１２３を有し、各凹部１２３の底面には個別電極１２２が形成されている。また、電極基板１２０には、液体収容室１１１に収容された液体を加圧室１３１に接続するための供給口１２１が形成されている。

供給口１２１は第二の基板１５０を上面から見たときに千鳥状となるように配置される。

図３は、第二の基板１５０における供給口１２１とノズル孔１４１の位置関係を示す図であり、図３（ａ）は平面図を、図３（ｂ）は図３（ａ）におけるＣ−Ｃ線断面図を示す。同図（ａ）に示すように、供給口１２１はヘッド部の小型化を図るためノズル孔１４１の間隔と略同一の間隔で配置されている。また、複数の供給口１２１は互いの位置がずれるように千鳥状（ジグザグ）に配置されている。

加圧室基板１３０は、液滴を外部に押出すための力を付与する加圧室１３１を備えている。加圧室１３１の底部は薄板（振動板）となっている。図示しない加圧室基板１３０上に形成された共通電極と電極基板１２０に形成された電極１２２とに、図示しない外部電源より電圧を印加するとこの底部が電極基板１２０側に静電力により引き寄せられる。その後、電圧をオフにすると底部が元の位置に復帰し、このとき加圧室１３１の圧力が一時的に高まるため液滴が外部に押出されることになる。

ノズル基板１４０は、加圧室１３１より押出された液体を外部に吐出するための吐出口（ノズル孔）１４１を有する。

このような電極基板１２０、加圧室基板１３０及びノズル基板１４０は、例えばガラス又はシリコン等から構成される。

このように構成される第二の基板１５０上に第三の基板１６０及び第一の基板１１０が積層される。

第一の基板（収容室基板）１１０には、液体を収容するための複数の液体収容室１１１が形成されている。液体収容室１１１は、図１に示すように千鳥状に配列された第二の基板１５０の液体の供給口１２１の両側に交互に位置するように配置される。このように、一の供給口１２１配列に対して液体収容室１１１が分散して配置されるので、液体収容室１１１を一列に配置する場合と比べ空間の効率化が図られ、液滴吐出装置１００の小型化を図ることが可能となる。

第三の基板（流路基板）１６０は、第一の基板１１０と第二の基板１５０との間に配置される。第三の基板１５０の第一の基板１１０と対向する面には、液体収容室１１１と供給口１２１を接続する平面方向に伸びた微細な流路１６１ａが形成されている。流路１６１ａは、供給口１２１の上部で垂直に降りて供給口１２１と接続されている。第三の基板１６０としては、例えばシリコン基板を用いることができ、微細な流路１６１ａは、例えばフォトリソグラフィーを利用して形成できる。

第一の基板及び第三の基板は、特に限定するものではないが、陽極接合により接合されることが好ましい。このように陽極接合により接合されていると、接着剤等を介在させる必要もなく、生体試料に与える影響が少ない。但し、本発明から接着剤で接合する場合を除く趣旨ではなく、接着剤で各基板を接合してもよい。この場合は、適宜生体試料に与える影響の少ない接着剤を選択して使用するとよい。なお、陽極接合をする場合には、第一の基板としてはガラス基板、より具体的にはホウケイ酸ガラス基板が用いられる。

図１には、第一の基板１１０（又は第三の基板１６０）と第二の基板１５０との位置関係、特に、供給口１２１、流路１６１ａ及び液体収容室１１１の位置関係が示されている。本実施形態の液滴吐出装置１００のように、微細溝が形成された基板を張り合わせることで流路１６１ａを形成する場合、近接する流路１６１ａ間のシール性を確保するために所定の壁厚（δ）を確保する必要がある。しかし、流路を同じ向きに並べた場合には必要な壁厚（δ）を確保すると流路幅（Ｗ）が狭くなり流路抵抗が上昇する。本実施形態では、供給口１２１を千鳥状に配置して、流路１６１ａを供給口１２１の配列の両側に交互に形成することで、流路１６１ａの幅Ｗ１を狭めずに、流路間の壁厚δ１に所定の厚みをもたせることが可能となる。また、供給口１２１を千鳥配置とすることで、液体収容室１１１を供給口１２１配列の両側に分散させることが可能となり、液体収容室１１１の配置位置と流路幅の設計の自由度が広がる。また、液体収容室１１１と供給口１２１までの流路の距離を全て略同一に形成することができるので、流路長のバラツキによるノズル毎の吐出特性のバラツキを抑えることができる。

本実施形態によれば、供給口１２１が千鳥状配置を有することで流路間１６１ａの幅（壁部の厚み）δ１を所定厚み確保しても、流路１６１ａ自体の幅（流路幅）Ｗ１の選択の自由度が大きいので、流路間のシール性に優れ、しかも流路幅が制限されることによる流路抵抗の上昇を防止することが可能となる。また、流路長を全て一定とすることでノズル毎の吐出特性のバラツキを抑えることが可能となる。また、供給口１２１の配列の両側に交互に流路１６１ａ及び液体収容室１１１を配置することで、流路１６１ａ及び液体収容室１１１の分散化が図れるので液滴吐出装置１００の小型化を図ることが可能となる。したがって、安価で操作性のよい液滴吐出装置を提供し得る。

また、このような液滴吐出装置を用いてマイクロアレイを作成すると精度のよいマイクロアレイを安価に提供することが可能となる。

なお、本実施形態では、第一の基板としてガラス基板、第三の基板としてシリコン基板を用いたがこれに限定されず、第一の基板としてシリコン基板、第三の基板としてガラス基板を用いてもよい。また、素材の組合せもこれに限定されるものではない。

また、上記例においては、第三の基板１６０上に流路を形成した例を説明したが、これに限定されず、流路の一部を第一の基板１１０上に形成してもよい。具体的には、第三の基板１６０に供給口１２１に接続される垂直方向の流路１６１ｂのみを形成し、横方向の流路１６１ａを第一の基板１１０の裏面（第三の基板１６０に対向する面）に形成してもよい。この場合には、第一の基板１１０をシリコン基板とすると微細流路を精度よく形成し得るので好ましい。また、第一の基板１１０及び第三の基板１６０を陽極接合により接合する場合には、第三の基板１６０としてガラス基板を用いるとよい。

図５に、本発明の効果を説明するための比較例としての液滴吐出装置を示す。

図５（ａ）は、供給口が直線状に配置された比較例としてのヘッド部を説明するための図である。図５（ｂ）は、供給口と液体収容部の位置関係を説明するための比較例としての液滴吐出装置を説明するための図である。

図５（ａ）、（ｂ）に示すように、複数の供給口１２１をノズル孔の間隔に併せて直線状に配置した場合には、流路１６１ａ間の壁厚δ２を所定の厚みだけ確保すると、流路１６１ａの流路幅Ｗ２が制限される。したがって、流路幅Ｗ２の狭窄により流路抵抗が高まり、粘度の高い液体等は吐出性が低下するため、吐出し得る液体が制限されるなどの問題があった。また、図５（ｂ）に示すように、全ての液体収容室１１１を供給口１２１の配列の片側に配置した場合には、液滴吐出装置の外形寸法が大きくなってしまい装置の操作性の点で劣り、またコスト的にも高価なものとなる。

しかも各流路長がばらつくため、流路長の相違から生じる流路抵抗の差により、ノズル毎の吐出特性が均一化しないという問題があった。

本発明の液滴吐出装置はこのような問題を解決したものである。

図１は、本実施形態の液滴吐出装置を説明するための平面図である。 図２（ａ）は、図１におけるＡ−Ａ線断面図、図２（ｂ）は、図１におけるＢ−Ｂ線断面図である。 図３は、ヘッド部における供給口とノズル孔との位置関係を示す図である。 図４は、本実施形態のマイクロアレイの製造装置を説明する図である。 図５は、比較例としての液滴吐出装置を説明する図である。

符号の説明

１０・・・基板、１００・・・液滴吐出装置、１１０・・・第一の基板、１１１・・・液体収容室、１２０・・・電極基板、１２１・・・供給口、１２２・・・個別電極、１２３・・・凹部、１３０・・・加圧室基板、１３１・・・加圧室、１４０・・・ノズル基板、１４１・・・吐出口、１５０・・・第二の基板、１６０・・・第三の基板、１６１・・・流路、５００・・・マイクロアレイの製造装置、５１０・・・テーブル、５２０・・・Ｙ方向駆動軸、５３０・・・Ｘ方向駆動軸、５４０・・・駆動部、６００・・・制御用コンピュータ

Claims (7)

1. 液体を収容する複数の収容室を備えた第一の基板と、
   前記収容室に貯留される液体の供給を受ける供給口、当該供給口から供給された液体に圧力を付与する加圧室及び当該加圧室で加圧された液体を外部に吐出する吐出口を含む吐出ユニットを複数備えた第二の基板と、
   前記第一の基板と前記第二の基板との間に挟持され、前記複数の収容室とこれに対応する前記複数の供給口を接続する流路を備えた第三の基板と、を含み、
   前記第二の基板に設けられた複数の吐出口の配列が、直線状の配置となる位置関係にあり、
   前記第二の基板に設けられた複数の供給口の配列が、千鳥状の配置となる位置関係にあり、
   前記千鳥状に配置された複数の供給口に接続する流路が、当該供給口の配列の両側に交互に形成され、
   前記第三の基板に形成される複数の流路の流路長が全て略同一である、液滴吐出装置。
2. 前記第二の基板が、表面に電極を有する電極基板と、前記電極基板に対して微小ギャップをおいて対向配置され、前記電極により誘起される静電力によって振動する振動板の変位により内部の圧力が調整される加圧室を備える加圧室基板と、前記加圧室基板の反対側に配置され、前記加圧室内に充填される前記液体を外部に吐出するノズル孔を有するノズル基板、とを含み構成されている、請求項１に記載の液滴吐出装置。
3. 前記第一の基板又は前記第三の基板の一方がガラスから構成され、前記第一の基板又は第三の基板の一方がシリコンから構成されており、前記第一の基板と前記第三の基板が陽極接合により接合されている、請求項１または請求項２に記載の液滴吐出装置。
4. 前記流路の一部が第一の基板に形成される、請求項１乃至３のいずれかに記載の液滴吐出装置。
5. 前記第一の基板及び／又は前記第三の基板に形成される流路がフォトリソグラフィー技術を利用して形成される、請求項１乃至４のいずれかに記載の液滴吐出装置。
6. 請求項１乃至５のいずれかに記載の液滴吐出装置と、
   前記液滴吐出装置から吐出される液滴を固定する基板と前記液滴吐出装置との位置を相対的に調整する位置合わせ手段と、を備えたマイクロアレイ製造装置。
7. 請求項１乃至５のいずれかに記載の液滴吐出装置を用いて、基板上に液滴を吐出しマイクロアレイを製造するマイクロアレイの製造方法。

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