JP3917287B2 - 新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3917287B2 JP3917287B2 JP04479498A JP4479498A JP3917287B2 JP 3917287 B2 JP3917287 B2 JP 3917287B2 JP 04479498 A JP04479498 A JP 04479498A JP 4479498 A JP4479498 A JP 4479498A JP 3917287 B2 JP3917287 B2 JP 3917287B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- amino
- chlorophenylsulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(C)(C)C(*)(*)*N=O Chemical compound C*(C)(C)C(*)(*)*N=O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
新規であるという事実のほかに、これらの化合物は、トロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2)受容体のアンタゴニストとしての抗トロンボキサンＡ2 活性、及び同時にＮＯ−供与活性を有する。
【０００３】
【従来の技術】
ＴＸＡ2 は、血小板及び幾つかの他の体細胞により産生されるアラキドン酸の代謝物であり、これは、血管の相当な収縮を引き起こし、血小板凝集を誘導し、そして増殖活性を有する。ＴＸＡ2 の産生は、特に、冠状動脈疾患（例えば、狭心症、心筋梗塞）及び脳血管性偶発症状において増大しており、ＴＸＡ2 は、血栓性疾患に至る全てのプロセスにおいて根本的な役割を果たす。更に、このメディエーターは、糖尿病、高血圧及びアテローム性動脈硬化症のような他の多くのヒトの病気にも関与している（J.C. Ansquer; STV; 4; 161-167, 1992)。
【０００４】
このため、ＴＸＡ2 の凝集促進、血管収縮及び増殖活性を排除することができる物質を合成することは有益なことであり；これらの作用が、中間体特異的膜受容体（ＴＰ受容体）により生み出されるという事実を考慮して、ＴＰ−受容体−アンタゴニスト分子が合成されている。
【０００５】
一酸化窒素（ＮＯ）は、最近になって広範な生理学的反応に関与する分子として発見されており；ＮＯは、内皮細胞により産生される血管拡張物質であり、血小板により産生される血小板凝集物質（platelet aggregant）に対して作用する物質であり、窒化物作動性（nitridergic)ニューロンに存在する神経伝達物質であり、そしてその産生（ＮＯ−合成酵素による）が炎症性刺激の後に体内で誘導される物質である。更に、ＮＯはまた、抗増殖活性を有する（Moncada and Higgs, N. Engl. J. Med., 329, 2002-2012, 1993)。
【０００６】
ニトログリセリンのようなニトロ誘導体は、長年冠状動脈疾患の治療に使用されてきた。その誘導体の作用は、これらの化合物が、ＮＯ供与体であるという事実に基づき、その産生及び／又は放出が、疾患においては損われている。ＮＯ−供与体物質は、血管拡張物質であり、また、抗−血小板凝集性物質である（J.S. Stamler, JACC, 1529-1536, 1991; I. Salvemini ら, Biochem. Pharmacol., 44, 17-24, 1992）。このためＮＯ−供与体物質は、血管攣縮及び／又は血小板凝集及び／又は増殖に関係する心血管疾患のために有用である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このため、２つの活性を有する物質を検討することは特に有益であった。実際、前述の疾患において過剰に放出される血管収縮性、凝集促進性、増殖性物質（ＴＸＡ2)の作用を阻害すること、そしてその産生及び／又は放出が低下している血管拡張性、抗−凝集性、抗−増殖性物質（ＮＯ）を置き替えることは、機能不全を最大限回復させることのできる化合物に至る特に有益な戦略である。この戦略は、２つの独立ではあっても相乗的な活性を血小板及び血管において有する物質の発見へと有効に導く。この相乗作用戦略の１つの相当な利点は、ＮＯ供与体の用量が、比較的低くてもよいことであり、このため、ニトロ誘導体による治療に通常付随する過剰な血行力学的結果を回避することができることである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
このため、本化合物は、ＴＰ−受容体アンタゴニスト及びＮＯ供与体として、例えば、心血管及び脳血管疾患、及び血栓性疾患のような、ＴＸＡ2 が関与し、そしてＮＯのレベル及び／又は活性が低下する疾患、更には、過剰なＴＸＡ2 の産生若しくは活性及び／又は低下したＮＯ産生若しくは活性に関係する病理症状を伴う血管の合併症（例えば、再狭窄；糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、レイノー病、腎疾患、肺疾患などにおける血管の合併症）の治療及び／又は予防において有用である。ＴＰ−受容体アンタゴニスト及びＮＯ供与体として、これらの化合物はまた、胃壁を保護する性質を有しており（M.L. Ogletree ら, J. Pharm. Exp. Ther.: 263: 374-380, 1992; S.J. Konturek ら, Scand. J. Gastroenterol.: 30: suppl. 220: 22-27, 1995)、そしてインポテンスにも有効でありうる（Moncada とHiggs: N. Engl. J. Med.: 329: 2002-2012, 1993)。
【０００９】
ＴＰ−受容体アンタゴニストはまた、喘息において使用することができる（E. Samara, Cardiovasc. Drug. Rev. 14: 272-282, 1996)。血小板凝集の阻害活性により、本発明の化合物はまた、偏頭痛の治療においても提案することができる（P. Puig- Parelladaら, Prostagland. Leukotr. Essential Fatty acids: 49: 537-547, 1993）。
【００１０】
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２６】
【００１２】
〔式中、
Ｒa 及びＲb は同一又は異なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表すか、あるいはＲa 及びＲb は一緒になって結合を形成し；
Ｒc は、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基で置換されていてもよい）又はアミノ基（場合により、１つあるいは２つの同一又は異なる直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により置換されているフェニル基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ1 は、水素原子又は−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ若しくは−Ｓ−ＮＯ基を表し；
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｘは、酸素原子又は−ＮＨ−ＣＯ−基を表し；
ｍは、０又は１を表し；
ｎは、０≦ｎ≦６の整数を表し；
ｐは、０又は１を表し；
Ｒ4 は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００１３】
【化２７】
【００１４】
（式中、
Ｒ′1 は、水素原子又は基：−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ若しくは−Ｓ−ＮＯを表し；
Ｒ′2 及びＲ′3 は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により置換されているフェニル 基を表し；
Ｘ′は、酸素原子又は−ＮＨ−ＣＯ−基を表し；
ｎ′は、０≦ｎ≦６の整数を表し；
ｐ′は、０又は１を表す）で示される基を表し；
Ｒ5 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し；
Ｒ6 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表すか、あるいはＲ5 及びＲ6 は、一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖（ここで、ｔは、１又は２を表す）を形成し；
ｑは、０、１又は２を表し；
ｒは、０≦ｒ≦６の整数を表し；
Ｒd 及びＲe は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル基を表し、
少なくとも１つの−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基が、Ｒ1 、Ｒ4 又はＲc に存在する〕で示される化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の好適な化合物は、一緒に又は別々に下記：
− Ｒa 及びＲb が各々水素原子を表し、そしてｍが１に等しい、
− Ｒ1 が−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基を表す、
− Ｒ4 が、水素原子を表す、
− Ｒ5 及びＲ6 が、一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖を形成する、
− Ｒc が、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、
− Ｒd が、ハロゲン原子を表す、
− ｐが、０に等しい、
− ｒが、０に等しい、
化合物である。
【００１６】
更に好ましくは、本発明は、ｐが０に等しいとき、Ｒ1 が−Ｏ−ＮＯ2 基を表し；ｍが、１に等しいときＲa 及びＲb が各々水素原子を表し；Ｒ4 は水素原子を表し；ｑが１に等しくかつｒが０に等しいとき、Ｒ5 とＲ6 が一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖（ｔは、２に等しい）を形成し；Ｒe が水素原子を表すときＲd がハロゲン原子を表し；そしてＲc がヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
「場合により置換されているフェニル」という表現は、１つ以上の同一又は異なる、ハロゲン原子、あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル基で、場合により置換されていることを意味する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。
【００１９】
ｐ＝ｐ′＝０である、式（Ｉ）の誘導体の製造方法は、式（II）：
【００２０】
【化２８】
【００２１】
〔式中、
Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；
Ｒ4aは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００２２】
【化２９】
【００２３】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、式（Ｉ）と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒは、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｒ′c 又は−ＣＯ2 Ｒ′c （ここで、Ｒ′c は、場合によりヒドロキシル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）を表す〕で示される化合物を出発物質として使用し、
この化合物を、適切な酸化処理に付して、式（III)：
【００２４】
【化３０】
【００２５】
〔式中、
Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；
Ｒ4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００２６】
【化３１】
【００２７】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表す〕で示される化合物を得て、
場合によりＲが−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである）基を表すときは、式（III)の化合物を対応するアルデヒドに変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′C 基）で置き替わった式（III)の化合物を得て、
（１）この式（III)の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ａ）：
【００２８】
【化３２】
【００２９】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００３０】
【化３３】
【００３１】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c1は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
（２）この化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｂ）：
【００３２】
【化３４】
【００３３】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ4 ｄは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００３４】
【化３５】
【００３５】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c2は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、
− 適宜、標準精製法により精製することができ、
− 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、
− 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する。
【００３６】
ｐ又はｐ′が１に等しく、そしてＸ及びＸ′が−ＮＨ−ＣＯ−を表す、式（Ｉ）の化合物の製造方法において、使用される出発物質は、式（IV）：
【００３７】
【化３６】
【００３８】
〔式中、
Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ′4aは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又はビニル基を表す〕で示される化合物であり、
この化合物のビニル基をホルミル基に変換し、次に対応するカルボキシル基に変換して、
この化合物を、式（Ｖ）：
【００３９】
【化３７】
【００４０】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｙは、硫黄又は酸素原子を表す〕で示されるアミンと反応させて、式（VI）：
【００４１】
【化３８】
【００４２】
〔式中、
Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｙ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；
Ｒ′4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００４３】
【化３９】
【００４４】
で示される基を表す〕で示される化合物を得て、
場合によりＲが、−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである）基を表すときは、式（VI）の化合物を対応するアルデヒドに変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′C 基）に置き替わった式（VI）の化合物を得て、
（１）この式（VI）の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｃ）：
【００４５】
【化４０】
【００４６】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ′4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００４７】
【化４１】
【００４８】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
（２）この式（VI）の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｄ）：
【００４９】
【化４２】
【００５０】
〔式中、
Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ′4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００５１】
【化４３】
【００５２】
（式中、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c2は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、これを、
− 適宜、標準精製法により精製することができ、
− 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、
− 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する。
【００５３】
Ｘが、酸素原子を表す、式（Ｉ）の化合物の製造方法において、使用される出発物質は、式（VII)：
【００５４】
【化４４】
【００５５】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒd 、Ｒe 、ｒ、ｑ及びｎは、式（Ｉ）と同義であり；
Ｒは、下記式：
【００５６】
【化４５】
【００５７】
（式中、Ｒ′c は、場合によりヒドロキシル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し、そしてＲa 及びＲb は、式（Ｉ）と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ″4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００５８】
【化４６】
【００５９】
（式中、ｎ′、Ｒ′2 及びＲ′3 は、式（Ｉ）と同義である）で示される基を表す〕で示される化合物であり、
この式（VII)の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｅ）：
【００６０】
【化４７】
【００６１】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ″4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００６２】
【化４８】
【００６３】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c1は、場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよいアルキル基を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（VII)の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｆ）：
【００６４】
【化４９】
【００６５】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；
Ｒ″4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００６６】
【化５０】
【００６７】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c2は、場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されているアルキル基を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ｅ）又は（Ｉ／ｆ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、
− 適宜、標準精製法により精製することができ、
− 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、
− 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する。
【００６８】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性な非毒性の適切な賦形剤と共に含む医薬組成物をも包含する。本発明の医薬組成物としては、詳細には経口、非経口（静脈内又は皮下）、又は鼻内投与に適切な、裸錠又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤などを挙げることができる。
【００６９】
適切な用量は、病気の性質及び重篤度、投与の経路並びに患者の年齢及び体重により適合させることができる。この用量は、１日あたり１０〜１，０００mgを１回以上投与する。
【００７０】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。使用される出発物質は、既知であるか、又は既知の方法により調製される出発物質である。
【００７１】
調製において記載される化合物は、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体を導く。
【００７２】
調製例Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
段階Ａ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル
６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピラン（化合物１）２９０mmolを、トリメチルシリルプロピオン酸エチル５４０ｇに加えた。反応混合物を撹拌しながら２００℃にした。均質化後、化合物１ ２９０mmolを加えて、新たに均質になるまで反応混合物を２００℃で撹拌した。次に更に化合物１ ２９０mmolを加えて、反応混合物を２００℃で１６時間撹拌した。過剰なトリメチルシリルプロピオン酸エチルを留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エーテルから結晶化後目的生成物を得た。
融点：１０４℃
【００７３】
段階Ｂ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−１−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
水素化アルミニウムリチウム６４５mmolを、撹拌しながら、無水エーテル３５０mlに入れた。無水エーテル７００ml中の塩化アルミニウム２８．７ｇの溶液を室温で加えて、次に上記段階で記載された化合物２１５mmolの溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール１００mlの添加及びセライトによるアンモニウム塩の濾過後、目的生成物を得た。
【００７４】
段階Ｃ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
ジクロロメタン１リットル中の上記段階で得られた生成物９０ｇの溶液に、室温で、二クロム酸４−ベンジルピリジニウム２３９ｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去して酢酸エチルを加えた。クロム塩が沈殿し、これを濾過した。瀘液を０．１N 塩酸で洗浄して乾燥した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００７５】
段階Ｄ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
ジクロロメタン６５０ml中の上記段階で得られた生成物１５８mmolの溶液に、室温でジクロロメタン中の塩化ヨウ素の１M 溶液２５０mlを加えた。室温で一晩撹拌後、大部分の溶媒を留去して、エーテルを加えると、目的生成物が沈殿した。
【００７６】
段階Ｅ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
上記段階で得られた生成物１５０mmol、ビニルトリブチルスズ５０ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５ｇを、Ｎ−メチルピロリジノン３００ml中で撹拌しながら１１０℃で３時間維持した。溶媒を留去して、残渣をジクロロメタン２００mlにとり、１０％フッ化カリウム水溶液で処理した。抽出、乾燥、及び溶離液としての酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（８０／２０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物４６．２ｇを得た。
【００７７】
段階Ｆ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパ−２−エン酸メチル
上記段階で得られた化合物１２３mmol及び（カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホラン５０ｇを、トルエン３００ml中で３時間還流を続けた。溶媒の留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【００７８】
段階Ｇ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ＴＨＦ中のヨウ化サマリウムの撹拌０．１N 溶液２，４００mlに、上記段階で得られた化合物１２３mmolの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。無水メタノール１５０mlの添加後、混合物を一晩撹拌した。次に溶媒を留去して、残渣をジクロロメタンにとり、０．１N 塩酸で洗浄した。有機相を乾燥し、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いてカラムクロマトグラフィーによる精製後、エーテルからの再結晶後に目的生成物を得た。
融点：１３８℃
【００７９】
調製例Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル
出発物質として３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランを用いて、調製例Ａの段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
融点：１３４℃
【００８０】
段階Ｂ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル
上記段階に記載された化合物７３mmolを、トリフルオロ酢酸３００ml中で４時間還流した。酸の留去後、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、目的生成物を得た。
【００８１】
段階Ｃ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−１−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
上記段階で得られた化合物から出発して、調製例Ａの段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８２】
段階Ｄ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
上記段階で得られた化合物から出発して、調製例Ａの段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
融点：１４５℃
【００８３】
段階Ｅ： ３−〔３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパ−２−エン酸メチル
トルエン２００ml中の上記段階の生成物３０mmolの溶液に、（カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホラン１２ｇを加えた。溶液を３時間還流した。溶媒の留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる残渣の精製後、目的生成物を得た。
【００８４】
段階Ｆ： ３−〔３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
メタノール１００ml中の上記段階で得られた生成物３５mmolの溶液に、塩化コバルト六水和物２．１０ｇを加え、次に水素化ホウ素ナトリウム２．６６ｇを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に濾過した。溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、エーテルから結晶化後目的生成物を得た。
融点：１１０℃
【００８５】
段階Ｇ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａの段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８６】
調製例Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
段階Ｅにおいて（カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホランを（カルボ−tert−ブトキシメチリデン）トリフェニルホスホランに置換して、調製例Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８７】
調製例Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
ＴＨＦ３５ml中の調製例Ａ、段階Ｅに記載された化合物７．６mmolに、ＴＨＦ中のホウ酸塩／テトラヒドロフラン錯塩の１M 溶液２０mlを加えた。室温で２時間撹拌後、溶液を０℃に冷却して、水８．５mlを加え、次に過ホウ酸ナトリウム四水和物７．６ｇを加えた。
一晩撹拌後、ＴＨＦを留去して、残渣をジクロロメタンにとり抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
【００８８】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８９】
調製例Ｅ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
調製例Ｂ、段階Ｄに記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９０】
段階Ｂ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ｄ、段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９１】
段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９２】
調製例Ｆ： ３−｛３−アリル−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ｇにおいてビニルトリブチルスズをアリルトリブチルスズに置換して、調製例Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９３】
調製例Ｇ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エチル
調製例Ｂ、段階Ｂに記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９４】
調製例Ｈ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
調製例Ａ、段階Ｃに記載された化合物から出発して、Vollhart（Angew Chem. Int. Eng., 1984, p.539）に記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９５】
段階Ｂ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
アセトン２５ml中の上記段階に記載された化合物２mmolの溶液を、炭酸カリウム３．８mmolの存在下で１０分間還流した。次に２−ブロモエタノール３．８mmolを加えて、媒体を６時間還流した。冷却及び濾過後、瀘液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／水混合物にとり抽出した。有機相を２０％水酸化ナトリウム溶液、及び次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮し、目的化合物を得た。
【００９６】
段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆ及びＧに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９７】
調製例Ｉ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビスビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−｛３−ブロモ−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エチル
調製例Ｂ、段階Ａに記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９８】
段階Ｂ： ｛３−ブロモ−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサルアデヒド
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｂ及びＣに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９９】
段階Ｃ： ３−｛３−ブロモ−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆ及びＧに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１００】
段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビスビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、化学量論に従うようにして、調製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０１】
調製例Ｊ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸ビニル
調製例Ｂに記載された化合物のビニルアルコール（Rodlerら, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4029に記載された方法によりその場で調製した）を用いて、エステル交換反応により目的生成物を得た。
【０１０２】
調製例Ｋ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノエチル〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノエチル−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０３】
調製例Ｌ： ３−｛６−〔（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
６−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０４】
調製例Ｍ： ３−｛６−〔（トリルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
６−トリルスルホニルアミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０５】
調製例Ｎ： ３−｛５−｛２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル｝−２−ビニルフェニル｝プロパン酸メチル
【０１０６】
調製例Ｏ： ３−｛５−｛２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル｝−３−ビニルフェニル｝プロパン酸メチル
【０１０７】
実施例１： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ＴＨＦ５０ml中の調製例Ａに記載された化合物１１．５mmolに、ＴＨＦ中のボラン／テトラヒドロフラン錯塩の１M 溶液２５mlを加えた。室温で２時間撹拌後、溶液を０℃に冷却して、蒸留水１２．５mlを加え、次に過ホウ酸ナトリウム四水和物１１．５ｇを加えた。一晩撹拌後、ＴＨＦを留去した。ジクロロメタンによる抽出、乾燥及び溶媒留去後、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
融点：１３２℃
【０１０８】
段階Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−トシルオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン２０ml中の上記段階で得られた化合物２．４１mmolに、ピリジン０．８ml、次にトシルクロリド０．９２ｇを加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を１N 塩酸で洗浄して乾燥した。溶媒の留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【０１０９】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物１０．４mmol及び硝酸テトラブチルアンモニウム０．４７ｇを、トルエン５０ml中で２時間還流した。トルエンの留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【０１１０】
実施例２： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例１に記載された化合物７．９７mmolを、１N 水酸化ナトリウム１．６mlの存在下でメタノール２０ml中で２時間還流した。溶液を濾過し、大部分のメタノールを留去して、水１０mlを加え、次にｐＨ＝１になるまで１N 塩酸を加えた。得られた沈殿物を乾燥し、エーテルで再結晶して、目的化合物を得た。
融点：１７５℃（分解）
【０１１１】
実施例３： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
調製例Ａに記載された生成物２ｇを、ジクロロメタン１５０ml中、−７８℃でオゾン分解に付した。−７８℃で２時間後、メタノール１５０mlを加え、次に水素化ホウ素ナトリウム５ｇをゆっくり加えた。反応混合物を室温にして一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加及び大部分のメタノールの留去後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して、溶媒を留去した。溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１２】
段階Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ブロモメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン５０ml中のトリフェニルホスフィン２．６８ｇの溶液に、室温で、ジクロロメタン２５ml中の四臭化炭素２．１２ｇの溶液を加えた。この黄色の溶液を１５分間撹拌して、ジクロロメタン５０ml中の上記段階に記載された生成物１．７７ｇの溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１３】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
アセトニトリル１０ml中の上記段階で得られた生成物１mmolの溶液に、アセトニトリル１０ml中の硝酸銀２５０mgの溶液を加えた。室温で一晩撹拌後、臭化銀沈殿物を濾過した。溶媒を留去し、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１４】
実施例４： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロピオン酸
実施例３で得られた化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１５】
実施例５： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｂに記載された化合物から出発して、実施例１の段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１６】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−トシルオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１７】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１８】
実施例６： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例５で得られた化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１９】
実施例７： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
ジオキサン１００mlと水５０mlの混合物中の調製例Ａに記載された生成物２３mmolの溶液に、室温で、２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウムの溶液２．５ｇを加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム２０ｇを加えた。室温で一晩撹拌後、懸濁液を濾過して、瀘液から溶媒を留去した。得られた油状物をジクロロメタンにとり、この有機相を水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０／４０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
融点：１１０℃
【０１２０】
段階Ｂ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
アセトン３０ml中の上記段階で得られた生成物６．８８mmolの溶液に、室温で、アセトン／水混合物（５０／５０）５０ml中の過マンガン酸カリウム２．７ｇの溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。濾過後、メタノール１００mlを加えて、溶液を２時間還流した。濾過及び溶媒の留去後、水１００mlを加えた。ｐＨ＝２まで酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して溶媒を留去し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
【０１２１】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−メルカプト−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
J. Org. Chem., 59, 7019-7026, (1994)に記載された方法により、目的生成物を得た。ベンゼン５０ml中の上記段階に記載された生成物４．９７mmolの溶液に、塩化チオニル５mlを加えた。１時間還流後、溶液を蒸発乾固して、対応する酸塩化物を得た。アセトニトリル５０ml中の１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオールクロリド０．７５ｇの溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３ml、次にアセトニトリル５０ml中の上記酸塩化物の溶液を加えた。室温で３０分間撹拌し、加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して溶媒を留去し、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（３０／７０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
【０１２２】
段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
ジクロロメタン２５ml中の上記段階で得られた生成物１．０６ｇの溶液に、室温で、亜硝酸tert−ブチル０．３ｇを加えた。室温で１５分間撹拌し、溶媒を留去して、目的生成物を得た。
【０１２３】
実施例８： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例７に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２４】
実施例９： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｂで得られた化合物から出発して、実施例３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２５】
実施例１０： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
調製例Ｃに記載された化合物から出発して、実施例７、段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２６】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
メタノール５０ml中の上記段階の生成物６．５mmol（３ｇ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム２６．４mmol（１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加、及び大部分のメタノールの留去後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して溶媒を留去した。溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１２７】
段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ブロモメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
上記段階に記載された化合物から出発して、実施例３、段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２８】
段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
上記段階に記載された化合物から出発して、実施例３、段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２９】
実施例１１： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
方法Ａ：
実施例９に記載された化合物から出発して、実施例２、段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３０】
方法Ｂ：
塩化水素ガスを、無水エーテル２０ml中の実施例１０に記載された化合物０．１ｇの溶液中にバブリングした。溶媒の留去により、目的生成物を得た。
【０１３１】
実施例１２： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−トシルオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
調製例Ｄに記載された化合物から出発して、実施例１、段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３２】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
前段階に記載された化合物から出発して、実施例１、段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３３】
実施例１３： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸
実施例１２に記載された化合物から出発して、実施例２、段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３４】
実施例１４： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
実施例１、段階Ａに記載された化合物を出発物質として用いて、硝酸テトラブチルアンモニウムを亜硝酸tert−ブチルで置換して、実施例１、段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３５】
実施例１５： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例１４に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３６】
実施例１６： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
調製例Ｅに記載された化合物から出発して、実施例１２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３７】
実施例１７： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロソオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸
実施例１６に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３８】
実施例１８： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（３−ニトロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｆに記載された化合物から出発して、実施例５に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３９】
実施例１９： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（３−ニトロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例１８に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４０】
実施例２０： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エチル
調製例Ｇに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４１】
実施例２１： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸
実施例２０に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４２】
実施例２２： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｈに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４３】
実施例２３： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２２に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４４】
実施例２４： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビス（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｉに記載された化合物から出発して、化学量論に従うようにして、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４５】
実施例２５： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビス（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２４に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４６】
実施例２６： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸２−ニトロキシエチル
調製例Ｊに記載された化合物から出発して、化学量論に従うようにして、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４７】
実施例２７： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｋに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４８】
実施例２８： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２７に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４９】
実施例２９： ３−｛６−〔（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｌに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５０】
実施例３０： ３−｛６−〔（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２９に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５１】
実施例３１： ３−〔６−トリルスルホニルアミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
調製例Ｍに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５２】
実施例３２： ３−〔６−トリルスルホニルアミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロピオン酸
実施例３１に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５３】
実施例３３： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｎに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５４】
実施例３４： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−２−（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロピオン酸
実施例３３に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５５】
実施例３５： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−３−（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロパン酸メチル
調製例Ｏに記載された化合物から出発して、実施例３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５６】
実施例３６： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−３−（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロピオン酸
実施例３５に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５７】
本発明の誘導体の薬理学的検討
実施例３７： ヒトにおける血小板凝集
実験前少なくとも１４日間アスピリンを摂取していないヒト志願者から静脈血を得た。血液は、クエン酸ナトリウム（０．１０９M)にとった（クエン酸塩１容量に血液９容量）。２００×ｇで１０分間遠心分離（２０℃）後、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。血小板数は、平均で２５０，０００PL/mm3であった。試験時までＰＲＰは室温で保存し、採血後２時間以内に使用した。Ｕ４６６１９を０．３μM の濃度で用いて、実施例１９に記載された方法によりアンタゴニストを試験した。本発明の化合物は、ＴＸＡ2 アゴニストのＵ４６６１９により誘導された血小板凝集を阻害した。実施例２及び４の化合物のＩＣ50は、１４０nMであった。この値は、本発明の化合物が、ＴＸＡ2 経路に作用する強力な抗血小板凝集剤であることを示した。
【０１５８】
実施例３８： ウサギ伏在静脈のＴＸＡ2 に対するアンタゴニストのｐＡ2 値の測定
ニュージーランド（New Zealand)ウサギ（２．５kg）を麻酔（ペントバルビタール、３０mg/kg)下で放血し、伏在静脈を迅速に取り出し、切って３mmの環にした。これらの環を、サーモスタットにより３７℃に調整した、生理食塩水（組成（mM）：１１８ ＮａＣｌ；２５ ＮａＨＣＯ3 ；１０ グルコース；４．７ ＫＣｌ；１．２５ ＣａＣｌ2 ；１．１９ ＭｇＳＯ4 ；１．１４ ＫＨＰＯ4)を含むタンク中の２つの鉤の間に取付けた。
【０１５９】
生理食塩水は、９５％ Ｏ2 ／５％ ＣＯ2 の混合物でバブリングした。下位の鉤は固定点を構成し、一方上位の鉤は等尺性力センサーに連結した。組織を１グラムの基線張力下に置いた。検討した薬理学的物質は、使用直前に調製した。薬剤は、水又はジメチルスルホキシドに溶解した。
【０１６０】
取付け後、調製物は、３０分毎に洗浄を行いながら９０分間静置した。基線張力の再調整後、ＴＸＡ2 アゴニストのＵ４６６１９の１０-5M での単回投与による収縮を誘導して、これに続く収縮を標準とした。洗浄して基線に戻した後、Ｕ４６６１９の累積用量（１０-9M 〜１０-5M ；用量間の間隔は片対数とした）の添加により、第１回効果／濃度曲線を作成した。この第１回実験により、「コントロール」５０％有効濃度（ＥＣ50）を計算することができた。
【０１６１】
このＥＣ50は、以下の方法で通常通りに計算した：張力値を最初に最大効果に対する百分率に変換して、次にこれらの百分率を、Ｙ軸は百分率、Ｘ軸はｌｏｇ（濃度）値にしてグラフにプロットした。次に１０％と９０％の間（Ｓ字状曲線の直線部分に対応する）について線形回帰を行った。最大効果の半分の効果（５０％）に対応する濃度は、この直線のパラメーターを用いて容易に計算することができた。洗浄して基線に戻した後、臓器をアンタゴニスト（各臓器について異なる８濃度）に２０分間接触させた。こうして、第２回効果／濃度曲線をアンタゴニストの存在下で作成し、そして「処理」ＥＣ50を計算することができた。こうして、ｐＡ2 （競合拮抗作用）又はｐＤ2 （非競合拮抗作用）を計算することができる全ての要素を得た。
【０１６２】
ｐＡ2 （それの存在下で同じ効果を得るために２倍必要とされるアンタゴニスト濃度の負の対数を表す）は、ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）に対するｌｏｇ（Ｌ／ｌ−１）（ここで、Ｌ＝アンタゴニストの存在下の効果であり、ｌ＝コントロールの効果である）の値をグラフにプロットすることにより求めた。この試験において、本発明の化合物のｐＡ2 値は、以下の通りであった：
実施例２： ９．５
実施例６： ９．８
【０１６３】
これらの値は、本発明の化合物が、強力な血管ＴＰ−受容体アンタゴニストであることを示した。
【０１６４】
実施例３９： ウサギ伏在静脈における内皮非依存性弛緩の測定
上記実施例に記載されたように、ウサギ伏在静脈を調製して取付けた。安定化後、ＫＣｌ（６０mM）による収縮を誘導した。この収縮の間、本発明の物質の濃度を増大させながら投与し、これにより生じる弛緩を記録して、こうして５０％有効弛緩濃度（ＩＣ50）を計算することができた。上記実施例に記載されたように計算した。
【０１６５】
本発明の物質について、以下のＩＣ50値を得た：
実施例２： １０μM
実施例６： ７．７μM
【０１６６】
これらの値は、本物質により放出されるＮＯが、静脈の弛緩を誘導することを示した。このことは、グアニル酸シクラーゼの選択的阻害剤であるＯＤＱ（弛緩を阻害することができる）を用いて、これらが、ＮＯにより誘導される弛緩のメディエーターである環状ＧＭＰの産生のためであることを示して、確認した。
【０１６７】
実施例４０： 医薬組成物
１００mg用量を含む錠剤１，０００錠のための調剤処方：
実施例２の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
新規であるという事実のほかに、これらの化合物は、トロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2)受容体のアンタゴニストとしての抗トロンボキサンＡ2 活性、及び同時にＮＯ−供与活性を有する。
【０００３】
【従来の技術】
ＴＸＡ2 は、血小板及び幾つかの他の体細胞により産生されるアラキドン酸の代謝物であり、これは、血管の相当な収縮を引き起こし、血小板凝集を誘導し、そして増殖活性を有する。ＴＸＡ2 の産生は、特に、冠状動脈疾患（例えば、狭心症、心筋梗塞）及び脳血管性偶発症状において増大しており、ＴＸＡ2 は、血栓性疾患に至る全てのプロセスにおいて根本的な役割を果たす。更に、このメディエーターは、糖尿病、高血圧及びアテローム性動脈硬化症のような他の多くのヒトの病気にも関与している（J.C. Ansquer; STV; 4; 161-167, 1992)。
【０００４】
このため、ＴＸＡ2 の凝集促進、血管収縮及び増殖活性を排除することができる物質を合成することは有益なことであり；これらの作用が、中間体特異的膜受容体（ＴＰ受容体）により生み出されるという事実を考慮して、ＴＰ−受容体−アンタゴニスト分子が合成されている。
【０００５】
一酸化窒素（ＮＯ）は、最近になって広範な生理学的反応に関与する分子として発見されており；ＮＯは、内皮細胞により産生される血管拡張物質であり、血小板により産生される血小板凝集物質（platelet aggregant）に対して作用する物質であり、窒化物作動性（nitridergic)ニューロンに存在する神経伝達物質であり、そしてその産生（ＮＯ−合成酵素による）が炎症性刺激の後に体内で誘導される物質である。更に、ＮＯはまた、抗増殖活性を有する（Moncada and Higgs, N. Engl. J. Med., 329, 2002-2012, 1993)。
【０００６】
ニトログリセリンのようなニトロ誘導体は、長年冠状動脈疾患の治療に使用されてきた。その誘導体の作用は、これらの化合物が、ＮＯ供与体であるという事実に基づき、その産生及び／又は放出が、疾患においては損われている。ＮＯ−供与体物質は、血管拡張物質であり、また、抗−血小板凝集性物質である（J.S. Stamler, JACC, 1529-1536, 1991; I. Salvemini ら, Biochem. Pharmacol., 44, 17-24, 1992）。このためＮＯ−供与体物質は、血管攣縮及び／又は血小板凝集及び／又は増殖に関係する心血管疾患のために有用である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このため、２つの活性を有する物質を検討することは特に有益であった。実際、前述の疾患において過剰に放出される血管収縮性、凝集促進性、増殖性物質（ＴＸＡ2)の作用を阻害すること、そしてその産生及び／又は放出が低下している血管拡張性、抗−凝集性、抗−増殖性物質（ＮＯ）を置き替えることは、機能不全を最大限回復させることのできる化合物に至る特に有益な戦略である。この戦略は、２つの独立ではあっても相乗的な活性を血小板及び血管において有する物質の発見へと有効に導く。この相乗作用戦略の１つの相当な利点は、ＮＯ供与体の用量が、比較的低くてもよいことであり、このため、ニトロ誘導体による治療に通常付随する過剰な血行力学的結果を回避することができることである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
このため、本化合物は、ＴＰ−受容体アンタゴニスト及びＮＯ供与体として、例えば、心血管及び脳血管疾患、及び血栓性疾患のような、ＴＸＡ2 が関与し、そしてＮＯのレベル及び／又は活性が低下する疾患、更には、過剰なＴＸＡ2 の産生若しくは活性及び／又は低下したＮＯ産生若しくは活性に関係する病理症状を伴う血管の合併症（例えば、再狭窄；糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、レイノー病、腎疾患、肺疾患などにおける血管の合併症）の治療及び／又は予防において有用である。ＴＰ−受容体アンタゴニスト及びＮＯ供与体として、これらの化合物はまた、胃壁を保護する性質を有しており（M.L. Ogletree ら, J. Pharm. Exp. Ther.: 263: 374-380, 1992; S.J. Konturek ら, Scand. J. Gastroenterol.: 30: suppl. 220: 22-27, 1995)、そしてインポテンスにも有効でありうる（Moncada とHiggs: N. Engl. J. Med.: 329: 2002-2012, 1993)。
【０００９】
ＴＰ−受容体アンタゴニストはまた、喘息において使用することができる（E. Samara, Cardiovasc. Drug. Rev. 14: 272-282, 1996)。血小板凝集の阻害活性により、本発明の化合物はまた、偏頭痛の治療においても提案することができる（P. Puig- Parelladaら, Prostagland. Leukotr. Essential Fatty acids: 49: 537-547, 1993）。
【００１０】
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２６】
〔式中、
Ｒa 及びＲb は同一又は異なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表すか、あるいはＲa 及びＲb は一緒になって結合を形成し；
Ｒc は、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基で置換されていてもよい）又はアミノ基（場合により、１つあるいは２つの同一又は異なる直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により置換されているフェニル基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ1 は、水素原子又は−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ若しくは−Ｓ−ＮＯ基を表し；
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｘは、酸素原子又は−ＮＨ−ＣＯ−基を表し；
ｍは、０又は１を表し；
ｎは、０≦ｎ≦６の整数を表し；
ｐは、０又は１を表し；
Ｒ4 は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００１３】
【化２７】
（式中、
Ｒ′1 は、水素原子又は基：−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ若しくは−Ｓ−ＮＯを表し；
Ｒ′2 及びＲ′3 は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又は場合により置換されているフェニル 基を表し；
Ｘ′は、酸素原子又は−ＮＨ−ＣＯ−基を表し；
ｎ′は、０≦ｎ≦６の整数を表し；
ｐ′は、０又は１を表す）で示される基を表し；
Ｒ5 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し；
Ｒ6 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表すか、あるいはＲ5 及びＲ6 は、一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖（ここで、ｔは、１又は２を表す）を形成し；
ｑは、０、１又は２を表し；
ｒは、０≦ｒ≦６の整数を表し；
Ｒd 及びＲe は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル基を表し、
少なくとも１つの−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基が、Ｒ1 、Ｒ4 又はＲc に存在する〕で示される化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の好適な化合物は、一緒に又は別々に下記：
− Ｒa 及びＲb が各々水素原子を表し、そしてｍが１に等しい、
− Ｒ1 が−Ｏ−ＮＯ2 、−Ｏ−ＮＯ又は−Ｓ−ＮＯ基を表す、
− Ｒ4 が、水素原子を表す、
− Ｒ5 及びＲ6 が、一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖を形成する、
− Ｒc が、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、
− Ｒd が、ハロゲン原子を表す、
− ｐが、０に等しい、
− ｒが、０に等しい、
化合物である。
【００１６】
更に好ましくは、本発明は、ｐが０に等しいとき、Ｒ1 が−Ｏ−ＮＯ2 基を表し；ｍが、１に等しいときＲa 及びＲb が各々水素原子を表し；Ｒ4 は水素原子を表し；ｑが１に等しくかつｒが０に等しいとき、Ｒ5 とＲ6 が一緒になって−（ＣＨ2)t −鎖（ｔは、２に等しい）を形成し；Ｒe が水素原子を表すときＲd がハロゲン原子を表し；そしてＲc がヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
「場合により置換されているフェニル」という表現は、１つ以上の同一又は異なる、ハロゲン原子、あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル基で、場合により置換されていることを意味する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。
【００１９】
ｐ＝ｐ′＝０である、式（Ｉ）の誘導体の製造方法は、式（II）：
【００２０】
【化２８】
〔式中、
Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；
Ｒ4aは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００２２】
【化２９】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、式（Ｉ）と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒは、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｒ′c 又は−ＣＯ2 Ｒ′c （ここで、Ｒ′c は、場合によりヒドロキシル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）を表す〕で示される化合物を出発物質として使用し、
この化合物を、適切な酸化処理に付して、式（III)：
【００２４】
【化３０】
〔式中、
Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；
Ｒ4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００２６】
【化３１】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表す〕で示される化合物を得て、
場合によりＲが−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである）基を表すときは、式（III)の化合物を対応するアルデヒドに変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′C 基）で置き替わった式（III)の化合物を得て、
（１）この式（III)の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ａ）：
【００２８】
【化３２】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００３０】
【化３３】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c1は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
（２）この化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｂ）：
【００３２】
【化３４】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ4 ｄは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００３４】
【化３５】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c2は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、
− 適宜、標準精製法により精製することができ、
− 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、
− 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する。
【００３６】
ｐ又はｐ′が１に等しく、そしてＸ及びＸ′が−ＮＨ−ＣＯ−を表す、式（Ｉ）の化合物の製造方法において、使用される出発物質は、式（IV）：
【００３７】
【化３６】
〔式中、
Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ′4aは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又はビニル基を表す〕で示される化合物であり、
この化合物のビニル基をホルミル基に変換し、次に対応するカルボキシル基に変換して、
この化合物を、式（Ｖ）：
【００３９】
【化３７】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｙは、硫黄又は酸素原子を表す〕で示されるアミンと反応させて、式（VI）：
【００４１】
【化３８】
〔式中、
Ｒ、Ｒd 、Ｒe 、Ｒ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｙ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；
Ｒ′4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００４３】
【化３９】
で示される基を表す〕で示される化合物を得て、
場合によりＲが、−ＣＯ2 Ａｌｋ（ここでＡｌｋは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである）基を表すときは、式（VI）の化合物を対応するアルデヒドに変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ａｌｋ基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2 Ｒ′C 基）に置き替わった式（VI）の化合物を得て、
（１）この式（VI）の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｃ）：
【００４５】
【化４０】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ′4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００４７】
【化４１】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）で示される基を表し；そしてＲ′c1は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
（２）この式（VI）の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｄ）：
【００４９】
【化４２】
〔式中、
Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ′4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００５１】
【化４３】
（式中、Ｙ、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c2は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されている）を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、これを、
− 適宜、標準精製法により精製することができ、
− 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、
− 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する。
【００５３】
Ｘが、酸素原子を表す、式（Ｉ）の化合物の製造方法において、使用される出発物質は、式（VII)：
【００５４】
【化４４】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒd 、Ｒe 、ｒ、ｑ及びｎは、式（Ｉ）と同義であり；
Ｒは、下記式：
【００５６】
【化４５】
（式中、Ｒ′c は、場合によりヒドロキシル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し、そしてＲa 及びＲb は、式（Ｉ）と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ″4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００５８】
【化４６】
（式中、ｎ′、Ｒ′2 及びＲ′3 は、式（Ｉ）と同義である）で示される基を表す〕で示される化合物であり、
この式（VII)の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｅ）：
【００６０】
【化４７】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ″4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００６２】
【化４８】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c1は、場合により−Ｏ−ＮＯ2 基で置換されていてもよいアルキル基を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（VII)の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｆ）：
【００６４】
【化４９】
〔式中、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒd 、Ｒe 、ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；
Ｒ″4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
【００６６】
【化５０】
（式中、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びｎ′は、上記と同義である）で示される基を表し；そして
Ｒ′c2は、場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されているアルキル基を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ｅ）又は（Ｉ／ｆ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、
− 適宜、標準精製法により精製することができ、
− 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、
− 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する。
【００６８】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性な非毒性の適切な賦形剤と共に含む医薬組成物をも包含する。本発明の医薬組成物としては、詳細には経口、非経口（静脈内又は皮下）、又は鼻内投与に適切な、裸錠又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤などを挙げることができる。
【００６９】
適切な用量は、病気の性質及び重篤度、投与の経路並びに患者の年齢及び体重により適合させることができる。この用量は、１日あたり１０〜１，０００mgを１回以上投与する。
【００７０】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。使用される出発物質は、既知であるか、又は既知の方法により調製される出発物質である。
【００７１】
調製において記載される化合物は、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体を導く。
【００７２】
調製例Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
段階Ａ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル
６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピラン（化合物１）２９０mmolを、トリメチルシリルプロピオン酸エチル５４０ｇに加えた。反応混合物を撹拌しながら２００℃にした。均質化後、化合物１ ２９０mmolを加えて、新たに均質になるまで反応混合物を２００℃で撹拌した。次に更に化合物１ ２９０mmolを加えて、反応混合物を２００℃で１６時間撹拌した。過剰なトリメチルシリルプロピオン酸エチルを留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エーテルから結晶化後目的生成物を得た。
融点：１０４℃
【００７３】
段階Ｂ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−１−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
水素化アルミニウムリチウム６４５mmolを、撹拌しながら、無水エーテル３５０mlに入れた。無水エーテル７００ml中の塩化アルミニウム２８．７ｇの溶液を室温で加えて、次に上記段階で記載された化合物２１５mmolの溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール１００mlの添加及びセライトによるアンモニウム塩の濾過後、目的生成物を得た。
【００７４】
段階Ｃ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
ジクロロメタン１リットル中の上記段階で得られた生成物９０ｇの溶液に、室温で、二クロム酸４−ベンジルピリジニウム２３９ｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去して酢酸エチルを加えた。クロム塩が沈殿し、これを濾過した。瀘液を０．１N 塩酸で洗浄して乾燥した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００７５】
段階Ｄ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
ジクロロメタン６５０ml中の上記段階で得られた生成物１５８mmolの溶液に、室温でジクロロメタン中の塩化ヨウ素の１M 溶液２５０mlを加えた。室温で一晩撹拌後、大部分の溶媒を留去して、エーテルを加えると、目的生成物が沈殿した。
【００７６】
段階Ｅ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
上記段階で得られた生成物１５０mmol、ビニルトリブチルスズ５０ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５ｇを、Ｎ−メチルピロリジノン３００ml中で撹拌しながら１１０℃で３時間維持した。溶媒を留去して、残渣をジクロロメタン２００mlにとり、１０％フッ化カリウム水溶液で処理した。抽出、乾燥、及び溶離液としての酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（８０／２０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物４６．２ｇを得た。
【００７７】
段階Ｆ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパ−２−エン酸メチル
上記段階で得られた化合物１２３mmol及び（カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホラン５０ｇを、トルエン３００ml中で３時間還流を続けた。溶媒の留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【００７８】
段階Ｇ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ＴＨＦ中のヨウ化サマリウムの撹拌０．１N 溶液２，４００mlに、上記段階で得られた化合物１２３mmolの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。無水メタノール１５０mlの添加後、混合物を一晩撹拌した。次に溶媒を留去して、残渣をジクロロメタンにとり、０．１N 塩酸で洗浄した。有機相を乾燥し、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いてカラムクロマトグラフィーによる精製後、エーテルからの再結晶後に目的生成物を得た。
融点：１３８℃
【００７９】
調製例Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル
出発物質として３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランを用いて、調製例Ａの段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
融点：１３４℃
【００８０】
段階Ｂ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボン酸エチル
上記段階に記載された化合物７３mmolを、トリフルオロ酢酸３００ml中で４時間還流した。酸の留去後、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、目的生成物を得た。
【００８１】
段階Ｃ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−１−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
上記段階で得られた化合物から出発して、調製例Ａの段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８２】
段階Ｄ： ３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イルカルボキサアルデヒド
上記段階で得られた化合物から出発して、調製例Ａの段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
融点：１４５℃
【００８３】
段階Ｅ： ３−〔３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパ−２−エン酸メチル
トルエン２００ml中の上記段階の生成物３０mmolの溶液に、（カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホラン１２ｇを加えた。溶液を３時間還流した。溶媒の留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる残渣の精製後、目的生成物を得た。
【００８４】
段階Ｆ： ３−〔３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
メタノール１００ml中の上記段階で得られた生成物３５mmolの溶液に、塩化コバルト六水和物２．１０ｇを加え、次に水素化ホウ素ナトリウム２．６６ｇを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に濾過した。溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、エーテルから結晶化後目的生成物を得た。
融点：１１０℃
【００８５】
段階Ｇ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａの段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８６】
調製例Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
段階Ｅにおいて（カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホランを（カルボ−tert−ブトキシメチリデン）トリフェニルホスホランに置換して、調製例Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８７】
調製例Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
ＴＨＦ３５ml中の調製例Ａ、段階Ｅに記載された化合物７．６mmolに、ＴＨＦ中のホウ酸塩／テトラヒドロフラン錯塩の１M 溶液２０mlを加えた。室温で２時間撹拌後、溶液を０℃に冷却して、水８．５mlを加え、次に過ホウ酸ナトリウム四水和物７．６ｇを加えた。
一晩撹拌後、ＴＨＦを留去して、残渣をジクロロメタンにとり抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
【００８８】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００８９】
調製例Ｅ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
調製例Ｂ、段階Ｄに記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９０】
段階Ｂ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ｄ、段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９１】
段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９２】
調製例Ｆ： ３−｛３−アリル−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ｇにおいてビニルトリブチルスズをアリルトリブチルスズに置換して、調製例Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９３】
調製例Ｇ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エチル
調製例Ｂ、段階Ｂに記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９４】
調製例Ｈ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
調製例Ａ、段階Ｃに記載された化合物から出発して、Vollhart（Angew Chem. Int. Eng., 1984, p.539）に記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９５】
段階Ｂ： ｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサアルデヒド
アセトン２５ml中の上記段階に記載された化合物２mmolの溶液を、炭酸カリウム３．８mmolの存在下で１０分間還流した。次に２−ブロモエタノール３．８mmolを加えて、媒体を６時間還流した。冷却及び濾過後、瀘液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／水混合物にとり抽出した。有機相を２０％水酸化ナトリウム溶液、及び次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮し、目的化合物を得た。
【００９６】
段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆ及びＧに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９７】
調製例Ｉ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビスビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−｛３−ブロモ−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エチル
調製例Ｂ、段階Ａに記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｄに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９８】
段階Ｂ： ｛３−ブロモ−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボキサルアデヒド
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｂ及びＣに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９９】
段階Ｃ： ３−｛３−ブロモ−６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、調製例Ａ、段階Ｆ及びＧに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１００】
段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビスビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物から出発して、化学量論に従うようにして、調製例Ａ、段階Ｅに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０１】
調製例Ｊ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸ビニル
調製例Ｂに記載された化合物のビニルアルコール（Rodlerら, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4029に記載された方法によりその場で調製した）を用いて、エステル交換反応により目的生成物を得た。
【０１０２】
調製例Ｋ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノエチル〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノエチル−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０３】
調製例Ｌ： ３−｛６−〔（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
６−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０４】
調製例Ｍ： ３−｛６−〔（トリルスルホニル）アミノ〕−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
６−トリルスルホニルアミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ピランから出発して、調製例Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０５】
調製例Ｎ： ３−｛５−｛２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル｝−２−ビニルフェニル｝プロパン酸メチル
【０１０６】
調製例Ｏ： ３−｛５−｛２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル｝−３−ビニルフェニル｝プロパン酸メチル
【０１０７】
実施例１： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ＴＨＦ５０ml中の調製例Ａに記載された化合物１１．５mmolに、ＴＨＦ中のボラン／テトラヒドロフラン錯塩の１M 溶液２５mlを加えた。室温で２時間撹拌後、溶液を０℃に冷却して、蒸留水１２．５mlを加え、次に過ホウ酸ナトリウム四水和物１１．５ｇを加えた。一晩撹拌後、ＴＨＦを留去した。ジクロロメタンによる抽出、乾燥及び溶媒留去後、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
融点：１３２℃
【０１０８】
段階Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−トシルオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン２０ml中の上記段階で得られた化合物２．４１mmolに、ピリジン０．８ml、次にトシルクロリド０．９２ｇを加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を１N 塩酸で洗浄して乾燥した。溶媒の留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【０１０９】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
上記段階に記載された化合物１０．４mmol及び硝酸テトラブチルアンモニウム０．４７ｇを、トルエン５０ml中で２時間還流した。トルエンの留去、及び溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を用いるシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【０１１０】
実施例２： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例１に記載された化合物７．９７mmolを、１N 水酸化ナトリウム１．６mlの存在下でメタノール２０ml中で２時間還流した。溶液を濾過し、大部分のメタノールを留去して、水１０mlを加え、次にｐＨ＝１になるまで１N 塩酸を加えた。得られた沈殿物を乾燥し、エーテルで再結晶して、目的化合物を得た。
融点：１７５℃（分解）
【０１１１】
実施例３： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
調製例Ａに記載された生成物２ｇを、ジクロロメタン１５０ml中、−７８℃でオゾン分解に付した。−７８℃で２時間後、メタノール１５０mlを加え、次に水素化ホウ素ナトリウム５ｇをゆっくり加えた。反応混合物を室温にして一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加及び大部分のメタノールの留去後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して、溶媒を留去した。溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１２】
段階Ｂ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ブロモメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
ジクロロメタン５０ml中のトリフェニルホスフィン２．６８ｇの溶液に、室温で、ジクロロメタン２５ml中の四臭化炭素２．１２ｇの溶液を加えた。この黄色の溶液を１５分間撹拌して、ジクロロメタン５０ml中の上記段階に記載された生成物１．７７ｇの溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１３】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
アセトニトリル１０ml中の上記段階で得られた生成物１mmolの溶液に、アセトニトリル１０ml中の硝酸銀２５０mgの溶液を加えた。室温で一晩撹拌後、臭化銀沈殿物を濾過した。溶媒を留去し、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１４】
実施例４： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロピオン酸
実施例３で得られた化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１５】
実施例５： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｂに記載された化合物から出発して、実施例１の段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１６】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−トシルオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１７】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１８】
実施例６： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例５で得られた化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１９】
実施例７： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
ジオキサン１００mlと水５０mlの混合物中の調製例Ａに記載された生成物２３mmolの溶液に、室温で、２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウムの溶液２．５ｇを加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム２０ｇを加えた。室温で一晩撹拌後、懸濁液を濾過して、瀘液から溶媒を留去した。得られた油状物をジクロロメタンにとり、この有機相を水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０／４０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
融点：１１０℃
【０１２０】
段階Ｂ： ６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
アセトン３０ml中の上記段階で得られた生成物６．８８mmolの溶液に、室温で、アセトン／水混合物（５０／５０）５０ml中の過マンガン酸カリウム２．７ｇの溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。濾過後、メタノール１００mlを加えて、溶液を２時間還流した。濾過及び溶媒の留去後、水１００mlを加えた。ｐＨ＝２まで酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して溶媒を留去し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
【０１２１】
段階Ｃ： ３−〔６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−２−（２−メルカプト−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
J. Org. Chem., 59, 7019-7026, (1994)に記載された方法により、目的生成物を得た。ベンゼン５０ml中の上記段階に記載された生成物４．９７mmolの溶液に、塩化チオニル５mlを加えた。１時間還流後、溶液を蒸発乾固して、対応する酸塩化物を得た。アセトニトリル５０ml中の１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオールクロリド０．７５ｇの溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３ml、次にアセトニトリル５０ml中の上記酸塩化物の溶液を加えた。室温で３０分間撹拌し、加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して溶媒を留去し、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（３０／７０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。
【０１２２】
段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
ジクロロメタン２５ml中の上記段階で得られた生成物１．０６ｇの溶液に、室温で、亜硝酸tert−ブチル０．３ｇを加えた。室温で１５分間撹拌し、溶媒を留去して、目的生成物を得た。
【０１２３】
実施例８： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソチオ−２−メチルプロピルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例７に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２４】
実施例９： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｂで得られた化合物から出発して、実施例３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２５】
実施例１０： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
調製例Ｃに記載された化合物から出発して、実施例７、段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２６】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
メタノール５０ml中の上記段階の生成物６．５mmol（３ｇ）の溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム２６．４mmol（１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加、及び大部分のメタノールの留去後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥して溶媒を留去した。溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）を用いて、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１２７】
段階Ｃ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ブロモメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
上記段階に記載された化合物から出発して、実施例３、段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２８】
段階Ｄ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸tert−ブチル
上記段階に記載された化合物から出発して、実施例３、段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１２９】
実施例１１： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
方法Ａ：
実施例９に記載された化合物から出発して、実施例２、段階Ａに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３０】
方法Ｂ：
塩化水素ガスを、無水エーテル２０ml中の実施例１０に記載された化合物０．１ｇの溶液中にバブリングした。溶媒の留去により、目的生成物を得た。
【０１３１】
実施例１２： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
段階Ａ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−トシルオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
調製例Ｄに記載された化合物から出発して、実施例１、段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３２】
段階Ｂ： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
前段階に記載された化合物から出発して、実施例１、段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３３】
実施例１３： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸
実施例１２に記載された化合物から出発して、実施例２、段階Ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３４】
実施例１４： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
実施例１、段階Ａに記載された化合物を出発物質として用いて、硝酸テトラブチルアンモニウムを亜硝酸tert−ブチルで置換して、実施例１、段階Ｃに記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３５】
実施例１５： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロソオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例１４に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３６】
実施例１６： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸メチル
調製例Ｅに記載された化合物から出発して、実施例１２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３７】
実施例１７： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロソオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパ−２−エン酸
実施例１６に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３８】
実施例１８： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（３−ニトロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｆに記載された化合物から出発して、実施例５に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１３９】
実施例１９： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（３−ニトロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例１８に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４０】
実施例２０： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸エチル
調製例Ｇに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４１】
実施例２１： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝カルボン酸
実施例２０に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４２】
実施例２２： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｈに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４３】
実施例２３： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２２に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４４】
実施例２４： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビス（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｉに記載された化合物から出発して、化学量論に従うようにして、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４５】
実施例２５： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２，３−ビス（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２４に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４６】
実施例２６： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸２−ニトロキシエチル
調製例Ｊに記載された化合物から出発して、化学量論に従うようにして、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４７】
実施例２７： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｋに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４８】
実施例２８： ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２７に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１４９】
実施例２９： ３−｛６−〔（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｌに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５０】
実施例３０： ３−｛６−〔（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸
実施例２９に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５１】
実施例３１： ３−〔６−トリルスルホニルアミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロパン酸メチル
調製例Ｍに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５２】
実施例３２： ３−〔６−トリルスルホニルアミノ−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル〕プロピオン酸
実施例３１に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５３】
実施例３３： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロパン酸メチル
調製例Ｎに記載された化合物から出発して、実施例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５４】
実施例３４： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−２−（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロピオン酸
実施例３３に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５５】
実施例３５： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−３−（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロパン酸メチル
調製例Ｏに記載された化合物から出発して、実施例３に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５６】
実施例３６： ３−｛５−〔２−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕−３−（２−ニトロキシエチル）フェニル｝プロピオン酸
実施例３５に記載された化合物から出発して、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１５７】
本発明の誘導体の薬理学的検討
実施例３７： ヒトにおける血小板凝集
実験前少なくとも１４日間アスピリンを摂取していないヒト志願者から静脈血を得た。血液は、クエン酸ナトリウム（０．１０９M)にとった（クエン酸塩１容量に血液９容量）。２００×ｇで１０分間遠心分離（２０℃）後、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。血小板数は、平均で２５０，０００PL/mm3であった。試験時までＰＲＰは室温で保存し、採血後２時間以内に使用した。Ｕ４６６１９を０．３μM の濃度で用いて、実施例１９に記載された方法によりアンタゴニストを試験した。本発明の化合物は、ＴＸＡ2 アゴニストのＵ４６６１９により誘導された血小板凝集を阻害した。実施例２及び４の化合物のＩＣ50は、１４０nMであった。この値は、本発明の化合物が、ＴＸＡ2 経路に作用する強力な抗血小板凝集剤であることを示した。
【０１５８】
実施例３８： ウサギ伏在静脈のＴＸＡ2 に対するアンタゴニストのｐＡ2 値の測定
ニュージーランド（New Zealand)ウサギ（２．５kg）を麻酔（ペントバルビタール、３０mg/kg)下で放血し、伏在静脈を迅速に取り出し、切って３mmの環にした。これらの環を、サーモスタットにより３７℃に調整した、生理食塩水（組成（mM）：１１８ ＮａＣｌ；２５ ＮａＨＣＯ3 ；１０ グルコース；４．７ ＫＣｌ；１．２５ ＣａＣｌ2 ；１．１９ ＭｇＳＯ4 ；１．１４ ＫＨＰＯ4)を含むタンク中の２つの鉤の間に取付けた。
【０１５９】
生理食塩水は、９５％ Ｏ2 ／５％ ＣＯ2 の混合物でバブリングした。下位の鉤は固定点を構成し、一方上位の鉤は等尺性力センサーに連結した。組織を１グラムの基線張力下に置いた。検討した薬理学的物質は、使用直前に調製した。薬剤は、水又はジメチルスルホキシドに溶解した。
【０１６０】
取付け後、調製物は、３０分毎に洗浄を行いながら９０分間静置した。基線張力の再調整後、ＴＸＡ2 アゴニストのＵ４６６１９の１０-5M での単回投与による収縮を誘導して、これに続く収縮を標準とした。洗浄して基線に戻した後、Ｕ４６６１９の累積用量（１０-9M 〜１０-5M ；用量間の間隔は片対数とした）の添加により、第１回効果／濃度曲線を作成した。この第１回実験により、「コントロール」５０％有効濃度（ＥＣ50）を計算することができた。
【０１６１】
このＥＣ50は、以下の方法で通常通りに計算した：張力値を最初に最大効果に対する百分率に変換して、次にこれらの百分率を、Ｙ軸は百分率、Ｘ軸はｌｏｇ（濃度）値にしてグラフにプロットした。次に１０％と９０％の間（Ｓ字状曲線の直線部分に対応する）について線形回帰を行った。最大効果の半分の効果（５０％）に対応する濃度は、この直線のパラメーターを用いて容易に計算することができた。洗浄して基線に戻した後、臓器をアンタゴニスト（各臓器について異なる８濃度）に２０分間接触させた。こうして、第２回効果／濃度曲線をアンタゴニストの存在下で作成し、そして「処理」ＥＣ50を計算することができた。こうして、ｐＡ2 （競合拮抗作用）又はｐＤ2 （非競合拮抗作用）を計算することができる全ての要素を得た。
【０１６２】
ｐＡ2 （それの存在下で同じ効果を得るために２倍必要とされるアンタゴニスト濃度の負の対数を表す）は、ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）に対するｌｏｇ（Ｌ／ｌ−１）（ここで、Ｌ＝アンタゴニストの存在下の効果であり、ｌ＝コントロールの効果である）の値をグラフにプロットすることにより求めた。この試験において、本発明の化合物のｐＡ2 値は、以下の通りであった：
実施例２： ９．５
実施例６： ９．８
【０１６３】
これらの値は、本発明の化合物が、強力な血管ＴＰ−受容体アンタゴニストであることを示した。
【０１６４】
実施例３９： ウサギ伏在静脈における内皮非依存性弛緩の測定
上記実施例に記載されたように、ウサギ伏在静脈を調製して取付けた。安定化後、ＫＣｌ（６０mM）による収縮を誘導した。この収縮の間、本発明の物質の濃度を増大させながら投与し、これにより生じる弛緩を記録して、こうして５０％有効弛緩濃度（ＩＣ50）を計算することができた。上記実施例に記載されたように計算した。
【０１６５】
本発明の物質について、以下のＩＣ50値を得た：
実施例２： １０μM
実施例６： ７．７μM
【０１６６】
これらの値は、本物質により放出されるＮＯが、静脈の弛緩を誘導することを示した。このことは、グアニル酸シクラーゼの選択的阻害剤であるＯＤＱ（弛緩を阻害することができる）を用いて、これらが、ＮＯにより誘導される弛緩のメディエーターである環状ＧＭＰの産生のためであることを示して、確認した。
【０１６７】
実施例４０： 医薬組成物
１００mg用量を含む錠剤１，０００錠のための調剤処方：
実施例２の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
Claims (9)
- 式（Ｉ）：
Ｒa及びＲbは、水素原子を表し；
Ｒcは、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ基を表し；
Ｒ1は水素原子又は−Ｏ−ＮＯ 2 基を表し；
Ｒ2及びＲ3 は、水素原子を表し；
Ｘは酸素原子又は−ＮＨ−ＣＯ−基を表し；
ｍは、１を表し；
ｎは、０≦ｎ≦６の整数を表し；
ｐは、０を表し；
Ｒ4は、水素原子を表し、
Ｒ 5及びＲ6は、一緒になって−（ＣＨ2)t−鎖（ここで、ｔは、１又は２を表す）を形成し；
ｑは、０、１又は２を表し；
ｒは、０の整数を表し；
Ｒd及びＲeは、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子を表す
で示される化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - Ｒeが水素原子を表すとき、Ｒdが、ハロゲン原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
- ｑが１に等しいとき、Ｒ5とＲ6が一緒になって−（ＣＨ2)t−鎖（ｔは、２に等しい）を形成し；Ｒeが水素原子を表すとき、Ｒdがハロゲン原子を表し；そしてＲcがヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
- ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−２−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩基とのその付加塩。
- ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−（２−ニトロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩基とのその付加塩。
- ３−｛６−〔（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ〕−３−ニトロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル｝プロピオン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩基とのその付加塩。
- 請求項１記載の式（Ｉ）の誘導体の製造方法であって、式（II）：
Ｒd、Ｒe、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；
Ｒ4aは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
Ｒは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ′c又は−ＣＯ2Ｒ′c（ここで、Ｒ′cは、場合によりヒドロキシル基で置換されている、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基を表す）を表す〕で示される化合物を出発物質として使用し、
この化合物を、適切な酸化処理に付して、式（III)：
Ｒ、Ｒd、Ｒe、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；
Ｒ4bは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基（場合によりヒドロキシル基で置換されている）、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
場合によりＲが−ＣＯ2Ａｌｋ基（ここでＡｌｋは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキルである）を表すときは、式（III)の化合物を対応するアルデヒドに変換し、次にウィッティヒ反応により、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ａｌｋ基で置き替わった式（III)の化合物を得て、
（１）この式（III)の化合物は、そのヒドロキシル基をＯＴｓ基（ここで、Ｔｓは、トシル基を表す）又は臭素原子に変換し、そして硝酸テトラブチルアンモニウム又は硝酸銀を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ａ）：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｒ4cは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
Ｒ′c1は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ2基で置換されていてもよい）を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
（２）この式（III)の化合物を、亜硝酸tert−ブチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｂ）：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、ｍ、ｎ、ｑ及びｒは、上記と同義であり；そして
Ｒ4dは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基、場合により置換されているフェニル基又は下記式：
Ｒ′c2は、アルキル基（場合により−Ｏ−ＮＯ基で置換されていてもよい）を表す〕で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、必要であれば、そのエステル官能基を対応する酸又はアミド官能基に変換し、この化合物を、
− 適宜、標準精製法により精製することができ、
− 適宜、標準分離法によりその異性体を分離し、
− 必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 活性成分として、請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を、単独又は１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤若しくは担体と組合せて含む医薬組成物。
- ＴＸＡ2−受容体アンタゴニストとして及びＮＯ供与体として有用な、請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項８記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9702445 | 1997-02-28 | ||
| FR9702445A FR2760235B1 (fr) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10251217A JPH10251217A (ja) | 1998-09-22 |
| JP3917287B2 true JP3917287B2 (ja) | 2007-05-23 |
Family
ID=9504314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04479498A Expired - Fee Related JP3917287B2 (ja) | 1997-02-28 | 1998-02-26 | 新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013667A (ja) |
| EP (1) | EP0864561B1 (ja) |
| JP (1) | JP3917287B2 (ja) |
| CN (1) | CN1160323C (ja) |
| AT (1) | ATE205189T1 (ja) |
| AU (1) | AU736532B2 (ja) |
| BR (1) | BR9800773A (ja) |
| CA (1) | CA2231026C (ja) |
| DE (1) | DE69801535T2 (ja) |
| DK (1) | DK0864561T3 (ja) |
| ES (1) | ES2163844T3 (ja) |
| FR (1) | FR2760235B1 (ja) |
| GR (1) | GR3037048T3 (ja) |
| HK (1) | HK1014932A1 (ja) |
| HU (1) | HU224960B1 (ja) |
| NO (1) | NO310068B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ329868A (ja) |
| PL (1) | PL193930B1 (ja) |
| PT (1) | PT864561E (ja) |
| ZA (1) | ZA981681B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2803848B1 (fr) * | 2000-01-19 | 2002-02-15 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2827280B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US8152693B2 (en) | 2006-05-08 | 2012-04-10 | Nokia Corporation | Exercise data device, server, system and method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO1992015558A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same |
| AU5626494A (en) * | 1992-11-27 | 1994-06-22 | Byk Nederland Bv | Nitroxy compounds with pharmaceutical properties |
| FR2711139B1 (fr) * | 1993-10-15 | 1995-12-01 | Adir | Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-02-28 FR FR9702445A patent/FR2760235B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-26 BR BR9800773-4A patent/BR9800773A/pt active Search and Examination
- 1998-02-26 JP JP04479498A patent/JP3917287B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 CA CA002231026A patent/CA2231026C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 AU AU56360/98A patent/AU736532B2/en not_active Ceased
- 1998-02-27 AT AT98400468T patent/ATE205189T1/de active
- 1998-02-27 US US09/032,587 patent/US6013667A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 NZ NZ329868A patent/NZ329868A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 CN CNB981080707A patent/CN1160323C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 ZA ZA981681A patent/ZA981681B/xx unknown
- 1998-02-27 PT PT98400468T patent/PT864561E/pt unknown
- 1998-02-27 DE DE69801535T patent/DE69801535T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 HU HU9800430A patent/HU224960B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 EP EP98400468A patent/EP0864561B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 ES ES98400468T patent/ES2163844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 DK DK98400468T patent/DK0864561T3/da active
- 1998-02-27 NO NO980842A patent/NO310068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 PL PL325082A patent/PL193930B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-07 HK HK99100054A patent/HK1014932A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401920T patent/GR3037048T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0864561A1 (fr) | 1998-09-16 |
| PT864561E (pt) | 2001-12-28 |
| ATE205189T1 (de) | 2001-09-15 |
| HUP9800430A2 (hu) | 1999-06-28 |
| NO310068B1 (no) | 2001-05-14 |
| PL325082A1 (en) | 1998-08-31 |
| HU224960B1 (en) | 2006-04-28 |
| PL193930B1 (pl) | 2007-04-30 |
| HU9800430D0 (en) | 1998-04-28 |
| CA2231026A1 (fr) | 1998-08-28 |
| HUP9800430A3 (en) | 2000-09-28 |
| DE69801535T2 (de) | 2002-05-08 |
| ES2163844T3 (es) | 2002-02-01 |
| CN1195662A (zh) | 1998-10-14 |
| FR2760235A1 (fr) | 1998-09-04 |
| NO980842D0 (no) | 1998-02-27 |
| DK0864561T3 (da) | 2001-11-19 |
| AU736532B2 (en) | 2001-08-02 |
| CN1160323C (zh) | 2004-08-04 |
| BR9800773A (pt) | 1999-12-07 |
| US6013667A (en) | 2000-01-11 |
| EP0864561B1 (fr) | 2001-09-05 |
| JPH10251217A (ja) | 1998-09-22 |
| GR3037048T3 (en) | 2002-01-31 |
| NO980842L (no) | 1998-08-31 |
| HK1014932A1 (en) | 1999-10-08 |
| CA2231026C (fr) | 2004-02-10 |
| AU5636098A (en) | 1998-09-03 |
| NZ329868A (en) | 1999-01-28 |
| DE69801535D1 (de) | 2001-10-11 |
| ZA981681B (en) | 1998-09-04 |
| FR2760235B1 (fr) | 1999-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3094452B2 (ja) | ７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン | |
| JP2832979B2 (ja) | 不飽和カルボン酸アミド誘導体 | |
| CH645642A5 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| CA2118102C (fr) | Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3917287B2 (ja) | 新規なベンゼンスルホニルアミン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| CA2089349C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2085570C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine , leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU210687B (en) | Process for the preparation of sulfonylamino-substituted bicyclyl hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JPS622571B2 (ja) | ||
| JPH07291974A (ja) | エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法 | |
| JP4310191B2 (ja) | タキサン誘導体結晶およびその製造方法 | |
| JP2001501627A (ja) | 新規ペンタエリスリトール誘導体、その製造方法および使用ならびにその合成のための中間体 | |
| WO1998025913A1 (fr) | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]-benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS5811863B2 (ja) | ５−（４；− クロロ −ｎ− ブチル ） ピコリンサンアミドノセイゾウホウ | |
| JP2561466B2 (ja) | フェニルスルホニルアミノアルキルビシクロヘプチルヘプテン酸誘導体 | |
| WO2000003986A1 (fr) | Bispiperidines comme agents antithrombotiques | |
| JP2737213B2 (ja) | ロイコトリエンｂ▲下４▼誘導体 | |
| JP3875315B2 (ja) | 光学活性なアシルスルホンアミド類の製造法 | |
| EP3662908A1 (en) | Modulating compounds of kchip2 and its use for the treatment of cardiovascular pathologies | |
| FR2543954A1 (fr) | Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation et application en therapeutique | |
| JP2021516664A (ja) | テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途 | |
| FR2691146A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acides alcènecarboxyliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH04308575A (ja) | ジヒドロピリジンアミド化合物 | |
| JPH0569825B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050512 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050517 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050722 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060530 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060830 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060904 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070130 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070208 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110216 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120216 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |