JP3984384B2 - 共重合体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば、徐放性薬剤の基材として有用な新規化合物である、コハク酸イミド単位及び／又はアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位とを併せ持つ共重合体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、生体吸収性高分子を、ＤＤＳ（ドラッグ デリバリー システム）に応用するアプローチがある。ＤＤＳとは、生体吸収性高分子を基材として、適当な方法により薬剤を徐放化するシステムである。
【０００３】
ここで、適当な方法の具体例としては、生体吸収性高分子と薬剤をブレンドする方法、薬剤を生体吸収性高分子によりマイクロカプセル化する方法、生体吸収性高分子に薬剤を固定化する方法等を挙げることができる。
【０００４】
このような生体吸収性高分子の具体例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧＡ）等のポリα−ヒドロキシ酸を挙げることができる。
【０００５】
例えば、特開昭６２−６４８２４号公報には、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド（ＧＬＤ）と、乳酸の環状二量体であるラクチド（ＬＴＤ）とを開環共重合させることにより、徐放性薬剤の基材として有用な低分子量、多分散性の乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を得る方法が開示されている。
【０００６】
一方、上記のようなＤＤＳにおいて、生体吸収性高分子を徐放性薬剤の基材として用いた場合の薬剤の徐放挙動は、薬剤と生体吸収性高分子との独特な相互作用によって多様に変化することが知られている。したがって、近年、種々の構造の薬剤を徐放化したいという要望があるが、基材としての生体吸収性高分子を、ＰＬＧＡ等の既存のポリマーから選択するだけでは、所望とする徐放速度、徐放期間、徐放ｐＨ等を発現するＤＤＳを設計することが困難な場合が多い。
【０００７】
このような技術的背景から、徐放性薬剤の基材として、新規な生体吸収性高分子材料が望まれてきた。
【０００８】
また、マイクロスフェアやマイクロカプセル等の徐放性製剤を製造する際、従来から用いられているエマルジョン法では、有機溶媒を使用するので溶媒除去工程を必要とし、製剤中の残存溶媒が実質的に問題無いレベルであることをバリデーションする必要があった。
【０００９】
このため、ポリマーを熱溶融して薬剤と混合することにより、無溶剤で製剤化したいという要望もある。しかし、例えば光学活性なＰＬＡは融点が１６０〜１８０℃であり、この温度で溶融させると薬剤が熱分解してしまうという問題がある。ＰＬＡの分子量を下げれば融点が低下するが、本発明者らの知見によれば、ＰＬＡは分子量２０００〜３０００程度で既に１２０℃以上の融点をもち、一方、それ以下の分子量ではシロップ状となり、マイクロスフェア化等の製剤化が困難である。したがって、医療材料の中でも特に徐放性薬剤の基材用として用いる生体吸収性高分子として、低融点のものが望まれてきた。
【００１０】
Ganpat L. Jainらは、乳酸とアスパラギン酸とのある種のランダム共重合体について開示している（Ganpat L. Jainら、Makromol.Chem., 182巻, 2557-2561, 1981年）。ここでJainらは、アスパラギン酸と乳酸とを２：１〜０．５：１の比で、減圧条件下、１５０℃で５時間脱水重縮合させ、アスパラギン酸：乳酸＝９：１〜１．７７：１である、乳酸−アスパラギン酸共重合体を得る技術を開示している。
【００１１】
しかしながら、この技術により乳酸とアスパラギン酸を共重合すると、分子量分布が広く、低分子量のランダムコポリマーしか得られず、収率が低い。しかも、このポリマーは融点が高く、従って溶融加工成形性に乏しく、医療材料として用いるのには制限がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、例えば徐放性薬剤の基材として好適であり、具体的には、ＤＤＳで使用しようとする薬剤が熱分解しないような低い温度範囲で軟化又は溶融し、かつ常温（例えば２５℃、あるいは４０℃未満）ではべたつきの無い固体であり、幅広い種類の溶媒に溶解する新規共重合体及びその製造方法を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、ラクチドやグリコリド等と共にアスパラギン酸を加熱、重合させることにより、構造中にヒドロキシカルボン酸単位とコハク酸イミドとを併せ持つ新規な生体吸収性共重合体が得られ、この共重合体は常温で固体で、かつ１００℃以下で溶融すること、幅広い溶媒に溶解すること、特異な加水分解挙動を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち本発明は、下記構造式（１２）
【００１５】
【化１４】
（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない０又は１以上１０００以下の整数であり、ｑは１以上１００以下の整数であり、（ｐ＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは水素原子又はメチル基である。）
で表される、重量平均分子量１０００以上１０万以下の共重合体である。
【００１６】
さらに本発明は、上記共重合体のイミド環を加水分解開環して得られる、下記構造式（１３）
【００１７】
【化１５】
（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない０又は１以上１０００以下の整数であり、ｑは１以上１００以下の整数であり、（ｐ＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは水素原子又はメチル基であり、Ｍは金属又は水素原子である。）
で表される共重合体である。
【００１８】
さらに本発明は、アスパラギン酸と環状エステル化合物との混合物を加熱して、重合させることを特徴とする上記共重合体の製造方法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好適な実施形態について説明する。
【００２０】
繰り返し構造単位として、少なくともコハク酸イミド単位とヒドロキシカルボン酸単位とを併せ持つ本発明の共重合体の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定や赤外吸収（ＩＲ）スペクトル測定等の公知の分析手法によって確認することができる。
【００２１】
例えば、ＩＲスペクトル測定では、コハク酸イミド単位のカルボニル結合と同時に、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位のカルボニル結合の特徴的な吸収がみられる。
【００２２】
また例えば、ＮＭＲスペクトル測定では、コハク酸イミド単位のメチレンプロトンやメチンプロトンに由来するピークと同時に、乳酸単位のメチルプロトンやメチンプロトン、及び／又はグリコール酸単位のメチレンプロトンに由来するピークが明確に確認できる。高分解能のＮＭＲ測定装置を用いれば、わずかながら、アミド基のプロトンや、アミド基に隣接するメチンプロトンに由来するピークや、その他、枝分かれや連鎖シーケンス（コハク酸イミド単位、アスパラギン酸単位、乳酸及び／又はグリコール酸単位との隣接基関与）によるピーク等の細かなピークが認められる。
【００２３】
本発明の共重合体の代表的な例は、当該高分子化学分野においてブロックポリマー、グラフトポリマー、グラフトブロックポリマー、又はハイパーブランチ(hyper branched)ポリマーと呼ばれる高次構造をもつ共重合体である。より具体的には、繰り返し構造単位として主にコハク酸イミド単位をもつポリコハク酸イミドセグメントと、繰り返し構造単位としてヒドロキシカルボン酸単位をもつポリヒドロキシカルボン酸セグメントとが、ブロック状及び／又は枝分かれ状につながった構造をもつ共重合体である。
【００２４】
本発明のブロックポリマー、グラフトポリマー、グラフトブロックポリマー、又はハイパーブランチポリマーは、下記構造式（３）で表されるポリコハク酸イミドセグメントと、
【００２５】
【化１６】
（式中、ｍは１以上１００以下の整数である。）
【００２６】
下記構造式（４）で表されるポリヒドロキシカルボン酸セグメントと
【００２７】
【化１７】
（式中、Ｒはメチル基又は水素原子であり、ｎは１以上１０００以下の整数である。）
を併せ持ち、コハク酸イミド単位の割合が１〜３３モル％であり、ヒドロキシカルボン酸単位の割合が６７〜９９モル％である共重合体であることが好ましい。
【００２８】
また、本発明の共重合体の一例として、下記構造式（1２）で表される構造をもつポリマーが挙げられる。
【００２９】
【化１８】
（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない０又は正の整数であり、ｑは１以上の整数であり、（ｐ＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは水素原子又はメチル基である。）
【００３０】
この場合、基本的に、コハク酸イミド単位がつながったポリコハク酸イミド連鎖、ヒドロキシカルボン酸がつながったポリヒドロキシカルボン酸連鎖は、それぞれブロック性をもち、共重合体の分子中のセグメントとして存在する。
【００３１】
さらに、本発明の共重合体は、そのポリコハク酸イミドセグメント中の一部のコハク酸イミド単位が開環していてもよい。この場合、この共重合体は、下記構造式（５）で表されるＡセグメントと、
【００３２】
【化１９】
（式中、ｘは１以上１００以下の整数である。）
【００３３】
下記構造式（６）で表されるＢセグメントと、
【００３４】
【化２０】
（式中、ｙは０又は１００以下の正の整数であり、Ｍは金属又は水素原子である。）
【００３５】
下記構造式（７）で表されるＣセグメントと
【００３６】
【化２１】
（式中、ｚは４以上１０００以下の整数であり、Ｒはメチル基又は水素原子である。）
を併せ持つ枝分かれ状共重合体であることが好ましい。
【００３７】
また、本発明の共重合体は、そのポリコハク酸イミドセグメント中に、下記構造式（９）又は（１０）のような構造のアスパラギン酸単位が混在していてもよい。
【００３８】
【化２２】
【００３９】
【化２３】
（両式中、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは０又は１０００以下の正の整数であり、Ｒはメチル基又は水素原子である。）
【００４０】
また、分子鎖末端のカルボキル基は必ずしもＣＯＯＨ基である必要はない。例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属やアミン等の塩基との塩を形成していてもよい。
【００４１】
本発明の共重合体の分子量については、物性等を考慮し、その重量平均分子量は１０００以上1０万以下である。
【００４２】
本発明の共重合体の共重合組成については、コハク酸イミド単位の割合が１〜３３モル％であり、ヒドロキシカルボン酸単位の割合が６７〜９９モル％であることが好ましい。また、少なくとも一部のコハク酸イミド単位が開環している場合は、下記構造式（１１）で表されるアスパラギン酸由来の構造を含む単位の割合が１〜３３モル％であり、
【００４３】
【化２４】
ヒドロキシカルボン酸単位が６７〜９９モル％であることが好ましい。この構造式（１１）で表されるアスパラギン酸由来の構造を含む単位は、コハク酸イミド単位と、これを開環した後のポリアスパラギン酸単位とを総称するものである。
【００４４】
次に、本発明の共重合体の製造方法について述べる。
【００４５】
本発明に係る共重合体の製造方法の一つは、アスパラギン酸と、環状エステル化合物との混合物を加熱することを特徴とする。
【００４６】
使用するアスパラギン酸は、光学活性のＬ−体やＤ−体であっても、ＤＬ−体であってもよい。高分子量の共重合体を得るためには、好ましくは、フマル酸やマレイン酸等の不純物の含有量が１重量％以下の高純度のものが好ましい。
【００４７】
使用する環状エステル化合物は、ヒドロキシカルボン酸が脱水環化した化合物であり、好ましくは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、バレロラクトンであり、特に好ましくはラクチド及びグリコリドである。ラクチドとしては、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、ラセミ体のラクチドのいずれも使用することができる。
【００４８】
使用する環状エステル化合物にはヒドロキシ酸や水分が含まれていてもよい。ただし、その量は、環状エステル化合物に対して３０モル％以下であることが好ましい。また、反応の際、反応速度や生成共重合体分子量調節を目的として、環状エステル化合物に対して所定量のヒドロキシ酸や水、アルコール類を添加しても良い。その量はやはり環状エステル化合物に対して３０モル％以下であることが好ましい。
【００４９】
アスパラギン酸に対する、環状エステル化合物の仕込組成比が高すぎると、アスパラギン酸がポリマー中に取り込まれにくく、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン等のポリヒドロキシカルボン酸のみが生成しやすく、本発明の目的である共重合体を得ることが困難になる。一方、アスパラギン酸の仕込組成が高すぎると、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位のブロック連鎖長が伸長しにくく、好ましくない。かかる点を考慮すると、アスパラギン酸と、環状エステル化合物との仕込モル組成は、およそ１：１〜１：５０程度が好ましい。
【００５０】
本発明の製造方法では、反応時に触媒を使用しなくとも、十分にポリマーを得ることが可能である。ただし、反応時間の短縮や、生成ポリマーの高分子量化を目的として、触媒を用いても良い。好ましい触媒としては、例えば、錫や亜鉛、チタン等の金属類、オクタン酸錫、四塩化錫等の金属塩化合物、有機酸、無機酸等が挙げられる。
【００５１】
反応温度の管理は重要である。反応工程全体としては、１２０〜２３０℃の範囲内で加熱することが好ましい。ただし、反応初期には、アスパラギン酸からの脱水を促すため、少なくとも１４０℃以上の高温で反応させることが好ましい。その温度は１６０〜２３０℃がより好ましく、１８０℃〜２２０℃が特に好ましい。反応の後半には、生成してきたポリマーの分解を抑制するために、反応初期よりも温度を下げることが好ましい。その温度は１２０℃〜２００℃がより好ましい。
【００５２】
本発明の製造方法における重合反応機構は、従来から知られている、アスパラギン酸と乳酸及び／又はグリコール酸とを加熱脱水する方法（以降「直接脱水縮合法」という）の重合機構とは異なる。それは、本発明の方法と従来の方法とでは、反応の進行状況、生成ポリマー分子量、分子量分布、及び収率が異なることからも容易に認識できる。
【００５３】
以下、本発明における好適な実施態様として、環状エステル化合物がラクチド及び／又はグリコリドである場合を例に挙げて説明する。
【００５４】
反応を始めた初期には、まず８０〜９０℃付近に融点をもつグリコリド及び又はラクチドが溶融し、融解しないアスパラギン酸粉末が浮遊しながら撹拌されている状態である。やがて、加熱と共にアスパラギン酸が脱水しながら重合し始める。アスパラギン酸の脱水で生じた水によりラクチド及び／又はグリコリドが開環し、開環して生じたヒドロキシ酸が他のラクチド及び／又はグリコリドを開環させながら重合していく。やがて、アスパラギン酸又はアスパラギン酸の重合体と、ラクチド及び／又はグリコリドの重合体との共重合が起こることにより、粉末顆粒状だったアスパラギン酸又はアスパラギン酸重合体が可溶化されて透明になり、反応溶液が均一となる。次第に反応溶液の粘度が上昇していく。
【００５５】
一方、アスパラギン酸と乳酸及び／又はグリコール酸とを反応させる直接脱水縮合法では、加熱を始めた反応初期からすぐにアスパラギン酸が乳酸及び／又はグリコール酸に溶解して、透明均一な溶液となる。このため、アスパラギン酸同士が重合することなく、乳酸及び／又はグリコール酸と共重合してしまい、ランダム性の高い共重合体となる。
【００５６】
本発明の製造方法において、アスパラギン酸又はアスパラギン酸の重合体の大部分が消失して反応溶液が均一になった後の反応後半では、反応系を減圧にして脱水を促進することが好ましい。脱水を促進するため、水を共沸させる溶媒を加えて還流させ、流出液中から水分を除去する方法をとっても良い。
【００５７】
反応時間は、反応温度、触媒使用の有無や所望とするポリマーの分子量によっても適宜決定されるが、およそ２時間〜１００時間程度である。
【００５８】
反応終了後、反応混合物から生成ポリマーを精製単離する場合、再沈澱法、分別沈澱法等の公知の精製単離方法を用いることができる。例えば、反応混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、水中に投入して不溶のポリマー沈澱を濾過や遠心分離等により回収することができる。本発明の製造方法は、直接脱水縮合法に比べ、生成するポリマーの分子量が高く、分子量分布も狭い。また、再沈澱等の精製によるポリマーの回収率が高い。
【００５９】
本発明に係る共重合体の一つは、アスパラギン酸と、ラクチド及び／又はグリコリドとの混合物を加熱することにより得られるポリマーであり、従来の直接脱水縮合法で得られる共重合体とは構造が異なる。この構造の違いは、公知の分析手法で確認できる。すなわち、例えばＮＭＲスペクトルにおいて、強度の小さなピークに違いがみられ、枝分かれの程度や、ブロック性において明かな違いが確認できるのである。
【００６０】
また、両者の構造の違いは、その加水分解挙動の違いとなって現れる。例えば、アスパラギン酸由来単位とヒドロキシ酸由来単位との組成比が同じ１：５の共重合体において、本発明の共重合体の場合は、体温付近の温度で、人体と同じｐＨの水中において、比較的速やかに（数時間から数十時間で）ポリマー全体が水溶性となり、一旦消失するが、数日〜数十日にかけて再び水不溶性となって沈澱を生じる。一方、直接脱水縮合法で得られる共重合体の場合は、水溶性となる部分もあるが、数十日にわたって水不溶のポリマーが残存し続ける。
【００６１】
また、両者の構造の違いは、溶解性の差となっても現れる。さらに、分子量分布においても違いがみられる。
【００６２】
これらの構造の違いはとりもなおさず製造方法の違いによる。本発明の共重合体の構造は、その独特な製造方法に由来するものである。
【００６３】
さらに本発明は、アスパラギン酸と、ラクチド及び／又はグリコリドとの混合物を加熱することにより得られるポリマーのコハク酸イミド単位を加水分解により開環して得られる、繰り返し構造単位として、少なくともアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位とをもつ共重合体をも含む（以降、この共重合体を「加水分解型共重合体」という）。この加水分解型共重合体は、例えば一例として下記構造式（１３）で表される構造を有する重合体である。
【００６４】
【化２５】
（式中、ｐ、ｒ、ｓは、３つ同時に０になることのない０又は正の整数であり、ｑは０又は正の整数であり、（ｐ＋ｒ＋ｓ）／（ｑ＋１）＝２〜１００であり、Ｒは水素原子又はメチル基であり、Ｍは金属又は水素原子である。）
【００６５】
構造式（１４）と構造式（１５）との違いはイミド環の開環の有無である。加水分解の程度によって、開環構造と未開環構造との組成比を変えることができ、そのいずれの組成比の共重合体も本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の共重合体の構造に含まれるアスパラギン酸単位は、α−アミド型単量体単位及びβ−アミド型単量体単位が混在し得るものであり、両者の比は特に限定されない。
【００６７】
加水分解型共重合体を製造する場合、上記製造法で得られたコハク酸イミド単位をもつ共重合体を水又は水易溶性溶媒と水との混合溶媒の中に懸濁又は溶解させ、単に加温するか、アルカリ水溶液等を加えることによって製造すればよい。水易溶性溶媒とは、少なくとも水を５重量％以上溶かすことのできる溶媒のことで、例えばメタノールやエタノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリル等が挙げられる。アルカリを加える場合、過剰のアルカリを加えすぎると共重合体の分子量が低下するので注意が必要である。
【００６８】
加水分解に用いるアルカリ水溶液には公知のものが使用できる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸ナトリウム水溶液等が挙げられる。
【００６９】
加水分解は酸性条件下では進みにくい。一方強アルカリ条件下ではポリマー鎖の切断が起こりやすく好ましくない。係る点を考慮すると、およそｐＨ６〜１１の範囲であることが好ましい。
【００７０】
一般に知られているＰＬＡやＰＬＧＡが数千程度の低分子量のオリゴマーである場合、シロップ状か、かなりベタつく固体であるのに対し、本発明の共重合体は、低分子量でも室温（常温）でべたつきの少ない固体であり扱い易い。ガラス転移点（Ｔｇ）は４０℃以上（およそ４０〜６０℃程度）であり、比較的低温（例えば１００℃以下）で容易に溶融する。しかも溶融粘度は既存のＰＬＡやＰＬＧＡ等よりも低く、溶融して薬剤を混合するのに都合がよい。
【００７１】
本発明の共重合体は、種々の有機溶剤に容易に溶解し、比較的低温で溶融成形が容易なため、マイクロスフェアやマイクロカプセル等とすることができ、徐放性薬剤の基材用樹脂として有用である。
【００７２】
すなわち、本発明の共重合体と、薬剤とから構成される徐放性薬剤を得ることができる。この徐放性薬剤は、共重合体により外相を構成し、内相として薬剤を含むカプセル状の徐放性薬剤であってもよいし、本発明の共重合体と薬剤との混合物で構成されるスフェア状の形態を有するの徐放性薬剤であってもよい。
【００７３】
【実施例】
以下に実施例を示し、本発明の内容を詳細に説明する。なお、実施例中に示した物性値等は以下のようにして測定した。
【００７４】
（１）ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）
試料をジメチルホルムアミドに溶解し（濃度０．５重量％）、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を求めた。標準物質にはポリスチレンを用いた。
【００７５】
（２）赤外吸収（ＩＲ）スペクトル
ポリマー試料粉体をＫＢｒ粉末とよく混合し、脱気しながら加圧することにより錠剤を成形し、ＦＴ−ＩＲ装置（フーリエ変換型積算型赤外分光装置）にてスペクトルを測定した。
【００７６】
（３）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
重水素化ジメチルスルホキシドに試料を溶解し（濃度７重量％）、核磁気共鳴測定装置を使用し、室温にてＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）およびＣ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を測定した。
【００７７】
（４）示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定
示差走査型熱量計により、昇温速度１０℃／分で、−５０℃〜２５０℃の温度範囲で測定した。
【００７８】
（５）ポリマーの溶解性テスト
ポリマー試料２００ｍｇを種々の溶媒２ｍｌ中に入れ、４０〜５０℃に加温しながら撹拌し、再び室温まで冷却してポリマーの溶解性を調べた。完溶、半溶、膨潤、不溶の４段階で評価した。
【００７９】
＜実施例１＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１モル）及びＬ−ラクチド２８．８ｇ（０．２モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：４になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から１時間半後から、反応系を徐々に減圧にし、２時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに２時間加熱を続けた後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは６５００、Ｍｗ／Ｍｎは７．４であった。
【００８０】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は８１％であった。精製後のポリマーのＭｗは９４００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２２であった。
【００８１】
得られた精製ポリマーのＩＲ測定を行ったところ、３４２０ｃｍ-1のブロードな吸収の他、３０００ｃｍ-1、２９５０ｃｍ-1、１７２３ｃｍ-1、１７２０ｃｍ-1、１４６０ｃｍ-1、１３９０ｃｍ-1、１３６０ｃｍ-1、１２１０ｃｍ-1、１１９０ｃｍ-1、１１４０ｃｍ-1、１１００ｃｍ-1、１０５０ｃｍ-1に特徴的な吸収ピークがみられた。
【００８２】
精製ポリマーのＨ−ＮＭＲ測定を行ったところ、１．３〜１．６ｐｐｍに乳酸単位のメチルプロトン、２．５〜３．３ｐｐｍにコハク酸イミド単位のメチレンプロトンに由来するピーク、５．０ｐｐｍ付近に乳酸単位のメチンプロトンに由来するピーク、５．２ｐｐｍ付近にコハク酸イミド単位のメチンプロトンに由来するピークが認められた。また、８．１〜８．８ｐｐｍに構造式（１４）、（１５）のアミドプロトンに由来するピークが確認できた。
【００８３】
【化２６】
【００８４】
【化２７】
【００８５】
また、４．６〜４．７ｐｐｍには、上記構造式（１４）、（１５）のメチンプロトンに由来するピークが確認できた。
【００８６】
その他、Ｈ−ＮＭＲスペクトル中には、１．０ｐｐｍ、３．７ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、４．２ｐｐｍ、５．４ｐｐｍ、５．６ｐｐｍ、７．２ｐｐｍに、ポリマー末端基や、枝分かれ部分に由来するピーク等が、ピーク強度が小さいながらも存在した。
【００８７】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位（アスパラギン酸単位とコハク酸イミド単位）と乳酸単位との組成比は、１：３．９であった。
【００８８】
ＮＭＲスペクトルや、ＩＲスペクトルの解析により、得られたポリマーの構造は概ね下記構造式（１６）のようであると推定できた。
【００８９】
【化２８】
（式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは０又は正の整数である。）
【００９０】
ただし、構造式（１８）中のコハク酸イミド単位の一部は開環し、下記構造式（１７）又は（１８）の構造となっているものが含まれると推定した。
【００９１】
【化２９】
【００９２】
【化３０】
（両式中、ｍ、ｎは０又は正の整数である。）
【００９３】
また、得られたポリマーは常温でべたつきのない固体であり、ＤＳＣ測定により、４１℃においてガラス転移点を示した。結晶の融解を示す吸熱は見られず、ポリマーが非結晶性であることを示していた。
【００９４】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【００９５】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル
半溶（一部不溶物残る）：クロロホルム
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール、２−プロパノール
不溶：水、トルエン。
【００９６】
試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で保管した。数時間から２０時間以内でポリマー粉末は消失し、試験管内の溶液は微黄色の透明となった。ポリマー構造中のイミド環が加水分解され、カルボキシル基が生成したため、ポリマーが水溶性になったためであった。
【００９７】
＜参考例１＞
Ｌ−ラクチドのみを、実施例１と同様に１８０℃で加熱したところ、微黄色透明の溶液となるのみで、粘度は上昇しなかった。冷却して固化した固体を回収して調べたところ、わずかに乳酸オリゴマー（２〜１０量体程度）を数重量％程度含むＬ−ラクチドであった。
【００９８】
＜参考例２＞
アスパラギン酸のみを、実施例１と同様に１８０℃で加熱したところ、４時間程度ではほとんど変化せず、アスパラギン酸の粉末を回収した。
【００９９】
そこで、アスパラギン酸を２２０℃で２時間加熱したところ、褐色の粉末を得た。ＮＭＲやＩＲ測定により、この褐色粉末がポリコハク酸イミドであることを確認した。Ｍｗは１５，０００であった。
【０１００】
このポリコハク酸イミドはＤＳＣ測定において、明確な融解吸熱ピークを示さず、２５０℃以上において熱分解するのみであった。
【０１０１】
得られたポリコハク酸イミドの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１０２】
半溶（一部不溶物残る）：ジメチルホルムアミド
不溶：クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水、トルエン。
【０１０３】
＜実施例２＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１モル）及びＬ−ラクチド３６．０ｇ（０．２５モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：５になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から１時間半後から、反応系を徐々に減圧にし、２時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに２時間加熱を続けた後、オイルバスの温度を１６０℃に下げ、さらに１５時間反応を続けた。反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは１４７００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３８であった。
【０１０４】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は９４％であった。精製後のポリマーのＭｗは１６３００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３７であった。
【０１０５】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：５．１であった。
【０１０６】
ＤＳＣ測定において、５２℃のガラス転移点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非晶性ポリマーであることが示された。
【０１０７】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１０８】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル
半溶（一部不溶物残る）：クロロホルム
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール
不溶：水、トルエン。
【０１０９】
試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で保管した。数時間から２０時間以内でポリマー粉末は消失し、試験管内の溶液は微黄色の透明となった。実施例１と同様に、ポリマー構造中のイミド環が加水分解してカルボキシル基を生成し、ポリマーが水溶性となった。さらにそのまま試験管を恒温層に放置して観察を続行したところ、１２日経過したあたりから液が白濁し始め、１５日経過頃から白色沈澱が見られた。水溶性のアスパラギン酸単位が分解により切断され、ポリマー中の乳酸単位の組成が高まったため、再び水不溶性となったものであった。１９日経過した時点で液を遠心分離して白色沈澱物を回収したところ、試験に供したポリマーの２５重量％にあたる白色粉末を得た。分子量をＧＰＣにて測定したところ、Ｍｗは１２３００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３４であった。
【０１１０】
＜実施例３＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１０６．５ｇ（０．８モル）及びＬ−ラクチド２８８．２ｇ（２．０モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：５になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２時間半後に反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに１１時間加熱を続けた後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは２６０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３２であった。
【０１１１】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：５．０であった。
【０１１２】
ＤＳＣ測定において、５２℃のガラス転移点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非晶性ポリマーであることが示された。
【０１１３】
＜実施例４＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸６．７ｇ（０．０５モル）及びＬ−ラクチド３６．０ｇ（０．２５モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：１０になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２時間半後から、反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍｍＨｇに達した。オイルバスの温度を１６０℃に下げ、さらに６時間反応を続けた。この時点で反応液をサンプリングし、分子量を測定したところ、Ｍｗは８８００であった。さらに反応を９時間継続した後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは１７０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３９であった。
【０１１４】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は９６％であった。精製後のポリマーのＭｗは１７８００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３５であった。
【０１１５】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：１０．４であった。
【０１１６】
ＤＳＣ測定において、４９℃にガラス転移点が観測された。
【０１１７】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１１８】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、熱トルエン
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール
不溶：水。
【０１１９】
＜実施例５＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１モル）及びＬ−ラクチド１４４．１ｇ（１．０モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：２０になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２時間半後に反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに１２時間加熱を続けた後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは２１０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２６であった。
【０１２０】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は９５％であった。精製後のポリマーのＭｗは２１０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２５であった。
【０１２１】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：１９．５であった。
【０１２２】
ＤＳＣ測定において、５０℃のガラス転移点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非晶性ポリマーであることが示された。
【０１２３】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１２４】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、熱トルエン
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール
不溶：水。
【０１２５】
５本の試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で加水分解を行った。１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目にそれぞれ試験管を１本ずつ取り出し、遠心分離により不溶性ポリマー粉末を回収、乾燥した、１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目に回収されたポリマーの重量は、それぞれ６３％、６１％、７０％、７５％４５％であり、Ｍｗはそれぞれ、２４０００、２６０００、３４０００、１７０００、９０００であった。
【０１２６】
＜比較例１＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−乳酸の９０％水溶液を２００ｇ装入し、反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。水の留出がほぼ終わった時点で反応系を徐々に減圧にした（２０ｍｍＨｇ）。さらに５時間加熱を続けた後、反応物を少量サンプリングしたところ、Ｍｗ９５００、ガラス転移点１８℃の水あめ状オリゴマーであった。さらに、減圧下（２０ｍｍＨｇ）、１６０℃で反応を続行し、２０時間後に反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られたポリマーは、Ｍｗ１７０００、ガラス転移点３９℃、融点１３６℃のポリ乳酸であった。
【０１２７】
得られたポリ乳酸の溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１２８】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム
不溶：アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、２−プロパノール、水。
【０１２９】
５本の試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で加水分解を行った。１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目にそれぞれ試験管を１本ずつ取り出し、遠心分離により不溶性ポリマー粉末を回収、乾燥した、１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目に回収されたポリマーの重量は、それぞれ９７％、９６％、９２％、９２％、９０％であり、Ｍｗはそれぞれ、１７０００、１７２００、１６８００、１７０００、１６５００であった。
【０１３０】
＜実施例６＞
実施例１で得られたポリマーの粉末４．２１ｇを、蒸留水１５０ｍｌに懸濁した。液のｐＨは４であった。撹拌し、液のｐＨを見ながら、そこへ１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下していった。水酸化ナトリウム水溶液を滴下する度に、液のｐＨは４から９に上がり、すぐに４に低下した。水酸化ナトリウム水溶液の滴下量が増すにつれ、ｐＨの戻りが遅くなる傾向を示した。液中に懸濁していたポリマー粒子が次第に可溶化していき、水酸化ナトリウム水溶液の滴下量が０．４ｇに達したとき、ポリマー粒子はほとんど消滅し、液は微黄色透明となった。ｐＨは６．２であった。この液を濃縮乾固し、得られた黄褐色固体をメタノールに溶解し、アセトニトリル中に投入して再沈澱させて白色ポリマー固体を回収した。得られたポリマーのＭｗは９０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２であった。
【０１３１】
このポリマーのＩＲスペクトルには、実施例１のポリマーのＩＲスペクトルに見られた吸収ピークに加え、１６２０ｃｍ-1にアミド基構造に特徴的な強い吸収ピークが観察された。
【０１３２】
＜実施例７＞
実施例３で得られた共重合体０．５ｇを、アセトニトリル５ｍｌに溶解し、レシチンを０.１％含有させた綿実油５０ｍｌ中に投入し、ホモジナイザーにより１５０００回転で３分間攪拌してオイルインオイル（ｏ／ｏ）エマルジョンを調製した。このエマルジョンを入れた容器内を徐々に減圧にし、４０℃で２時間攪拌することにより、アセトニトリルを除去した。オイルを室温、常圧に戻し、ヘキサン２５ｍｌを加え、沈殿したポリマー粒子を濾過により回収し、さらにヘキサンで粒子をよく洗浄した後乾燥した。顕微鏡観察により、ポリマー粒子は直径数μｍ〜数十μｍのマイクロスフェアであることを確認した。
【０１３３】
＜実施例８＞
実施例５で得られた共重合体１．５ｇを、クロロホルム１０ｍｌに溶解した。水１ｍｌにアセトアミノフェン１００ｍｇを溶解したものをこのクロロホルム溶液中に投入し、ホモジナイザーにより１２０００回転で３分間攪拌してエマルジョンを調製した。重合度約５００のポリビニルアルコールの１％水溶液２００ｍｌを攪拌しながら、そこへ上記エマルジョンをピペットでゆっくり滴下した。得られたエマルジョンが入った容器を減圧にしてクロロホルムを除去した。沈殿してきたポリマー粒子を濾過により回収し、水洗、減圧乾燥することにより目的とする薬剤を含有したマイクロスフェアを得た。
【０１３４】
【発明の効果】
以上の通り、本発明により、繰り返し構造単位として、コハク酸イミド単位及び／又はアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位とをもつ新規共重合体及びその製造方法が提供される。この共重合体は、常温で固体であり、比較的低融点のポリマーであり、特異な加水分解挙動を示し、新規生体吸収性ポリマーとして、例えば徐放性薬剤用の基材として有用である。
【０１３５】
また、本発明の製造方法により、高分子量で分子量分布の狭い新規共重合体を高収率で得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば、徐放性薬剤の基材として有用な新規化合物である、コハク酸イミド単位及び／又はアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位とを併せ持つ共重合体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、生体吸収性高分子を、ＤＤＳ（ドラッグ デリバリー システム）に応用するアプローチがある。ＤＤＳとは、生体吸収性高分子を基材として、適当な方法により薬剤を徐放化するシステムである。
【０００３】
ここで、適当な方法の具体例としては、生体吸収性高分子と薬剤をブレンドする方法、薬剤を生体吸収性高分子によりマイクロカプセル化する方法、生体吸収性高分子に薬剤を固定化する方法等を挙げることができる。
【０００４】
このような生体吸収性高分子の具体例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧＡ）等のポリα−ヒドロキシ酸を挙げることができる。
【０００５】
例えば、特開昭６２−６４８２４号公報には、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド（ＧＬＤ）と、乳酸の環状二量体であるラクチド（ＬＴＤ）とを開環共重合させることにより、徐放性薬剤の基材として有用な低分子量、多分散性の乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を得る方法が開示されている。
【０００６】
一方、上記のようなＤＤＳにおいて、生体吸収性高分子を徐放性薬剤の基材として用いた場合の薬剤の徐放挙動は、薬剤と生体吸収性高分子との独特な相互作用によって多様に変化することが知られている。したがって、近年、種々の構造の薬剤を徐放化したいという要望があるが、基材としての生体吸収性高分子を、ＰＬＧＡ等の既存のポリマーから選択するだけでは、所望とする徐放速度、徐放期間、徐放ｐＨ等を発現するＤＤＳを設計することが困難な場合が多い。
【０００７】
このような技術的背景から、徐放性薬剤の基材として、新規な生体吸収性高分子材料が望まれてきた。
【０００８】
また、マイクロスフェアやマイクロカプセル等の徐放性製剤を製造する際、従来から用いられているエマルジョン法では、有機溶媒を使用するので溶媒除去工程を必要とし、製剤中の残存溶媒が実質的に問題無いレベルであることをバリデーションする必要があった。
【０００９】
このため、ポリマーを熱溶融して薬剤と混合することにより、無溶剤で製剤化したいという要望もある。しかし、例えば光学活性なＰＬＡは融点が１６０〜１８０℃であり、この温度で溶融させると薬剤が熱分解してしまうという問題がある。ＰＬＡの分子量を下げれば融点が低下するが、本発明者らの知見によれば、ＰＬＡは分子量２０００〜３０００程度で既に１２０℃以上の融点をもち、一方、それ以下の分子量ではシロップ状となり、マイクロスフェア化等の製剤化が困難である。したがって、医療材料の中でも特に徐放性薬剤の基材用として用いる生体吸収性高分子として、低融点のものが望まれてきた。
【００１０】
Ganpat L. Jainらは、乳酸とアスパラギン酸とのある種のランダム共重合体について開示している（Ganpat L. Jainら、Makromol.Chem., 182巻, 2557-2561, 1981年）。ここでJainらは、アスパラギン酸と乳酸とを２：１〜０．５：１の比で、減圧条件下、１５０℃で５時間脱水重縮合させ、アスパラギン酸：乳酸＝９：１〜１．７７：１である、乳酸−アスパラギン酸共重合体を得る技術を開示している。
【００１１】
しかしながら、この技術により乳酸とアスパラギン酸を共重合すると、分子量分布が広く、低分子量のランダムコポリマーしか得られず、収率が低い。しかも、このポリマーは融点が高く、従って溶融加工成形性に乏しく、医療材料として用いるのには制限がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、例えば徐放性薬剤の基材として好適であり、具体的には、ＤＤＳで使用しようとする薬剤が熱分解しないような低い温度範囲で軟化又は溶融し、かつ常温（例えば２５℃、あるいは４０℃未満）ではべたつきの無い固体であり、幅広い種類の溶媒に溶解する新規共重合体及びその製造方法を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、ラクチドやグリコリド等と共にアスパラギン酸を加熱、重合させることにより、構造中にヒドロキシカルボン酸単位とコハク酸イミドとを併せ持つ新規な生体吸収性共重合体が得られ、この共重合体は常温で固体で、かつ１００℃以下で溶融すること、幅広い溶媒に溶解すること、特異な加水分解挙動を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち本発明は、下記構造式（１２）
【００１５】
【化１４】
で表される、重量平均分子量１０００以上１０万以下の共重合体である。
【００１６】
さらに本発明は、上記共重合体のイミド環を加水分解開環して得られる、下記構造式（１３）
【００１７】
【化１５】
で表される共重合体である。
【００１８】
さらに本発明は、アスパラギン酸と環状エステル化合物との混合物を加熱して、重合させることを特徴とする上記共重合体の製造方法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好適な実施形態について説明する。
【００２０】
繰り返し構造単位として、少なくともコハク酸イミド単位とヒドロキシカルボン酸単位とを併せ持つ本発明の共重合体の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定や赤外吸収（ＩＲ）スペクトル測定等の公知の分析手法によって確認することができる。
【００２１】
例えば、ＩＲスペクトル測定では、コハク酸イミド単位のカルボニル結合と同時に、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位のカルボニル結合の特徴的な吸収がみられる。
【００２２】
また例えば、ＮＭＲスペクトル測定では、コハク酸イミド単位のメチレンプロトンやメチンプロトンに由来するピークと同時に、乳酸単位のメチルプロトンやメチンプロトン、及び／又はグリコール酸単位のメチレンプロトンに由来するピークが明確に確認できる。高分解能のＮＭＲ測定装置を用いれば、わずかながら、アミド基のプロトンや、アミド基に隣接するメチンプロトンに由来するピークや、その他、枝分かれや連鎖シーケンス（コハク酸イミド単位、アスパラギン酸単位、乳酸及び／又はグリコール酸単位との隣接基関与）によるピーク等の細かなピークが認められる。
【００２３】
本発明の共重合体の代表的な例は、当該高分子化学分野においてブロックポリマー、グラフトポリマー、グラフトブロックポリマー、又はハイパーブランチ(hyper branched)ポリマーと呼ばれる高次構造をもつ共重合体である。より具体的には、繰り返し構造単位として主にコハク酸イミド単位をもつポリコハク酸イミドセグメントと、繰り返し構造単位としてヒドロキシカルボン酸単位をもつポリヒドロキシカルボン酸セグメントとが、ブロック状及び／又は枝分かれ状につながった構造をもつ共重合体である。
【００２４】
本発明のブロックポリマー、グラフトポリマー、グラフトブロックポリマー、又はハイパーブランチポリマーは、下記構造式（３）で表されるポリコハク酸イミドセグメントと、
【００２５】
【化１６】
【００２６】
下記構造式（４）で表されるポリヒドロキシカルボン酸セグメントと
【００２７】
【化１７】
を併せ持ち、コハク酸イミド単位の割合が１〜３３モル％であり、ヒドロキシカルボン酸単位の割合が６７〜９９モル％である共重合体であることが好ましい。
【００２８】
また、本発明の共重合体の一例として、下記構造式（1２）で表される構造をもつポリマーが挙げられる。
【００２９】
【化１８】
【００３０】
この場合、基本的に、コハク酸イミド単位がつながったポリコハク酸イミド連鎖、ヒドロキシカルボン酸がつながったポリヒドロキシカルボン酸連鎖は、それぞれブロック性をもち、共重合体の分子中のセグメントとして存在する。
【００３１】
さらに、本発明の共重合体は、そのポリコハク酸イミドセグメント中の一部のコハク酸イミド単位が開環していてもよい。この場合、この共重合体は、下記構造式（５）で表されるＡセグメントと、
【００３２】
【化１９】
【００３３】
下記構造式（６）で表されるＢセグメントと、
【００３４】
【化２０】
【００３５】
下記構造式（７）で表されるＣセグメントと
【００３６】
【化２１】
を併せ持つ枝分かれ状共重合体であることが好ましい。
【００３７】
また、本発明の共重合体は、そのポリコハク酸イミドセグメント中に、下記構造式（９）又は（１０）のような構造のアスパラギン酸単位が混在していてもよい。
【００３８】
【化２２】
【化２３】
【００４０】
また、分子鎖末端のカルボキル基は必ずしもＣＯＯＨ基である必要はない。例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属やアミン等の塩基との塩を形成していてもよい。
【００４１】
本発明の共重合体の分子量については、物性等を考慮し、その重量平均分子量は１０００以上1０万以下である。
【００４２】
本発明の共重合体の共重合組成については、コハク酸イミド単位の割合が１〜３３モル％であり、ヒドロキシカルボン酸単位の割合が６７〜９９モル％であることが好ましい。また、少なくとも一部のコハク酸イミド単位が開環している場合は、下記構造式（１１）で表されるアスパラギン酸由来の構造を含む単位の割合が１〜３３モル％であり、
【００４３】
【化２４】
【００４４】
次に、本発明の共重合体の製造方法について述べる。
【００４５】
本発明に係る共重合体の製造方法の一つは、アスパラギン酸と、環状エステル化合物との混合物を加熱することを特徴とする。
【００４６】
使用するアスパラギン酸は、光学活性のＬ−体やＤ−体であっても、ＤＬ−体であってもよい。高分子量の共重合体を得るためには、好ましくは、フマル酸やマレイン酸等の不純物の含有量が１重量％以下の高純度のものが好ましい。
【００４７】
使用する環状エステル化合物は、ヒドロキシカルボン酸が脱水環化した化合物であり、好ましくは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、バレロラクトンであり、特に好ましくはラクチド及びグリコリドである。ラクチドとしては、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、ラセミ体のラクチドのいずれも使用することができる。
【００４８】
使用する環状エステル化合物にはヒドロキシ酸や水分が含まれていてもよい。ただし、その量は、環状エステル化合物に対して３０モル％以下であることが好ましい。また、反応の際、反応速度や生成共重合体分子量調節を目的として、環状エステル化合物に対して所定量のヒドロキシ酸や水、アルコール類を添加しても良い。その量はやはり環状エステル化合物に対して３０モル％以下であることが好ましい。
【００４９】
アスパラギン酸に対する、環状エステル化合物の仕込組成比が高すぎると、アスパラギン酸がポリマー中に取り込まれにくく、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン等のポリヒドロキシカルボン酸のみが生成しやすく、本発明の目的である共重合体を得ることが困難になる。一方、アスパラギン酸の仕込組成が高すぎると、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位のブロック連鎖長が伸長しにくく、好ましくない。かかる点を考慮すると、アスパラギン酸と、環状エステル化合物との仕込モル組成は、およそ１：１〜１：５０程度が好ましい。
【００５０】
本発明の製造方法では、反応時に触媒を使用しなくとも、十分にポリマーを得ることが可能である。ただし、反応時間の短縮や、生成ポリマーの高分子量化を目的として、触媒を用いても良い。好ましい触媒としては、例えば、錫や亜鉛、チタン等の金属類、オクタン酸錫、四塩化錫等の金属塩化合物、有機酸、無機酸等が挙げられる。
【００５１】
反応温度の管理は重要である。反応工程全体としては、１２０〜２３０℃の範囲内で加熱することが好ましい。ただし、反応初期には、アスパラギン酸からの脱水を促すため、少なくとも１４０℃以上の高温で反応させることが好ましい。その温度は１６０〜２３０℃がより好ましく、１８０℃〜２２０℃が特に好ましい。反応の後半には、生成してきたポリマーの分解を抑制するために、反応初期よりも温度を下げることが好ましい。その温度は１２０℃〜２００℃がより好ましい。
【００５２】
本発明の製造方法における重合反応機構は、従来から知られている、アスパラギン酸と乳酸及び／又はグリコール酸とを加熱脱水する方法（以降「直接脱水縮合法」という）の重合機構とは異なる。それは、本発明の方法と従来の方法とでは、反応の進行状況、生成ポリマー分子量、分子量分布、及び収率が異なることからも容易に認識できる。
【００５３】
以下、本発明における好適な実施態様として、環状エステル化合物がラクチド及び／又はグリコリドである場合を例に挙げて説明する。
【００５４】
反応を始めた初期には、まず８０〜９０℃付近に融点をもつグリコリド及び又はラクチドが溶融し、融解しないアスパラギン酸粉末が浮遊しながら撹拌されている状態である。やがて、加熱と共にアスパラギン酸が脱水しながら重合し始める。アスパラギン酸の脱水で生じた水によりラクチド及び／又はグリコリドが開環し、開環して生じたヒドロキシ酸が他のラクチド及び／又はグリコリドを開環させながら重合していく。やがて、アスパラギン酸又はアスパラギン酸の重合体と、ラクチド及び／又はグリコリドの重合体との共重合が起こることにより、粉末顆粒状だったアスパラギン酸又はアスパラギン酸重合体が可溶化されて透明になり、反応溶液が均一となる。次第に反応溶液の粘度が上昇していく。
【００５５】
一方、アスパラギン酸と乳酸及び／又はグリコール酸とを反応させる直接脱水縮合法では、加熱を始めた反応初期からすぐにアスパラギン酸が乳酸及び／又はグリコール酸に溶解して、透明均一な溶液となる。このため、アスパラギン酸同士が重合することなく、乳酸及び／又はグリコール酸と共重合してしまい、ランダム性の高い共重合体となる。
【００５６】
本発明の製造方法において、アスパラギン酸又はアスパラギン酸の重合体の大部分が消失して反応溶液が均一になった後の反応後半では、反応系を減圧にして脱水を促進することが好ましい。脱水を促進するため、水を共沸させる溶媒を加えて還流させ、流出液中から水分を除去する方法をとっても良い。
【００５７】
反応時間は、反応温度、触媒使用の有無や所望とするポリマーの分子量によっても適宜決定されるが、およそ２時間〜１００時間程度である。
【００５８】
反応終了後、反応混合物から生成ポリマーを精製単離する場合、再沈澱法、分別沈澱法等の公知の精製単離方法を用いることができる。例えば、反応混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、水中に投入して不溶のポリマー沈澱を濾過や遠心分離等により回収することができる。本発明の製造方法は、直接脱水縮合法に比べ、生成するポリマーの分子量が高く、分子量分布も狭い。また、再沈澱等の精製によるポリマーの回収率が高い。
【００５９】
本発明に係る共重合体の一つは、アスパラギン酸と、ラクチド及び／又はグリコリドとの混合物を加熱することにより得られるポリマーであり、従来の直接脱水縮合法で得られる共重合体とは構造が異なる。この構造の違いは、公知の分析手法で確認できる。すなわち、例えばＮＭＲスペクトルにおいて、強度の小さなピークに違いがみられ、枝分かれの程度や、ブロック性において明かな違いが確認できるのである。
【００６０】
また、両者の構造の違いは、その加水分解挙動の違いとなって現れる。例えば、アスパラギン酸由来単位とヒドロキシ酸由来単位との組成比が同じ１：５の共重合体において、本発明の共重合体の場合は、体温付近の温度で、人体と同じｐＨの水中において、比較的速やかに（数時間から数十時間で）ポリマー全体が水溶性となり、一旦消失するが、数日〜数十日にかけて再び水不溶性となって沈澱を生じる。一方、直接脱水縮合法で得られる共重合体の場合は、水溶性となる部分もあるが、数十日にわたって水不溶のポリマーが残存し続ける。
【００６１】
また、両者の構造の違いは、溶解性の差となっても現れる。さらに、分子量分布においても違いがみられる。
【００６２】
これらの構造の違いはとりもなおさず製造方法の違いによる。本発明の共重合体の構造は、その独特な製造方法に由来するものである。
【００６３】
さらに本発明は、アスパラギン酸と、ラクチド及び／又はグリコリドとの混合物を加熱することにより得られるポリマーのコハク酸イミド単位を加水分解により開環して得られる、繰り返し構造単位として、少なくともアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位とをもつ共重合体をも含む（以降、この共重合体を「加水分解型共重合体」という）。この加水分解型共重合体は、例えば一例として下記構造式（１３）で表される構造を有する重合体である。
【００６４】
【化２５】
【００６５】
構造式（１４）と構造式（１５）との違いはイミド環の開環の有無である。加水分解の程度によって、開環構造と未開環構造との組成比を変えることができ、そのいずれの組成比の共重合体も本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の共重合体の構造に含まれるアスパラギン酸単位は、α−アミド型単量体単位及びβ−アミド型単量体単位が混在し得るものであり、両者の比は特に限定されない。
【００６７】
加水分解型共重合体を製造する場合、上記製造法で得られたコハク酸イミド単位をもつ共重合体を水又は水易溶性溶媒と水との混合溶媒の中に懸濁又は溶解させ、単に加温するか、アルカリ水溶液等を加えることによって製造すればよい。水易溶性溶媒とは、少なくとも水を５重量％以上溶かすことのできる溶媒のことで、例えばメタノールやエタノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリル等が挙げられる。アルカリを加える場合、過剰のアルカリを加えすぎると共重合体の分子量が低下するので注意が必要である。
【００６８】
加水分解に用いるアルカリ水溶液には公知のものが使用できる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸ナトリウム水溶液等が挙げられる。
【００６９】
加水分解は酸性条件下では進みにくい。一方強アルカリ条件下ではポリマー鎖の切断が起こりやすく好ましくない。係る点を考慮すると、およそｐＨ６〜１１の範囲であることが好ましい。
【００７０】
一般に知られているＰＬＡやＰＬＧＡが数千程度の低分子量のオリゴマーである場合、シロップ状か、かなりベタつく固体であるのに対し、本発明の共重合体は、低分子量でも室温（常温）でべたつきの少ない固体であり扱い易い。ガラス転移点（Ｔｇ）は４０℃以上（およそ４０〜６０℃程度）であり、比較的低温（例えば１００℃以下）で容易に溶融する。しかも溶融粘度は既存のＰＬＡやＰＬＧＡ等よりも低く、溶融して薬剤を混合するのに都合がよい。
【００７１】
本発明の共重合体は、種々の有機溶剤に容易に溶解し、比較的低温で溶融成形が容易なため、マイクロスフェアやマイクロカプセル等とすることができ、徐放性薬剤の基材用樹脂として有用である。
【００７２】
すなわち、本発明の共重合体と、薬剤とから構成される徐放性薬剤を得ることができる。この徐放性薬剤は、共重合体により外相を構成し、内相として薬剤を含むカプセル状の徐放性薬剤であってもよいし、本発明の共重合体と薬剤との混合物で構成されるスフェア状の形態を有するの徐放性薬剤であってもよい。
【００７３】
【実施例】
以下に実施例を示し、本発明の内容を詳細に説明する。なお、実施例中に示した物性値等は以下のようにして測定した。
【００７４】
（１）ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）
試料をジメチルホルムアミドに溶解し（濃度０．５重量％）、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を求めた。標準物質にはポリスチレンを用いた。
【００７５】
（２）赤外吸収（ＩＲ）スペクトル
ポリマー試料粉体をＫＢｒ粉末とよく混合し、脱気しながら加圧することにより錠剤を成形し、ＦＴ−ＩＲ装置（フーリエ変換型積算型赤外分光装置）にてスペクトルを測定した。
【００７６】
（３）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
重水素化ジメチルスルホキシドに試料を溶解し（濃度７重量％）、核磁気共鳴測定装置を使用し、室温にてＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）およびＣ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を測定した。
【００７７】
（４）示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定
示差走査型熱量計により、昇温速度１０℃／分で、−５０℃〜２５０℃の温度範囲で測定した。
【００７８】
（５）ポリマーの溶解性テスト
ポリマー試料２００ｍｇを種々の溶媒２ｍｌ中に入れ、４０〜５０℃に加温しながら撹拌し、再び室温まで冷却してポリマーの溶解性を調べた。完溶、半溶、膨潤、不溶の４段階で評価した。
【００７９】
＜実施例１＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１モル）及びＬ−ラクチド２８．８ｇ（０．２モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：４になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から１時間半後から、反応系を徐々に減圧にし、２時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに２時間加熱を続けた後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは６５００、Ｍｗ／Ｍｎは７．４であった。
【００８０】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は８１％であった。精製後のポリマーのＭｗは９４００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２２であった。
【００８１】
得られた精製ポリマーのＩＲ測定を行ったところ、３４２０ｃｍ-1のブロードな吸収の他、３０００ｃｍ-1、２９５０ｃｍ-1、１７２３ｃｍ-1、１７２０ｃｍ-1、１４６０ｃｍ-1、１３９０ｃｍ-1、１３６０ｃｍ-1、１２１０ｃｍ-1、１１９０ｃｍ-1、１１４０ｃｍ-1、１１００ｃｍ-1、１０５０ｃｍ-1に特徴的な吸収ピークがみられた。
【００８２】
精製ポリマーのＨ−ＮＭＲ測定を行ったところ、１．３〜１．６ｐｐｍに乳酸単位のメチルプロトン、２．５〜３．３ｐｐｍにコハク酸イミド単位のメチレンプロトンに由来するピーク、５．０ｐｐｍ付近に乳酸単位のメチンプロトンに由来するピーク、５．２ｐｐｍ付近にコハク酸イミド単位のメチンプロトンに由来するピークが認められた。また、８．１〜８．８ｐｐｍに構造式（１４）、（１５）のアミドプロトンに由来するピークが確認できた。
【００８３】
【化２６】
【化２７】
また、４．６〜４．７ｐｐｍには、上記構造式（１４）、（１５）のメチンプロトンに由来するピークが確認できた。
【００８６】
その他、Ｈ−ＮＭＲスペクトル中には、１．０ｐｐｍ、３．７ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、４．２ｐｐｍ、５．４ｐｐｍ、５．６ｐｐｍ、７．２ｐｐｍに、ポリマー末端基や、枝分かれ部分に由来するピーク等が、ピーク強度が小さいながらも存在した。
【００８７】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位（アスパラギン酸単位とコハク酸イミド単位）と乳酸単位との組成比は、１：３．９であった。
【００８８】
ＮＭＲスペクトルや、ＩＲスペクトルの解析により、得られたポリマーの構造は概ね下記構造式（１６）のようであると推定できた。
【００８９】
【化２８】
【００９０】
ただし、構造式（１８）中のコハク酸イミド単位の一部は開環し、下記構造式（１７）又は（１８）の構造となっているものが含まれると推定した。
【００９１】
【化２９】
【化３０】
【００９３】
また、得られたポリマーは常温でべたつきのない固体であり、ＤＳＣ測定により、４１℃においてガラス転移点を示した。結晶の融解を示す吸熱は見られず、ポリマーが非結晶性であることを示していた。
【００９４】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【００９５】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル
半溶（一部不溶物残る）：クロロホルム
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール、２−プロパノール
不溶：水、トルエン。
【００９６】
試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で保管した。数時間から２０時間以内でポリマー粉末は消失し、試験管内の溶液は微黄色の透明となった。ポリマー構造中のイミド環が加水分解され、カルボキシル基が生成したため、ポリマーが水溶性になったためであった。
【００９７】
＜参考例１＞
Ｌ−ラクチドのみを、実施例１と同様に１８０℃で加熱したところ、微黄色透明の溶液となるのみで、粘度は上昇しなかった。冷却して固化した固体を回収して調べたところ、わずかに乳酸オリゴマー（２〜１０量体程度）を数重量％程度含むＬ−ラクチドであった。
【００９８】
＜参考例２＞
アスパラギン酸のみを、実施例１と同様に１８０℃で加熱したところ、４時間程度ではほとんど変化せず、アスパラギン酸の粉末を回収した。
【００９９】
そこで、アスパラギン酸を２２０℃で２時間加熱したところ、褐色の粉末を得た。ＮＭＲやＩＲ測定により、この褐色粉末がポリコハク酸イミドであることを確認した。Ｍｗは１５，０００であった。
【０１００】
このポリコハク酸イミドはＤＳＣ測定において、明確な融解吸熱ピークを示さず、２５０℃以上において熱分解するのみであった。
【０１０１】
得られたポリコハク酸イミドの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１０２】
半溶（一部不溶物残る）：ジメチルホルムアミド
不溶：クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水、トルエン。
【０１０３】
＜実施例２＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１モル）及びＬ−ラクチド３６．０ｇ（０．２５モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：５になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から１時間半後から、反応系を徐々に減圧にし、２時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに２時間加熱を続けた後、オイルバスの温度を１６０℃に下げ、さらに１５時間反応を続けた。反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは１４７００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３８であった。
【０１０４】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は９４％であった。精製後のポリマーのＭｗは１６３００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３７であった。
【０１０５】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：５．１であった。
【０１０６】
ＤＳＣ測定において、５２℃のガラス転移点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非晶性ポリマーであることが示された。
【０１０７】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１０８】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル
半溶（一部不溶物残る）：クロロホルム
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール
不溶：水、トルエン。
【０１０９】
試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で保管した。数時間から２０時間以内でポリマー粉末は消失し、試験管内の溶液は微黄色の透明となった。実施例１と同様に、ポリマー構造中のイミド環が加水分解してカルボキシル基を生成し、ポリマーが水溶性となった。さらにそのまま試験管を恒温層に放置して観察を続行したところ、１２日経過したあたりから液が白濁し始め、１５日経過頃から白色沈澱が見られた。水溶性のアスパラギン酸単位が分解により切断され、ポリマー中の乳酸単位の組成が高まったため、再び水不溶性となったものであった。１９日経過した時点で液を遠心分離して白色沈澱物を回収したところ、試験に供したポリマーの２５重量％にあたる白色粉末を得た。分子量をＧＰＣにて測定したところ、Ｍｗは１２３００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３４であった。
【０１１０】
＜実施例３＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１０６．５ｇ（０．８モル）及びＬ−ラクチド２８８．２ｇ（２．０モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：５になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２時間半後に反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに１１時間加熱を続けた後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは２６０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３２であった。
【０１１１】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：５．０であった。
【０１１２】
ＤＳＣ測定において、５２℃のガラス転移点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非晶性ポリマーであることが示された。
【０１１３】
＜実施例４＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸６．７ｇ（０．０５モル）及びＬ−ラクチド３６．０ｇ（０．２５モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：１０になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２時間半後から、反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍｍＨｇに達した。オイルバスの温度を１６０℃に下げ、さらに６時間反応を続けた。この時点で反応液をサンプリングし、分子量を測定したところ、Ｍｗは８８００であった。さらに反応を９時間継続した後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは１７０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３９であった。
【０１１４】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は９６％であった。精製後のポリマーのＭｗは１７８００、Ｍｗ／Ｍｎは１．３５であった。
【０１１５】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：１０．４であった。
【０１１６】
ＤＳＣ測定において、４９℃にガラス転移点が観測された。
【０１１７】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１１８】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、熱トルエン
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール
不溶：水。
【０１１９】
＜実施例５＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−アスパラギン酸１３．３ｇ（０．１モル）及びＬ−ラクチド１４４．１ｇ（１．０モル）を装入した。この場合、仕込みのアスパラギン酸と乳酸とのモル比は１：２０になる。反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。融点９８℃のラクチドが溶融し、不溶のアスパラギン酸の白色粉末が浮遊した状態で加熱を続行した。３０分〜１時間程度で粉末は次第に消滅し、黄色の反応液の粘度が上昇した。加熱開始から２時間半後に反応系を徐々に減圧にし、３時間後には１ｍｍＨｇに達した。さらに１２時間加熱を続けた後、反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られた薄黄褐色透明の固体を粉砕し、粉末状ポリマーを得た。Ｍｗは２１０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２６であった。
【０１２０】
このポリマー１０ｇをＤＭＦ２０ｇに溶解した後、水４００ｍｌ中に投入し、生成した沈澱を回収することにより精製した。精製収率は９５％であった。精製後のポリマーのＭｗは２１０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２５であった。
【０１２１】
ＮＭＲ測定の結果から、ポリマー中のアスパラギン酸由来単位と乳酸単位との組成比は、１：１９．５であった。
【０１２２】
ＤＳＣ測定において、５０℃のガラス転移点が観測された。結晶融解の吸熱ピークは見られず、非晶性ポリマーであることが示された。
【０１２３】
ポリマーの溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１２４】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、熱トルエン
膨潤（又はガム状）：メタノール、エタノール
不溶：水。
【０１２５】
５本の試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で加水分解を行った。１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目にそれぞれ試験管を１本ずつ取り出し、遠心分離により不溶性ポリマー粉末を回収、乾燥した、１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目に回収されたポリマーの重量は、それぞれ６３％、６１％、７０％、７５％４５％であり、Ｍｗはそれぞれ、２４０００、２６０００、３４０００、１７０００、９０００であった。
【０１２６】
＜比較例１＞
撹拌装置、脱気口をつけたガラス製反応器にＬ−乳酸の９０％水溶液を２００ｇ装入し、反応器を１８０℃のオイルバスに浸漬し、撹拌した。水の留出がほぼ終わった時点で反応系を徐々に減圧にした（２０ｍｍＨｇ）。さらに５時間加熱を続けた後、反応物を少量サンプリングしたところ、Ｍｗ９５００、ガラス転移点１８℃の水あめ状オリゴマーであった。さらに、減圧下（２０ｍｍＨｇ）、１６０℃で反応を続行し、２０時間後に反応器をオイルバスから取り出し、反応溶液を取り出して冷却固化させた。得られたポリマーは、Ｍｗ１７０００、ガラス転移点３９℃、融点１３６℃のポリ乳酸であった。
【０１２７】
得られたポリ乳酸の溶剤への溶解性は以下の通りであった。
【０１２８】
完溶：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム
不溶：アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、２−プロパノール、水。
【０１２９】
５本の試験管に、得られたポリマー粉末を入れ、十分量のｐＨ７．３の燐酸緩衝溶液を加え、３７℃の恒温槽中で加水分解を行った。１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目にそれぞれ試験管を１本ずつ取り出し、遠心分離により不溶性ポリマー粉末を回収、乾燥した、１日目、５日目、９日目、１９日目、３１日目に回収されたポリマーの重量は、それぞれ９７％、９６％、９２％、９２％、９０％であり、Ｍｗはそれぞれ、１７０００、１７２００、１６８００、１７０００、１６５００であった。
【０１３０】
＜実施例６＞
実施例１で得られたポリマーの粉末４．２１ｇを、蒸留水１５０ｍｌに懸濁した。液のｐＨは４であった。撹拌し、液のｐＨを見ながら、そこへ１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下していった。水酸化ナトリウム水溶液を滴下する度に、液のｐＨは４から９に上がり、すぐに４に低下した。水酸化ナトリウム水溶液の滴下量が増すにつれ、ｐＨの戻りが遅くなる傾向を示した。液中に懸濁していたポリマー粒子が次第に可溶化していき、水酸化ナトリウム水溶液の滴下量が０．４ｇに達したとき、ポリマー粒子はほとんど消滅し、液は微黄色透明となった。ｐＨは６．２であった。この液を濃縮乾固し、得られた黄褐色固体をメタノールに溶解し、アセトニトリル中に投入して再沈澱させて白色ポリマー固体を回収した。得られたポリマーのＭｗは９０００、Ｍｗ／Ｍｎは１．２であった。
【０１３１】
このポリマーのＩＲスペクトルには、実施例１のポリマーのＩＲスペクトルに見られた吸収ピークに加え、１６２０ｃｍ-1にアミド基構造に特徴的な強い吸収ピークが観察された。
【０１３２】
＜実施例７＞
実施例３で得られた共重合体０．５ｇを、アセトニトリル５ｍｌに溶解し、レシチンを０.１％含有させた綿実油５０ｍｌ中に投入し、ホモジナイザーにより１５０００回転で３分間攪拌してオイルインオイル（ｏ／ｏ）エマルジョンを調製した。このエマルジョンを入れた容器内を徐々に減圧にし、４０℃で２時間攪拌することにより、アセトニトリルを除去した。オイルを室温、常圧に戻し、ヘキサン２５ｍｌを加え、沈殿したポリマー粒子を濾過により回収し、さらにヘキサンで粒子をよく洗浄した後乾燥した。顕微鏡観察により、ポリマー粒子は直径数μｍ〜数十μｍのマイクロスフェアであることを確認した。
【０１３３】
＜実施例８＞
実施例５で得られた共重合体１．５ｇを、クロロホルム１０ｍｌに溶解した。水１ｍｌにアセトアミノフェン１００ｍｇを溶解したものをこのクロロホルム溶液中に投入し、ホモジナイザーにより１２０００回転で３分間攪拌してエマルジョンを調製した。重合度約５００のポリビニルアルコールの１％水溶液２００ｍｌを攪拌しながら、そこへ上記エマルジョンをピペットでゆっくり滴下した。得られたエマルジョンが入った容器を減圧にしてクロロホルムを除去した。沈殿してきたポリマー粒子を濾過により回収し、水洗、減圧乾燥することにより目的とする薬剤を含有したマイクロスフェアを得た。
【０１３４】
【発明の効果】
以上の通り、本発明により、繰り返し構造単位として、コハク酸イミド単位及び／又はアスパラギン酸単位と、乳酸単位及び／又はグリコール酸単位とをもつ新規共重合体及びその製造方法が提供される。この共重合体は、常温で固体であり、比較的低融点のポリマーであり、特異な加水分解挙動を示し、新規生体吸収性ポリマーとして、例えば徐放性薬剤用の基材として有用である。
【０１３５】
また、本発明の製造方法により、高分子量で分子量分布の狭い新規共重合体を高収率で得ることができる。
Claims (9)
- 下記構造式（１２）
で表される、重量平均分子量１０００以上１０万以下の共重合体。 - 請求項１の共重合体のイミド環を加水分解開環して得られる、下記構造式（１３）
で表される共重合体。 - Ｔｇが４０℃以上であり、実質的に融点を示さない非晶性である請求項１又は２記載の共重合体。
- アスパラギン酸と環状エステル化合物との混合物を加熱して、重合させることを特徴とする請求項１記載の共重合体の製造方法。
- 重合工程で得た共重合体のコハク酸イミド単位の少なくとも一部を加水分解により開環し、少なくともアスパラギン酸単位と、ヒドロキシカルボン酸単位とを併せ持つ共重合体を得る加水分解工程をさらに含む請求項４記載の共重合体の製造方法。
- アスパラギン酸と環状エステル化合物との混合モル比が１／１〜１／５０である請求項４又は５記載の共重合体の製造方法。
- 環状エステル化合物が、ラクチド及び／又はグリコリドである請求項４〜６の何れか一項記載の共重合体の製造方法。
- 重合工程において、アスパラギン酸と、ラクチド及び／又はグリコリドとの混合物を１２０〜２３０℃に加熱して重合させる請求項７記載の共重合体の製造方法。
- 加水分解工程において、ｐＨ６〜１１の条件下で加水分解を行う請求項５記載の共重合体の製造方法。
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