JP3831255B2

JP3831255B2 - ４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール

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Publication number: JP3831255B2
Application number: JP2001578404A
Authority: JP
Inventors: アラニン，アレキザンダー; ビュッテルマン，ベルント; ハイツ・ニダール，マリー−ポール; ヤーシュケ，ゲオルク; ピナール，エマニュエル; ワイラー，レネ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-04-25
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2006-10-11
Anticipated expiration: 2021-04-17
Also published as: CN1178914C; CN1443166A; WO2001081309A2; DE60116080D1; ZA200208134B; JP2004509837A; KR20040007216A; US20010047014A1; BR0110233A; CA2407345A1; AU6021301A; CA2407345C; PE20011229A1; ATE313527T1; WO2001081309A3; KR100527527B1; AU785153B2; ES2254422T3; MXPA02010573A; UY26681A1

Description

【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化５】

【０００３】
で示される化合物、そのＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−鏡像異性体、並びにその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）レセプターサブタイプ選択的ブロッカーであり、それらは、学習及び記憶形成と機能を含むＣＮＳの発達の基礎を成す仲介作用においてそれらは主要な役割を演じさせる、ニューロンの活動及び可塑性を調節することにおいて主要な機能を有する。
【０００５】
急性及び慢性型神経変性の病理状態において、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性が神経細胞死の引き金となる主要な事象である。ＮＭＤＡレセプターは、２個のサブユニットファミリー、すなわち異なる遺伝子に由来するＮＲ−１（８種の異なるスプライス変種）及びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）のメンバーから構成される。２個のサブユニットファミリーのメンバーは、異なる脳領域において明確な分布を示す。ＮＲ−１メンバーの異なるＮＲ−２サブユニットとのヘテロマーの組み合わせがＮＭＤＡレセプターとなり、異なる薬学的特性を示す。ＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーに関して可能な治療適応症には、例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病又はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）のような慢性型神経変性；細菌又はウイルス感染に関連する神経変性並びに神経分裂病、不安、うつ病及び慢性／急性疼痛のような疾患が含まれる。
【０００６】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規化合物、そのＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−鏡像異性体、及びその薬学的に許容されうる塩、例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病又はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）のような慢性型神経変性；細菌又はウイルス感染に関連する神経変性並びに神経分裂病、不安、うつ病及び慢性／急性疼痛のような疾患を含む、それぞれのＮＭＤＡレセプターサブタイプの過剰活性により引き起こされる疾患の処置又は予防における使用、対応する薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用、これらの新規化合物の製造方法、並びにこれらを含有する薬剤である。
【０００７】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、乳酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸類との塩を包含する。
【０００８】
４−ヒドロキシピペリジン誘導体は、例えばEP 824 098に記載されているが、ピペリジン環が４位で１個のヒドロキシ基により置換されている。これらの化合物は、ＮＭＤＡレセプターに対して活性を有することが記載され、例えば発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病又はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）のような慢性型神経変性；細菌又はウイルス感染に関連する神経変性及び慢性／急性疼痛のような疾患の処置において有用である。
【０００９】
これらの化合物が、レセプターを含有するＮＲ２Ｂサブユニットに高い親和性を持ち、レセプターを含有するＮＲ２Ａサブユニットに低い親和性を持つ、良好なＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーであることは、EP 824 098 により既知である。α₁−アドレナリン作動性レセプターに対する活性も低く、化合物は、低mg/kg範囲でマウスにおける聴原発作に対してインビボで活性である。重要なことには、これらの化合物は、動物発作モデル、いわゆる中大脳動脈の永久閉塞において神経保護的であった。しかし、インビトロ及びインビボでの心臓毒性試験は、これらの化合物がインビトロで心臓活動電位持続時間を延長させ、その結果インビボで“ＱＴ”間隔を延長させる傾向を有し、したがって心臓不整脈を生ずる潜在的不利益を有することを示した。そのような化合物の心臓活動電位を延長させる能力は、ヒト及び他の種における活動電位再分極のために重要であるｈＥＲＧ型カリウムチャンネルにおける作用により存在が同定され、そしてヒトにおいてＱＴ間隔を延長させることが知られている大多数の化合物には、このチャンネルを遮断する活性がある。したがって、従来技術の化合物は、異種由来組換えヒトＥＲＧカリウムチャンネルを遮断する。
【００１０】
驚くべきことに、現在、下記の式Ｉの化合物：
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール及び
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオールが、ＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブタイプ選択的アンタゴニストであり、従来技術の化合物、例えば１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕−４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−オール（EP 824 098）の高度な特異的サブタイプ選択的遮断特性を共有し、そしてインビボにおいて神経保護剤であるが、ｈＥＲＧカリウムチャンネルに対するブロッカーとしての活性は乏しく、したがってヒトにおいて不整脈促進活性を有することはほとんどありそうにないことが見出されている。
【００１１】
下記の表において、本発明の化合物の高度な選択性を示す。
【００１２】
【表１】

【００１３】
ａ〔３Ｈ〕−Ｒｏ２５−６９８１結合の阻害は、レセプターを含有するＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブユニットへの親和性を示す。
ｂ〔３Ｈ〕−プラゾシン結合の阻害は、α₁−アドレナリン作動性レセプターへの親和性を示す。
ｃ哺乳動物細胞株（チャイニーズハムスターの卵巣細胞、ＣＨＯ）に発現させた組換えヒトＥＲＧカリウムチャンネルを遮断する潜在力を示す。
【００１４】
式Ｉで示される新規化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法により調製することができ、その方法は、
下記式：
【００１５】
【化６】

【００１６】
で示される化合物を式VIII（ラセミ体）、XI（Ｒ，Ｒ）又はXV（Ｓ，Ｓ）：
【００１７】
【化７】

【００１８】
で示される化合物と反応させ、ヒドロキシ基を脱保護して、式Ｉ（ラセミ体）、Ｉ−１（Ｒ，Ｒ）及びＩ−２（Ｓ，Ｓ）：
【００１９】
【化８】

【００２０】
で示される化合物を得て、所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００２１】
記載された方法の変形に従って、４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジンを、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下、１−ベンジルオキシ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゼンで処理する。反応を約８０〜１００℃で実施する。次にＯ−保護基を従来の方法、例えばＰｄ／Ｃの存在下で水素化して開裂させる。
【００２２】
式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、特に薬学的用途のために好適である。
【００２３】
下記のスキーム１及び２は、式Ｉで示される化合物及びその所望の鏡像異性体形態の調製を記載する。式IIIで示される出発材料及び１−ベンジルオキシ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゼンは既知の化合物であるか、又は当該技術において既知の方法により調製できる。
【００２４】
スキーム１及び２において、下記の略号が使用される：
Ｚ−Ｃｌベンジルクロロホルマート
ＭＣＰＢＡメタクロロ過安息香酸
ＤＭＡＰジメチルアミノピリジン
Ｐｄ／Ｃパラジウム担持炭触媒
ＤＭＦジメチルホルムアミド
Ｂｎベンジル
【００２５】
【化９】

【００２６】
ここで、“ｈａｌ”はクロロ又はブロモであってよい。
【００２７】
【化１０】

【００２８】
上記の方法の詳細な説明は、実施例１〜１７に記載されている。
【００２９】
前述したように、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容されうる付加塩は、貴重な薬力学的特性を有する。それらは、ＮＭＤＡレセプターサブタイプ選択的ブロッカーであり、学習及び記憶形成ならびにＣＮＳの発達の基礎を成す仲介作用において主要な役割をそれらに演じさせる、ニューロンの活動及び可塑性を調節することにおいて主要な機能を有する。
【００３０】
下記に示した試験に従って化合物を研究した。
【００３１】
方法１
３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合（Ｒｏ２５−６９８１は、〔Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）〕−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノールである）
体重１５０〜２００ｇの雄Fuellinsdorf白ネズミを使用した。小脳及び延髄を除いた脳全体を、冷却Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０mM、ＥＤＴＡ１０mM、ｐＨ７．１緩衝剤２５容量中、ポリトロンを用いて均質化（１０，０００rpm、３０秒）して膜を調製した。該ホモジネートを４℃で１０分間、４８，０００ｇで遠心分離した。ペレットを同容量の緩衝剤中にポリトロンを使用して再懸濁し、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離した後、ペレットを同じ緩衝剤で均質化し、−８０℃で少なくとも１６時間、しかし１０日間以下で凍結させた。結合アッセイでは、ホモジネートを３７℃で融解させ、遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ５mM、ｐＨ７．４冷却緩衝剤中、上記と同様にして３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝剤に再懸濁し、最終濃度２００μgタンパク質/mlで使用した。
【００３２】
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０mM、ｐＨ７．４緩衝剤を使用して、３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合試験を実施した。置換試験では、３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１５nMを使用し、非特異的結合を、テトラヒドロイソキノリン１０μMを使用して測定し、それは、通常、全体の１０％を占める。インキュベーション時間は４℃で２時間であり、アッセイはWhatmann GF/Bガラス繊維フィルタ（Unifilter-96, Packard, チューリッヒ, スイス）で濾過して停止させた。フィルタを冷却緩衝剤で５回洗浄した。microscint 40 （Canberra Packard S.A., チューリッヒ, スイス）４０mLを加えた後、フィルタ上の放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーション計数管でカウントした。
【００３３】
最低８つの濃度を使用し、少なくとも１回繰り返して、化合物の効果を測定した。その相対的な上限及び下限の信頼限界９５％を有するＩＣ₅₀を提示する非直線回帰計算プログラム（RS1, BBN, USA）を使用して、合併正規化値を分析した。
【００３４】
方法２
３Ｈ−プラゾシン結合
体重１５０〜２００ｇの雄Fuellinsdorf白ネズミを使用した。小脳及び延髄を除いた脳全体を、冷却Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０mM、ＥＤＴＡ１０mM、ｐＨ７．１緩衝剤２５容量中、ポリトロンを用いて均質化（１０，０００rpm、３０秒）して膜を調製した。該ホモジネートを４℃で１０分間、４８，０００ｇで遠心分離した。ペレットを同容量の緩衝剤中にポリトロンを使用して再懸濁し、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離した後、ペレットを同じ緩衝液で均質化し、−８０℃で少なくとも１６時間、しかし１０日間以下で凍結させた。結合アッセイでは、ホモジネートを３７℃で融解させ、遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ５mM、ｐＨ７．４冷却緩衝剤中、上記と同様にして３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝剤に再懸濁し、最終濃度２００mgタンパク質/mlで使用した。
【００３５】
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０mM、ｐＨ７．４緩衝剤を使用して、３Ｈ−プラゾシン結合試験を実施した。置換試験では、３Ｈ−プラゾシン０．２nMを使用し、非特異的結合をクロロプロマジン１００mMを使用して測定した。インキュベーション時間は室温で３０分間であり、アッセイはWhatmann GF/Bガラス繊維フィルタ（Unifilter-96, Canberra Packard S.A., チューリッヒ, スイス）で濾過して停止させた。フィルタを冷却緩衝剤で５回洗浄した。microscint 40 （Canberra Packard S.A., チューリッヒ, スイス）４０mlを加えた後、フィルタ上の放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーション計数管でカウントした。最低８つの濃度を使用し、少なくとも１回繰り返して、化合物の効果を測定した。その相対的な上限及び下限の信頼限界９５％を有するＩＣ₅₀を提示する非直線回帰計算プログラム（RS1, BBN, USA）を使用して、合併正規化値を分析した。
【００３６】
このようにして測定した本発明の化合物の活性は、上記表に記載したように０．０３９〜０．０４５（単位μM）の範囲であった。
【００３７】
方法３
ｈＥＲＧＫ⁺チャンネルの阻害の試験方法
ＣＨＯ細胞を、選択用のＳＶ４０−ネオカセットを含有するｐｃＤＮＡ３−ｈＥＲＧ発現ベクターにより安定的にトランスフェクトさせた。細胞を３５mm皿に薄くプレートし、１／２〜３日後に電気生理学的試験に使用した。
【００３８】
試験の間、細胞を、ＮａＣｌ１５０、ＫＣｌ１０、ＭｇＣｌ₂ １、ＣａＣｌ₂ ３、ＨＥＰＥＳ１０（ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝７．３）を含有する（単位mM）細胞外生理食塩水により連続的に過冷却させた。試験化合物の１０mM原液を純粋なＤＭＳＯから調製した。試験溶液を、原液を細胞外生理食塩水で少なくとも１０００倍に希釈することにより調製した。全細胞のパッチクランプ記録のためのガラスマイクロピペットを、ＫＣｌ１１０、ＢＡＰＴＡ１０、ＨＥＰＥＳ１０、ＭｇＣｌ₂ ４．５、Ｎａ₂ＡＴＰ４、Ｎａ₂−ホスホクレアチン２０、クレアチンキナーゼ２００μg/ml（ＫＯＨの添加によりｐＨ＝７．３）含有物（単位mM）により充填した。
【００３９】
パッチクランプ技術の全細胞配置を試験に使用した。細胞を、−８０mVの保持電位にクランプし、２０mV続いて直ちに持続時間５０msの過分極で−１２０mVになる１−ｓコンディショニング脱分極からなる電圧パルスパターンにより繰り返し（０．１Hz）刺激した。化合物を適用する前に、膜電流を少なくとも３分間（刺激１８回）記録（対照）し、次に２つの異なる濃度の化合物の存在下、更に３分間隔で２回記録した。化合物を適用するそれぞれの間隔の終了時の電流振幅（I_test）を、初期対照期間の平均電流振幅（I_control）で除し、化合物の効果を計算した。
効果（％）＝（１−I_test/I_control）・１００
化合物の濃度を、予想される５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）辺で１０進ステップ（通常１及び１０μM）により選択した。最初の実験の後、ＩＣ₅₀が、選択された２つの濃度の範囲外にあることが判明した場合、続く実験においてＩＣ₅₀をくくれるように濃度を変更した。化合物を少なくとも３個の細胞で試験した。次にそのＩＣ₅₀を、関数：
効果＝１００／（１−ＩＣ₅₀／濃度）^Hill
を使用して、非直線回帰により全ての効果値の母集団から推定した。
１０μMを超える濃度は試験しなかった。１０μMの化合物が５０％より低い効果を生じた場合、ＩＣ₅₀を“＞１０μM”と示し、化合物を１０μMで見られる平均的な効果により特徴付けた。
【００４０】
本明細書に記載される式Ｉで示される化合物及びその塩は、薬学的に不活性な賦形剤と一緒になって、通常の医薬補助材料、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレングリコール類等のような有機又は無機不活性担体物質と共に、例えば、経口又は非経口適用の標準的な医薬投与形態に混和されることができる、固体形態の医薬調製物の例としては、錠剤、座剤、カプセル剤であり、液体形態では、液剤、懸濁剤又は乳剤である。医薬補助材料には、防腐剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を変化させる又は緩衝剤として作用する塩が含まれる。医薬調製物は、また、他の治療上活性な物質を含むことができる。
【００４１】
投与される式Ｉで示される化合物の１日量は、使用される特定の化合物、選択される投与経路及びレシピエントにより変更される。式Ｉで示される化合物の投与方法の代表例は、経口及び非経口型投与経路である。式Ｉで示される化合物の経口配合物は、好ましくは１日当たり１mg〜１０００mgの範囲の用量で成人に投与される。式Ｉで示される化合の非経口配合物は、好ましくは１日当たり５mg〜５００mgの範囲の用量で成人に投与される。
【００４２】
【実施例】
下記の実施例において本発明を更に説明する。
【００４３】
実施例１
４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０ml中の４−ヒドロキシベンジルピペリジン５．０ｇ（２６．２mmol）の溶液に、アルゴン下、Ｅｔ₃Ｎ５．５ml（３９．３mmol）及びベンジルクロロホルマート３．７ml（２６．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、１NＨＣｌ１００mlを加え、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し、合わせた有機層を水５０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１〜２：１）により精製して、４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１．９mmol、４８％）を黄色の油状物として得た。
MS: m/e = 326 (M+1)
【００４４】
実施例２
４−ベンジル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５０ml中の４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４０．０ｇ（１２３mmol）の溶液に、ピリジン３９．６ml（４９２mmol）を加え、０℃でＳＯＣｌ₂ １７．８ml（２４６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に（２N）ＨＣｌ水溶液２５０mlを加えた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４−ベンジル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３６．３ｇ（１１８mmol、９６％）を橙色の油状物として得た。
MS: m/e = 308 (M+1)
【００４５】
実施例３
（１Ｒ，６Ｓ）及び（１Ｓ，６Ｒ）−６−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５０ml中の４−ベンジル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３６．０ｇ（１１７mmol）の溶液に、ＭＣＰＢＡ４０．９ｇ（１６６mmol、約７０％）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、１NＮａＯＨ溶液を加えた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し、合わせた有機層を１NＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ，６Ｓ）及び（１Ｓ，６Ｒ）−６−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル３７．６ｇ（１１６mmol、９９％）を油状物として得た。
MS: m/e = 324 (M+1)
【００４６】
実施例４
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ１７０ml中の（１Ｒ，６Ｓ）及び（１Ｓ，６Ｒ）−６−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル３７．６ｇ（１１６mmol）の溶液に、Ｈ₂ＳＯ₄（１０％）３７mlを加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃で抽出した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４０．８ｇ（１００％、純度約９５％）を得た。
MS: m/e = 342 (M+1)
【００４７】
実施例５
（３Ｒ，４Ｒ），４−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（（２Ｓ）−トリフルオロアセチルシクロペンタンカルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ６００ml中の（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４３．０ｇ（１２６mmol）及びＤＭＡＰ２３．１ｇ（１８９mmol）の溶液に、アルゴン下、（Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチルプロリンクロリド５００ml（３４０mmol、０．７０N）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及び１NＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１〜１：１）により精製し、ジエチルエーテルから結晶化して、（３Ｒ，４Ｒ），４−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（（２Ｓ）−トリフルオロアセチルシクロペンタンカルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１７．９ｇ（３３mmol、２７％）を得た。
MS: m/e = 535 (M+1), (c = 1.11, CH₂Cl₂)
【００４８】
実施例６
（３Ｓ，４Ｓ），４−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（（２Ｓ）−トリフルオロアセチルシクロペンタンカルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ６００ml中の（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４３．０ｇ（１２６mmol）及びＤＭＡＰ２３．１ｇ（１８９mmol）の溶液に、アルゴン下、（Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチルプロリンクロリド５００ml（３４０mmol、０．７０N）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及び１NＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１〜１：１）により精製し、ジエチルエーテルから結晶化して、（３Ｓ，４Ｓ），４−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（（２Ｓ）−トリフルオロアセチルシクロペンタンカルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１４．３ｇ（２７mmol、２１％）を得た。
MS: m/e = 535 (M+1), (c = 1.11, CH₂Cl₂)
【００４９】
実施例７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＥｔＯＨ５００ml中の（３Ｒ），（４Ｒ），４−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（（２Ｓ）−トリフルオロアセチルシクロペンタンカルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１７．９ｇ（３３．５mmol）の溶液に、１NＮａＯＨ２５０ml（２５０mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に水を加えた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１．２ｇ（３２．８mmol、９８％）を油状物として得た。
MS: m/e = 342.3 (M+1), 〔α〕²⁰ _D = -36.75 (c = 1.02, CH₂Cl₂)
【００５０】
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＥｔＯＨ５００ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（（２Ｓ）−トリフルオロアセチルシクロペンタンカルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１４．３ｇ（２７mmol）の溶液に、１NＮａＯＨ２５０ml（２５０mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、水を加えた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８．４ｇ（２５mmol、９２％）を油状物として得た。
MS: m/e = 342.3 (M+1), 〔α〕²⁰ _D = 35.30 (c = 1.02, CH₂Cl₂)
【００５１】
実施例９
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．４６ｇ（４．３mmol）をＥｔＯＨ３０mlに溶解させ、Ｈ₂の常圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）４００mgの存在下で、室温にて水素化した。１６時間後、反応を完了させ、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン７９６mg（３．８mmol、８９％）を油状物として得た。
MS: m/e = 207.1 (M)
【００５２】
実施例１０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１．０ｇ（３２mmol）をＥｔＯＨ２５０mlに溶解させ、Ｈ₂の常圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１．１ｇの存在下で、室温にて水素化した。１６時間後、反応を完了させ、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン６．６ｇ（３２mmol、１００％）を油状物として得た。
MS: m/e = 207.1 (M), 〔α〕²⁰ _D = -42.3 (c = 1.00, エタノール)
【００５３】
実施例１１
（３Ｓ），（４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８．２ｇ（２４mmol）をＥｔＯＨ２５０mlに溶解させ、大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１．１ｇの存在下で、室温にて水素化した。１６時間後、反応を完了させ、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン５．５ｇ（定量、純度約９５％）を油状物として得た。
MS: m/e = 207.1 (M), 〔α〕²⁰ _D = +42.57 (c = 1.05, エタノール)
【００５４】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
ＤＭＦ１０ml中の（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン０．２ｇ（１．０mmol）の溶液に、１−ベンジルオキシ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゼン２９７mg（１．０mmol）及びＫ₂ＣＯ₃ ０．２ｇ（１．５mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。水を加えた後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール５５１mg（１００％、純度約８０％）を固形物として得た。
MS: m/e = 434.5 (M+1)
【００５５】
実施例１３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
ＤＭＦ１５０ml中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン５．０ｇ（２４mmol）の溶液に、１−ベンジルオキシ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゼン７．４ｇ（２４mmol）及びＫ₂ＣＯ₃ ５．０ｇ（３６mmol）を加え、反応混合物を９０℃で７２時間加熱した。水を加えた後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール１０．５ｇ（２４mmol、１００％）を固形物として得た。
MS: m/e = 434.5 (M+1), 〔α〕²⁰ _D = -27.5 (c = 0.95, CH₂Cl₂)
【００５６】
実施例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
ＤＭＦ１５０ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピペリジン５．０ｇ（２４mmol）の溶液に、１−ベンジルオキシ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゼン７．４ｇ（２４mmol）及びＫ₂ＣＯ₃ ５．０ｇ（３６mmol）を加え、反応混合物を９０℃で７２時間加熱した。水を加えた後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール１０．９ｇ（定量、純度約９５％）を固形物として得た。
MS: m/e = 434.5 (M+1), 〔α〕²⁰ _D = +26.2 (c = 1.04, CH₂Cl₂)
【００５７】
実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール５５０mg（１．３mmol）をＥｔＯＨ１０mlに溶解させ、大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１００mgの存在下で、５０℃にて水素化した。４時間後、反応を完了させ、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール２４９mg（０．７３mmol、５６％）を固形物として得た。
MS: m/e = 344.4 (M+1)
【００５８】
実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール１０．３ｇ（２４mmol）をＥｔＯＨ３００mlに溶解させ、大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１．１ｇの存在下で、５０℃にて水素化した。４時間後、反応を完了させ、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１）により精製し、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール４．６ｇ（１０．６mmol、４５％）を固形物として得た。MS: m/e = 344.4 (M+1), 〔α〕²⁰ _D = -36.2 (c = 1.03, CH₂Cl₂)
【００５９】
実施例１７
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール１０．３ｇ（２４mmol）をＥｔＯＨ３００mlに溶解させ、大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１．１ｇの存在下で、５０℃にて水素化した。４時間後、反応を完了させ、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１）により精製し、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール５．７ｇ（１６．６mmol、６９％）を固形物として得た。
MS: m/e = 344.3 (M+1), 〔α〕²⁰ _D = +37.1 (c = 1.04, CH₂Cl₂)
【００６０】
実施例Ａ
錠剤の処方（湿式顆粒化）
成分 mg／錠剤
１．活性化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１
製造手順：
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６１】
カプセル剤の処方
成分 mg／カプセル剤
１．活性化合物５２５１００５００
２．無水乳糖１５９１２３１４８ −−−
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００
製造手順：
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims

式Ｉ：

で示される化合物、そのＲ，Ｒ−若しくはＳ，Ｓ−鏡像異性体、又はその薬学的に許容されうる酸付加塩。
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
（３Ｒ，４Ｒ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオールおよび
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
である、請求項１〜４記載の化合物の１つ以上と薬学的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。
発作又は脳外傷により引き起こされる急性型神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病又はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）のような慢性型神経変性；細菌又はウイルス感染に関連する神経変性、並びに神経分裂病、不安、うつ病及び慢性／急性疼痛のような疾患を含む疾患の処置のための、請求項５記載の薬剤。