JP3857430B2 - 抗真菌剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗真菌剤に好適な、新規含硫黄複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される表在性真菌症は、生活が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこともあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだされた物質でも、実際の臨床段階においてはドロップアウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアスペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシンＢを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核の化合物を見いだすことを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】この様な状況に鑑みて、本発明者らは抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物又は生理的に許容されるその塩にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化１１】
一般式（Ｉ）
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の一般式（ＩＩ）に表される化合物
本発明の一般式（ＩＩ）に表される化合物は、一般式（Ｉ）に表される化合物の重要中間体である。このものをウィティッヒ反応に付し、カルボニル基の酸素原子をメチレン基に変換することにより、一般式（Ｉ）に表される化合物へと変換することができる。式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル又はフェニル基を表す。これらの内特に好ましいものは、これら３つの何れかがフェニル基のものである。これは立体的な歪みが少なく、しかも抗真菌作用が強いからである。この化合物は反応式１に示す如く、チオフェン又はチアゾール乃至はそのハロゲン化物、アルキル化物をルイス酸の存在下アセチル化ししかる後にこのアセチル基のメチルの水素原子をハロゲン原子で置換し、このものと対応するアミンとをアルカリ存在下、縮合する事により製造できる。これらの化合物は何れも文献未記載の新規化合物である。又、これら一般式（ＩＩ）に表される化合物の好適な具体例としては、例えば、２，４−ジメチル−５−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チアゾール（化合物５）、３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物６）、２，５−ジクロロ−３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物７）、２−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物８）が例示できる。
【０００８】
【化１２】
反応式１
【０００９】
【化１３】
一般式（ＩＩ）
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。）
【００１０】
【化１４】
（化合物５）
【００１１】
【化１５】
（化合物６）
【００１２】
【化１６】
（化合物７）
【００１３】
【化１７】
（化合物８）
【００１４】
（２）本発明一般式（Ｉ）に表される化合物
本発明の一般式（Ｉ）に表される化合物は、上記一般式（ＩＩ）に表される化合物をウィティッヒ反応に付すことにより得られる。即ち、一般式（ＩＩ）の化合物をベンゼンなどの溶媒にとかし、トリメチルホスホニウムブロミドとｎ−ブチルリチウムを反応させることにより得られる。この様にして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、常法に従って、塩へと誘導できる。本発明の化合物の塩としては、生理的に許容できるものであれば特段の限定はなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好ましく例示できる。これらの内では、塩酸塩が特に好ましい。これは安定性と薬効に優れるからである。本発明の一般式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかがフェニル基であることが特に好ましく、この様な化合物として、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−プロペニルアミン（化合物１）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物２）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物３）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物４）が好ましく例示できる。これは、この様な化合物の薬効が優れるからである。これは、安定性と経済性に優れるからである。かくして得られた一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗真菌剤として使用することが出来る。又、本発明の抗真菌剤は安全性にも優れるため、その投与経路は問わない。本発明の化合物の抗真菌剤としての投与量は、患者の状態や症状により異なるが、例えば、経口投与や注射による投与であれば、成人１日、１〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投与するのが好ましく、皮膚外用剤であれば０．１〜１０重量％含有するものを適量塗布するのが好ましく、膣座剤であれば、０．１〜１０重量％含有する座剤を１回乃至は数回取り替えて投与するのが好ましい。
【００１５】
【化１８】
（化合物１）
【００１６】
【化１９】
（化合物２）
【００１７】
【化２０】
（化合物３）
【００１８】
【化２１】
（化合物４）
【００１９】
（３）本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、上記本発明の抗真菌剤を含有することを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物は製造することが出来る。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明の化合物がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
【００２１】
＜実施例１＞
ジエチルエーテル５０ｍｌに５−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール５ｇを溶解し、室温にて攪拌しながら臭素１．７ｍｌを滴下した。２時間攪拌した後減圧濃縮しクロロホルム１００ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し５−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジメチルチアゾールを得た。Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル−Ｎ−メチルアミン２ｇ、炭酸ナトリウム１．３２ｇをジメチルホルムアミドに溶解し、攪拌しながら上記５−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジメチルチアゾール２．９３ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解して滴下した。３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と氷の上に反応液を注ぎ、反応を止め、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、化合物５を収率５１．５％で黄色油状物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。（溶媒；ＣＤＣＬ3、δｐｐｍ、以下、ＮＭＲの数値は同様のものを表す。）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ，９Ｈ）
【００２２】
ベンゼン２３ｍｌにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２．３ｇを懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら３．０４Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液を２．１ｍｌ滴下した。１０分後、化合物５の１．６９ｇをベンゼン１０ｍｌに溶かして滴下した。更に、３６時間攪拌を続け、氷水に注ぎ、反応を止めた。ベンゼン１００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し化合物１を収率１９．６％で得た。1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）、５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）、７．１７〜７．３０（ｍ，９Ｈ）
【００２３】
かくして得られた化合物１の０．３３ｇをジイソプロピルエーテル５０ｍｌに溶解させ、室温で攪拌しながら４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を０．２２ｍｌ滴下した。１２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、デシケーター中で乾燥させた。（収率５５．４％）このものは吸湿性が著しく、融点測定は出来なかった。1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，７Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．３（ｂｓ，１Ｈ）
【００２４】
＜実施例２＞
実施例１と同様に、３−アセチルチオフェンを処理し、化合物６を経由して、化合物２を得、これの塩酸塩を作成した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物６）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ，１０Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、５．００Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、２．９７Ｈｚ）
（化合物２）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ，１１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）
（化合物２の塩酸塩）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．６（ｂｓ，１Ｈ）
【００２５】
＜実施例３＞
実施例１と同様に、３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェンを処理し、化合物７を経由して、化合物３を得、これの塩酸塩を作成した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物７）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）
（化合物３）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．２９（ｍ，９Ｈ）
（化合物３の塩酸塩）
１．７６（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜４．１６（ｍ，４Ｈ）、、５．８４（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、１２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【００２６】
＜実施例４＞
実施例１と同様に、２−アセチルチオフェンを処理し、化合物８を経由して、化合物４を得、これの塩酸塩を作成した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物８）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，４Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，ｊ＝１．３５Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）、７．１４〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）
（化合物４）
１．６２（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ，１１Ｈ）
（化合物４の塩酸塩）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８６）、３．８２〜４．２７（ｍ，４Ｈ）、、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【００２７】
＜実施例５＞
抗菌性試験（発育阻止濃度の測定）
トリコフィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の濃度を１０5個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液とした。一方、化合物１を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサイド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホキサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が１μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が０．０６２５μｇ／ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が０．１２５μｇ／ｍｌであり、化合物４の塩酸塩が０．０３μｇ／ｍｌであった。これより本発明の抗真菌剤の抗真菌作用が優れていることがわかる。
【００２８】
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物１の塩酸塩 １重量部
【００２９】
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物２の塩酸塩 １重量部
【００３０】
＜実施例８＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物３の塩酸塩 １重量部
【００３１】
＜実施例９＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物４の塩酸塩 １重量部
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌作用を有する新規母核の化合物が提供できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は抗真菌剤に好適な、新規含硫黄複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される表在性真菌症は、生活が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこともあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだされた物質でも、実際の臨床段階においてはドロップアウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアスペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシンＢを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核の化合物を見いだすことを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】この様な状況に鑑みて、本発明者らは抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物又は生理的に許容されるその塩にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化１１】
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の一般式（ＩＩ）に表される化合物
本発明の一般式（ＩＩ）に表される化合物は、一般式（Ｉ）に表される化合物の重要中間体である。このものをウィティッヒ反応に付し、カルボニル基の酸素原子をメチレン基に変換することにより、一般式（Ｉ）に表される化合物へと変換することができる。式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル又はフェニル基を表す。これらの内特に好ましいものは、これら３つの何れかがフェニル基のものである。これは立体的な歪みが少なく、しかも抗真菌作用が強いからである。この化合物は反応式１に示す如く、チオフェン又はチアゾール乃至はそのハロゲン化物、アルキル化物をルイス酸の存在下アセチル化ししかる後にこのアセチル基のメチルの水素原子をハロゲン原子で置換し、このものと対応するアミンとをアルカリ存在下、縮合する事により製造できる。これらの化合物は何れも文献未記載の新規化合物である。又、これら一般式（ＩＩ）に表される化合物の好適な具体例としては、例えば、２，４−ジメチル−５−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チアゾール（化合物５）、３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物６）、２，５−ジクロロ−３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物７）、２−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物８）が例示できる。
【０００８】
【化１２】
【０００９】
【化１３】
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。）
【００１０】
【化１４】
【００１１】
【化１５】
【００１２】
【化１６】
【００１３】
【化１７】
【００１４】
（２）本発明一般式（Ｉ）に表される化合物
本発明の一般式（Ｉ）に表される化合物は、上記一般式（ＩＩ）に表される化合物をウィティッヒ反応に付すことにより得られる。即ち、一般式（ＩＩ）の化合物をベンゼンなどの溶媒にとかし、トリメチルホスホニウムブロミドとｎ−ブチルリチウムを反応させることにより得られる。この様にして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、常法に従って、塩へと誘導できる。本発明の化合物の塩としては、生理的に許容できるものであれば特段の限定はなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好ましく例示できる。これらの内では、塩酸塩が特に好ましい。これは安定性と薬効に優れるからである。本発明の一般式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかがフェニル基であることが特に好ましく、この様な化合物として、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−プロペニルアミン（化合物１）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物２）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物３）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物４）が好ましく例示できる。これは、この様な化合物の薬効が優れるからである。これは、安定性と経済性に優れるからである。かくして得られた一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗真菌剤として使用することが出来る。又、本発明の抗真菌剤は安全性にも優れるため、その投与経路は問わない。本発明の化合物の抗真菌剤としての投与量は、患者の状態や症状により異なるが、例えば、経口投与や注射による投与であれば、成人１日、１〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投与するのが好ましく、皮膚外用剤であれば０．１〜１０重量％含有するものを適量塗布するのが好ましく、膣座剤であれば、０．１〜１０重量％含有する座剤を１回乃至は数回取り替えて投与するのが好ましい。
【００１５】
【化１８】
【００１６】
【化１９】
【００１７】
【化２０】
【００１８】
【化２１】
【００１９】
（３）本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、上記本発明の抗真菌剤を含有することを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物は製造することが出来る。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明の化合物がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
【００２１】
＜実施例１＞
ジエチルエーテル５０ｍｌに５−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール５ｇを溶解し、室温にて攪拌しながら臭素１．７ｍｌを滴下した。２時間攪拌した後減圧濃縮しクロロホルム１００ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し５−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジメチルチアゾールを得た。Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル−Ｎ−メチルアミン２ｇ、炭酸ナトリウム１．３２ｇをジメチルホルムアミドに溶解し、攪拌しながら上記５−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジメチルチアゾール２．９３ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解して滴下した。３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と氷の上に反応液を注ぎ、反応を止め、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、化合物５を収率５１．５％で黄色油状物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。（溶媒；ＣＤＣＬ3、δｐｐｍ、以下、ＮＭＲの数値は同様のものを表す。）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ，９Ｈ）
【００２２】
ベンゼン２３ｍｌにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２．３ｇを懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら３．０４Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液を２．１ｍｌ滴下した。１０分後、化合物５の１．６９ｇをベンゼン１０ｍｌに溶かして滴下した。更に、３６時間攪拌を続け、氷水に注ぎ、反応を止めた。ベンゼン１００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し化合物１を収率１９．６％で得た。1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）、５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）、７．１７〜７．３０（ｍ，９Ｈ）
【００２３】
かくして得られた化合物１の０．３３ｇをジイソプロピルエーテル５０ｍｌに溶解させ、室温で攪拌しながら４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を０．２２ｍｌ滴下した。１２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、デシケーター中で乾燥させた。（収率５５．４％）このものは吸湿性が著しく、融点測定は出来なかった。1Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，７Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．３（ｂｓ，１Ｈ）
【００２４】
＜実施例２＞
実施例１と同様に、３−アセチルチオフェンを処理し、化合物６を経由して、化合物２を得、これの塩酸塩を作成した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物６）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ，１０Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、５．００Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、２．９７Ｈｚ）
（化合物２）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ，１１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）
（化合物２の塩酸塩）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．６（ｂｓ，１Ｈ）
【００２５】
＜実施例３＞
実施例１と同様に、３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェンを処理し、化合物７を経由して、化合物３を得、これの塩酸塩を作成した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物７）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）
（化合物３）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．２９（ｍ，９Ｈ）
（化合物３の塩酸塩）
１．７６（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜４．１６（ｍ，４Ｈ）、、５．８４（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、１２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【００２６】
＜実施例４＞
実施例１と同様に、２−アセチルチオフェンを処理し、化合物８を経由して、化合物４を得、これの塩酸塩を作成した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物８）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，４Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，ｊ＝１．３５Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）、７．１４〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）
（化合物４）
１．６２（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ，１１Ｈ）
（化合物４の塩酸塩）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８６）、３．８２〜４．２７（ｍ，４Ｈ）、、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【００２７】
＜実施例５＞
抗菌性試験（発育阻止濃度の測定）
トリコフィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の濃度を１０5個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液とした。一方、化合物１を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサイド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホキサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が１μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が０．０６２５μｇ／ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が０．１２５μｇ／ｍｌであり、化合物４の塩酸塩が０．０３μｇ／ｍｌであった。これより本発明の抗真菌剤の抗真菌作用が優れていることがわかる。
【００２８】
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物１の塩酸塩 １重量部
【００２９】
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物２の塩酸塩 １重量部
【００３０】
＜実施例８＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物３の塩酸塩 １重量部
【００３１】
＜実施例９＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン ９９重量部
化合物４の塩酸塩 １重量部
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌作用を有する新規母核の化合物が提供できる。
Claims (7)
- 一般式（Ｉ）に表される化合物又は生理的に許容されるその塩。
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。） - 一般式（Ｉ）に表される化合物が、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−プロペニルアミン（化合物１）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物２）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物３）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物４）何れかである、請求項１に記載の化合物又は生理的に許容されるその塩。
- 請求項１又は２に記載の化合物又は生理的に許容されるその塩を有効成分とする抗真菌剤。
- 請求項３記載の抗真菌剤を含有する医薬組成物。
- 一般式（ＩＩ）に表される化合物。
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。） - 一般式（ＩＩ）に表される化合物が、２，４−ジメチル−５−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チアゾール（化合物５）、３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物６）、２，５−ジクロロ−３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物７）、２−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物８）の何れかである、請求項５に記載の化合物。
- 請求項５又は６に記載の化合物をウィティッヒ反応に付すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物の製造法。
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