JP3857430B2

JP3857430B2 - Antifungal agent

Info

Publication number: JP3857430B2
Application number: JP21986698A
Authority: JP
Inventors: 雅之湯浅; 幸雄河津; 隆男伊藤; 琢自中島; 暁野沢
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2006-12-13
Anticipated expiration: 2018-07-17
Also published as: JP2000034285A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗真菌剤に好適な、新規含硫黄複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される表在性真菌症は、生活が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこともあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉｎｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだされた物質でも、実際の臨床段階においてはドロップアウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況は、表在性真菌に止まらず、カンジダ・アルビカンスやアスペルギルス・ニガー等の深在性真菌症に至っては毒性が極めて高く、効果がわずかでしかない、アンホテリシンＢを使わざるを得ない極めて深刻な状況にある。即ち、新規母核を有する抗真菌剤の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物は、何れも文献未記載の化合物であり、従って、この様な化合物が優れた抗真菌作用を有することは全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核の化合物を見いだすことを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】この様な状況に鑑みて、本発明者らは抗真菌作用を有する新規母核の化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に表される化合物又は生理的に許容されるその塩にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【０００６】
【化１１】

一般式（Ｉ）
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の一般式（ＩＩ）に表される化合物
本発明の一般式（ＩＩ）に表される化合物は、一般式（Ｉ）に表される化合物の重要中間体である。このものをウィティッヒ反応に付し、カルボニル基の酸素原子をメチレン基に変換することにより、一般式（Ｉ）に表される化合物へと変換することができる。式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル又はフェニル基を表す。これらの内特に好ましいものは、これら３つの何れかがフェニル基のものである。これは立体的な歪みが少なく、しかも抗真菌作用が強いからである。この化合物は反応式１に示す如く、チオフェン又はチアゾール乃至はそのハロゲン化物、アルキル化物をルイス酸の存在下アセチル化ししかる後にこのアセチル基のメチルの水素原子をハロゲン原子で置換し、このものと対応するアミンとをアルカリ存在下、縮合する事により製造できる。これらの化合物は何れも文献未記載の新規化合物である。又、これら一般式（ＩＩ）に表される化合物の好適な具体例としては、例えば、２，４−ジメチル−５−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チアゾール（化合物５）、３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物６）、２，５−ジクロロ−３−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物７）、２−［２−｛Ｎ−（４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル］チオフェン（化合物８）が例示できる。
【０００８】
【化１２】

反応式１
【０００９】
【化１３】

一般式（ＩＩ）
（但し、式中Ｒ１はハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選ばれる基を０〜２個有する、チエニル基又はチアゾリル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表すが、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかはフェニル基を表す。）
【００１０】
【化１４】

（化合物５）
【００１１】
【化１５】

（化合物６）
【００１２】
【化１６】

（化合物７）
【００１３】
【化１７】

（化合物８）
【００１４】
（２）本発明一般式（Ｉ）に表される化合物
本発明の一般式（Ｉ）に表される化合物は、上記一般式（ＩＩ）に表される化合物をウィティッヒ反応に付すことにより得られる。即ち、一般式（ＩＩ）の化合物をベンゼンなどの溶媒にとかし、トリメチルホスホニウムブロミドとｎ−ブチルリチウムを反応させることにより得られる。この様にして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、常法に従って、塩へと誘導できる。本発明の化合物の塩としては、生理的に許容できるものであれば特段の限定はなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好ましく例示できる。これらの内では、塩酸塩が特に好ましい。これは安定性と薬効に優れるからである。本発明の一般式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の何れかがフェニル基であることが特に好ましく、この様な化合物として、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−プロペニルアミン（化合物１）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物２）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物３）、Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（２−チエニル）−２−プロペニルアミン（化合物４）が好ましく例示できる。これは、この様な化合物の薬効が優れるからである。これは、安定性と経済性に優れるからである。かくして得られた一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩は、優れた抗真菌作用を有するため、本発明の抗真菌剤として使用することが出来る。又、本発明の抗真菌剤は安全性にも優れるため、その投与経路は問わない。本発明の化合物の抗真菌剤としての投与量は、患者の状態や症状により異なるが、例えば、経口投与や注射による投与であれば、成人１日、１〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投与するのが好ましく、皮膚外用剤であれば０．１〜１０重量％含有するものを適量塗布するのが好ましく、膣座剤であれば、０．１〜１０重量％含有する座剤を１回乃至は数回取り替えて投与するのが好ましい。
【００１５】
【化１８】

（化合物１）
【００１６】
【化１９】

（化合物２）
【００１７】
【化２０】

（化合物３）
【００１８】
【化２１】

（化合物４）
【００１９】
（３）本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、上記本発明の抗真菌剤を含有することを特徴とする。後記実施例に示す如く、本発明の抗真菌剤は優れた抗真菌作用を有するため、本発明の医薬組成物は、表在性真菌症や深在性真菌症の治療や悪化の予防、再発防止に大変有益である。本発明の医薬組成物としては、例えば、液剤、クリーム、軟膏などの皮膚外用剤、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口製剤、注射剤、膣座剤等の剤形が好ましく例示できる。本発明の医薬組成物には、上記抗真菌剤以外に、通常医薬組成物で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、経口製剤や注射剤であれば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示でき、皮膚外用剤や膣座剤であれば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。これらの上記抗真菌剤と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物は製造することが出来る。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明の化合物がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
【００２１】
＜実施例１＞
ジエチルエーテル５０ｍｌに５−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール５ｇを溶解し、室温にて攪拌しながら臭素１．７ｍｌを滴下した。２時間攪拌した後減圧濃縮しクロロホルム１００ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し５−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジメチルチアゾールを得た。Ｎ−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）ベンジル−Ｎ−メチルアミン２ｇ、炭酸ナトリウム１．３２ｇをジメチルホルムアミドに溶解し、攪拌しながら上記５−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジメチルチアゾール２．９３ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解して滴下した。３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と氷の上に反応液を注ぎ、反応を止め、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、化合物５を収率５１．５％で黄色油状物質として得た。¹Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。（溶媒；ＣＤＣＬ₃、δｐｐｍ、以下、ＮＭＲの数値は同様のものを表す。）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ，９Ｈ）
【００２２】
ベンゼン２３ｍｌにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２．３ｇを懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら３．０４Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液を２．１ｍｌ滴下した。１０分後、化合物５の１．６９ｇをベンゼン１０ｍｌに溶かして滴下した。更に、３６時間攪拌を続け、氷水に注ぎ、反応を止めた。ベンゼン１００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し化合物１を収率１９．６％で得た。¹Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）、５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ）、７．１７〜７．３０（ｍ，９Ｈ）
【００２３】
かくして得られた化合物１の０．３３ｇをジイソプロピルエーテル５０ｍｌに溶解させ、室温で攪拌しながら４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を０．２２ｍｌ滴下した。１２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、デシケーター中で乾燥させた。（収率５５．４％）このものは吸湿性が著しく、融点測定は出来なかった。¹Ｈ−ＮＭＲは次に示すとおり。
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，７Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．３（ｂｓ，１Ｈ）
【００２４】
＜実施例２＞
実施例１と同様に、３−アセチルチオフェンを処理し、化合物６を経由して、化合物２を得、これの塩酸塩を作成した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物６）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ，１０Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、５．００Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、２．９７Ｈｚ）
（化合物２）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ，１１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）
（化合物２の塩酸塩）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．６（ｂｓ，１Ｈ）
【００２５】
＜実施例３＞
実施例１と同様に、３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェンを処理し、化合物７を経由して、化合物３を得、これの塩酸塩を作成した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物７）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）
（化合物３）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．２９（ｍ，９Ｈ）
（化合物３の塩酸塩）
１．７６（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜４．１６（ｍ，４Ｈ）、、５．８４（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、１２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【００２６】
＜実施例４＞
実施例１と同様に、２−アセチルチオフェンを処理し、化合物８を経由して、化合物４を得、これの塩酸塩を作成した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは次に示すとおりであった。
（化合物８）
１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，４Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，ｊ＝１．３５Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）、７．１４〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ、４．８６Ｈｚ）
（化合物４）
１．６２（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ，１１Ｈ）
（化合物４の塩酸塩）
１．６８（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８６）、３．８２〜４．２７（ｍ，４Ｈ）、、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【００２７】
＜実施例５＞
抗菌性試験（発育阻止濃度の測定）
トリコフィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を求めた。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス（T.mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培地の斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせる。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有する滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子を浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子のみを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の濃度を１０⁵個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液とした。一方、化合物１を４ｍｇとり、ジメチルスルホキサイド１ｍｌを加え原液とし、これを順次ジメチルスルホキサイドで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最小発育阻止濃度とした。結果は、化合物１の塩酸塩が１μｇ／ｍｌであり、化合物２の塩酸塩が０．０６２５μｇ／ｍｌであり、化合物３の塩酸塩が０．１２５μｇ／ｍｌであり、化合物４の塩酸塩が０．０３μｇ／ｍｌであった。これより本発明の抗真菌剤の抗真菌作用が優れていることがわかる。
【００２８】
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン９９重量部
化合物１の塩酸塩１重量部
【００２９】
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン９９重量部
化合物２の塩酸塩１重量部
【００３０】
＜実施例８＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン９９重量部
化合物３の塩酸塩１重量部
【００３１】
＜実施例９＞
下記に示す処方に従って本発明の医薬組成物である、水虫治療用の軟膏を作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得た。
ワセリン９９重量部
化合物４の塩酸塩１重量部
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌作用を有する新規母核の化合物が提供できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel sulfur-containing heterocyclic compound suitable for an antifungal agent.
[0002]
[Prior art]
Superficial mycosis, such as athlete's foot, has been overcome in the present age, because there are still no reliable treatments and drugs available, coupled with the fact that life has become westernized and shoe wear has increased. It is counted as one of the diseases that have not been done. Therefore, many compounds have been screened for antifungal activity. However, there are not many substances that have been found to be active in vitro or at the animal level but drop out in the actual clinical stage, and very few results have been obtained so far. That is, the discovery of a mother nucleus having a novel antifungal action has been awaited. This situation is not limited to superficial fungi, but amphotericin B, which is extremely toxic and has little effect on deep fungal diseases such as Candida albicans and Aspergillus niger, must be used. There is no extremely serious situation. That is, development of an antifungal agent having a novel mother nucleus has been desired.
[0003]
On the other hand, any of the compounds represented by the general formula (I) to be described later is a compound not described in any literature, and therefore it has not been known at all that such a compound has an excellent antifungal action.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to find a novel mother nucleus compound having an antifungal action.
[0005]
SUMMARY OF THE INVENTION In view of such circumstances, the present inventors have intensively studied for a new mother nucleus compound having an antifungal action, and as a result, the compound represented by the general formula (I) Alternatively , the inventors have found such an action for physiologically acceptable salts thereof and have completed the invention. Hereinafter, the present invention will be described in detail with a focus on embodiments.
[0006]
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Formula (I)
(In the formula, R1 represents a thienyl group or a thiazolyl group having 0 to 2 groups selected from a halogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3, R4, and R5 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group, and any of R3, R4, and R5 represents a phenyl group.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1) Compound represented by general formula (II) of the present invention The compound represented by general formula (II) of the present invention is an important intermediate of the compound represented by general formula (I). By subjecting this to a Wittig reaction and converting the oxygen atom of the carbonyl group into a methylene group, the compound can be converted into a compound represented by the general formula (I). R3, R4 and R5 in the formula each independently represent an alkyl or phenyl group having 1 to 4 carbon atoms. Of these, particularly preferred are those in which any one of these three is a phenyl group. This is because there is little steric distortion and strong antifungal action. In this compound, as shown in Reaction Scheme 1, thiophene or thiazole or its halide or alkylated product is acetylated in the presence of Lewis acid, and then the methyl hydrogen atom of this acetyl group is replaced with a halogen atom. It can be produced by condensing the amine to be produced in the presence of an alkali. These compounds are all novel compounds not described in any literature. Further, suitable specific examples of the compound represented by the general formula (II) include, for example, 2,4-dimethyl-5- [2- {N- (4- (1-methyl-1-phenylethyl)]. Benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiazole (compound 5), 3- [2- {N- (4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiophene (compound 6), 2,5-dichloro-3- [2- {N- (4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiophene (compound 7), 2- [2 -{N- (4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiophene (Compound 8) can be exemplified.
[0008]
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Reaction formula 1
[0009]
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Formula (II)
(In the formula, R1 represents a thienyl group or a thiazolyl group having 0 to 2 groups selected from a halogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3, R4, and R5 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group, and any of R3, R4, and R5 represents a phenyl group.
[0010]
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(Compound 5)
[0011]
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(Compound 6)
[0012]
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(Compound 7)
[0013]
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(Compound 8)
[0014]
(2) Compound represented by the general formula (I) of the present invention The compound represented by the general formula (I) of the present invention is obtained by subjecting the compound represented by the above general formula (II) to a Wittig reaction. . That is, it can be obtained by dissolving the compound of the general formula (II) in a solvent such as benzene and reacting trimethylphosphonium bromide with n-butyllithium. The compound of general formula (I) thus obtained can be derived into a salt according to a conventional method. The salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable. For example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, citrate, oxalate, Preferred examples include organic acid salts such as tartrate. Of these, hydrochloride is particularly preferred. This is because it is excellent in stability and medicinal properties. As the compound of the general formula (I) of the present invention, it is particularly preferable that any one of R3, R4 and R5 is a phenyl group. As such a compound, N- [4- (1-methyl-1-phenyl) is used. Ethyl) benzyl] -N-methyl-2- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -2-propenylamine (compound 1), N- [4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl] -N-methyl-2- (3-thienyl) -2-propenylamine (compound 2), N- [4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl] -N-methyl-2- (2,5 -Dichloro-3-thienyl) -2-propenylamine (compound 3), N- [4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl] -N-methyl-2- (2-thienyl) -2-propenyl Amines (compound 4) are preferred Ku can be exemplified. This is because the medicinal properties of such compounds are excellent. This is because it is excellent in stability and economy. The compound represented by the general formula (I) and / or a salt thereof thus obtained can be used as the antifungal agent of the present invention because it has an excellent antifungal action. Moreover, since the antifungal agent of this invention is excellent also in safety, the administration route is not ask | required. The dose of the compound of the present invention as an antifungal agent varies depending on the patient's condition and symptoms. For example, in the case of oral administration or administration by injection, 1 to 10000 mg daily for adults may be once or several times. It is preferably administered separately, and if it is an external preparation for skin, it is preferable to apply an appropriate amount containing 0.1 to 10% by weight, and if it is a vaginal suppository, it contains 0.1 to 10% by weight. Is preferably administered once or several times.
[0015]
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(Compound 1)
[0016]
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(Compound 2)
[0017]
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(Compound 3)
[0018]
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(Compound 4)
[0019]
(3) Pharmaceutical composition of the present invention The pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing the antifungal agent of the present invention. As shown in the examples below, the antifungal agent of the present invention has an excellent antifungal action, so that the pharmaceutical composition of the present invention is used to treat superficial mycosis or deep mycosis, prevent deterioration, and relapse. It is very useful for prevention. Preferred examples of the pharmaceutical composition of the present invention include external preparations for skin such as liquids, creams and ointments, oral preparations such as tablets, capsules and powders, injections and vaginal suppositories. In addition to the above antifungal agents, the pharmaceutical composition of the present invention can contain optional components usually used in pharmaceutical compositions. Examples of such optional components include, for example, oral preparations and injections, excipients, binders, coating agents, lubricants, sugar coatings, disintegrating agents, extenders, flavoring agents, emulsification / solubilization. -Dispersants, stabilizers, pH adjusters, isotonic agents, etc. can be exemplified. For skin external preparations and vaginal suppositories, hydrocarbons such as petrolatum and microcrystalline wax, esters such as jojoba oil and gay wax , Triglycerides such as beef tallow and olive oil, higher alcohols such as cetanol and oleyl alcohol, fatty acids such as stearic acid and oleic acid, polyhydric alcohols such as glycerin and 1,3-butanediol, nonionic surfactants, Examples include anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, thickeners such as ethanol and carbopol, preservatives, ultraviolet absorbers, antioxidants, dyes, powders, and the like. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by treating these antifungal agents and optional components according to a conventional method.
[0020]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the compounds of the present invention are not limited to these examples.
[0021]
<Example 1>
5 ml of 5-acetyl-2,4-dimethylthiazole was dissolved in 50 ml of diethyl ether, and 1.7 ml of bromine was added dropwise with stirring at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours, concentrated under reduced pressure, dissolved in 100 ml of chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 5- (2-bromoacetyl) -2,4-dimethylthiazole. Got. 2 g of N- [4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl-N-methylamine and 1.32 g of sodium carbonate were dissolved in dimethylformamide, and the above 5- (2-bromoacetyl) -2, 4-dimethylthiazole (2.93 g) was dissolved in 20 ml of dimethylformamide and added dropwise. After stirring for 3 hours, the reaction solution was poured onto a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and ice to stop the reaction, extracted with 100 ml of diethyl ether, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (elution solvent; normal hexane: ethyl acetate = 7: 1) gave compound 5 as a yellow oily substance in a yield of 51.5%. ¹ H-NMR is as follows. (Solvent; CDCL ₃ , δ ppm, hereinafter, NMR numerical values are the same.)
1.68 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.60 (s) , 2H), 7.14-7.30 (m, 9H)
[0022]
In 23 ml of benzene, 2.3 g of methyltriphenylphosphonium bromide was suspended, and 2.1 ml of a 3.04M n-butyllithium / hexane solution was added dropwise with stirring at room temperature in a nitrogen atmosphere. Ten minutes later, 1.69 g of Compound 5 was dissolved in 10 ml of benzene and added dropwise. Further, stirring was continued for 36 hours, and the reaction was stopped by pouring into ice water. Extracted with 100 ml of benzene, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (elution solvent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain Compound 1. Obtained at a rate of 19.6%. ¹ H-NMR is as follows.
1.68 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.48 (s) , 2H), 5.27 (d, 1H, J = 1.62 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 1.62 Hz), 7.17-7.30 (m, 9H)
[0023]
0.33 g of the compound 1 thus obtained was dissolved in 50 ml of diisopropyl ether, and 0.22 ml of 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring for 12 hours, the precipitated crystals were collected by filtration and dried in a desiccator. (Yield: 55.4%) This product was extremely hygroscopic and the melting point could not be measured. ¹ H-NMR is as follows.
1.68 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.24 (s , 2H), 5.77 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.15-7.28 (m, 7H), 7.51 (d, 2H, J = 8.37 Hz), 12.3 (bs, 1H)
[0024]
<Example 2>
In the same manner as in Example 1, 3-acetylthiophene was treated to obtain Compound 2 via Compound 6, and its hydrochloride was prepared. ^{The 1} H-NMR spectrum was as shown below.
(Compound 6)
1.67 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.13 to 7.29 (m, 10H), 7 .55 (dd, 1H, J = 1.08 Hz, 5.00 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 1.08 Hz, 2.97 Hz)
(Compound 2)
1.67 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.48 (s , 1H), 7.14-7.29 (m, 11H), 7.40 (m, 1H)
(Hydrochloride of compound 2)
1.68 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.92 to 4.24 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 7 .16-7.37 (m, 10H), 7.48 (d, 2H, J = 8.37 Hz), 12.6 (bs, 1H)
[0025]
<Example 3>
In the same manner as in Example 1, 3-acetyl-2,5-dichlorothiophene was treated to obtain Compound 3 via Compound 7, and its hydrochloride was prepared. ^{The 1} H-NMR spectrum was as shown below.
(Compound 7)
1.68 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.14 to 7.30 (m, 10H)
(Compound 3)
1.68 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.64 (s) , 1H), 7.09-7.29 (m, 9H)
(Hydrochloride of compound 3)
1.76 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.80 to 4.16 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.15-7.39 (m, 7H), 7.44 (d, 2H, J = 8.10 Hz), 12.8 (bs, 1H)
[0026]
<Example 4>
In the same manner as in Example 1, 2-acetylthiophene was treated to obtain Compound 4 via Compound 8, and its hydrochloride was prepared. ^{The 1} H-NMR spectrum was as shown below.
(Compound 8)
1.67 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 7.09 (dd, 1H, j = 1.35 Hz, 4.86 Hz), 7.14- 7.27 (m, 9H), 7.61 (dd, 1H, J = 1.08 Hz, 4.86 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 1.08 Hz, 4.86 Hz)
(Compound 4)
1.62 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.52 (s , 1H), 6.94 (m, 1H), 7.13-7.29 (m, 11H)
(Hydrochloride of compound 4)
1.68 (s, 6H), 2.63 (d, 3H, J = 4.86), 3.82 to 4.27 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 5.96 (S, 1H), 7.13 to 7.32 (m, 8H), 7.49 (d, 2H, J = 8.37 Hz), 12.8 (bs, 1H)
[0027]
<Example 5>
Antibacterial test (measurement of growth inhibitory concentration)
The antifungal action of the compounds of the present invention on trichophyton was determined. That is, Trichophyton mentagrophytes (T.mentagrophytes TIMM1189) is cultured in advance on a slope of Sabouraud's agar medium at 27 ° C. for 2 weeks to sufficiently produce conidia. This is washed with a sterilized physiological saline containing 0.05 wt / vol% of Tween 80 while rubbing with a platinum loop to float the conidia. This was filtered through two layers of gauze and only the conidia were taken out in a form floating in physiological saline. The concentration of conidia was adjusted to 10 ⁵ cells / ml to obtain a test bacterial cell solution. On the other hand, 4 mg of Compound 1 was taken, and 1 ml of dimethyl sulfoxide was added to make a stock solution, which was successively diluted 2-fold with dimethyl sulfoxide to prepare a diluted drug solution. Add 175 μl of Sabouraud dextrose medium, 5 μl of the drug solution, and 20 μl of the test bacterial solution to each well of a 96-well microplate for tissue culture, mix well, then incubate at 27 ° C. for 1 week to completely prevent growth. The minimum concentration was searched and used as the minimum growth inhibitory concentration. The results are as follows: Compound 1 hydrochloride is 1 μg / ml, Compound 2 hydrochloride is 0.0625 μg / ml, Compound 3 hydrochloride is 0.125 μg / ml, and Compound 4 hydrochloride is 0 0.03 μg / ml. This shows that the antifungal action of the antifungal agent of the present invention is excellent.
[0028]
<Example 6>
An ointment for treating athlete's foot, which is a pharmaceutical composition of the present invention, was prepared according to the formulation shown below. That is, the prescription ingredients were weighed into a kneader and kneaded to obtain an ointment.
Petrolatum 99 parts by weight Compound 1 hydrochloride 1 part by weight
<Example 7>
An ointment for treating athlete's foot, which is a pharmaceutical composition of the present invention, was prepared according to the formulation shown below. That is, the prescription ingredients were weighed into a kneader and kneaded to obtain an ointment.
Vaseline 99 parts by weight Compound 2 hydrochloride 1 part by weight
<Example 8>
An ointment for treating athlete's foot, which is a pharmaceutical composition of the present invention, was prepared according to the formulation shown below. That is, the prescription ingredients were weighed into a kneader and kneaded to obtain an ointment.
Petrolatum 99 parts by weight Compound 3 hydrochloride 1 part by weight
<Example 9>
An ointment for treating athlete's foot, which is a pharmaceutical composition of the present invention, was prepared according to the formulation shown below. That is, the prescription ingredients were weighed into a kneader and kneaded to obtain an ointment.
Vaseline 99 parts by weight Compound 4 hydrochloride 1 part by weight [0032]
【The invention's effect】
According to the present invention, a novel mother nucleus compound having an antifungal action can be provided.

Claims

A compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.

Formula (I)
(In the formula, R1 represents a thienyl group or a thiazolyl group having 0 to 2 groups selected from a halogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R3, R4, and R5 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group, and any of R3, R4, and R5 represents a phenyl group.

The compound represented by the general formula (I) is N- [4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl] -N-methyl-2- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -2. -Propenylamine (compound 1), N- [4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl] -N-methyl-2- (3-thienyl) -2-propenylamine (compound 2), N- [ 4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl] -N-methyl-2- (2,5-dichloro-3-thienyl) -2-propenylamine (compound 3), N- [4- (1- 2. The compound according to claim 1 , which is either methyl-1-phenylethyl) benzyl] -N-methyl-2- (2-thienyl) -2-propenylamine (compound 4) or physiologically acceptable salt.

(Compound 1)

(Compound 2)

(Compound 3)

(Compound 4)

Antifungal to a compound or physiologically active ingredient acceptable its salt according to claim 1 or 2.

A pharmaceutical composition comprising the antifungal agent according to claim 3 .

A compound represented by the general formula (II).

Formula (II)
(In the formula, R1 represents a thienyl group or a thiazolyl group having 0 to 2 groups selected from a halogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R3, R4, and R5 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group, and any of R3, R4, and R5 represents a phenyl group .)

The compound represented by the general formula (II) is 2,4-dimethyl-5- [2- {N- (4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiazole. (Compound 5), 3- [2- {N- (4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiophene (Compound 6), 2,5-dichloro-3- [2- {N- (4- (1-methyl-1-phenylethyl) benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiophene (compound 7), 2- [2- {N- (4- (1-methyl) 6. The compound of claim 5 , which is any of -1-phenylethyl) benzyl) -N-methylamino} acetyl] thiophene (Compound 8).

(Compound 5)

(Compound 6)

(Compound 7)

(Compound 8)

The method for producing a compound according to claim 1 or 2 , wherein the compound according to claim 5 or 6 is subjected to a Wittig reaction.