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JP3717737B2 - 神経ペプチドｙアンタゴニスト - Google Patents

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JP3717737B2 JP2000039053A JP2000039053A JP3717737B2 JP 3717737 B2 JP3717737 B2 JP 3717737B2 JP 2000039053 A JP2000039053 A JP 2000039053A JP 2000039053 A JP2000039053 A JP 2000039053A JP 3717737 B2 JP3717737 B2 JP 3717737B2
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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は哺乳動物の神経ペプチドレセプターと選択的に結合する置換アミドの使用に関するものである。本発明はさらに摂食障害やある種の心血管疾病のような過剰の神経ペプチドＹに関連した状態の治療においてこれらの化合物やこれらの化合物を含有する組成物の使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
関連技術の説明
神経ペプチドＹ、即ち１９８２年に初めて単離されたペプチドは中枢及び末梢ニューロン中に広く分布しており、そして脳や末梢における多数の生物学的効果に関与している。種々の動物試験によって、神経ペプチドＹ１レセプターの活性化が血管収縮に関係しており（Wahlestedt他、Regul. Peptides、13：307〜318（1986年）、McCauley及びWestfall、J. Pharmacol. Exp. Ther. 261：863〜868（1992年）並びにGrundemar他、Br. J. Pharmacol. 105：45〜50（1992年））；そして消費挙動の刺激に関係している（Flood及びMorley、Peptides、10：963〜966（1989年）、Leibowitz及びAlexander、Pepides、12：1251〜1260（1991年）並びにStanley他、Peptides、13：581〜587（1992年））ことが示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
グルンデマー（Grundemar）及びハカンソン（Hakanson）、ＴｉＰＳ、１９９４年５月［１５巻］、１５３〜１５９は、動物では神経ペプチドＹは食物摂取の強力な刺激物であり、そして高血圧となる血管収縮の誘導因子であると述べている。彼等はさらに、低い神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）値は食欲喪失に関係していると指摘している。これらの報告は、このタンパク質の活性を阻害する化合物が動物の高血圧や食欲を低下させることを明瞭に示している。
【０００４】
ＥＰ０７５９４４１号及び米国特許第５，５７６，３３７号は過剰の神経ペプチドＹに関連した生理学的障害には次のものが含まれることを報告している：
心臓、血管又は腎臓系に関連する障害又は疾病、例えば血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上昇、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管疾病及び異常な腎臓状態、例えば流体の流動障害、異常な輸送量又は腎不全；
例えば冠動脈の手術や胃腸管の手術中又は手術後の交換神経活性上昇に関連した状態；
脳疾患や中枢神経系に関連した疾病、例えば脳梗塞、神経変性、てんかん、発作及び発作に関連した状態、脳血管痙攣及び出血、うつ病、不安感、精神分裂病並びに痴呆；
疼痛又は侵害受容に関連した状態；
異常な胃腸運動及び分泌に関連した疾病、例えば種々の形態の腸閉塞、尿失禁及びクローン病；
飲食物摂取異常障害、例えば食欲不振及び代謝障害；
性的機能不全に関連した疾病及び生殖障害；
炎症に関連した状態又は障害；
呼吸器疾患、例えば喘息及び喘息や気管支収縮に関連した状態；並びに
黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンのようなホルモン放出異常に関連した疾病。
【０００５】
ＷＯ９６／１４３０７は、ヒト神経ペプチドＹ１レセプターと選択的に結合する置換ベンジルアミン誘導体を記載している。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
発明の要約
本発明は下記式Ｉの化合物又はその製薬的に許容可能な塩を提供する：
【０００７】
【化７】
【０００８】
上記式中：
Ｋはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、そして各環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３パーフルオロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；
ＬはＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【０００９】
【化８】
【００１０】
、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、そしてその際フェニル及びピリジル環はそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
Ｚは−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ｘ及びＹは、ＸとＹのうち１つがＣＨでなければならないという条件でＣＨ又はＮであり；
ｎは０から３までの整数であり；
ｍ及びｐは独立して、１〜３の整数から選択され；
ＱはＯ、ＮＲ又はＣＨＲであり；
Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍフェニル及び（ＣＨ２）ｍピリジルから選択されるか、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＨ又はＮＲを任意に含んでいる４〜８員環を形成することができ；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２、
【００１１】
【化９】
【００１２】
、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍフェニル、−Ｎ（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル）２又は−ＮＨ（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル）又はその製薬的に許容可能な塩である；
但し、ｎがゼロであり、Ｋ及びＬがフェニルであり、そしてＸとＹが共に炭素であるときには、Ｚは−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２又は
【００１３】
【化１０】
【００１４】
であることはできず；そしてさらに、Ｋがフェニルである場合には、Ｌは水素であることはできない。
もう一つの局面では、本発明はｎがゼロである式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ｎがゼロであり、Ｌが２−ピリジル又は４−ピリジルでありそしてＺが−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、
【００１６】
【化１１】
【００１７】
又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である式Ｉの化合物も提供する。
【００１８】
本発明はさらに、ｎがゼロであり、ＹがＮでありそしてＺが
【００１９】
【化１２】
【００２０】
である式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、ｎがゼロであり、Ｚが−ＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２又はＮ（ＣＨ３）２である）である式Ｉの化合物も提供する。
【００２２】
本発明はまた、以下の化合物からなる群から選択される式Ｉの化合物も提供する：
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アセトアミド；
２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（４−ジエチル−スルファモイル−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
２，２−ジフェニル−Ｎ−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド；
２，２−ジフェニル−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジフェニル−アセトアミド；
Ｎ−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド；及び
Ｎ−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド。
【００２３】
もう一つの局面では、本発明は哺乳動物において過剰の神経ペプチドＹを特徴とするか又はこれに関連した病理学的状態又は生理学的障害を阻止するか又は軽減する方法方法を含んでおり、そしてこの方法は神経ペプチドＹを阻止する量の上記で示した式Ｉの化合物を上記のような治療を必要としている哺乳動物に投与することを伴っている。
【００２４】
本発明はまた、上記病理学的状態又は生理学的障害が肥満症又は過食症のような摂食障害である病理学的状態を治療する方法も含んでいる。
【００２５】
もう１つの局面では、本発明は哺乳動物における病理学的状態又は生理学的障害を阻止するか又は軽減する方法を含んでおり、その際上記病理学的状態又は生理学的状態は：
心臓、血管又は腎臓系に関係する障害又は疾病、例えば血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上昇、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管疾病及び異常な腎臓状態、例えば流体の流動障害、異常な輸送量又は腎不全；
例えば冠動脈の手術や胃腸管の手術中又は手術後の交感神経活性上昇に関連した状態；
脳疾患や中枢神経系に関連した疾病、例えば脳梗塞、神経変性、てんかん、発作及び発作に関連した状態、脳血管痙攣及び出血、うつ病、不安感、精神分裂病並びに痴呆；
疼痛又は侵害受容に関連した状態；
異常な胃腸運動及び分泌に関連した疾病、例えば種々の形態の腸閉塞、尿失禁及びクローン病；
飲食物摂取異常障害、例えば食欲不振及び代謝障害；
性的機能不全に関連した疾病及び生殖障害；
炎症に関連した状態又は障害；
呼吸器疾患、例えば喘息及び喘息や気管支収縮に関連した状態；並びに
黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンのようなホルモン放出異常に関連した疾病；
からなる群から選択される。
【００２６】
本発明はまた、哺乳動物において過剰の神経ペプチドＹを特徴とするか又はこれに関連した病理学的状態又は生理学的障害を阻止するか又は軽減するための医薬組成物も含んでおり、そしてこのような組成物は上記式Ｉの化合物又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
その中でも、上記病理学的状態又は生理学的障害が肥満症又は過食症のような摂食障害である医薬組成物も含んでいる。
更にその中では、上記病理学的状態又は生理学的障害が下記からなる群から選択される医薬組成物をも含んでいる：
心臓、血管又は腎臓系に関連する障害又は疾病、例えば血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上昇、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管疾病及び異常な腎臓状態、例えば流体の流動障害、異常な輸送量又は腎不全；
例えば冠動脈の手術や胃腸管の手術中又は手術後の交換神経活性上昇に関連した状態；
脳疾患や中枢神経系に関連した疾病、例えば脳梗塞、神経変性、てんかん、発作及び発作に関連した状態、脳血管痙攣及び出血、うつ病、不安感、精神分裂病並びに痴呆；
疼痛又は侵害受容に関連した状態；
異常な胃腸運動及び分泌に関連した疾病、例えば種々の形態の腸閉塞、尿失禁及びクローン病；
飲食物摂取異常障害、例えば食欲不振及び代謝障害；
性的機能不全に関連した疾病及び生殖障害；
炎症に関連した状態又は障害；
呼吸器疾患、例えば喘息及び喘息や気管支収縮に関連した状態；並びに
黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンのようなホルモン放出異常に関連した疾病。
【００２７】
本発明はまた同位元素標識化合物も含んでおり、そしてこれら化合物は、１つ又はそれより多くの原子が天然に通常存在している原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、上記式Ｉに記載したものと同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが含まれる。上記同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物、これらのプロドラッグ並びにこれら化合物又はプロドラッグの製薬的に許容可能な塩は本発明の範囲内である。本発明のある種の同位元素標識化合物、例えば３Ｈや１４Ｃのような放射性同位元素が組み入れられている化合物は医薬品及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。３重水素、即ち３Ｈ及び炭素１４、即ち１４Ｃ同位元素はそれらの製造の容易さや検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位元素による置換によって、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長又は必要な投与量の減少からもたらされるある種の治療的な利益を与え得るので、このような置換はある状況下では好ましいことがある。本発明の式Ｉの同位元素標識化合物及びそれらのプロドラッグは一般的に、非同位元素標識試薬の代わりに容易に入手できる同位元素標識試薬を使用して、下記のスキーム及び／又は実施例及び製造で開示されている方法を実施して製造することができる。
【００２８】
【発明の詳細な説明】
本明細書で使用するとき、用語「製薬的に許容可能な塩（単数又は複数）」には、他に指示されない限り、上記式Ｉの化合物に存在することができる酸性又は塩基性基の塩が含まれる。例えば、製薬的に許容可能な塩にはカルボン酸基のナトリウム、カルシウム及びカリウム塩並びにアミノ基の塩酸塩が含まれる。アミノ基の他の製薬的に許容可能な塩は臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）である。このような塩の製造は以下で記載する。
【００２９】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有していることができる。ジアステレオマー混合物は、これらの物理化学的差異に基づいて、当該技術分野の熟練者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーはこれらの混合物を適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換することによって分離することができる。ジアステレオマー混合物及び純粋なエナンチオマーを含めて、このような異性体は全て本発明の一部分とみなされる。
【００３０】
そのままでは塩基性である式Ｉの化合物は種々の無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために製薬的に許容可能でなければならないが、最初に反応混合物から上記式Ｉの化合物を製薬的に許容されない塩として単離し、次いでこの塩をアルカリ試薬で処理して単に遊離塩基化合物に変換し、そして続いてこの遊離塩基を製薬的に許容可能な酸付加塩に変換することが実務ではしばしば好ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体又は適当な有機溶媒、例えばメタノール若しくはエタノール中で上記塩基化合物を実質的に当量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く留去すると、所望の固体塩が直ちに得られる。所望の酸塩はまた、遊離塩基の有機溶媒溶液に適当な鉱酸又は有機酸を添加してこの溶液から沈殿させることもできる。
【００３１】
そのままでは酸性である式Ｉの化合物は種々の薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は全て慣用の技術によって製造される。本発明の製薬的に許容可能な塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。このような非毒性の塩基塩にはナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬理学的に許容可能な陽イオンから誘導される塩が含まれる。これらの塩は所望の薬理学的に許容可能な陽イオンを含んでいる水性溶液で対応する酸性化合物を処理し、そしてその後得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。あるいは、これらはまた、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコシドの低級アルコール溶液を一緒に混合し、そしてその後得られた溶液を上記と同じようにして蒸発乾固することによって製造することもできる。いずれの場合においても、反応の完結性及び所望の最終生成物の最大収量を確保するためには、化学量論的量の試薬を使用することが好ましい。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」とは特定された炭素原子数の直鎖又は分枝鎖飽和炭素鎖を意味する。「シクロアルキル」とは明示された炭素原子数の炭素環式環を意味する。各シクロアルキル環は１〜３個のＲ基（その際ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で任意に置換されていることができる。
【００３３】
「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００３４】
【発明の実施の形態】
本発明の式Ｉの化合物の製造は連続的又は集中的合成経路で行うことができる。本発明の化合物の製造を説明している合成は以下のスキームで示される。得られる生成物の反応及び精製を実施するために必要な技術は当該技術分野の者に知られている。精製方法には結晶化及び順相又は逆相クロマトグラフィーが含まれる。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
式３の酸（Ｒａ＝Ｈ）は、ＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＦのような不活性溶媒中でＥＤＣ、ＤＣＣ又はＢＯＰのような適当なカップリング試薬及びＨＯＡＴ又はＨＯＢＴのような活性化触媒を使用して式２のアミンとカップリングさせて、Ｉのような本発明の化合物を得ることができる。あるいは、式３の化合物（Ｒａ＝Ｈ）は塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理して中間体アシルクロリドを生成させることができ、そしてこれをＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中ＤＭＡＰのような活性化触媒及びトリエチルアミンのような塩基の存在下でアミン２で処理することができる。これらの条件は以下では標準的なアミノ酸カップリング条件と称する。
【００３７】
【化１４】
【００３８】
式Ｉの化合物に至る代替的な経路においては、式３のエステル（Ｒａ＝アルキル）を、トルエンのような不活性溶媒中適当なカップリング試薬、例えばトリメチルアルミニウムを使用して式２のアミンとカップリングさせることができる。式３のヒドロキシスクシンイミド（Ｒａ＝スクシンイミド）はジオキサン／水のような適当な極性溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下式２のアミンで処理して式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３９】
【化１５】
【００４０】
式Ｉ中のＺの官能性はアミノ酸カップリング後に必要な基に導入することができる。例えば、Ｚはカルボエトキシ基として導入し、そしてその後このエステル（これが分子中の唯一のエステルであるとの前提で）を５のようなカルボン酸に鹸化し、そしてこれをさらに６のようなアミドに変換することができる。上記カルボン酸はまた、ジフェニルホスホリルアジドを使用してクルチウス転位によって７のようなアミンに変換することもできる。式７の化合物をＨＯＡｃ又はＭｅＯＨのような適当な溶媒中アルデヒドで処理し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤で処理すると式８のアミンが得られる。
【００４１】
【化１６】
【００４２】
式８の化合物はまた、９のような適当なアリールクロリド、ブロミド又はヨージドから出発してパラジウム触媒アミノ化反応によって製造することもできる（Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.、Tetrahedron Letters, 1997年、38、6359〜6362；Wagaw, S.；Rennels, R.A.；Buchwald, S.L.、JACS、1997年、119, 8451〜8458参照）。
【００４３】
【化１７】
【００４４】
式２のアミンはＺの官能性に依存して数種の方法で製造することができる。ハロ−ニトロ−芳香族化合物１０をＤＭＦのような極性溶媒中水素化ナトリウムのような塩基の存在下２３℃から１２０℃までの温度でアミンで処理すると芳香族付加生成物１１が得られる。ＥｔＯＨのような適当な溶媒中で１１をパラジウム触媒水素添加するとアミン１２が得られる。ニトロ基の還元はまた、ＥｔＯＨのような適当な溶媒中塩化第二スズを使用して実施することもできる。あるいは、式１０の化合物をＤＭＳＯのような適当な溶媒中ＮａＮ３で処理し、次いでＴＨＦ／水のような適当な溶媒中トリフェニルホスフィンを使用して還元し、式１１の適当な置換ニトロアミンに変換し、そして上記したようにして水素添加することができる。
【００４５】
さらに、カルボン酸とニトリルはアミノ置換複素環の製造において重要な中間体として利用できる。これら方法の多くはエイ．アール．カツリツキー（A. R. Katrizky）の複素環化学ハンドブック（Handbook of Heterocyclic Chemistry）、パーガモン・プレス（Pergamon Press）、１９８５年、ニューヨーク州ニューヨーク、中に記載されており、そして本発明の多様な複素環式化合物の合成に使用することができる。
【００４６】
【化１８】
【００４７】
式１２の化合物はまた、アミノ基が保護されている式１３のハロ−芳香族化合物から製造することもできる。トルエンのような溶媒中ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ及びホスフィンリガンド、例えばＰ（ｏ−トリル）３の存在下１００℃までの温度でブッフバルト（Buchwald）参照文献に記載されているようにしてＰｄ２（ＤＢＡ）３のようなパラジウム触媒を使用して１３を適当なアミンで処理すると式１４のアミンが得られる。適当な条件を使用して保護基を除去すると式１２のアミンが得られる。
【００４８】
【化１９】
【００４９】
式１７のアミンは式１５のニトロ置換スルホニルクロリドから製造することができる。ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中周囲温度で１５をアミンと反応させると式１６のスルホンアミドが得られる。１６のニトロ基の還元はエタノールのような適当な溶媒中でＰｄ／Ｃ又は他の適当な還元触媒と共にＨ２を使用するか又はエタノールのような適当な溶媒中で塩化スズ（ＩＩ）のような還元剤を使用して実施して、式１７のアミンを得ることができる。
【００５０】
【化２０】
【００５１】
式２２のアミンは、式１８のニトロクロロピリジンで開始し、エタノールのような適当な溶媒中硫化ナトリウムで処理して式１９のニトロジスルフィドを得ることによって製造することができる。無水酢酸中の塩素又は酢酸、硫酸若しくは硝酸のような酸中の塩素のような条件下、−２０℃の温度で上記ジスルフィドを酸化すると式２０のニトロスルホニルクロリドが得られ、そしてこれをジクロロメタンのような適当な溶媒中周囲温度でアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）で処理して式２１のニトロスルホンアミドを得ることができる。このニトロ基の還元は、パラジウム炭素のような触媒上での水素添加によって又は塩化スズ（ＩＩ）のような還元剤で処理して達成して、式２２のアミノスルホンアミドを得ることができる。
【００５２】
【化２１】
【００５３】
式１及び３のエステル及び酸は、Ｋ及びＬ置換基の性質に依存して、多数の方法で製造することができる。式２３のエステル（Ｒａ＝アルキル）から製造されたエノレートをトリフェニルメチルピリジニウムテトラフルオロボレート（２４）で処理すると、式２５の４−ピリジルエステルが得られる（Sammes, M.P.；Lee, C.M.；Katritzky, A.R.、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、1981年、2476〜2482参照）。このエステルは、メタノール−水のような適当な溶媒系中で周囲温度か又は還流温度で水酸化ナトリウムのような適当な塩基を使用して鹸化して式２６の酸を得ることができる。
【００５４】
【化２２】
【００５５】
２−ピリジル置換基を有するエステルは、ＴＨＦのような不活性溶媒中カリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基を使用して製造される式２７のニトリルの陰イオンをＴＨＦのような溶媒中周囲温度で式２８の２−ブロモピリジンに添加して式２９の置換ニトリルを得ることによって製造することができる（Deutsch, H.M.；Shi, Q.；Gruszecka, E.；Schweri, M.M.、J. Med. Chem. 1996年、39、1201〜1209参照）。ＨＣｌのような酸を飽和してＲａＯＨ（Ｒａ＝アルキル）を還流するピナー（Pinner）アルコーリシスによって式３０の２−ピリジルエステルが得られる。このエステルは、メタノール−水のような適当な溶媒中周囲温度か又は還流で水酸化ナトリウムのような適当な塩基を使用して鹸化して、式３１の酸を得ることができる。
【００５６】
【化２３】
【００５７】
式３３のアミノエステルは、ベンゼンのような適当な溶媒中適当なアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）と共に還流して式３２の適当なα−ハロエステルから製造することができる（Beuhler, C.A.；Smith, H.A.；Nayak, K.V.；Magee, T.A.、J. Org. Chem. 1961年、26、1573〜1577；Najer, H.；Charbrier, P.；Guidicelli, R.；Sette, J.、Bull. Soc. Chim. Fr. 1958年、1189〜1192；Henry, R.；Dehn, W.、J. Am. Chem. Soc. 1950年、72、2804参照）。
【００５８】
式Ｉの化合物の医薬的有用性はヒトＮＰＹ１及びＮＰＹ５レセプター活性に関する以下のアッセイによって示される。
ＮＰＹ１アッセイ
【００５９】
使用した方法はゴードン（Gordon）他（J. Neurochem. 55：506〜513、1990年）によって記載されている方法に類似している。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞はＡＴＣＣ（ミズーリー州ロックビル）から購入した。細胞は、Ｌ−グルタミン及び１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウムを有し、１０％ウシ胎児血清及び２５ｍＭのヘペス（ｐＨ７．３）を補充したダルベッコの修正必須培地（ＤＭＥＭ）中３７℃及び５％のＣＯ２で維持した。結合アッセイは、細胞が集密化したとき、２４ウエルのプレート（Ｆａｌｃｏｎ）中で実施した。ウエル底部の細胞をかき乱さないように注意して、媒体を吸引し、そしてカルシウム及びマグネシウムを有するダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）０．５ｍｌを各ウエルに添加した。ＤＰＢＳを吸引し、そしてＤＰＢＳの分別物を更に添加し、そして吸引した。アッセイを開始するために、０．５％ウシ血清アルブミン、０．１％バシトラシン及び０．１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含有する血清不含ＤＭＥＭからなる結合緩衝液を各ウエルに添加した。上記細胞及び結合緩衝液は室温で３０分間予めインキュベートし、そしてこの時点で医薬品希釈物及び［１２５Ｉ］ＰＹＹ（ＮＥＮ−ＤｕＰｏｎｔ：５００００〜７５０００ｃｐｍ、約５０ｐＭ）を添加して２５０μｌの最終容量を得た。非特異的結合は１ｍＭのＮＰＹ（ブタ又はヒト、Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して特定した。室温で３時間インキュベートした後、プレートを氷上に置きそしてこれらウエルを吸引した。これらの細胞は０．５ｍｌの氷冷ＤＰＢＳで４〜６回洗浄した。次いでトリトンＸ−１００の希溶液（１％）を各ウエルに添加した。室温で概ね１時間後、各ウエルから得られる分別物を１２×７５ｍｍの試験管に移し、そして［１２５Ｉ］の量は、８０〜８５％の効率のガンマ計数器（Ｇｅｎｅｓｙｓ ５０００、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で定量した。ＩＣ５０値は非線形曲線あてはめプログラムＲＳ／１（ＢＢＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用して計算した。
ＮＰＹ−５結合に対するアッセイ
Ｓｆ９細胞で発現されたヒトＮＰＹレセプターに対する［１２５Ｉ］ＰＹＹの結合
【００６０】
組換えヒトＮＰＹ５レセプターを発現するバクロウイルス感染Ｓｆ９細胞を４８時間で採集する。採集時に、細胞ペレットを溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアプロトニン及び２００ｍＭのＰＭＳＦ）中に再度懸濁し、そしてポリトロン（Polytron）（設定３、２５〜３０秒）を使用してホモジネートする。ホモジネート物を４℃で２００×ｇ（約１．５ｒｐｍ）で５分間遠心して核をペレット化する。上清液を新たな管に集めそして４８，０００×ｇで１０分間遠心する。ペレットを溶解緩衝液中で１回洗浄し、そして遠心する。最終ペレットをＰＢＳ中に再度懸濁し、そして−８０℃で分別物として貯蔵する。精製した膜はＰＢＳを使用して洗浄し、そして結合緩衝液（５０ｍＭのトリス（ＨＣｌ）、ｐＨ７．４、５ｍＭのＫＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中に再度懸濁する。膜（２０μｇ／反応管）を、０．０３５ｎＭの［１２５Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の置換剤及び緩衝液を含有するポリプロピレン管に添加して、０．５ｍｌの最終容量を得る。非特異的結合は１μＭのＮＰＹ（ヒト）の存在下で測定されそして総結合の１０％を占める。室温で２時間インキュベートした後、急速真空ろ過によって反応を終結させる。試料は、予め浸漬したＧＦ／Ｃホワットマンフィルター（１．０％のポリエチレネミン）でろ過し、そしてＢＳＡを有していない冷結合緩衝液５ｍｌで２回すすぐ。ガンマ計数器を使用して、８５％の効率でフィルターを計数する。ＩＣ５０値は非線形曲線あてはめプログラムＲＳ／１（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ、Ｊａｎｄｅｌ）で計算した。
卵母細胞で発現されたＮＰＹレセプターに対する機能アッセイ
【００６１】
実験はアフリカツメガエル卵母細胞で行った。卵母細胞は標準的なプロトコールを使用して調製しそして維持した（Dascal及びLotan、分子生物学における方法；分子神経生物学におけるプロトコール（Methods in Molecular Biology；Protocols in Molecular Neurobiology）、Longstaff & Revest編, Humana、ニュージャージー州クリフトン、13：1992年）。この実験では、卵母細胞は６匹のカエルから得た。卵母細胞はＧＩＲＫＩとＨ１７ＮＰＹ−１又はＮＰＹ−５サブタイプｍＲＮＡ（それぞれ２５ｎｇ、総量５０ｎＬ）を同時注入して２〜７日後から記録した。
【００６２】
ワーナー・インスツルメンツ・オーサイト（Warner Instruments Oocyte）クランプＯＣ ７２５Ｂを使用して、２電極電圧固定記録を行った。データはマッキントッシュ・マイクロコンピューターで集めそしてスーパースコープ（Superscope）ソフトウエアを使用して分析した。電圧及び電流電極は、ガラス管（外径１．５ｍｍ）からブラウン／フラミング（Brown／Flaming）マイクロピペット引き手（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデルＰ−８７）上に引き出した。電極は３ＭのＫＣｌを含有しておりそして０．５〜２Ｍオームの抵抗を有していた。卵母細胞は、９０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭヘペス、ｐＨ＝７．４を含有する通常の外部溶液に浸した。ＮＰＹアゴニスト又はアンタゴニストを導入する前に、内方向に整流するＫ＋電流を記録できるように１ｍＭ ＮａＣｌ、９０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ヘペスを含有する高Ｋ＋溶液を適用した。医薬品は高Ｋ＋媒体に稀釈して適用した。
【００６３】
ＮＰＹ、ＰＰ（膵臓ポリペプチド）又はＮＰＹペプチドフラグメント若しくはＰＹＹ（ペプチドｙ）ペプチドフラグメントの１００μＭストックは水中で調製しそして必要になるまで冷凍した。
【００６４】
卵母細胞は２つの電極で電圧を−８０ｍＶに固定した。卵母細胞には先ず通常の外部媒体を注いだ（概ね４ｍｌ／分の流速度）。医薬品を適用する前に、内方向に整流するＫ＋電流を活性化できるように細胞に高Ｋ＋溶液を注いだ。ＮＰＹレセプターとＧＩＲＫ１ ｍＲＮＡを同時注入した卵母細胞では、ＮＰＹアゴニストは高Ｋ＋媒体で生じる静止Ｋ＋電流を超える追加的な内方向電流を誘導した。応答は緩慢であるが種々の割合で減感されたので、濃度応答曲線を得るために累積的な投与量適用を投与した。２〜４回のアゴニスト投与量を各細胞に適用した。各細胞におけるアゴニスト投与量応答はヒトＮＰＹの最大濃度に対する応答に対して正規化した。投与量応答曲線はカレイダグラフ（Kaleidagraph）ソフトウエア（Ａｂｅｌｂｅｃｋ ｓｏｆｔｗａｒｅ、ペンシルベニア州リーディング）を使用する論理式と適合した。
【００６５】
上記式Ｉの化合物及びその製薬的に許容可能な塩（活性化合物）は、慣用の非毒性の製薬的に許容可能な担体、アジュバント及び媒体を含有する投与量単位製剤として経口的、局所的、非経口的、吸入若しくはスプレーによって、又は直腸的に投与することができる。本明細書で使用するとき、用語非経口には皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。加えて、一般式Ｉの化合物及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる製薬製剤が提供される。この活性化合物は１つ若しくはそれより多くの非毒性の製薬的に許容可能な担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、そして所望の場合、他の活性成分と一緒に存在していることができる。上記活性化合物を含有している製薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散可能な散剤若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルのような経口使用に適する形態であることができる。
【００６６】
経口的に使用するように意図された組成物は、製薬組成物の製造について当該技術分野で知られている任意の方法に従って製造することができ、そしてこのような組成物は、製薬的に優美で且つ美味な製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又はそれより多くの作用剤を含有することができる。錠剤は上記活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性で製薬的に許容可能な賦形剤と混合して含有している。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば殿粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。これらの錠剤は被覆されていないことができるか又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させそしてそれによってより長期間にわたって作用を持続させるために既知の技術で被覆されていることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材料を使用することができる。
【００６７】
経口的に使用する製剤は、上記活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は上記活性成分が水又は油状媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００６８】
水性懸濁液は上記活性物質を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して含有している。このような賦形剤は懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散化剤又は湿潤化剤は天然生起のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁液はまた、１つ又はそれより多くの保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１つ又はそれより多くの着色剤、１つ又はそれより多くの風味剤、及び１つ又はそれより多くの甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリンを含有していることもできる。
【００６９】
油性懸濁液は植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油、又は流動パラフィンのような鉱油に上記活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は濃厚化剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上記したような甘味剤及び風味剤を添加して美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存することができる。
【００７０】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適する分散可能な散剤及び顆粒は上記活性成分を、分散化剤又は湿潤化剤、懸濁化剤及び１つ又はそれより多くの保存剤と混合して提供される。適当な分散化剤又は湿潤化剤及び懸濁化剤は既に上記したもので例証されている。更なる賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【００７１】
本発明の製薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油又は鉱油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は天然生起のゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然生起のホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンであることができ、そして上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。更なる賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【００７２】
シロップやエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化することができる。このような製剤はまた粘滑剤、保存剤並びに風味剤及び着色剤を含有することもできる。これらの製薬組成物は無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上述したような適当な分散化剤又は湿潤化剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であることもできる。使用することができる許容可能な媒体及び溶媒のなかには水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発油が溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的では、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射用製剤での用途が見いだされている。
【００７３】
上記活性化合物はまた、この医薬品を直腸投与するために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物はこの医薬品を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体でありそしてそれ故直腸内で融解して医薬品を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料はカカオ脂やポリエチレングリコールである。
【００７４】
上記活性化合物は無菌媒体中で非経口的に投与することができる。この医薬品は、使用される媒体及び濃度に依存して、媒体中に懸濁するか又は溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝化剤のようなアジュバントは媒体中に溶解することができる。
【００７５】
１日当たり体重１キログラム当たり約０．１ｍｇから約１５ｍｇまでの上記活性化合物のオーダーの投与量値が上記した状態の治療で有用である（１日当たりヒト患者当たり約７ｍｇから約１ｇ）。単一投与量形態を製造するために上記担体材料と組み合わせることができる上記活性化合物の量は治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変動するであろう。投与量単位形態は一般的には約１ｍｇから約５００ｍｇまでの間の活性化合物を含有していよう。
【００７６】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量値は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排泄速度、医薬品の組合せ並びに治療を受けている特定の疾病の重篤度を含む多様な因子に依存することが理解されよう。
【００７７】
本発明の化合物は、病理学的状態の治療におけるこの化合物の作用の結果として、ブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギのような有蹄類動物の治療に対して有用性を持っている。本発明の活性化合物はさらに、家庭のペット、例えばイヌやネコのようなコンパニオン動物を治療するために使用することができる。上記式Ｉの活性化合物の投与は経口的又は非経口的に実施することができる。上記式Ｉの活性化合物の量は有効投与量が投与されるように投与され、そして一般的にはこの活性化合物の１日投与量は、動物に経口投与するとき、通常０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは０．０５から１０ｍｇ／体重ｋｇの間である。好都合には、本発明の作用剤の治療投与量が日常の水供給と共に摂取されるように、飲料水中で投薬することができる。本発明の作用剤は、好ましくは液体の、水溶性濃縮物の形態（例えば、水溶性塩の水溶液）で飲料水中に直接計量して入れることができる。
【００７８】
好都合なことに、本発明の活性化合物はそのままで、又はプレミックス若しくは濃縮物とも称される動物飼料補助物の形態で飼料に直接添加することもできる。本発明の作用剤を飼料に含めるためには、担体中の治療剤のプレミックス又は濃縮物がより一層普通に使用される。所望の場合、適当な担体は液体又は固体であり、例えば水、ムラサキウマゴヤシミール、大豆ミール、綿実油ミール、アマニ油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコーンミールのような種々のミール、糖蜜、尿素、骨粉並びに家禽類飼料に通常使用されるようなミネラル混合物である。特に有効な担体はそれぞれの動物飼料自体、即ち、このような飼料の小部分である。このような担体は、プレミックスが混合される完成飼料中での上記活性物質の均一な分布を促進する。本発明の化合物を上記プレミックス中に、そしてその後飼料中に完全に混合することが重要である。この点に関して、本発明の作用剤は、大豆油、コーン油、綿実油等のような適当な油状媒体、又は揮発性有機溶媒中に分散又は溶解し、そしてその後上記担体と混合することができる。上記濃縮物中の活性物質の割合は、適当な割合のプレミックスを完成飼料と混合することによって完成飼料中の本発明の作用剤の量を調整して、所望の値の治療剤を得ることができるので、広範に変動させ得ることが認められよう。
【００７９】
飼料製造者は上記したようにして高力価濃縮物を大豆油ミールや他のミールのようなタンパク質に富む担体と混合して、動物に直接給餌するのに適する濃厚栄養補助物を製造することができる。このような場合には、動物は通常の食餌を消費することができる。あるいは、このような濃厚栄養補助物を飼料に直接添加して、本発明による化合物の治療的に有効な値を含有する栄養的にバランスのとれた完成飼料を製造することができる。これらの混合物は均質性を確保するために標準的な方法、例えばツインシェルブレンダー中で完全に混合される。
【００８０】
栄養補助物を飼料の表面ドレッシングとして使用する場合、これも同様に、ドレッシングした飼料表面における活性物質分散の均一性を確保するために役立つ。
【００８１】
家畜を治療するのに有効な飲料水や飼料は一般的には、本発明の化合物を十分な量の動物飼料と混合して、約１０−３から５００ｐｐｍまでの上記化合物を飼料又は水中に提供することによって製造することができる。
【００８２】
ブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギの医薬品を加えた好ましい飼料は一般的には、飼料１トン当たり１から４００グラムまでの活性化合物を含有しており、そしてこれら動物に対する最適量は通常、飼料１トン当たり約５０〜３００グラムである。
【００８３】
家禽や家庭のペットの好ましい飼料は通常、飼料１トン当たり約１〜４００グラムで、１０〜４００グラムの活性化合物を含有していることが好ましい。
【００８４】
動物の非経口投与用には、本発明の化合物はペースト又はペレットの形態で製造することができ、そして通常は、赤身肉の沈着を高めて赤身肉対脂肪の比率の改善が求められる動物の頭部又は耳の皮下に移植片として投与することができる。
【００８５】
一般的に、非経口投与は本発明の化合物の十分な量を注射して動物に０．０１〜２０ｍｇの活性成分／体重ｋｇ／日を提供することに係わっている。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び家庭のペットに対する好ましい投与量は０．０５から１０ｍｇまでの活性成分／体重ｋｇ／日の範囲である。
【００８６】
【実施例】
実施例１
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
【００８７】
【化２４】
【００８８】
工程Ａ：フェニル酢酸エチル（３．１３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）は−７８℃のＬＤＡ（１９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２５分間維持し、そしてその後０℃に１０分間温めた。トリフェニルメチルピリジニウムテトラフルオロボレート（７．８ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１回で添加した。この反応混合物を２３℃に一夜加温し、そしてその後濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）間に分配した。これらの相を分離し、そして水性層を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＴＨＦ／ヘキサン）で精製してα−フェニルピリジル酢酸エチル（２．０ｇ）を得た。
【００８９】
工程Ｂ：トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液２．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ，Ｎ−ジエチル−１，４−フェニレンジアミン（０．６８ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌し、そしてその後フェニル−ピリジン−４−イル−酢酸エチルエステル（３３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を６０℃に１９時間加熱し、２３℃に冷却し、そして１Ｎの水性酒石酸で反応を停止させた。この反応混合物のｐＨを５に調整し、そして反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＴＨＦ／ヘキサンから段階的に１００％ＴＨＦまで）で精製して、Ｎ−（４−ジエチルアミノーフェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）
表１の化合物は実施例１に示した方法に従って製造された：
【００９０】
【表１】
【００９１】
実施例２
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
【００９２】
【化２５】
【００９３】
工程Ａ：水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ水溶液０．７０８ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−酢酸エチルエステル（１５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で１４時間維持し、そしてその後ＨＣｌ（０．７０８ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して中和した。揮発物をロータリーエバポレーションで反応混合物から除去し、そして残渣をアセトン（２５ｍｌ）と共に１回そしてクロロホルム（２５ｍｌ）と共に１回共沸留去した。粗製生成物は次の工程に直接使用した。
【００９４】
工程Ｂ：１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を２３℃の上記粗製酸（０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−フェニレンジアミン（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を２３℃で１８時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）で１回そして１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）で１回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＴＨＦ／ヘキサンから段階的に２０％ＴＨＦ／ヘキサンまで）で精製して、Ｎ−（４−ジエチルアミノーフェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３７８（Ｍ＋１）
表２の化合物は実施例２に示した方法に従って製造された。
【００９５】
【表２】
【００９６】
実施例３
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−フェニル−２−ピペリジン−２−イル−アセトアミド
【００９７】
【化２６】
【００９８】
工程Ａ：フェニルアセトニトリル（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を２３℃のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌し、そしてその後ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（４．１ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を８分間かけて添加した。得られた懸濁物を２３℃で１時間攪拌し、そしてその後１８時間加熱還流した。冷却後直ちに反応混合物を濃縮した。この残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り、そして水（５０ｍｌ）で３回そして６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で３回洗浄した。合わせた水性洗浄液を塩基性（ｐＨ１２）とし、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機物を濃縮して粗製の２−フェニル−２−（２−ピリジン）アセトニトリルを得た。
【００９９】
工程Ｂ：２−フェニル−２−ピリジンアセトニトリル（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍｌ）中懸濁物を０℃に冷却し、そして塩化水素ガスを２０分間飽和させた。反応混合物を２３℃に加温した後、１８時間放置し、そしてその後濃縮した。この残渣を水（５０ｍｌ）中に取り、溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで１２に調整し、そしてこの塩基性溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーで行って、２−フェニル−２−（２−ピリジル）酢酸メチル（１．１ｇ）を得た。
【０１００】
工程Ｃ：実施例２、工程Ｂに示した方法に従って、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中でトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ溶液３．１５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を使用して、２−フェニル−２−（２−ピリジル）酢酸メチル（４７７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルフェニレンジアミン（１．０５ｍｌ、１．０４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標準的な仕上げによって残渣が得られ、そしてこの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６：３：１のジクロロメタン／メタノール／ＡｃＯＨ）で精製して、標題化合物をその二酢酸塩として得た。この生成物をメタノールに溶解し、そして過剰のエーテル性ＨＣｌで処理して、標題化合物をそのビス−ＨＣｌ塩（６８７ｍｇ）として得た。ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）
表３の化合物は実施例３に示した方法に従って製造された。
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
実施例４
Ｎ−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】
工程Ａ：ジエチルアミン（０．８１５ｍｌ、５７６ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５８２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に１回で加えた。得られた溶液を２３℃で１４時間攪拌し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で２回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固形物（６１７ｍｇ）として得た。
【０１０５】
工程Ｂ：２５０ｍｌのパル（Parr）振とう瓶に４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミド（６１７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び１０％のパラジウム活性化炭素（１００ｍｇ）を入れた。この瓶をパル振とう装置上に置き、そして５２ｐｓｉの圧力になるまで水素を負荷した。この反応混合物を２時間振とうし、セライトでろ過しそして濃縮して、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドを緑色固形物（５８１ｍｇ）として得た。
【０１０６】
工程Ｃ：実施例１に記載したようにして、ジクロロエタン（２０ｍｌ）中でトリメチルアルミニウム（０．５３ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ、２当量）を使用して、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミド（２４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）をフェニル−ピリジン−４−イル−酢酸エチルエステル（１２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）とカップリングさせた。ロータリークロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）による上記残渣の標準的な仕上げ及び精製によって、Ｎ−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド（３３７ｍｇ）が得られた。
表４の化合物は実施例４に示した方法に従って製造された。
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
実施例５
Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を２３℃の酸（１９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−アミノアセトフェノン（１２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン溶液に加えた。この反応混合物を２３℃で１８時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）で１回そして１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）で１回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＴＨＦ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３３０（Ｍ＋１）
表５ａ及び５ｂの化合物は実施例５に示した方法に従って製造された。
【０１１１】
【表５】
【０１１２】
実施例６
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】
工程Ａ：グレーデ，ジェイ．（Gloede, J.）他、Arch. Pharm.（Weinheim）1969年、302、354〜361の文献方法に従って、ピペリジン（１．７０ｍｌ、１．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を２−ブロモフェニル酢酸メチル（１．０ｍｌ、１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液に１回で加えた。得られた溶液を１６時間加熱還流し、そしてその後２３℃に冷却した。反応混合物を３Ｎ塩酸（２５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた水性抽出物をエーテル（２５ｍｌ）で１回洗浄し、そしてその後１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２に調整した。この塩基性溶液を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。
【０１１５】
工程Ｂ：実施例６、工程Ｂに示した方法に従って、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ溶液２．４ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を使用して、上記の粗製２−フェニル−２−ピロリジン−１−イル酢酸メチル（３５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−１，３−フェニレンジアミン（０．８１ｍｌ、０．８０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標準的な仕上げによって残渣を得、そしてこの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＴＨＦ／ヘキサン）で精製して標題化合物（２６８ｍｇ）を得た。ＭＳ：３５２（Ｍ＋１）
表６の化合物は実施例６に示した方法に従って製造された。
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
実施例７
Ｎ−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】
工程Ａ：２−クロロ−５−ニトロピリジン（１１００ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（５００ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１３０ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＩＰＥ（３００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥しそして真空下で濃縮した。この粗製残渣をＳｉＯ２−ゲルクロマトグラフィー（１０％ＥＡＨ）にかけて、所望の生成物（１３００ｍｇ）を得た。
【０１２０】
工程Ｂ：工程Ａの生成物を、２０ｐｓｉでＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ ２５０ｍｇを使用してパル振とう器上で水素添加した。この反応混合物をセライトでろ過し、そして真空下で濃縮して所望の生成物（１０８０ｍｇ）を得た。
【０１２１】
工程Ｃ：工程Ｂの粗製生成物（１４１ｍｇ）を、実施例１に記載した方法を使用して、ＤＭＦ中でＨＯＢＴ及びＥＤＣを使用してジフェニル酢酸とカップリングさせた。粗製残渣を１０％ＨＣｌに溶解し、そしてこの溶液から沈殿した固形物をろ過して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
表７の化合物は実施例７に示した方法に従って製造された。
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
実施例８
４−ジフェニルアセチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０１２４】
【化３１】
【０１２５】
工程Ａ：４−ジフェニルアセチルアミノ−安息香酸エチルエステル（６２００ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（２Ｍ溶液、２５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１７時間攪拌し、室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、クエン酸で酸性とし、そしてＣＨＣｌ３（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しそして濃縮して、生成物を白色固形物（４５００ｍｇ）として得た。
【０１２６】
工程Ｂ：４−ジフェニルアセチルアミノ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０３ｍｇ、０．２４ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を室温で１７時間攪拌した。この反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、そして１０Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（４ｍｌ）及び飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥しそして真空下で濃縮して、標題化合物を白色固形物（１００ｍｇ）として得た。
表８の化合物は実施例８に記載した方法に従って製造された。
【０１２７】
【表８】
【０１２８】
実施例９
Ｎ−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
【０１２９】
【化３２】
【０１３０】
工程Ａ：ジエチルアミン（０．８１５ｍｌ、５７６ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５８２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に１回で加えた。得られた溶液を２３℃で１４時間攪拌し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で２回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固形物（６１７ｍｇ）として得た。
【０１３１】
工程Ｂ：２５０ｍｌのパル振とう瓶に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（６１７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び１０％パラジウム活性化炭素（１００ｍｇ）を入れた。この瓶をパル振とう装置に置き、そして５２ｐｓｉの圧力になるまで水素を負荷した。この反応混合物を２時間振とうし、セライトでろ過しそして濃縮して、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミドを緑色固形物（５８１ｍｇ）として得た。
【０１３２】
工程Ｃ：ジフェニル酢酸（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を２３℃で１５時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水（１０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＴＨＦから段階的にヘキサン中４０％のＴＨＦまで）にかけて標題化合物を橙色油状物として得、そしてこれは放置すると固化した（２２４ｍｇ）。ＭＳ４２３（Ｍ＋１）
表９の化合物は実施例９に記載した方法に従って製造された。
【０１３３】
【表９】
【０１３４】
【表１０】

Claims (7)

  1. 下記式Ｉの化合物又はその製薬的に許容可能な塩：
    上記式中：Ｋはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、そして各環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３パーフルオロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており；ＬはＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、そしてその際フェニル及びピリジル環はそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；Ｚは−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２又はＳＯ２Ｒ４であり；Ｘ及びＹは、ＸとＹのうち１つがＣＨでなければならないという条件でＣＨ又はＮであり；ｎは０から３までの整数であり；ｍ及びｐは独立して、１〜３の整数から選択され；ＱはＯ、ＮＲ又はＣＨＲであり；Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍフェニル及び（ＣＨ２）ｍピリジルから選択されるか、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＨ又はＮＲを任意に含んでいる４〜８員環を形成することができ；Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は−ＮＲ１Ｒ２、
    、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍフェニル、−Ｎ（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル）２又は−ＮＨ（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル）である；但し、ｎがゼロであり、Ｋ及びＬがフェニルであり、そしてＸとＹが共に炭素であるときには、Ｚは−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であることはできず、又は
    であることはできず；Ｋがフェニルである場合には、Ｌは水素であることはできず；Ｋが フェニル又はピリジルであり、Ｌがフェニル又はピリジルであり、ＸとＹが共に炭素であるときには、ＺはＣＯＮＲ １ Ｒ ２ （このとき、Ｒ １ とＲ ２ は独立して、水素又はＣ １ −Ｃ ６ のアルキルである）ではなく、また、ＳＯ ２ ＮＲ １ Ｒ ２ （このとき、Ｒ １ とＲ ２ は独立して、水素又はＣ １ −Ｃ ６ のアルキルである）ではなく；ｎがゼロであり、Ｋがフェニルであり、Ｌがシクロヘキセンであり、ＸとＹが炭素であるときには、ＺはＳＯ ２ ＮＨ ２ ではない。
  2. ｎがゼロである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌが２−ピリジル又は４−ピリジルである請求項２に記載の化合物。
  4. Ｚが−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、
    又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である請求項３に記載の化合物。
  5. ＹがＮでありそしてＺが
    である請求項２に記載の化合物。
  6. Ｚが−ＳＯ２Ｒ４でありそしてＲ４が−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２又は−Ｎ（ＣＨ３）２である請求項２に記載の化合物。
  7. 下記化合物から選択される請求項１に記載の化合物：Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド；２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アセトアミド；２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アセトアミド；Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド；Ｎ−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；Ｎ−（４−ジエチル−スルファモイル−フェニル）−２−フェニル−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド；２，２−ジフェニル−Ｎ−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド；２，２−ジフェニル−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アセトアミド；Ｎ−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２−ジフェニル−アセトアミド；Ｎ−（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド；及びＮ−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド。
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