DE10234057A1

DE10234057A1 - Neue Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE10234057A1
Application number: DE10234057A
Authority: DE
Inventors: Henning Dipl.-Chem. Dr. Priepke; Uwe Dipl.-Chem. Dr. Ries; Herbert Dipl.-Chem. Dr. Nar; Sandra Dipl.-Chem. Dr. Handschuh; Wolfgang Dipl.-Biol. Dr. Wienen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2004-02-05
Also published as: WO2004013115A3; AU2003258533A1; AU2003258533A8; WO2004013115A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der R·1· bis R·5· wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, sowie deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xainhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
R¹ eine C_3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C_5-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-6-Alkylcarbonylgruppe,
eine Gruppe der Formel R_fR_gN-CH₂)_m-(R_h)N-CO-, in der R_f, R_g und R_h unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten,
eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
wobei der Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
wobei der Phenyl- oder Heteroarylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-C_1-3-alkyl-, C₁_₃-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C₂_₃-Alkenylgruppe oder
eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R³ eine Hydroxy- oder Aminogruppe,
R⁴ eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkyloxy-carbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 1-H-Pyridonyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-pyridonylgruppe,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkyleniminogruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können mit der Maßgabe, daß eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppen durch genau eine -CH₂- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, und
R⁵ eine Gruppe der Formel -CH₂-NHR⁶, in der
R⁶ ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)-NH₂, in der ein Wasserstoffatom durch eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe ersetzt sein kann,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyloder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich zwei Stickstoffatome enthält,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹ bis R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind und R⁵ eine am Stickstoffatom durch eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituierte Aminomethylgruppe oder eine durch eine C_1-10-Alkoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy, C_1-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituierte Amidinogruppe darstellt, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen R⁵ eine Aminomethyl- oder Amidinogruppe darstellt.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben erwähnt definiert sind und
R¹ eine 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R¹, R², R³ und R⁵ wie oben erwähnt definiert sind und
R⁴ eine Phenyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Isoxazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkyloxy-carbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beipielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid,
(2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid und
(3) 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, C_1-10-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der R³ und R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind, wobei die Reste R³ und R⁴ gegebenenfalls vor der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppe geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden,
R⁵ eine Cyanogruppe, eine geschützte Aminomethylgruppe oder eine durch eine Carbamatgruppe geschützte Amindinogruppe darstellt und
Z¹ eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise eine C_1-6-Alkoxy-carbonyloxy-, C_1-6-Alkyl-carbonyloxy- oder 2,6-Dichlorphenylcarbonyloxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine gegebenenfalls mit den eingangs erwähnten Gruppen substituierte Amidino- oder Aminomethylverbindung.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure oder einem Ester gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat/N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid/N-Methylmorpholin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphos phin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D.Bailey, I.D.Collier, K.M. Morgan in comprehensive Functional Group Intervconversions Vol.5, 257ff. Pergamon, 1995 beschrieben.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren b) beschrieben.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine gegebenenfalls durch eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy, C_1-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituierte Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R¹ bis R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z² eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H – R⁷NR⁸ (V), in der
R⁷ ein Wasserstoffatom und
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy, C_1-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituierte Aminomethylgruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R¹ bis R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind, und gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Aminomethylverbindung mit einer Verbindung der Formel R⁹ – Z³ (VII), in der R⁹ eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und Z³ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe.
Die katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, oder beispielsweise mit Raney-Nickel vorzugsweise in methanolischer Ammoniaklösung durchgeführt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Acylierung kann wie in Verfahren a) beschrieben durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.
Die anschließende Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoft, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt werden. Durch die Acylierung können beispielsweise die C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe eingeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylaminopyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen –30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Synthesis, Wiley, 1991 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen –35 und –25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Beispielsweise läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R³ wie eingangs erwähnt definiert ist, wobei R³ gegebenenfalls vor der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppe geschützt wird, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten wird,
R⁵ eine Cyanogruppe darstellt und
R¹⁰OCO eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe darstellt, wobei R¹⁰ Wasserstoff oder einen geeigneten Schutzrest bedeutet wie beispielsweise eine C_1-6-Alkylgruppe,
in Benzylstellung deprotoniert und anschließend durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁴-CH₂-Z⁴ (IX), in der R⁴ wie eingangs erwähnt definiert ist und Z⁴ eine nucleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine p-Tolylsulfonyl-, Methylsulfonyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe bedeutet,
alkyliert. Die Deprotonierung erfolgt mittels geeigneter Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumtert.butylat oder Lithiumdiisopropylamin in Lösungsmitteln wie etwa DMF, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Ether oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen -10 und 20°C, bevorzugt bei 5 bis 15°C.
Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer Faktor Xa-hemmenden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Thrombin, Trypsin, Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IXa, Faktor XIa und Faktor XIIa.
Beispielsweise wurden die Verbindung
(A) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid-dihydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC₅₀ berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50% hemmt.
Material
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Roche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Roche), Endkonzentration: 200 μMol/l pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung
10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung

1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC₅₀ durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50% Hemmung.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz Hemmung des Faktors Xa (IC₅₀ in μM)

(A) 0,007
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P₂T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxen Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Was ser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Beispiel 1
2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenyll-3-phenyl-propionamid-hydrochlorid
a. 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzonitril
30.9 g (0.15 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzotrifluorid werden in 335 ml Wasser und 66.5 ml konz. Schwefelsäure suspendiert. Bei 0°C wird eine Lösung aus 10.7 g (0.156 Mol) Natriumnitrit in 40 ml Wasser zugetropft und nach beendeter Zugabe noch 20 Minuten nachgerührt. Das ungelöste Material wird abgesaugt, man erhält die Diazoniumsalzlösung.
45 g (0.18 Mol) Kupfersulfat × 5 H₂O werden in 500 ml Wasser gelöst, anschließend werden 52.5 g (0.8 Mol) Kaliumcyanid unter leichter Eiskühlung zugegeben und 20 Minuten gerührt. Danach wird eine Lösung aus 225 g (2.1 Mol) Natriumcarbonat in 450 ml Wasser zugegeben, und bei 0°C wird die Diazoniumsalzlösung zugetropft. Nachdem sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird noch 2 Stunden bei 45°C gerührt und danach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9/1 bis 8/2) eluiert wird.
Ausbeute: 6,9 g (18% der Theorie)
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
b. 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure
2.1 g (10 mMol) 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzonitril werden in 20 ml 55%iger Schwefelsäure gelöst und 2 Stunden bei 165°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, mit Natronlauge auf pH 8–9 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol 50:1 eluiert wird.
Ausbeute: 1.0 g (45% der Theorie)
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
c. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
3.9 g (16.5 mMol) 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5.9 g (18 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 2.0 ml (18.5 mMol) N-Methylmorpholin und 1.5 ml (18 mMol) Pyrrolidin 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser/ 1 M Salzsäure eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 4.1 g (80% der Theorie)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
d. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl-anilin
2.6 g (7.4 mMol) 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-y1-carbonyl)-nitrobenzol werden in 50 ml Essigester und 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 1.6 g (87% der Theorie)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethylester
1.0 g (3.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-essigsäuremethylester werden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 10°C portionsweise mit 120 mg (4.7 mMol) Natriumhydrid versetzt. Nach 45 Minuten werden 0.5 ml (4.6 mMol) Benzylbromid zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester / Wasser verteilt, die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.5 g (97% der Theorie)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
f. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäure
1.5 g (4 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethylester werden in 25 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml 1 M Natronlauge 3 h bei 60°C gerührt. Der Methanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eisessig auf pH 6 gestellt und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 1.0 g (69% der Theorie)
Schmelzpunkt: 170–171°C
g. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl-3-phenyl-propionsäurechlorid
1.00 g (2.8 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäure werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 0.6 ml (8.4 mMol) Thionylchlorid und 0.1 ml Dimethylformamid 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.05 g ( 100% der Theorie)
h. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenyl]-3-phenyl-propionamid
Eine Lösung von 413 mg (1.1 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäurechlorid in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 258 mg (1 mMol) 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin versetzt. Anschließend werden 0.3 ml (3 mMol) Triethylamin zugetropft. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wird auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird noch mit Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 1:1 eluiert wird.
Ausbeute: 0.50 g (84% der Theorie)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
i. 2-(2-Benzyloxy-5-amidino-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl-phenyl]-3-phenyl-propionamid-hydrochlorid
500 mg (0.8 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid werden in 30 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.2 g (12.5 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 22 Stunden wird zur Trockene einge dampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, die unlöslichen anorganischen Salze werden abgesaugt, das Filtrat wird mit Ether versetzt und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 0.45 g ( 83% der Theorie)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
C₃₅H₃₃F₃N₄O₃ × HCl (614.67/651.134)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 615
(M+Cl)^– = 649/51 (Chlorisotope)
k. 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenyll-3-phenyl-propionamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 80 % der Theorie
R_f-Wert: 0.66 (Reversed Phase RP 8;5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1:3)
C₂₈H₂₇F₃N₄O₃ × HCl (524.54/561.009)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 525
(M-H)^– = 523
(M+Cl)^– = 559/61 (Chlorisotope)
Beispiel 2 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1k aus 2-(5-Amidino-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid-dihydrochlorid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0.42 (Reversed Phase RP 8;5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C₂₇H₂₉N₅O₃ × 2 HCl (471.55/544.48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
Beispiel 3
2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyll-3-phenyl-propionamid
a. 2-(5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid
580 mg (0.97 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid (Bsp 1 h) werden in 40 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von 400 mg Raney-Nickel 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 580 mg (100% der Theorie)
R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
b. 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid
Hergestellt analog Beispiel 1 k aus 2-(5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 4:1:0.1)
C₂₈H₂₈F₃N₃O₃ (511.549)
Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 512
(M-H)^– = 510
Beispiel 4
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:

Wirkstoff 75,0 mg

Mannitol 50,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 5
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:

Wirkstoff 35,0 mg

Mannitol 100,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 6
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Milchzucker 98,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2,0 mg

215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 7
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Milchzucker 136,0 mg

(3) Maisstärke 80,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg

(5) Magnesiumstearat 4,0 mg

600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 8
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg

(4) Magnesiumstearat 2,0 mg

160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 9
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg

(4) Magnesiumstearat 4,0 mg

430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 10
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 100,0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg

Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg

2000,0 mg
Herstellung
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹ eine C_3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C_5-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C_1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel R_fR_gN-(CH₂)_m-(R_h)N-CO-, in der Rf, Rg und Rh unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten, eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, wobei der Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, wobei der Phenyl- oder Heteroarylsubstituent durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann, R² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C₂_₃-Alkenylgruppe oder eine C_1-3-Alkoxy- oder C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, R³ eine Hydroxy- oder Aminogruppe, R⁴ eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-akoxy-, C_1-3-Alkyloxy-carbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist, eine 1-H-Pyridonyl- oder 1-(C_1-3-Alkyl)-pyridonylgruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkyleniminogruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können mit der Maßgabe, daß eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppen durch genau eine -CH₂- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, und R⁵ eine Gruppe der Formel -CH₂-NHR⁶, in der R⁶ ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)-NH₂, in der ein Wasserstoffatom durch eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe ersetzt sein kann, bedeuten, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyloder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich zwei Stickstoffatome enthält, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoftatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoftatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, und wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R², R³, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹ eine 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-ylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Amino-C₁_₃-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Aminomethyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeutet, wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkylund Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in denen R¹, R², R³ und R⁵ wie in Anspruch 2 definiert sind und R⁴ eine Phenyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Isoxazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkyl oxy-carbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyloxy-, Carboxy-, C₁_₃-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet, wobei die oben erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen lineare und verzweigte Alkylund Alkoxygruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (1) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenyl]-3-phenyl-propionamid, (2) 2-(5-Amidino-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid, (3) 2-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl-propionamid, in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, C_1-10-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines Salzes gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrombotischen Wirkung.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Carbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der R³ und R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, wobei die Reste R³ und R⁴ gegebenenfalls vor der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppe geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden, R⁵ eine Cyanogruppe, eine geschützte Aminomethylgruppe oder eine durch eine Carbamatgruppe geschützte Amindinogruppe darstellt und Z¹ eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Abgangsgruppe wie beispielsweise eine C_1-6-Alkoxy-carbonyloxy-, C_1-6-Alkyl-carbonyloxy- oder 2,6-Dichlorphenylcarbonyloxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, acyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine gegebenenfalls mit den in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Gruppen substituierte Amidino- oder Aminomethylverbindung übergeführt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine gegebenenfalls durch eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Hydroxy, C_1-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe substituierte Amidinogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und Z² eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H – R⁷NR⁸ (V), in der R⁷ ein Wasserstoffatom und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy, C_1-5-Alkyloxy-, Benzyloxy- oder Phenyloxygruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituierte Aminomethylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, katalytisch hydriert und die so erhaltene Aminomethylverbindung gegebenenfalls anschließend mit einer Verbindung der Formel R⁹ – Z³ (VII), in der R⁹ eine C_1-10-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und Z³ eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.