JP3782834B2 - 鎮痛抗炎症貼付剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ラセミ体である２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸［別称：フルルビプロフェン］から光学分割されたＳ−（＋）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸［以下、Ｓ−（＋）−ＦＰと略記する］を薬効成分として含有する非ステロイド系鎮痛抗炎症貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ハップ剤並びにプラスター剤に大別される貼付剤は、薬効成分及び膏体基剤を主要成分として含有し、さらに必要に応じて、粘着付与剤、軟化剤、さらには経皮吸収に役立つ溶解助剤などを含有する膏体と、この膏体を層状に担持する可撓性支持体とで構成されるのが一般的である。そして、非ステロイド系鎮痛抗炎症貼付剤にあっては、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、エモルファゾン、ジフルニサル、オキサプロジン、ジクロフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナック、アンフェナック、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、スプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、チアプロフェン、トルメチン、ナプロキセン、プラノプロフェン、プロチジン酸、フェンチアザク、スリンダク、クリダナク、ロキソプロフェン、ロベンザリッド、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メフェナム酸などの外、これらの塩及びエステルなどから選ばれる１種又は２種以上の非ステロイド系鎮痛抗炎症薬が、薬効成分として通常用いられている。
【０００３】
非ステロイド系鎮痛抗炎症貼付剤に限らず、各種の貼付剤に於いて最も重要なことは、患部に貼付剤の薬効成分を効率よく経皮投与できることであって、これを実現するために、従来技術は幾つかの提案を行っている。
例えば、特開昭６４−４０４２０号公報は、非ステロイド系鎮痛抗炎症薬の膏体基材への溶解性を増大させると共に、経皮吸収性を増加させる目的で、膏体基材としてスチレン・イソプレン・スチレンのブロック共重合体を、粘着付与剤としてポリテルベン樹脂、テルペンフェノール樹脂又は石油樹脂を、軟化剤として流動バラフィンを、そして溶解助剤としてハッカ油を使用することが教示されている。また、特開平４−３２１６２４号公報では、鎮痛抗炎症薬の１種である４−ビフェニル酢酸（別名：フェルビナク）及びそのエチルエステル（別名：フェルビナクエチル）の膏体基材への溶解性を向上させるべく、膏体基材にスチレン・イソプレン・スチレンのブロック共重合体を選択し、これをクロタミトンと併用することを教えている。
【０００４】
ところで、上記した各種の非ステロイド系鎮痛抗炎症薬のなかにあって、フルルビプロフェンは右旋性のフルルビプロフェンと左旋性のフルルビプロフェンとの等分混合物であるラセミ体として合成されるが、従来はこのラセミ体の分割が著しく困難であった。このため、非ステロイド系鎮痛抗炎症薬としてフルルビプロフェンを用いる場合には、ラセミ体のままこれを使用するのが従来の慣例であった。
然るに、ラセミ体であるフルルビプロフェンは、特公昭６２−６５３６号公報に「光学活性２−アリールプロピオン酸の製造方法」と題して記載された方法によって、右旋性のフルルビプロフェンと左旋性のフルルビプロフェンとに分割することができる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の一つは、貼付剤用の鎮痛抗炎症薬としての効能がラセミ体のフルルビプロフェンより、右旋性のフルルビプロフェンの方が格段に優れていることに着目して、薬効成分として、右旋性のフルルビプロフェン、すなわち、Ｓ−（＋）−ＦＰを使用した非ステロイド系鎮痛抗炎症貼付剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、右旋性のフルルビプロフェンを溶解乃至は分散させるのに適した膏体基材、その粘着付与剤、さらには、右旋性のフルルビプロフェンの経皮吸収を促進する助剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明において、薬効成分として使用するＳ−（＋）−ＦＰは、先に紹介した特公昭６２−６５３６号公報に記載されている方法によって、ラセミ体のフルルビプロフェンから取得することができる。
すなわち、不活性有機液体希釈剤、例えば、石油留分と、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸の光学活性α−モノ置換アルキルアミンエナンチオーマー塩との混合物を、少なくとも８０℃の温度に加熱し、この場合、前記のアミンと希釈剤はラセミ酸とアミンの塩が操作温度で希釈剤に０．１〜１０％Ｗ／Ｖの溶解度を示すように選択し、塩の一部が希釈剤に不溶で残るようにして、塩の酸成分の一方の光学異性体の一部を、そのエナンチオーマーに変換し、そのエナンチオーマーが増加し他に比し増量した酸成分の塩を集めた後、これを希塩酸又は希硫酸で酸性にし、次いでエーテル抽出することにより、Ｓ−（＋）−ＦＰを得ることができる。
尚、本発明は薬効成分としてラセミ体のフルルビプロフェンに代えて、右旋性のＳ−（＋）−ＦＰを使用するものであるから、この点でラセミ体のフルルビプロフェンを使用した従来の貼付剤と区別されるが、本発明の貼付剤にはラセミ体のフルルビプロフェンを除く、従来公知の非ステロイド系鎮痛抗炎症薬を配合することができる。
【０００７】
本発明の貼付剤には、可撓性支持体に塗布展延される膏体が油性組成物からなるプラスター剤と、水性組成物からなるハップ剤を包含される。
まず、本発明のプラスター剤について説明すると、その支持体には薬効成分Ｓ−（＋）−ＦＰが実質的に透過しない可撓性のシート状物であれば、種類を問わず使用できる。本発明で使用可能なシート状物を具体的に例示すれば、織布、不織布などのほか、ポリオレフィンフィルム（特にポリエチレンフィルム）、ポリエステルフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、塩化ビニルフィルム、ウレタンアロイ並びにウレタン・塩化ビニル共重合体フィルム、エチレン・ビニルアセテートフィルム、ポリ塩化ビニリデン無延伸多層フィルムなどのプラスチックフィルム；アクリルまたはポリスチレンポリブタジエンとポリイソプレンとのブレンドからなる発泡体フィルム；上記フィルムに金属を蒸着したフィルム、さらには、これら各フィルムの２種以上と積層したシートなどを挙げることができる。
支持体の厚さは通常約５００μｍ以下、好ましくは３０〜５００μｍの範囲とすることが適当である。
【０００８】
支持体に塗布展延される膏体は、薬効成分Ｓ−（＋）−ＦＰと膏体基剤を必須成分とし、必要に応じてこれに粘着付与剤、軟化剤、溶解・吸収促進助剤などを配合して調製される。本発明のプラスター剤にあっては、膏体に配合する薬効成分の量は、膏体を支持体に塗布展延させた状態において、上記の薬効成分が通常は５０〜１０００μｇ／ｃｍ² 、好ましくは７０〜５００μｇ／ｃｍ² の存在密度で、支持体上に存在するよう調整される。
本発明のプラスター剤では膏体基剤として、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する）又はこの共重合体にメチルメタクリレートをグラフト重合させた変性共重合体（以下、ＳＩＳ−ＭＭＡと略記する）を使用する。ＳＩＳはカリフレックスＴＲ１１０７又はＴＲ１１１２なる商品名（シェル化学製）で、市場から入手可能である。また、ＳＩＳ−ＭＭＡは放射線重合法でＳＩＳにメチルメタクリレートをグラフト重合させて得ることができ、この変性共重合体に於けるメチルメタクリレートの含量は、５〜１０重量％の範囲にあることを可とする。ＳＩＳ又はＳＩＳ−ＭＭＡの膏体全体に対する配合量は、これら両者を併用する場合も、単独で使用する場合も、通常は１０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％の範囲にある。そして、両者を併用する場合は、ＳＩＳ／ＳＩＳ−ＭＭＡの重量比を１：５〜５：１の範囲で選ぶことができる。
【０００９】
本発明のプラスター剤における膏体基剤には、Ｓ−（＋）−ＦＰの薬効並びにその経皮吸収性を損なわない限り、ＳＩＳ及びＳＩＳ−ＭＭＡ以外の膏体基剤を使用しても差し支えない。そのような膏体基剤としては、ブチルゴム、ポリイソブチレン、スチレン・ブタジエンゴムなどの合成ゴムやアクリル酸樹脂が使用可能である。このアクリル樹脂としては、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体及び上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の官能性モノマーとの共重合体が好ましい。
尚、上記した（メタ）アクリル酸アルキルエステルの具体例を例示すると、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどを挙げることができる。
脱蛋白天然ゴムもＳＩＳ又はＳＩＳ−ＭＭＡと併用可能な膏体基剤の一つである。脱蛋白天然ゴムとは、天然ゴムを蛋白分解酵素で処理し、天然ゴム中に通常５％程度含まれるところの即時型アレルギーの原因物質である蛋白質を除去したものを意味する。本発明で使用する薬効成分Ｓ−（＋）−ＦＰは蛋白結合性が強いので、脱蛋白天然ゴムをＳＩＳ又はＳＩＳ−ＭＭＡと併用しても、薬効成分の経皮吸収性が阻害されることがない。
上記した合成ゴム、アクリル樹脂、脱蛋白天然ゴムなどの他の膏体基剤を本発明のプラスター剤に使用する場合には、その使用量は合計で膏体基剤全量の２０重量％以下とすることを可とする。
【００１０】
本発明のプラスター剤に於ける粘着付与剤としては、ロジンエステル樹脂、ポリテルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、クマロン・インデン樹脂、石油樹脂が使用可能であるが、なかでもロジンエステル樹脂が、特に、低沸点留分を除去生成した水添ロジンエステル樹脂（具体例：エステルガムＨＧ、荒川化学製）が好ましい。
なお、ポリテルペン樹脂としては、安原油脂製のＹＳ−レジン、ハーキュリーズ製のピコライトなどがあり、テルペンフェノール樹脂としては、安原油脂製のＹＳ−ポリスターがあり、石油樹脂としては、日本ゼオン製のクイントン、荒川化学製のアルコン、エクソン製のエスコレッツなどがある。
粘着付与剤の配合量は、膏体全量基準で１０〜６０重量％、好ましくは２０〜５０重量％の範囲で選ばれる。
【００１１】
本発明のプラスター剤にはまた、薬効成分Ｓ−（＋）−ＦＰの経皮吸収性を促進する助剤、すなわち、経皮吸収促進剤を配合することが好ましい。この経皮吸収促進剤としては、ハッカ油又は多価アルコール中鎖脂肪酸エステル（具体例；日光ケミカルズ製のセフソール）を使用することができる。この両者は単独使用でも混合使用でもよく、混合使用する場合のハッカ油対多価アルコール中鎖脂肪酸エステルの重量比は、１：５〜５：１の範囲とすることが好ましい。経皮吸収促進剤の配合量は、膏体全量基準で０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％の範囲にある。
本発明のプラスター剤にはさらに、例えば流動パラフィンなどの軟化剤を配合できるほか、公知の老化防止剤、充填剤（無機化合物）その他を任意に配合することができる。
【００１２】
次に、本発明に係るハップ剤について言えば、上記したプラスター剤用支持体が、ハップ剤でも使用可能である。
本発明のハップ剤は、従来のハップ剤と同様、湿潤溶解剤である精製水と薬効成分と膏体基剤を必須成分とし、必要に応じてこれに保湿剤、無機充填剤、稠度調整剤、架橋剤などを配合した膏体を、支持体に塗布展延して調製されるが、本発明のハップ剤にあっては、薬効成分としてＳ−（＋）−ＦＰを使用し、当該薬効成分の膏体への配合量は、膏体を支持体に塗布展延させた状態において、上記の薬効成分が通常は５０〜１０００μｇ／ｃｍ² 、好ましくは７０〜５００μｇ／ｃｍ² の存在密度で支持体上に存在するよう調整される。
また、膏体基剤としては、本発明の場合、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）と、ポリアクリル酸ナトリウムとを併用することを可とする。ＣＭＣの配合量は１〜６重量％、好ましくは２〜４重量％の範囲で選ばれ、ポリアクリル酸ナトリウムの配合量は１〜１５重量％、好ましくは３〜１０重量％の範囲で選ばれる。
【００１３】
本発明のハップ剤の膏体には、粘着付与剤として日本カーバイド工業製のニカゾールＴＳ−６２０、日本アクリル化学製のプライマルＮ−５８０ＮＦなどのポリアクリル酸アルキルエステルを配合することが好ましく、その配合量は１〜２０重量％、好ましくは３〜１２重量％の範囲にある。
本発明のハップ剤にはまた、薬効成分Ｓ−（＋）−ＦＰの経皮吸収性を促進する助剤、すなわち、経皮吸収促進剤を配合することが好ましい。この経皮吸収促進剤としては、ハッカ油及び多価アルコール中鎖脂肪酸エステル（具体例；日光ケミカルズ製のセフソール）を使用することができる。この両者は単独使用でも混合使用でもよく、混合使用する場合のハッカ油対多価アルコール中鎖脂肪酸エステルの重量比は、１：５〜５：１の範囲とすることが好ましい。経皮吸収促進剤の配合量は、０．１〜４重量％、好ましくは０．３〜２．０重量％の範囲にある。
本発明のプラスター剤にはさらに、例えばカオリンなどの無機充填剤、グリセリンなどの保湿剤その他を任意に配合することができる。
【００１４】
【発明の効果】
本発明の貼付剤は、薬効成分としてＳ−（＋）−ＦＰを選択すると共に、膏体基剤として当該薬効成分に特に相応しい物質を使用している関係で、次のような効果が得られる。
（１）薬効成分が効率よく、かつ持続的に膏体から放出され、経皮吸収されるので、優れた薬理効果が持続的に得られる。
（２）貼付剤はそれ自体粘着力が強く、安全性も高い。
（３）薬効成分は膏体中に安定に存在する。
このほか、膏体中に粘着付与剤としてロジンエステル樹脂（プラスター剤の場合）やポリアクリル酸アルキルエステル（ハップ剤の場合）と配合し、経皮吸収促進剤としてハッカ油又は多価アルコール中鎖脂肪酸エステルを配合することにより、貼付剤の皮膚への粘着力、薬効成分の放出性乃至は経皮吸収性を一段と向上させることができる。
【００１５】
【実施例】
表１に示す膏体基剤と軟化剤を加熱加圧式混練機で混練し、これに粘着付与剤を加えてさらに混練した。次いで、ハッカ油とセフソールの混合液にＳ−（＋）−ＦＰを溶解させた溶液を、上記の混練物に加えて均一になるまで混練し、この混練物を支持体上に塗布展延して膏体層を形成させた。しかる後、膏体層を離型紙で被覆し、所望のサイズに切断して本発明のプラスター剤を得た。
また、表２に示す組成の膏体前駆物を支持体に展延して本発明のハップ剤を得た。
尚、表１、表２に示す各貼付剤は、いずれも同一面積に同一量（２０mg／７×１０cm² ）のＳ−（＋）−ＦＰが含まれるよう調製した。
【００１６】
【表１】

【００１７】
【表２】

【００１８】
薬効試験１ −インビトロ試験− ヘアレスラット（体重１７０ｇ）をペントバルビタール麻酔下、腹部の毛を毛刈り鋏で除毛して腹部皮膚を摘出した。この摘出皮膚を縦型セル（有効透過面積：２．８３cm² ．セル容量：１６ml）に装着し、この皮膚上に直径１．９cmの供試貼付剤を貼付した。次いで、セルを３７℃に保温しつつ、セル内のレシーバー液を電磁撹拌機で撹拌し、一定時間毎にレシーバー液０．５mlを採取し、液中のＳ−（＋）−ＦＰ濃度を測定した。
結果を図１に示す。図中のｍｅａｎは平均値を、ＳＥは標準誤差を、ｎは被験数をそれぞれ示す。
薬効試験２ −インビボ試験− ２５％ウレタン水溶液１．０mlを腹腔内投与してヘアレスラット（体重１９０ｇ）を麻酔させた後、毛刈り鋏で腹部を除毛して固定器に固定し、３８℃前後に加温した電気毛布の上に載せて保温した。次に、体重当たり３５cm² ／kgの供試貼付剤を除毛腹部に貼付し、中央３×５cmの部分を定性濾紙に置換したサージカルテープ（住友３Ｍ製）にて固定した。貼付剤の貼付期間を３０時間とし、貼付剤剥離後３時間目まで、ラットの頚動脈より血液０．３mlを採血して血漿を分離後、血漿中のＳ−（＋）−ＦＰ濃度を測定した。
結果を図２に示す。
薬効試験３
ウイスター系ラット（体重約１４５ｇ）を１群８匹とし、各ラットの右後肢容積を測定後、右後肢の足蹠に供試貼付剤（３．０×３．５cm）を貼付した。６時間後貼付剤を剥離し、その足蹠皮下に直ちに１．０％ラムダカラゲニン生理食塩水溶液０．１mlを皮下投与し、３時間後に足容積を測定した。
試験前の足容積と試験後の足容積とから浮腫率を、またコントロール群（無処理）との差から抑制率を求めた。結果を表３に示す。
【００１９】
【表３】

【００２０】
薬効試験４
ウイスター系ラット（体重約１１０〜１３０ｇ）を１群１０匹とし、試験前日に麻酔下で電気カミソリにて各ラットの右後肢の除毛を行い、試験１８時間前に１％硝酸銀水溶液０．１mlをラット右膝関節腔内に注射して炎症を惹起させた。試験当日はこの右膝関節を５回屈曲させ、５回とも啼鳴を発した個体を体重平均がほぼ同等になるように群分けし、炎症膝関節に供試貼付剤を３時間貼付した。貼付剤を剥離後、４．５時間から７．５時間まで１時間毎に炎症足関節を５回屈曲させて啼鳴の有無を判定し、啼鳴回数にてスコアー値として、疼痛抑制効果を測定した。結果を表４に示す。
【００２１】
【表４】

【図面の簡単な説明】
【図１】薬効成分Ｓ−（＋）−ＦＰの皮膚透過性（インビトロ）を示すグラフである。
【図２】血漿中のＳ−（＋）−ＦＰの濃度推移を示すグラフである。

Claims (2)

1. 非ステロイド系鎮痛抗炎症薬と膏体基剤を含有する膏体を、支持体の片面に塗布展延してなる鎮痛抗炎症貼付剤において、前記の鎮痛抗炎症薬がＳ−（＋）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸であり、前記の膏体基剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体又は当該共重合体にメチルメタクリレートをグラフト重合させた変性共重合体であり、前記の膏体が粘着付与剤としてロジンエステル樹脂を、経皮吸収促進剤としてハッカ油及び多価アルコールの中鎖脂肪酸エステルを含有するることを特徴とする非ステロイド系鎮痛抗炎症貼付剤。
2. 非ステロイド系鎮痛抗炎症薬と膏体基剤を含有する膏体を支持体の片面に展延塗布してなる鎮痛抗炎症貼付剤において、前記の鎮痛抗炎症薬がＳ−（＋）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸であり、前記の膏体基剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムとポリアクリル酸ナトリウムとで構成され、前記の膏体が粘着付与剤としてロジンエステル樹脂を、経皮吸収促進剤としてハッカ油及び多価アルコールの中鎖脂肪酸エステルを含有することを特徴とする非ステロイド系鎮痛抗炎症貼付剤。

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