JP3670309B2 - 二環性複素環化合物 - Google Patents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、血管新生が重要な役割を果す疾患、すなわち糖尿病性網膜症、各種慢性炎症、リウマチ、乾癬さらに悪性固形腫瘍の増殖と転移の治療に有用な血管新生阻止作用を有する新規二環性複素環化合物またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血管新生は種々の疾病、すなわち糖尿病性網膜症、各種炎症性疾患( リウマチ、乾癬等) および固形癌の増殖および転移等において、その病態の進行過程に極めて深く関与している。したがって血管新生を阻止することによりこれら疾患の進行を制御、治療することが可能と考えられ、種々の研究者らにより血管新生阻止薬の研究が進められてきた。
【０００３】
例えば、プロタミン（Nature, 297:307, 1982)、ヘパリンと酢酸コーチゾンの併用（Science, 221:719, 1983) 、フマギリンおよびその誘導体（Nature, 348:555, 1990 ）等が血管新生を阻止すると報告されている。また α-interferon も血管新生阻止作用を示すことが知られており、小児の致死性血管腫に著効を示したことも報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながらこれら化合物の血管新生阻止活性はいまだ十分ではないか、活性の持続性に問題があること、それぞれ細胞毒性、発熱、出血等の副作用があることが問題であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、本発明の二環性複素環化合物が強い血管新生阻止活性を有し、副作用が少ない化合物であることを見いだし、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の構成】
本発明は
一般式
【０００７】
【化１２】
【０００８】
［式中、ｎは１〜３の整数を意味し、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して
水素原子、または
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、
Ｒ3は
ヒドロキシル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6ハロゲノアルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ2〜Ｃ3アルケニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、または
アリール基を意味し、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して
水素原子、
Ｃ1〜Ｃ18アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ3アルキル基、
ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
Ｃ2〜Ｃ18アルケニル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
フェニルスルホニル基、または
基
【０００９】
【化１３】
【００１０】
（ａは０〜６の整数を意味し、
Ｑは、アリール基、
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基、または
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味し、
これらＱは次の置換基を１から３個有してもよい。なお、これら置換基は同一あるいは異なってもよい。
【００１１】
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
【００１２】
【化１４】
または基
【００１３】
【化１５】
【００１４】
（Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基またはアリール基を意味し、
Ｙは単結合または酸素原子を意味し、
Ｒ6は水素原子またはＣ1〜Ｃ3アルキル基を意味し、
ｂおよびｃはそれぞれが０から６の整数を意味する。なお、Ｘがアリール基の場合、
−（ＣＨ2）b−で表されるメチレン鎖、
ｂが０である時のＣＯＯＲ6またはＹ、あるいは
Ｙが単結合でｂとｃが共に０であるときの−ＣＨ3
の結合位置は該アリール基のいずれの位置でも良い。））を意味する。］
で表される二環性複素環化合物およびその塩に関する。
【００１５】
本発明化合物の置換基について以下に説明する。
【００１６】
なお、炭素数が１から６のものをＣ1 〜Ｃ6 と表し、数の違う場合もこれに準じて表現する。
【００１７】
ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１８】
アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基が挙げられる。
【００１９】
シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等の３員環から６員環の大きさのものを挙げられる。
【００２０】
ハロゲノアルキル基とは、ハロゲン原子がアルキル基に置換した構造を有する。例えば、クロロメチル、ブロモエチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。ハロゲン原子のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２１】
シアノアルキル基とは、シアノ基がアルキル基に置換した構造を有する。シアノ基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２２】
アルコキシル基とは、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル等のものが挙げられる、アルキル部分は直鎖状でも良いが、分岐鎖状でも良い。
【００２３】
シクロアルコキシル基とは、３員環から６員環の大きさのもので環にヒドロキシル基が置換してもよい。
【００２４】
アルケニル基とは、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル基を挙げられる。
【００２５】
アルコキシアルキル基とは、アルコキシル基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられる。アルコキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２６】
アルコキシカルボニルアルキル基とは、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分が直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）がアルキル基に置換した構造を有する。例えばエトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル等が挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２７】
カルボキシアルキル基とは、カルボキシル基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばカルボキシエチル、カルボキシプロピル等が挙げられる。カルボキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２８】
アルコキシアルコキシル基とは、アルコキシル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ等が挙げられる。アルコキシル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２９】
アルコキシカルボニルアルコキシル基とは、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分がの直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、１−メトキシカルボニルエトキシ、などが挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３０】
カルボキシアルコキシル基とは、カルボキシル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ等が挙げられる。カルボキシル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３１】
アルケニルアルコキシル基とは、アルケニル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、ビニルメトキシ、ビニルエトキシ、アリルメトキシ、アリルエトキシ等が挙げられる。アルケニル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３２】
ヒドロキシアルキル基とはアルキル基にヒドロキシル基が置換したものを意味する。ヒドロキシル基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に制限されない。
【００３３】
アリール基とは、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００３４】
複素環基とは、窒素、硫黄または酸素原子から選択された原子を環中に１個または複数個有する飽和または不飽和の５から８員環構造で、例えばピリジル、ピラジル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジル、ピペリジル、モルフォリル等が挙げられる。
【００３５】
二環性複素環基とは上記複素環基とベンゼン環からなる二環性構造で、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００３６】
これらアリール基、複素環基および二環性複素環基は置換基を１から３個有していてもよい。
【００３７】
置換基としては
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
【００３８】
【化１６】
または基
【００３９】
【化１７】
【００４０】
（Ｘ、Ｙ、Ｒ6 、ｂおよびｃは前記と同じ）
が挙げられる。
【００４１】
これら、置換基のうち、好ましいものとしてはハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチオ基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシル基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４２】
さらに好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルコキシル基、アルコキシアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４３】
最も好ましいものとしては、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、Ｃ１〜Ｃ10アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシＣ2〜Ｃ５アルコキシル基、カルボキシＣ2〜Ｃ５アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ３アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ2〜Ｃ５アルコキシル基、Ｃ1〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ2〜Ｃ５アルキルチオ基、Ｃ3〜Ｃ１０アルキルチオ基、Ｃ3〜Ｃ１０アルキルスルホニル基、Ｃ3〜Ｃ７アルコキシＣ2〜Ｃ５アルコキシル基、Ｃ3〜Ｃ７アルコキシＣ2〜Ｃ５アルキルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
特に好ましいものとしては、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ10アルキル基が挙げられる
置換基の数としては、ハロゲン原子あるいはアルコキシル基のときは１個あるいは２個が好ましい。ハロゲン原子あるいはアルコキシル基以外の置換基の場合は１個が好ましい。
【００４５】
本発明化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ5として好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００４６】
Ｒ１およびＲ２としては、
水素原子
Ｃ１〜Ｃ3アルキル基が好ましい。
【００４７】
Ｒ３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１ 〜Ｃ６アルキル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
Ｃ２〜Ｃ３アルケニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基または
アリール基が好ましい。
【００４８】
Ｒ４としては
水素原子、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ３アルキル基または
ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基が好ましい。
【００４９】
Ｒ５としては
Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基
Ｃ１〜Ｃ１８アルケニル基
あるいは基
【００５０】
【化１８】
【００５１】
が好ましい。
【００５２】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが好ましい。
【００５３】
本発明化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５としてさらに好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００５４】
Ｒ１およびＲ２としては、
水素原子
Ｃ１〜Ｃ３アルキル基がさらに好ましい。
【００５５】
Ｒ３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ３アルキル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
Ｃ２〜Ｃ３アルケニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基または
アリール基がさらに好ましい。
【００５６】
Ｒ４としては
水素原子、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ３アルキル基または
ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基がさらに好ましい。
【００５７】
Ｒ５としては
Ｃ６〜Ｃ１８アルキル基
Ｃ６〜Ｃ１８アルケニル基
あるいは基
【００５８】
【化１９】
【００５９】
においてaが０の場合で、Qとしては、炭素数６から１２のアリール基、5から６員環の複素環基、５から６員環の複素環基とベンゼン環からなる複素環基がさらに好ましい。ただし、これらは置換基を１から3個有していてもよい。
【００６０】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものがさらに好ましい。
【００６１】
本発明化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として特に好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００６２】
Ｒ１およびＲ２としては、水素原子が特に好ましい。
【００６３】
Ｒ３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
シアノＣ２〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ２アルコキシメチル基、
エトキシカルボニルエチル基、
カルボキシＣ２〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、
エトキシカルボニルメトキシ基、
カルボキシメチルオキシ基、
ビニルメトキシ基または
フェニル基が特に好ましい。
【００６４】
Ｒ４としては
水素原子、
メチル基、
シアノエチル基または
ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
【００６５】
Ｒ５としては
Ｃ８〜Ｃ１８アルキル基
オクチルデセニル基
あるいは基
【００６６】
【化２０】
【００６７】
においてａが０の場合で、Ｑとしては、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいビフェニル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルフォリノ基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が特に好ましい。
【００６８】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが特に好ましい。
【００６９】
本発明化合物の置換基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として最も好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００７０】
Ｒ３としては、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が最も好ましい。
【００７１】
Ｒ４としては
水素原子が最も好ましい。
【００７２】
Ｒ５としては
基
【００７３】
【化２１】
【００７４】
においてａが０、Ｑが置換基を有してもよいフェニル基の場合が最も好ましい。
【００７５】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが最も好ましい。
【００７６】
次に本発明化合物の合成法について説明する。
【００７７】
本発明の化合物は、Ｒ3 の置換基の種類によって合成法が異なるがそれぞれ下記に示す反応工程により合成することができる。なお、下記にはｎが１のチアゾロピリミジン誘導体の場合を示したが、ｎが２あるいは３の場合も同様にして合成することができる。
【００７８】
Ｒ ３ がヒドロキシル基およびアルコキシル基の場合（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【００７９】
【化２２】
【００８０】
縮合反応 ：
公知化合物（６）をカルボン酸の反応性誘導体とした後、式(VII)で表されるアミン類と反応させ式(VIII)で表される化合物を合成する。
【００８１】
反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
【００８２】
酸ハロゲン化物としては、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物が知られているが、塩化物が好ましい。ハロゲン化試薬として塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いる。
【００８３】
反応溶媒として、クロロホルム、ジクロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を用いて、反応温度０から１００℃の範囲で行い、反応時間は１０分から１０時間でよいが、通常３０分から２時間の範囲で充分である。また、式（６）で表されるカルボン酸を式(VII)で表されるアミンとN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用いて反応させることによっても、式(VIII)で表される化合物を得ることができる。
【００８４】
ハロゲン化 (VIII→IX) ：
式(VIII)で表される化合物をスルフリルクロリドまたはＮ−クロロコハク酸イミド等を用いてクロル化するか、臭素を用いて臭素化することにより式(IX)で表される化合物が得られる。
【００８５】
反応溶媒としてエーテル、四塩化炭素を用い、反応温度０℃から室温で反応させ、反応時間は１５分から６時間でよい。ハロゲン化試薬は式(VIII)で表される化合物に対して１．０から１．５当量を用いるのが望ましい。式(IX)で表される化合物は、精製してもよいが多くの場合未精製のまま次反応に用いることができる。
【００８６】
閉環反応 (IX→I) ：
式(IX)で表される化合物と式(IV)で表されるピリミジン−２−チオールあるいはその互変異性体との閉環反応により、Ｒ３がヒドロキシル基である式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００８７】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、メチルエチルケトン、ジオキサン等が用いられる。
【００８８】
反応温度は室温から１８０℃でよく、反応時間は１時間から４８時間程度で良い。
【００８９】
Ｒ３がアルコキシル基の化合物は、Ｒ３がヒドロキシル基の化合物とアルコールをジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとのコンプレックスに反応させることにより、Ｒ３がアルコキシル基である式(I)で表される化合物が得られる。
【００９０】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、エーテル、ＴＨＦ等が用いられる。反応温度は−８０℃から室温で良く、反応時間は３０分から１２時間で良い。
Ｒ ３ が前記の定義のヒドロキシル基およびアルコキシル基でない場合（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は前記と同じ。Ｒ’はアルキル基を意味する。）
【００９１】
【化２３】
【００９２】
クロル化 (II→III) :
式(II)で表されるベーターケトエステルをクロル化試薬としてスルフリルクロリドまたはN-クロロコハク酸イミド等を用いてクロル化することにより式(III)で表される化合物が得られる。
【００９３】
反応は反応溶媒としてエーテル、四塩化炭素等を用い、反応温度 0℃から室温で反応時間15分から 6時間で完結する。
【００９４】
クロル化剤は式(II)の化合物に対して１．０から１．５当量用いるのが望ましい。得られた式(III) の化合物は、 精製してもよいが多くの場合未精製で次反応に用いることができる。
【００９５】
閉環反応(III→V) および加水分解(V→VI) ：
閉環反応は、式(III)で表されるクロル体と式(IV)で表されるピリミジン-2- チオールあるいはその互変異性体との閉環反応により、 式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルが得られる。
【００９６】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、メチルエチルケトン、 ジオキサン等が用いられる。
【００９７】
反応温度は室温から 180℃でよく、反応時間は 1時間から 48 時間で良い。得られた式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルは、単離精製してもよいが多くの場合、このまま次の加水分解反応を行う。
【００９８】
加水分解反応は、式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルを、例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基存在下あるいは塩酸、臭化水素酸等を用いて酸性条件下で行うことができる。 または、塩酸、 臭化水素ガスなどを含有するメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、 およびジオキサン等の溶媒中でも行うことができる。
【００９９】
反応時間は1時間から 12 時間でよく、反応温度は室温から 100℃程度で良い。
【０１００】
なお、式(III)で表されるクロル体と式(IV)で表されるピリミジン−２−チオールあるいはその互変異性体を、塩化水素ガス、臭化水素ガスなどを含有するメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、およびジオキサン等の溶媒中で反応させると閉環反応に続いて加水分解反応が起こり、式(VI)で表されるチアゾロピリミジン−２−カルボン酸を同一反応系で合成することができる。この場合反応温度は室温から１００℃で反応時間は１時間から１２時間でよい。
【０１０１】
縮合反応 (VI→I) :
式(VI)で表されるカルボン酸を反応性誘導体とした後、 (VII)式で表されるアミン類と反応させ式 (I)で表される本発明化合物を合成することができる。
【０１０２】
反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
【０１０３】
反応は無水条件が好ましく、反応溶媒としてはピリジンがよいが、酸ハロゲン化物の性質によっては、ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリルをピリジンと混合して用いる。
【０１０４】
触媒としてジメチルアミノピリジンを用いて、反応温度は室温から 180℃の範囲で実施できるが、80℃から 100℃が好ましい。反応時間は 1時間から 48 時間でよい。
【０１０５】
酸ハロゲン化物としては、 フッ化物、 塩化物、 臭化物及びヨウ化物が知られているが、 塩化物が好ましい。 ハロゲン化試薬として塩化チオニル、 塩化ホスホリル、 五塩化リン、 三塩化リン等を用いる。
【０１０６】
酸ハロゲン化物は、 エーテル類を用いて単離できるが、 多くの場合精製操作は不必要であり過剰な試薬を除去するだけで次反応に充分使用可能である。 また、式(VI)で表されるカルボン酸を式(VII) で表されるアミンとＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤を用いて反応させることによっても、式 (I)で表される本発明化合物を得ることができる。
【０１０７】
以上の反応工程から得られた本発明化合物のうち、カルボキシル基を有する化合物（Ｒ3がカルボキシアルキル基またはカルボキシアルコキシル基の場合、Ｒ4またはＲ5がカルボキシアルキル基の場合あるいはＲ6が水素原子の場合）は、対応するエステル残基をメタノール、エタノール等の低級アルコール中、２から１０倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いて加水分解し本発明の化合物を得ることができる。反応温度は室温から１８０℃で、８０℃から１００℃が好ましい。反応時間は１時間から２４時間でよい。
【０１０８】
また、酸性条件下で塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を用いて、０℃から１００℃の反応温度で、３０分から１２時間の反応時間でも実施できる。
【０１０９】
以上の各工程で得られる化合物は、 溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段により分離できる。
【０１１０】
このようにして得られる化合物から遊離の一般式 (I)の化合物を得るためには、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基で処理すればよい。 また必要に応じて、 この遊離の塩を例えば 塩酸、臭化水素酸、 リン酸 、シュウ酸、 クエン酸、 リンゴ酸等で処理すれば製薬学的に許容されうる、 対応する酸を得ることができる。
【０１１１】
上記反応工程中で原料として用いられる式(II)で表されるベーターケトエステルの多くは、公知化合物であるが、 化14 に示すようにJ.Org.Chem.Voll.43,2087(1978) に記載された、酸クロリド(1) とメロドラム酸(3) とをピリジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応するアルコールと処理する方法、あるいは、 J.Med.Chem.Voll.32,1571(1898) に記載された、カルボン酸(2) とメロドラム酸(3) とをＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応するアルコールと処理する方法によっても容易に得られる（式中、 R3はヒドロキシ、アルコキシの場合を除き前記に同じ、Ｒ´は前記に同じ。）。
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】
式(IV)で表される原料化合物（式中、Ｒ1，Ｒ2は前記に同じ）には、公知化合物も含まれるが、化15 に示すようにOrg.Soc.Coll. Vol 3, 394 あるいはJ.Med.Chem.18(5) 447(1975)に記載の方法に従って、ジアミン(5)と二硫化炭素と塩酸を反応させることで容易に得られる。
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】
式(VII) で表されるアミンの多くは公知化合物であり、ビフェニルタイプの化合物は、Tetrahedron Letter,vol.26,No49.5997(1985) に従って、合成できる。本発明の化合物は、 血管新生阻止作用を示し、 したがって血管新生が病態の発症、 進展に重要な役割をしめる各種疾患、 すなわち、 各種炎症性疾患、 リウマチ、 乾癬、 糖尿病性網膜症、 後水晶体線維増殖症、 角膜移植に伴う血管新生、 動脈硬化、 固形癌の増殖、 転移の治療および予防薬として有用である。
【０１１６】
化合物はそのまま、 もしくは公知の薬学的に許容される担体、 賦形剤などと混合した医薬組成物、 すなわち錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 注射剤、 坐剤等の全身用剤として経口的もしくは非経口的に投与することができる。
また点眼剤、 点鼻剤、 吸入剤、 軟膏類等の局所用剤としても投与することができる。 さらに、 これら化合物および医薬組成物は、 他の血管新生阻止剤、 すなわちDS-4152 等の硫酸化多糖類、 血管新生阻止性ステロイド、 フマギリン誘導体等と併用することができる。
【０１１７】
投与量は対象疾患、 その病態によっても異なるが、 たとえば、 成人には 1日につき体表面積あたり通常１mg/m2 から 300 mg/m2 程度である。
【０１１８】
つぎに、本発明を参考例および実施例で説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１９】
【実施例】
参考例１
t- ブチル 3- シクロブチル -3- オキソプロピオネート
【０１２０】
【化２６】
【０１２１】
塩化メチレン 100 ml とピリジン 15 mlの混液にメルドラム酸 12.2 g を溶解し、氷冷下、シクロブタンカルボキシクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸水溶液で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をtert-ブタノール 100 ml に溶解して、 5 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 100 g) に付しクロロフォルム溶出部より、 標記の化合物 7.8 gを油状物として得た。
【０１２２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.47(9H, s), 1.80 - 2.25(6H, m), 3.30(2H, s).
【０１２３】
参考例２
t- ブチル 3- オキソノナノエート
【０１２４】
【化２７】
【０１２５】
塩化メチレン 100 ml とピリジン 32 mlの混液にメルドラム酸 25.0 g を溶解し、氷冷下、ヘキサノイルクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタノール100 mlに溶解して、 3 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 22.0 g を油状物として得た。
【０１２６】
沸点 90 〜95℃ ( 3 mm Hg)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.89(3H, t), 1.49(9H, s), 1.25 - 2.53(8H, m), 3.34(2H, s).
【０１２７】
参考例３
t- ブチル 4- メチル -3- オキソペンタノエート
【０１２８】
【化２８】
【０１２９】
塩化メチレン 85 mlとピリジン 40 mlの混液にメルドラム酸 33.8 g を溶解し、氷冷下、イソブチルクロライド 25.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタノール100 mlに溶解して、 4 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 32.5 g を油状物として得た。
【０１３０】
沸点 68 〜76℃ ( 4 mm Hg)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.13(6H, d), 1.47(9H, s), 2.27(1H, m), 3.40(2H, s).
【０１３１】
参考例４
t- ブチル 5- エトキシカルボニル -3- オキソペンタノエート
【０１３２】
【化２９】
【０１３３】
塩化メチレン 400 ml に 5-エトキシカルボニルプロピオン酸 16.7 g とメルドラム酸 16.47 gを溶解し、 ジメチルアミノピリジン 20.94 gを溶解した。 ついで氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド 25.94 gを加え、 ついで室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾取し、 濾液の溶媒を留去し、 水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をtert-ブタノール 250 ml に溶解して、 12時間加熱還流した。溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 250 g) に付し、 ヘキサン:酢酸エチル (5:1)溶出部より、 標記の化合物 24.7 g を油状物として得た。
【０１３４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.27(3H, t), 1.49(9H, s), 2.26(2H, t), 2.88(2H, t), 3.42(2H, s).
4.16(2H, q).
【０１３５】
参考例５
N-(2- エトキシカルボニルエチル )-3,5- ジクロルアニリン
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】
3,5-ジクロルアニリン 5.0 gをジメチルホルムアミド 20 mlに溶解し、エチル 3-ブロモプロピオネート 6.16 g を加え、6 時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム：ヘキサン(1:1) で溶出し白色結晶 3.98 g を得た。
【０１３８】
融点 72 〜74℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.27(3H, t), 2.58(2H, t), 3.40(2H, t), 4.12(2H, q), 6.46(2H, d),
6.67(1H, t).
【０１３９】
参考例６
4-n- ヘプチルチオアニリン
【０１４０】
【化３１】
【０１４１】
4-アミノチオフェノール 5.90 g をアセトニトリル 100 ml に溶解し、トリエチルアミン 6.57 mlと n- ヘプチルブロマイド 8.44 g を加えて室温で18時間撹拌した。 析出した結晶を濾去し溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g)にてクロロホルムで精製し標記の化合物 6.06gを得た。
【０１４２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.8 - 0.95(3H, m), 0.9 - 1.7(10H, m), 2.76(2H, t), 3.61(2H, brs),
6.59(2H, dd), 7.21(2H, dd).
【０１４３】
参考例７
4-n- ヘプチルスルフォニルアニリン
【０１４４】
【化３２】
参考例６で合成した 4-n- ヘプチルチオアニリン 2.17 g を塩化メチレン 50 mlに溶解し、 氷冷下 m- クロル過安息香酸 5.53 g を少しずつ加える。 反応液を室温で 6時間半撹拌後、 飽和重層水溶液を加え、 クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 30 g)にて精製し、標記の化合物 0.97 g を得た。
【０１４５】
融点 91 〜92℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.7 - 1.0(3H, m), 1.0 - 1.8(10H, m), 2.9 - 3.2(2H, m),
4.4(2H, brs), 6.69(2H, d), 7.60(2H, d).
参考例８
メチル 3'- ニトロ - ビフェニル -4- カルボキシレート
【０１４６】
【化３３】
4-ブロモフェニル酢酸 6.4 gをトルエン 60 mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.04 g と 2M 炭酸ナトリウム水溶液 30 mlを加え、窒素気流下3-ニトロフェニルホウ酸 5.0 gのメタノール 15 ml溶液を加え 80 ℃で 11時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、セライト濾過の後、有機層を 2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノールに加熱溶解し、活性炭処理し、放冷し析出した結晶を濾取、硫酸マグネシウムで乾燥し、標記の化合物 3.8 gを得た。
【０１４７】
融点 136〜141℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
3.96(3H, s), 7.65(1H, t), 7.70(2H, d), 7.95(1H, m), 8.16(2H, d),
8.25(1H, m), 8.47(1H, m).
元素分析 C14H11NO4として
計算値 : C,65.37 ; H,4.31 ; N,5.45.
実測値 : C,65.36 ; H,4.30 ; N,5.60.
【０１４８】
参考例９
メチル 3'- アミノ - ビフェニル -4- カルボキシレート
【０１４９】
【化３４】
【０１５０】
参考例８で合成したメチル 3'-ニトロ- ビフェニル-4- カルボキシレート 2.70gをテトラヒドロフラン 100 ml に溶解し、10% パラジウム炭素 1.0 g加え室温で 2時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去し、標記の化合物 2.34 g を得た。
【０１５１】
融点 145〜148 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
3.93(3H, s), 6.73(1H, m), 6.93(1H, m), 7.03 - 7.34(2H, m),
7.63(2H, m), 8.08(2H, m).
元素分析 C14H13NO2として
計算値 : C,73.99 ; H,5.77 ; N,6.16.
実測値 : C,74.04 ; H,5.93 ; N,6.19.
参考例10
エチル 2-(3,5- ジクロロフェニルアミノカルボニル ) アセテート
【０１５２】
【化３５】
【０１５３】
モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジクロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン200mlに溶解し氷冷下、ＤＣＣ 8.57 g を加え、室温にて 5時間撹拌した. 不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後, 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 250 g )に付しクロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し、標記の化合物 6.57 g を油状物として得た。 1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).
【０１５４】
実施例１
3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０１５５】
【化３６】
【０１５６】
参考例１で合成したt-ブチル 3- シクロブチル-3- オキソプロピオネート 10 gを乾燥ジエチルエーテル 100 ml に溶解し、氷冷下スルフリルクロリド 6.8mlを滴下した。室温で 30 分撹拌後、反応液を飽和重曹水に注ぎ込み有機層を抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた油状物 9.4 gを精製する事なく直ちに、イソプロピルアルコール200 mlに溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、3 時間加熱還流した。反応液に飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液 100 ml を加え、80℃で 2時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、ジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 7.8 gを得た。
【０１５７】
融点 198 〜200 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.60 - 2.30(6H, m), 2.20(2H, t), 3.50, 4.15(各 2H, t).
元素分析 C11H14N2O2S・HClとして
計算値 : C,48.03 ; H,5.50 ; N,10.20
実測値 : C,48.36 ; H,5.31 ; N, 9.94
【０１５８】
実施例２
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０１５９】
【化３７】
【０１６０】
実施例１で合成した 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 20 mlに懸濁させ、30分加熱還流した。冷却下、 反応液に無水ジエチルエーテルを滴下し析出した結晶を濾取した。本結晶を無水ジエチルエーテルで洗浄し 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロライド塩酸塩 5.4 gを淡黄色結晶として得た。 本結晶 2.7 gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 20 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 1.5 gおよびジメチルアミノピリジン 60 mgを加え、70℃で 17 時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を冷メタノールで洗浄した後、 飽和塩化水素エタノール溶液に懸濁させ、 ジエチルエーテルで洗浄後、濾取し標記の化合物 1.2 gを得た。
【０１６１】
融点 305〜307 ℃
1H-NMR(DMSO-d6 : CDCl3(20 : 1)) δ(ppm):
1.70 - 2.50(6H, m), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.60, 4.00 (各 2H, t),
3.80(1H, m), 7.40 - 7.80(3H, m).
元素分析 C17H17N3OSCl2・HCl として
計算値 : C,48.75 ; H,4.33 ; N,10.03
理論値 : C,48.71 ; H,4.27 ; N,10.33
上記参考例1 および実施例１〜実施例２と同様にして以下に示す化合物を製造した。
【０１６２】
実施例３
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロヘキシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 288〜293 ℃
元素分析 C19H21Cl2N3O3S・HCl として
計算値 : C,51.07 ; H,4.96 ; N,9.40
実測値 : C,50.96 ; H,4.82 ; N,9.13
【０１６３】
実施例４
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C16H15N3OSCl2・HCl・0.3 H2Oとして
計算値 : C,46.86 ; H,4.08 ; N,10.25
実測値 : C,46.86 ; H,3.68 ; N, 9.71
【０１６４】
実施例５
N-(4- オクチルフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 263〜267 ℃
元素分析 C24H33N3OS・HCl として
計算値 : C,64.34 ; H,7.65 ; N,9.38
実測値 : C,63.96 ; H,7.47 ; N,9.25
【０１６５】
実施例６
N-(3,5- ジメトキシフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上( 分解)
元素分析 C18H21N3O3S・HClとして
計算値 : C,54.61 ; H,5.60 ; N,10.61.
実測値 : C,54.36 ; H,5.60 ; N,10.72.
【０１６６】
実施例７
N-(4- デシルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 273〜277 ℃
元素分析 C27H31N3OS・HCl として
計算値 : C,66.16 ; H,8.23 ; N,8.57
実測値 : C,66.03 ; H,8.46 ; N,8.95
【０１６７】
実施例８
N-(4- オクチルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜285 ℃
元素分析 C25H35N3OS・HCl として
計算値 : C,64.98 ; H,7.86 ; N,9.09
実測値 : C,64.97 ; H,7.67 ; N,9.34
【０１６８】
実施例９
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜285 ℃
元素分析 C18H19Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,49.95 ; H,4.66 ; N,9.71
実測値 : C,50.13 ; H,4.59 ; N,9.47
【０１６９】
実施例10
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- フェニル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C19H15N3OSCl2・HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,50.73 ; H,3.81 ; N,9.34
実測値 : C,50.87 ; H,3.88 ; N,9.34
【０１７０】
実施例11
エチル 3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０１７１】
【化３８】
【０１７２】
エチル ブチリルアセテート 10 mlを無水ジエチルエーテル 50 mlに溶解し氷冷下、塩化スルフリル 6 ml を滴下した。反応液の温度を徐々に室温に戻し 90 分撹拌後、反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を分離した。分離した有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。得られた油状物 12.1 g を精製する事なく直ちに、メチルエチルケトン 200 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、12時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 13 g を得た。
【０１７３】
融点 189〜191 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.04(3H, t), 1.40(3H, t), 1.68(2H, q), 2.28(2H, t), 3.08, 3.64,
4.20 (各 2H, t), 3.40(2H, q).
元素分析 C12H18N2O2S・HCl・0.2 H2Oとして
計算値 : C,48.95 ; H,6.64 ; N,9.52
実測値 : C,48.97 ; H,6.57 ; N,9.77
【０１７４】
実施例12
3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０１７５】
【０１７６】
【化３９】
【０１７７】
実施例11で合成したエチル 3- プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2- a]ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 9.96 g を 1N 水酸化ナトリウム水溶液 110mlに懸濁させ 90 分加熱還流した。反応液を冷却後、濃塩酸を加え反応液を酸性として析出した結晶を濾取しアセトンで洗浄して、標記の化合物 5.3 gを得た。 融点 225〜227 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.10(3H, t), 1.74(2H, q), 2.34(2H, t), 3.16(2H, t),
3.72, 4.24 (各 2H, t).
元素分析 C10H14N2O2S・HClとして
計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66
実測値 : C,45.76 ; H,5.76 ; N,10.64
【０１７８】
実施例13
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０１７９】
【化４０】
【０１８０】
実施例12で合成した3-プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.3 gを塩化チオニル 35 mlに懸濁させ、40分間加熱還流した。反応液を氷冷し、乾燥ジエチルエーテルに注ぎ析出した結晶を濾取し3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 5.78 g を無色粉末としてを得た。これをピリジン 200 ml とジメチルホルムアミド 20 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 3.38 g とジメチルアミノピリジン 250 mg を加え、 60 ℃で 18 時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し水を加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水ついで冷メタノールで洗浄した後、これをエタノールに懸濁させ、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え析出した結晶を濾取し、濾取した結晶をエタノールより再結晶し標記の化合物 3.65 g を得た。
【０１８１】
融点 269〜272 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.00(3H, t), 1.68(2H, q), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.68,
4.20 (各 2H, t), 7.40 - 7.65(3H, m).
元素分析 C16H17N3OSCl2・HClとして
計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33
実測値 : C,47.22 ; H,4.51 ; N,10.17
実施例11〜実施例13と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１８２】
実施例14
N-(3,5- ジメトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 262〜265 ℃
元素分析 C18H23N3O3S・HClとして
計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56
実測値 : C,54.30 ; H,6.10 ; N,10.58
【０１８３】
実施例15
N-(4- ニトロフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 278〜282 ℃
元素分析 C16H18N4O3S・HClとして
計算値 : C,50.19 ; H,5.00 ; N,14.63
実測値 : C,50.05 ; H,4.85 ; N,14.14
【０１８４】
実施例16
N-(4-t- ブチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 267〜270 ℃
元素分析 C20H27N3OS・HCl として
計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67
実測値 : C,60.84 ; H,7.21 ; N,10.73
【０１８５】
実施例17
N-(4- メトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 251〜252 ℃
元素分析 C17H21N3O2S・HCl・2/3 H2Oとして
計算値 : C,53.75 ; H,6.19 ; N,11.06
実測値 : C,53.73 ; H,6.09 ; N,10.78
【０１８６】
実施例18
N-(2- メトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 266〜270 ℃
元素分析 C17H21N3O2S・HCl・0.52 H2O として
計算値 : C,54.18 ; H,6.15 ; N,11.15
実測値 : C,54.48 ; H,6.12 ; N,11.02
【０１８７】
実施例19
N-(4-n- オクチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 243〜245 ℃
元素分析 C24H35N3OS・HCl として
計算値 : C,64.05 ; H,8.06 ; N,9.34
実測値 : C,63.98 ; H,7.98 ; N,9.27
【０１８８】
実施例20
N-(2,5- ジクロル -4- スルフォフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C16H16Cl2N3NaO4S2・2/5 H2Oとして
計算値 : C,40.07 ; H,3.53 ; N,8.76
実測値 : C,40.18 ; H,4.03 ; N,8.49
【０１８９】
実施例21
N-(4- デシルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 239〜240 ℃
元素分析 C26H39N3OS・HCl として
計算値 : C,65.31 ; H,8.43 ; N,8.79
実測値 : C,65.36 ; H,8.48 ; N,8.74
【０１９０】
実施例22
N-(4- ブチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 270〜277 ℃ (分解)
元素分析 C20H27N3OS・HCl として
計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67
実測値 : C,60.69 ; H,7.10 ; N,10.63
【０１９１】
実施例23
N-(4- ヘキシルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 244〜252 ℃
元素分析 C22H31N3OS・HCl として
計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.96
実測値 : C,62.26 ; H,7.54 ; N,10.23
【０１９２】
実施例24
N-(4- プロピルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 276〜280 ℃
元素分析 C19H25N3OS・HCl・0.25 H2Oとして
計算値 : C,59.36 ; H,6.95 ; N,10.93
実測値 : C,59.53 ; H,7.20 ; N,10.91
【０１９３】
実施例25
N- フェニル -3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 253〜257 ℃
元素分析 C16H19N3OS・HCl として
計算値 : C,56.88 ; H,5.97 ; N,12.44
実測値 : C,56.88 ; H,5.90 ; N,12.10
【０１９４】
実施例26
t- ブチル 3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０１９５】
【化４１】
【０１９６】
t-ブチルアセトアセテート 31.6 g を無水ジエチルエーテル 300 ml に溶解し、氷冷下塩化スルフリル 17.6 mlを滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌後、氷冷した 5 ％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し油状物 37.8 g を得た。これをメチルエチルケトン 500 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 18.2 g を加え、12時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。 濾取した結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、イソプロピルアルコール 300mlに懸濁させ 12 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。 結晶をアセトンで洗浄し、 標記の化合物 43.6 g を得た。
【０１９７】
融点 232〜233 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.60(9H, s), 2.24(2H, t), 2.60(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t).
【０１９８】
実施例27
3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸 塩
【０１９９】
【化４２】
【０２００】
実施例26で得た t- ブチル 3- メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 42.6 g を 2N 塩酸 400 ml に懸濁させ、室温で 18 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記の化合物27.5 gを得た。
【０２０１】
融点 237〜239 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.64(3H, s), 3.64, 4.12 (各 2H, t).
【０２０２】
実施例28
N-(3,5- ジメチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２０３】
【化４３】
【０２０４】
実施例27で得た3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 10.0 g を塩化チオニル 75 mlに懸濁させ 30 分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し、氷冷下、 反応液に無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。本結晶を減圧下に乾燥し 3- メチル- 6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩10.7 gを得た。この結晶 490 mg と 3,5- ジメチルアニリン 0.2 ml をピリジン5 mlに溶解し、室温で 6時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.5 ml を加え室温で撹拌し、 析出した結晶を濾取した。 結晶をエタノールから再結晶し標記の化合物 216 mg を得た。
【０２０５】
融点 312〜316 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.38(6H, s), 2.56(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t),
7.00 - 7.40(3H, m).
元素分析 C16H19N3OS・HCl・0.7 H2O として
計算値 : C,54.83 ; H,6.15 ; N,11.99
実測値 : C,54.70 ; H,5.84 ; N,11.89
実施例26〜実施例28と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２０６】
実施例29
N-(4- ブチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 244〜251 ℃
元素分析 C18H23N3OS・HCl・1.2 H2O として
計算値 : C,55.79 ; H,6.87 ; N,10.84
実測値 : C,55.79 ; H,6.60 ; N,11.06
【０２０７】
実施例30
N-(4- メチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミ ジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 256〜261 ℃
元素分析 C15H17N3OS・HCl・1.5 H2O として
計算値 : C,51.35 ; H,6.03 ; N,11.98
実測値 : C,51.90 ; H,5.68 ; N,11.73
【０２０８】
実施例31
N-(4- エチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 228〜233 ℃
元素分析 C16H19N3OS・HCl・H2O として
計算値 : C,54.00 ; H,6.18 ; N,11.81
実測値 : C,54.03 ; H,6.32 ; N,11.23
【０２０９】
実施例32
N-(4-n- プロピルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 228〜233 ℃
元素分析 C17H21N3OS・HCl・1.25 H2Oとして
計算値 : C,54.53 ; H,6.60 ; N,11.22
実測値 : C,54.51 ; H,6.60 ; N,11.02
【０２１０】
実施例33
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 312〜318 ℃
元素分析 C14H13N3OSF2・HCl として
計算値 : C,48.62 ; H,4.08 ; N,12.15
実測値 : C,48.76 ; H,3.99 ; N,11.85
【０２１１】
実施例34
N-(4- クロロフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 275〜278 ℃
元素分析 C14H14N3OSCl・HCl・0.5 H2O として
計算値 : C,47.66 ; H,4.57 ; N,11.91
実測値 : C,47.80 ; H,4.58 ; N,11.94
【０２１２】
実施例35
N-(4- ブロモフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 289〜292 ℃
元素分析 C14H14N3OSBr・HCl として
計算値 : C,43.26 ; H,3.89 ; N,10.81
実測値 : C,43.24 ; H,3.99 ; N,10.81
【０２１３】
実施例36
3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２１４】
【化４４】
【０２１５】
参考例 2で合成した t- ブチル 3- オキソノナノエート 10.7gを無水エーテル100 mlに溶解させ、氷冷下、塩化スルフリル 4.0 ml を滴下した。ついで室温にて 45 分間撹拌した。 反応液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。水層の塩基性を確認後硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し 10.8 g を無色油状物として得た。これをイソプロピルアルコール 250mlに溶解させ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 4.3gを加え 16 時間加熱還流後、 飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液150 mlを加え、 さらに 80 ℃で 4時間加熱撹拌した。反応液を約 150 ml に濃縮し冷却後、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、 結晶をジエチルエーテル及びアセトンで順次洗浄し標記の化合物 9.8 gを得た。
【０２１６】
融点 212〜215 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.73(3H, t), 0.99 - 1.45, 2.85 (8H, t), 2.06(2H, t),
3.45, 3.95 (各 2H, t).
【０２１７】
実施例37
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２１８】
【化４５】
【０２１９】
実施例36で合成した 3- ペンチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁させ、45分間加熱還流した。反応液に冷却下、 無水エーテルを滴下し結晶化を行った。 析出した結晶結晶を濾取し無水ジエチルエーテルで洗浄後、 減圧下に乾燥し 5.2 gを淡黄色結晶として得た。 本結晶 1.5 gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 10 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 790 mg を加え、60℃で 24 時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾取し、結晶を石油エーテルついで冷メタノールで順次洗浄した。これをメタノールに溶解し活性炭処理後、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 350 mg を得た。
【０２２０】
融点 256〜260 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.85(3H, t), 1.31 - 1.68(6H, m), 2.24(2H, t), 2.97(2H, t),
3.62, 4.16 (各 2H, t), 7.40 - 7.50(3H, m).
元素分析 C18H21N3OSCl2・HClとして
計算値 : C,49.71 ; H,5,10 ; N,9.65
実測値 : C,49.93 ; H,5.04 ; N,9.53
実施例36〜実施例37と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２２１】
実施例38
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 248〜253 ℃
元素分析 C17H19N3O3SCl2・HCl として
計算値 : C,48.52 ; H,4.79 ; N,9.99
実測値 : C,48.66 ; H,4.81 ; N,9.94
【０２２２】
実施例39
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 252〜257 ℃
元素分析 C17H19N3OSF2・HCl として
計算値 : C,52.64 ; H,5.20 ; N,10.83
実測値 : C,52.38 ; H,5.18 ; N,10.54
【０２２３】
実施例40
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280℃
元素分析 C15H15N3OSF2・HCl として
計算値 : C,50.07 ; H,4.48 ; N,11.68
実測値 : C,49.66 ; H,4.50 ; N,11,14
【０２２４】
実施例41
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 270〜275 ℃
元素分析 C15H15N3O3SCl2・HCl として
計算値 : C,45.87 ; H,4.10 ; N,10.70
実測値 : C,45.87 ; H,4.17 ; N,10.64
【０２２５】
実施例42
N-(4- オクチルフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 204〜206 ℃
元素分析 C23H33N3OS・HCl として
計算値 : C,63.35 ; H,7.86 ; N,9.64
実測値 : C,62.95 ; H,8.19 ; N,9.75
【０２２６】
実施例43
N-(4- ヘプチルフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 208〜209 ℃
元素分析 C22H31N3OS・HCl として
計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.95
実測値 : C,62.27 ; H,7.94 ; N,9.93
【０２２７】
実施例44
3- トリデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
元素分析 C20H34N2O2S・HClとして
計算値 : C,59.60 ; H,8.75 ; N,6.95
実測値 : C,59.59 ; H,8.59 ; N,7.07
【０２２８】
実施例45
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- トリデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
【０２２９】
実施例46
3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２３０】
【化４６】
【０２３１】
参考例 3で合成した t- ブチル 4- メチル-3- オキソペンタノエート 20 g を乾燥ジエチルエーテル 250 ml に溶解し、 氷冷下スルフリルクロライド 9.4 ml を滴下し、 同温度で 30 分撹拌した。 反応液を飽和重曹液に注ぎ込み、 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をイソプロピルアルコール 500 ml に溶解し 3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 10.8 g を加え、 48時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化水素ジオキサン溶液 100 ml を加え、 さらに 12 時間加熱還流した。 反応液を濃縮し析出した結晶を濾取し、 結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 17.3 g を得た。
【０２３２】
融点 213〜221 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.38(3H, s), 1.40(3H, s), 2.24(2H, m), 3.58(2H, t), 4.19(1H, m),
4.27(2H, t).
元素分析 C10H14N2O2S・HClとして
計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66
実測値 : C,45.75 ; H,5.73 ; N,10.66
【０２３３】
実施例47
N-(2,5- ジメトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２３４】
【化４７】
【０２３５】
実施例46で合成した 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 6.5 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁し 1時間加熱還流した。 反応液に乾燥ジエチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 本結晶をジエチルエーテルで洗浄し 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ- [3,2-a]-ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 7.0 gを得た。 ついでこの 500 mg をピリジン5 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に溶解し、 さらに2,5-ジメトキシアニリン 291 mg を加え、 80℃で12時間加熱撹拌した。 溶媒を減圧留去しイソプロピルアルコールとジエチルエーテルから結晶化した。 得られた結晶をさらにイソプロピルアルコールと飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液から再結晶し、 標記の化合物 200 mg を得た。
【０２３６】
融点 235〜245 ℃ (分解)
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.42(6H, d), 2.32(2H, m), 3.40(1H, m), 3.62(2H, m), 3.86(3H, s),
3.63(2H, m), 3.86(3H, s), 3.89(3H, s), 4.23(2H, m).
元素分析 C18H23N3O3S・HClとして
計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56
実測値 : C,54.24 ; H,6.14 ; N,10.52
実施例46〜実施例47と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２３７】
実施例48
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 220〜226 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.34(6H, d), 1.99(2H, q), 3.51(2H, t), 3.91(2H, t), 4.04(1H, s),
7.09(1H, t), 7.55(2H, q).
元素分析 C16H17Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,51.90 ; H,4.63 ; N,11.35.
実測値 : C,51.64 ; H,4.43 ; N,11.31.
【０２３８】
実施例49
N-(4- メトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 255℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.40(6H, d), 2.22(2H, m), 3.39(1H, m), 3.58(2H, m), 3.90(3H, s),
4.18(2H, m), 7.10(2H, m), 7.42(2H, m).
元素分析 C17H21N3O2S・HClとして
計算値 : C,55.50 ; H,6.03 ; N,11.42.
実測値 : C,55.45 ; H,5.95 ; N,11.31.
【０２３９】
実施例50
N-(2- メトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 245〜255 ℃ (分解)
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.38(6H, d), 2.24(2H, q), 3.45(2H, t), 3.58(2H, t), 3.89(3H, s),
4.19(2H, t), 7.08(1H, t), 7.18(1H, d).
元素分析 C17H21N3O2S・HCl・0.7 H2Oとして
計算値 : C,53.66 ; H,6.20 ; N,11.04.
実測値 : C,53.57 ; H,6.27 ; N,11.14.
【０２４０】
実施例51
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- イソブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 285℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.76(6H, d), 1.75(1H, br), 2.06(2H, br), 2.68(2H, br), 3.43(2H, t),
3.97(2H, t), 7.22(1H, t), 7.30(2H, br).
元素分析 C17H19Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,48.53 ; H,4.79 ; N,9.99.
実測値 : C,48.39 ; H,4.80 ; N,9.84.
【０２４１】
実施例52
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２４２】
【化４８】
【０２４３】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 (実施例13中に記載) 938 mg をピリジン 30 ml とジメチルホルムアミド3 mlに懸濁し、N −メチル−3,5 −ジクロロアニリン 587 mg を加え、 更に ジメチルアミノピリジン40 mg を加え、 70℃で 18 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 水を加えクロロホルムで有機層を抽出し、 抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 45g) に付し、 クロロホルム：メタノール(20:1)にて精製後、 再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理し、 エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、標記の化合物 461 mg を得た。
【０２４４】
融点 228〜230 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.80(3H, t), 1.37(2H, m), 1.97(2H, t), 2.53(2H, t), 3.24(3H, s),
3.34, 3.87 (各 2H, t), 7.25(2H, s), 7.26(1H, s).
元素分析 C17H19Cl2N3OS・HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,47.51 ; H,4.92 ; N,9.78
実測値 : C,47.48 ; H,4.94 ; N,9.73
実施例52と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２４５】
実施例53
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 275℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.73(2H, br), 1.14(2H, br), 2.14(2H, br), 3.10(0.5H, s),
3.18(0.5H, s), 3.47(3H, s), 3.51(2H, br), 4.09(2H, br),
7.41(2H, d), 7.53(1H, br).
元素分析 C17H17Cl2N3OS・HCl・H2Oとして
計算値 : C,46.75 ; H,4.62 ; N,9.62.
実測値 : C,46.87 ; H,4.67 ; N,9.76.
【０２４６】
実施例54
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 233〜236 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.77(3H, t), 1.2 - 1.3(4H, m), 1.98(2H, ddd), 2.56(2H, t),
3.25(3H, s), 3.35, 3.88(各 2H, t), 7.25(2H, d), 7.38(1H, s).
元素分析 C18H21Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,49.72 ; H,5.10 ; N,9.66
実測値 : C,49.50 ; H,5.12 ; N,9.55
【０２４７】
実施例55
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- シクロヘキシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 277〜283 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
1.1 - 1.8(10H, m), 2.07(2H, m), 2.76(1H, m), 3.34(3H, s),
3.45, 4.04 (各 2H, t), 7.58(3H, s).
元素分析 C20H23Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,52.13 ; H,5.25 ; N,9.12
実測値 : C,52.21 ; H,5.22 ; N,8.88
【０２４８】
実施例56
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 241〜245 ℃
元素分析 C19H23Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,50.84 ; H,5.39 ; N,9.36
実測値 : C,50.85 ; H,5.58 ; N,9.19
【０２４９】
実施例57
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2 −エトキシカルニルシエチル )-3- プロピル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２５０】
【化４９】
【０２５１】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩（実施例13中に記載）1.09 gをピリジン 30 mlとジメチルホルムアミド 3 ml の混液に懸濁させ、 参考例5 で合成した N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3,5-ジクロルアニリン 1.02 g を加え、更にジメチルアミノピリジン 47.4 mgを加え、 70℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで有機層を抽出した。抽出液を水洗し、乾燥し溶媒を留去した。 残留物を、 エタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム：メタノール (10:1) にて精製後、 エタノール- ジエチルエーテルより結晶化し濾取した。結晶をさらにメタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 109 mg を得た。
【０２５２】
融点 149〜150 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.08(3H, t), 1.25(3H, t), 1.64(2H, ddd), 2.17(2H, m), 2.59,
2.62 (各 1H, d), 2.82(2H, m), 4.05(2H, t), 4.10(2H, q), 7.12(2H, m),
7.41(1H, t).
元素分析 C21H25N3O3SCl2・HCl・0.25 H2Oとして
計算値 : C,49.32 ; H,5.22 ; N,8.22
実測値 : C,48.94 ; H,4.75 ; N,8.32
【０２５３】
実施例58
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- カルボキシエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２５４】
【化５０】
【０２５５】
実施例57で合成した N-(3,5-ジクロルフェニル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩54.8 mg に濃塩酸 5 ml を加え、 90℃で 1時間撹拌した。反応液を冷却後溶媒を留去し、残留物をイソプロパノールに懸濁させ、ジエチルエーテルを加え粉末状とし濾取した。 これをメタノール−ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 41.9 mgを得た。
【０２５６】
融点 224〜225 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.83(3H, t), 1.40(2H, ddd), 1.97(2H, m), 2.51(2H, t), 2.56(2H, t),
3.33, 3.85 (各 2H, t), 4.00(2H, t), 7.26(2H, d), 7.43(1H, t).
元素分析 C19H21N3O3SCl2・HCl・0.5 H2O として
計算値 : C,46.78 ; H,4.75 ; N,8.61
実測値 : C,46.87 ; H,4.64 ; N,8.39
実施例57〜実施例58と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２５７】
実施例59
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- ヒドロキシエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 189〜190 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.91(3H, t), 1.53(2H, ddd), 2.10(2H, m), 2.98(2H, t), 3.41(2H, q),
3.52, 4.08 (各 2H, t), 4.37(2H, t), 6.53(1H, t), 6.60(2H, s).
元素分析 C18H21N3O2SCl2・HCl として
計算値 : C,47.96 ; H,4.91 ; N,9.32
実測値 : C,47.94 ; H,4.77 ; N,9.17
【０２５８】
実施例60
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- シアノエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 202〜204 ℃
1H-NMR(DMSO)δ(ppm):
0.97(3H, t), 1.48(2H, ddd), 2.03(2H, m), 2.78(2H, t), 2.83(2H, t),
3.44, 4.03 (各 2H, t), 4.04(2H, t), 7.60(2H, d), 7.68(1H, t).
元素分析 C19H20N4OSCl2・HCl・2/3 H2Oとして
計算値 : C,48.37 ; H,4.77 ; N,11.87
実測値 : C,48.16 ; H,4.60 ; N,11.38
【０２５９】
実施例61
3- メチル -N-(2- ピリジル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
【０２６０】
【化５１】
【０２６１】
3-アミノピリジン 200 mg をピリジン 20 mlに溶解し、これに実施例28で合成した3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 600 mg とジメチルアミノピリジン 50 mgを加え、 室温にて 20 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、 水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物を、 エタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え結晶化し濾取し、 結晶をさらにエタノールジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 300 mg を得た。
【０２６２】
融点 245〜249 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.62(3H, s), 3.67, 4.18 (各 2H, t),
7.48 - 8.60(4H, m).
元素分析 C13H14N4OS・2HCl・0.25 H2O として
計算値 : C,44.39 ; H,4.73 ; N,15.93
実測値 : C,44.13 ; H,4.87 ; N,15.94
実施例61と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２６３】
実施例62
3- メチル -N-(3- ピリジル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 246〜251 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.24(2H, t), 2.58(3H, s), 3.64, 4.14 (各 2H, t), 8.00 - 9.36(4H, m).
元素分析 C13H14N4OS・2HCl・H2Oとして
計算値 : C,42.74 ; H,4.97 ; N,15.34
実測値 : C,42.84 ; H,4.90 ; N,15.34
【０２６４】
実施例63
3- メチル -N-[2-(1- ピペリジル ) エチル ]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 257〜261 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.40 - 2.08(6H, br), 2.24(2H, t), 2.50(3H, s),
2.80 - 3.88, 4.10(各 10H, 2H, m).
元素分析 C15H24N4OS・2HCl・3/4 H2Oとして
計算値 : C,45.62 ; H,7.02 ; N,14.19
実測値 : C,45.77 ; H,7.24 ; N,13.87
【０２６５】
実施例64
3- メチル -N-[2-(2- ピリジル ) エチル ]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 254〜258 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.24(2H, t), 2.42(3H, s), 3.40, 3.62, 3.84, 4.08 (各 2H, t).
元素分析 C15H18N4OS・2HCl・3/4 H2Oとして
計算値 : C,46.27 ; H,5.57 ; N,14.39
実測値 : C,46.48 ; H,5.55 ; N,13.98
【０２６６】
実施例65
3- メチル -N-(2- ピロリジルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 168〜173 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.68 - 2.20(6H, m), 2.50(3H, s), 2.80 - 3.90, 4.10 (各 2H, t).
元素分析 C14H22N4OS・2HCl・1.2 H2Oとして
計算値 : C,43.23 ; H,6.84 ; N,14.40
実測値 : C,43.13 ; H,6.94 ; N,14.07
【０２６７】
実施例66
3- メチル -N-(2- モルフォリノエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 248〜253 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.20(2H, t), 2.48(3H, s), 3.00 - 4.20(16H, m).
元素分析 C14H22N4OS・2HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,42.85 ; H,6.42 ; N,14.28
実測値 : C,42.87 ; H,6.50 ; N,14.30
【０２６８】
実施例67
3- メチル -N-(2- チアゾリル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン - 2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜293 ℃ (分解)
元素分析 C11H12N4OS2・HClとして
計算値 : C,41.70 ; H,4.14 ; N,17.69
実測値 : C,41.67 ; H,4.14 ; N,17.68
【０２６９】
実施例68
3- メチル -N-[2-(1,3,4- チアジアゾリル )]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 295〜298 ℃
元素分析 C10H11N5OS2・HClとして
計算値 : C,37.79 ; H,3.81 ; N,22.04
実測値 : C,37.78 ; H,3.90 ; N,21.57
【０２７０】
実施例69
N-(2- ベンゾチアゾリル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C15H14N4OS2・HClとして
計算値 : C,49.10 ; H,4.12 ; N,15.27
実測値 : C,48.96 ; H,4.15 ; N,15.31
【０２７１】
実施例70
N-[2-(5- クロロベンゾオキサゾリル )]-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 297〜298 ℃
元素分析 C15H13N4OS2Cl・HClとして
計算値 : C,46.76 ; H,3.66 ; N,14.54
実測値 : C,46.60 ; H,3.71 ; N,14.50
【０２７２】
実施例71
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２７３】
【化５２】
【０２７４】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 849 mgをピリジン 30 mlとジメチルホルムアミド 3 ml に懸濁させ、オレイルアミン 807 mg を加え、 更にジメチルアミノピリジン 36 mgを加え 70 ℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩酸ジエチルエーテルを加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 150 g) に付し、 クロロホルム：メタノール (20:1) にて精製した。精製物を再び飽和塩酸ジエチルエーテルを加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をヘキサン−ジエチルエーテルより結晶させ標記の化合物 203 mg を得た。
【０２７５】
融点 133〜134 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.03(3H, t), 1.25 - 1.30(22H, m), 1.55 - 1.65(3H, m),
1.93 - 2.0(5H, m), 2.23(2H, m), 2.99(2H, t), 3.31(2H, t),
3.68, 4.07 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, brs).
元素分析 C28H49N3OS・HCl・1.5 H2O
計算値 : C,62.36 ; H,9.91 ; N,7.79.
実測値 : C,62.32 ; H,9.63 ; N,7.95.
実施例71と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２７６】
実施例72
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 91 〜92℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(25H, m), 1.53(2H, ddd), 1.95 - 2.05(4H, m),
2.43(3H, s), 3.30(2H, q), 3.50, 3.71 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m).
元素分析 C26H45N3OS・0.5 H2O として
計算値 : C,68.37 ; H,10.15 ; N,9.20.
実測値 : C,68.25 ; H,10.35 ; N,9.36.
【０２７７】
実施例73
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 172〜178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.86(2H, d), 0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(26H, m), 1.65(2H, m),
1.7 - 2.3(5H, m), 3.37(2H, m), 3.52, 4.24(各 2H, t),
5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, brs).
元素分析 C28H47N3OS・HCl として
計算値 : C,65.91 ; H,9.48 ; N,8.24
実測値 : C,65.49 ; H,9.74 ; N,8.27
【０２７８】
実施例74
3- メチル -N-n- オクタデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
元素分析 C26H47N3OS・HCl として
計算値 : C,64.22 ; H, 9.95 ; N,8.64
実測値 : C,64.11 ; H,10.33 ; N,8.61
【０２７９】
実施例75
3- メチル -N-t- オクチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 230〜231 ℃
元素分析 C16H27N3OS・HCl として
計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15
実測値 : C,55.46 ; H,8.13 ; N,12.24
【０２８０】
実施例76
3- メチル -N-n- オクチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 134〜139 ℃
元素分析 C16H27N3OS・HCl として
計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15
実測値 : C,55.20 ; H,8.18 ; N,12.12
【０２８１】
実施例77
t- ブチル 3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０２８２】
【化５３】
【０２８３】
参考例4 で合成したｔ- ブチル 6- エトキシカルボニル-3- オキソペンタノエート１3.0 g を乾燥ジエチルエーテル 200 ml に溶解し、 氷冷下スルフリルクロライド 4.28 mlを滴下した。 反応液を室温で 30 分撹拌し、 氷−重曹水溶液に注ぎ、 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をイソプロピルアルコール 300 ml に溶解し、3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5.22 g を加え、 12時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 イソプロピルアルコールを留去し、 ジエチルエーテルを加え結晶化させ標記の化合物13.7 gを得た。
【０２８４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.26(3H, t), 1.53(9H, s), 2.24(2H, m), 2.77(2H, t), 3.21(2H, t),
3.70, 4.24 (各 2H, t).
【０２８５】
実施例78
3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２８６】
【化５４】
【０２８７】
実施例77で合成した t- ブチル 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 13.42 gを飽和塩化水素エタノール溶液 150 ml に懸濁し、 室温で 18 時間撹拌した。 析出した結晶を濾取しジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 5.63 g を得た。
【０２８８】
融点 213〜216 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.09(3H, t), 2.08(2H, m), 2.58(2H, m), 3.21(2H, t), 3.44,
3.99 (各 2H, m), 4.01(2H, t).
元素分析 C12H16N2O4S・HClとして
計算値 : C,44.93 ; H,5.34 ; N,8.73.
実測値 : C,44.96 ; H,5.04 ; N,8.59.
【０２８９】
実施例79
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２９０】
【化５５】
【０２９１】
実施例78で合成した 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 3.0 gをチオニルクロライド 15 mlに懸濁し、 20分間加熱還流した。 反応液を冷却後、乾燥ジエチルエーテルを加え結晶化、 ジエチルエーテルをデカントした。 ジエチルエーテルで洗浄し、 デカントの操作を繰り返した後、 減圧乾燥し得られた結晶 3.26 g をピリジン 80 mlとジメチルホルムアミド8 mlの混液に懸濁させ、 4-オクチルアニリン 1.92 g を加え、 更にジメチルアミノピリジン 114 mg を加え、 70℃で 18 間加熱撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮し、飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で 1時間撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：メタノール（10 : 1）にて精製し、 これを飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理後メタノール- ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 2.31 g を得た。
【０２９２】
融点 225〜226 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.25(3H, t), 1.20 - 1.35(10H, m), 1.57(2H, m),
2.25(2H, m), 2.55(2H, t), 2.83(2H, m), 3.28(2H, t), 3.62,
4.23 (各 2H, m), 4.14(2H, q), 7.10(2H, d), 7.52(2H, d).
元素分析 C26H37N3O3S・HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,60.39 ; H,7.60 ; N,8.13
実測値 : C,60.38 ; H,7.34 ; N,8.15
【０２９３】
実施例80
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- カルボキシエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２９４】
【化５６】
【０２９５】
実施例79で合成した N-(4-オクチルフェニル)- 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 720 mg をエタノール 30 ml に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3.5 ml を加え、 室温で 16 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 1N塩酸にて酸性とし析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄し目的化合物 628 mg を得た。
【０２９６】
融点 147〜153 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H, m), 1.55(2H, m), 2.12(2H, m),
2.54(2H, t), 2.67(2H, t), 3.19(2H, t), 3.53, 4.13(各 2H, m),
7.15(2H, d), 7.52(2H, d), 10.50(1H, brs).
元素分析 C24H33N3O3S・HClとして
計算値 : C,60.05 ; H,7.14 ; N,8.75
実測値 : C,59.69 ; H,7.33 ; N,8.59
実施例77〜80と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２９７】
実施例81
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(3- カルボキシプロピル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 205〜206 ℃
1H-NMR(DMSO)δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H, m), 1.54(2H, m), 1.79(2H, m),
2.10(2H, m), 2.35(2H, t), 2.54(2H, t), 3.00(2H, t), 3.51,
4.10 (各 2H, m), 7.14(2H, d), 7.50(2H, d), 11.57(1H, brs).
【０２９８】
実施例82
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- シアノエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 136〜137 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H, m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),
2.60(2H, t), 2.83(2H, t), 3.20(2H, t), 3.54, 3.87(各 2H, m),
7.15(2H, d), 7.34(2H, d).
【０２９９】
実施例83
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(3- シアノプロピル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 83 〜84℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H, m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),
2.22(2H, t), 2.53(2H, t), 3.12(2H, t), 3.64, 4.11(各 2H, m),
7.07(2H, d), 7.56(2H, d).
【０３００】
実施例84
N-(4-n- ヘプチルチオフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３０１】
【０２６１】
【０３０２】
【化５７】
【０３０３】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 1.07 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例6 で合成した 4-n- ヘプチルチオアニリン850 mgを加え、 更にジメチルアミノピリジン 56 mgを加え 70 ℃で 12 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させ、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去し残留物をエタノール−ジエチルエーテルより粉末状とし濾取した。 濾取した粉末を、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 992 mg を得た。
【０３０４】
融点 206〜207 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.00(3H, t), 1.2 - 1.35(4H, m), 1.35 - 1.45(2H, m),
1.55 - 1.7(6H, m), 2.15 - 2.22(2H, m), 2.87(2H, t), 2.98(2H, t),
3.56, 4.04 (各 2H, t), 7.27(2H, d), 7.66(2H, d).
元素分析 C23H33N3OS2・HClとして
計算値 : C,59.01 ; H,7.32 ; N,8.98
実測値 : C,58.95 ; H,7.36 ; N,9.26
【０３０５】
実施例85
N-(4-n- ヘプチルスルホニルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３０６】
【化５８】
【０３０７】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 1.04 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例7 で合成した 4-n- ヘプチルスルホニルアニリン 940 mg を加え、 更にジメチルアミノピリジン 45 mgを加え 70 ℃で 17 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム: メタノール（ 10 : 1 ）にて精製した。精製物を再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理し、ついでメタノールジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 559 mg を得た。
【０３０８】
融点 231〜236 ℃ (分解)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.02(3H, t), 1.2 - 1.4(8H, m), 1.55 - 1.7(4H, m),
2.15 - 2.25(2H, m), 2.76(1H, brs), 2.90(2H, t), 3.03(2H, t),
3.64, 4.05 (各 2H, t), 7.77(2H, d), 8.11(2H, d).
元素分析 C23H33N3O3S2・HCl として
計算値 : C,55.24 ; H,6.85 ; N,8.40
実測値 : C,55.30 ; H,7.06 ; N,8.31
実施例84〜実施例85と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３０９】
実施例86
N-[4-(2-n- ブトキシエチルスルホニル ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 238〜245 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.78(3H, t), 0.94(3H, t), 1.05 - 1.15(2H, m), 1.2 - 1.3(2H, m),
1.55 - 1.65(2H, m), 2.18 - 2.28(2H, m), 2.98(2H, t), 3.20,
3.54 (各 2H, t), 3.55, 4.12(各 2H, t), 3.64(2H, t), 7.85(2H, d),
7.90(2H, d).
元素分析 C22H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,52.63 ; H,6.42 ; N,8.37
実測値 : C,52.80 ; H,6.13 ; N,8.14
【０３１０】
実施例87
N-[4-(2-n- ブトキシエトキシ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 208〜210 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.88(3H, t), 0.93(3H, t), 1.28 - 1.38(2H, m), 1.45 - 1.55(2H, m),
1.52 - 1.62(2H, m), 2.12(2H, m), 2.97(2H, t), 3.45(2H, t),
3.53, 4.10 (各 2H, t), 3.68(2H, t), 4.06(2H, t), 6.92(2H, d),
7.50(2H, d).
元素分析 C22H31N3O3S・HCl・1/3 H2Oとして
計算値 : C,57.44 ; H,7.16 ; N,9.13
実測値 : C,57.11 ; H,6.71 ; N,8.95
【０３１１】
実施例88
N-(4- ヘプチルオキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 239〜240 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.90(3H, t), 0.98(3H, t), 1.2 - 1.4(6H, m), 1.4 - 1.5(2H, m),
1.55 - 1.65(2H, m), 1.7 - 1.8(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.16(2H, m),
2.97(2H, t), 3.56, 4.06(各 2H, t), 3.90(2H, t), 6.81(2H, d),
7.61(2H, d).
元素分析 C23H33N3O2S・HClとして
計算値 : C,61.11 ; H,7.58 ; N,9.30
実測値 : C,60.87 ; H,7.56 ; N,9.40
【０３１２】
実施例89
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３１３】
【化５９】
【０３１４】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 0.95 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混合溶媒に懸濁し、 参考例7 と同様に合成した 4-(5-エトキシカルボニルペンチルチオ) アニリン 1.0 gを加え、 更にジメチルアミノピリジン 43.4 mgを加え、70℃で 16 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水炭酸カリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温処理した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 100 g) に付してクロロホルム: メタノール (10:1) で溶出し、 再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理後、 溶媒を留去し得られた固体をメタノール- ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 632 mg を得た。
【０３１５】
融点 145〜147 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.99(3H, t), 1.25(3H, t), 1.45(2H, m), 1.63(6H, m), 2.18(2H, m),
2.29(2H, t), 2.87(2H, t), 2.97(2H, t), 3.56, 4.04(各 2H, m),
4.12(2H, q), 7.26(2H, d), 7.69(2H, d), 9.86(1H, s, NH).
元素分析 C24H33N3O3S2・HCl として
計算値 : C,56.29 ; H,6.69 ; N,8.20
実測値 : C,55.94 ; H,7.69 ; N,8.15
【０３１６】
実施例90
N-[4-(5- カルボキシペンチルチオ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３１７】
【化６０】
【０３１８】
実施例89で得た N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ) フェニル]-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 750 mg をエタノ−ル30 ml に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3.22 mlを加え、 2 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、溶媒を留去し、 濃塩酸にて pH を酸性に調節し、水を若干留去した後、 残留物にイソプロピルアルコール−ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をメタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 494 mg を得た。
【０３１９】
融点 177〜180 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.94(3H, t), 1.35 - 1.62(8H, m), 2.13(2H, m), 2.19(2H, t),
2.91(2H, t), 2.98(2H, m), 3.55, 4.11 (各 2H, m), 7.31(2H, d),
7.64(2H, d).
元素分析 C22H29N3O3S2・HCl として
計算値 : C,54.59 ; H,6.25 ; N,8.68
実測値 : C,54.37 ; H,5.93 ; N,8.53
実施例89〜実施例90と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３２０】
実施例91
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 128〜129 ℃
元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.35 ; H,6.14 ; N,7.88
【０３２１】
実施例92
N-[4-(5- カルボキシペンチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒド ロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 234〜235 ℃
元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63
実測値 : C,52.24 ; H,5.81 ; N,8.63
【０３２２】
実施例93
N-[4-(4- エトキシカルボニルブチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
元素分析 C22H29N3O4S2・HCl として
計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40
実測値 : C,52.25 ; H,5.77 ; N,8.14
【０３２３】
実施例94
N-[4-(4- カルボキシブチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 234〜235 ℃
元素分析 C20H25N3O4S2・HCl として
計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90
実測値 : C,50.88 ; H,5.56 ; N,8.24
【０３２４】
実施例95
N-[4-(3- エトキシカルボニルプロピルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 132〜134 ℃
元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63
実測値 : C,51.38 ; H,5.73 ; N,8.51
【０３２５】
実施例96
N-[4-(3- カルボキシプロピルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 225℃
【０３２６】
実施例97
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルオキシ ) フェニル ]-3- メトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 140〜141 ℃
元素分析 C23H31N3O5S・HClとして
計算値 : C,55.46 ; H,6.48 ; N,8.43
実測値 : C,55.78 ; H,6.33 ; N,8.42
【０３２７】
実施例98
N-[4-(5- カルボキシペンチルオキシ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 240〜241 ℃
元素分析 C21H27N3O5S・HClとして
計算値 : C,53.66 ; H,6.01 ; N,8.94
実測値 : C,53.90 ; H,6.03 ; N,8.30
【０３２８】
実施例99
N-[4-{1-(1- エトキシカルボニル ) ペンチルチオ } フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 132〜135 ℃
元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.74 ; H,6.21 ; N,8.14
【０３２９】
実施例100
N-[4-{1-(1- カルボキシ ) ペンチルチオ } フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 202〜205 ℃
元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.65
実測値 : C,51.67 ; H,5.72 ; N,8.29
【０３３０】
実施例101
N-[4-(2-t- ブトキシカルボニルエチルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 192〜193 ℃
元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.40 ; H,6.27 ; N,8.16
【０３３１】
実施例102
N-[4-(2- カルボキシエチルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 197 ℃
元素分析 C19H23N3O4S2・HCl として
計算値 : C,49.82 ; H,5.28 ; N,9.18
実測値 : C,49.68 ; H,5.24 ; N,9.16
【０３３２】
実施例103
N-[4-(3- エトキシカルボニルプロピルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 131〜132 ℃
元素分析 C22H29N3O4S2・HCl として
計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40
実測値 : C,52.52 ; H,6.04 ; N,8.38
【０３３３】
実施例104
N-[4-(3- カルボキシプロピルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル -6,7- ジヒド ロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 199〜200 ℃
元素分析 C20H25N3O4S2・HCl として
計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90
実測値 : C,50.12 ; H,5.60 ; N,8.80
【０３３４】
実施例105
N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5-H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３３５】
【化６１】
【０３３６】
3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩( 実施例2 中に記載された化合物) 800 mgと参考例 9で得たメチル3'- アミノ- ビフェニル-4- カルボキシレート 620 mg をピリジン 10 mlに溶解し 80 ℃で 12 時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧留去する。残留物にイソプロピルアルコールを加え、不溶物を濾取し水、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、標記の化合物 684 mg を得た。
【０３３７】
融点 258〜260 ℃
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
1.87(1H, m), 2.12(1H, m), 2.26(2H, m), 2.32(2H, m), 2.49(2H, m),
3.62(2H, t), 3.82(1H, m), 3.96(3H, s), 4.05(2H, t), 7.48(2H, m),
7.63(1H, m), 7.72(2H, d), 8.00(1H, m), 8.11(2H, d).
元素分析 C25H25N3O3S・HCl・0.8 H2Oとして
計算値 : C,60.24 ; H,5.58 ; N,8.43
実測値 : C,60.33 ; H,5.76 ; N,8.54
【０３３８】
実施例106
N-[3-(4- カルボキシフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３３９】
【化６２】
【０３４０】
実施例105 で合成した N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル) フェニル]-3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 360 mg を 20%塩酸 50 mlに溶解し 9時間加熱還流した。不溶物を濾取し水洗した後、メタノール- エタノールから再結晶し標記の化合物 225 mg を得た。
【０３４１】
融点 291℃
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
1.85(1H, m), 2.10(1H, m), 2.22(2H, m), 2.32(2H, m), 2.48(2H, m),
3.60(2H, t), 3.82(1H, m), 4.06(2H, t), 7.48(2H, m), 7.65(1H, m),
7.72(2H, d), 7.98(1H, m), 8.10(2H, m).
元素分析 C24H23N3O3S・HClとして
計算値 : C,61.33 ; H,5.15 ; N,8.94
実測値 : C,60.83 ; H,5.26 ; N,8.84
実施例105 〜実施例106 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３４２】
実施例107
N-[4-(4-t- ブトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 307℃以上 (分解)
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
1.63(9H, s), 1.89(1H, m), 2.13(1H, m), 2.25(2H, m), 2.32(2H, m),
2.48(2H, m), 3.61(2H, t), 3.80(1H, m), 4.05(2H, t), 7.67(4H, d),
7.76(2H, d), 8.04(2H, d).
元素分析 C28H31N3O3S・HClとして
計算値 : C,63.93 ; H,6.13 ; N,7.99.
実測値 : C,63.48 ; H,6.21 ; N,8.02.
【０３４３】
実施例108
N-[4-(4- カルボキシフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
融点 244〜248 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
1.75(1H, m), 1.97(1H, m), 2.09(2H, m), 2.19(2H, m), 2.47(2H, m),
3.53(2H, t). 3.82(1H, m), 4.02(2H, t), 7.75(6H, m), 8.02(2H, d),
10.52(1H, br), 10.70(1H, s).
元素分析 C24H23N3O3S・CF3COOH・0.4 H2Oとして
計算値 : C,56.29 ; H,4.51 ; N,7.57.
実測値 : C,56.33 ; H,4.70 ; N,7.50.
【０３４４】
実施例109
N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- メチル -6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 260〜264 ℃
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
2.32(2H, m), 2.62(3H, s), 3.65(2H, t), 3.96(3H, s), 4.14(2H, t),
7.48(2H, m), 7.62(1H, m), 7.72(2H, d), 7.97(1H, m), 8.10(2H, d).
元素分析 C22H21N3O3S・HClとして
計算値 : C,59.52 ; H,5.00 ; N,9.47.
実測値 : C,59.08 ; H,5.14 ; N,9.54.
【０３４５】
実施例110
エチル 2-(3,5- ジクロロフェニルアミノカルボニル ) アセテート
【０３４６】
【化６３】
【０３４７】
モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジクロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン 200mlに溶解し氷冷下，Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド 8.57 g を加え, 室温にて 5時間撹拌した. 反応液より不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し 1N 塩酸で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し, 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 6.57 g を油状物として得た。
【０３４８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).
【０３４９】
実施例111
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- ヒドロキシ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５０】
【化６４】
【０３５１】
実施例110 で得たエチル 2-(3,5-ジクロロフェニルアミノカルボニル) アセテート5.99 gを四塩化炭素 4 ml に溶解し, これに 40 〜 50 ℃にてブロミン 1.4mlを滴下し 1時間加熱還流した。 反応液にジエチルエ−テルを加え、 不溶物を濾去し濾液を水、次いで飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し, 淡茶色油状物を得た。 油状物をメチルエチルケトン 50 mlに溶解し, 3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 2.15 g を加え, 90分加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後, 残留物をシリカゲルカラムクロマグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホルム：メタノール(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 1.38gを得た。
【０３５２】
融点 270〜272 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
2.04(2H, m), 3.48(2H, m), 3.75(2H, t), 7.00(1H, t), 7.58(2H, d),
10.04(1H, br), 10.16(1H, s).
元素分析 C13H11Cl2N3O2S・0.5 H2O として
計算値 : C,44.21 ; H,3.42 ; N,11.90
実測値 : C,44.12 ; H,3.29 ; N,11.75
【０３５３】
実施例112
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- メトキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５４】
【化６５】
【０３５５】
トリフェニルホスフィン 380 mg をテトラヒドロフラン 20 ml に溶解し、 氷冷下アゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 228μl を加え、 -78 ℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 500 mg とメタノール 70 μl を順次加え, 反応温度を徐々に室温まで戻した。 さらに反応液に氷冷下, トリフェニルホスフィン 380 mg とアゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 228μl をテトラヒドロフラン 5 ml に溶解した溶液を加え、 ついでメタノ- ル 70 μl を加えた。 反応液を同温で 1時間撹拌後, ジエチエ−テルを加え不溶物を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄乾燥し、 標記の化合物 428 mg を得た。
【０３５６】
融点 304℃以上 (分解)
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
2.11(2H, m), 3.14(3H, s), 3.57(2H, t), 3.69(2H, t), 7.07(1H, t),
7.62(2H, d), 10.13(1H, s).
元素分析 C14H13Cl2N3O2S として
計算値 : C,46.94 ; H,3.66 ; N,11.73
実測値 : C,46.87 ; H,3.42 ; N,11.43
【０３５７】
実施例113
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- エトキシカルボニルメトキシ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５８】
【化６６】
【０３５９】
トリフェニルホスフィン 916 mg をテトラヒドロフラン 40 mlに溶解し, 氷冷下アゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 550μl を加え, -78 ℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 1.0 gとグリコール酸エチル 400μl を順次加え、 反応温度を徐々に室温まで戻した。 反応液を室温にて 1時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 50 g)に付し、 クロロホルム：メタノール(20 ：1)で精製し、 標記の化合物 1.00 g を得た。
【０３６０】
融点 165〜170 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.33(3H, t), 2.31(2H, m), 3.69(2H, m), 3.93(2H, t), 4.19(2H, s),
4.29(2H, q), 6.99(1H, t), 7.63(2H, d).
元素分析 C17H17Cl2N3O4S・0.5 CHCl3 として
計算値 : C,42.90 ; H,3.60 ; N,8.58
実測値 : C,43.08 ; H,3.28 ; N,8.55
【０３６１】
実施例114
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- カルボキシメチルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３６２】
【化６７】
【０３６３】
実施例113 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- エトキシカルボニルメトキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 650 mg をエタノール 8 ml に懸濁し, 1N水酸化ナトリウム水溶液 2 ml を室温にて加え、 同温にて 30 分間撹拌した。 反応液に濃塩酸を加え、 反応液を酸性とした後、 析出した結晶を濾取し、 水ついでジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、 標記の化合物 484 mg を得た。
【０３６４】
融点 247〜252 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
2.13(2H, m), 3.63(2H, t), 3.77(2H, t), 4.34(2H, s), 7.07(1H, t),
7.62(2H, t), 10.09(1H, s).
元素分析 C15H13N3O4Sとして
計算値 : C,44.79 ; H,3.25 ; N,10.45
実測値 : C,44.86 ; H,3.18 ; N,10.36
実施例110 〜実施例114 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３６５】
実施例115
N-(n- オクチルフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- ヒドロキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 203〜210 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.87(3H, t), 1.26(10H, m), 1.56(2H, m), 1.95(2H, m), 2.54(2H, m),
3.12(3H, s), 3.81(2H, t), 7.09(2H, d), 7.39(2H, d), 9.95(1H, br).
元素分析 C21H29N3O2S・H2Oとして
計算値 : C,62.19 ; H,7.64 ; N,10.36
実測値 : C,62.37 ; H,7.31 ; N,10.65
【０３６６】
実施例116
N-(n- オクチルフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- メトキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 203〜210 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.87(3H, t), 1.26(10H, m), 1.58(2H, m), 2.23(2H, m), 2.54(2H, m),
3.14(3H, s), 3.52(2H, t), 3.87(2H, t), 7.08(2H, d), 7.53(2H, m),
9.74(1H, br).
元素分析 C22H31N3O2S・0.5 H2Oとして
計算値 : C,64.36 ; H,7.86 ; N,10.23
実測値 : C,64.02 ; H,7.71 ; N,10.46
実施例117
【０３６７】
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- アリルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 240〜246 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
2.26(2H, m), 3.61(2H, br), 3.91(2H, br), 4.08(2H, br), 5.44(2H, m),
5.82(1H, m), 6.99(1H, br), 7.65(2H, br).
元素分析 C16H15Cl2N3O2S として
計算値 : C,50.00 ; H,3.93 ; N,10.93
実測値 : C,49.83 ; H,3.91 ; N,10.64
【０３６８】
実施例118
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ドデカニルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 139〜141 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.80(2H, m), 2.32(2H, m), 3.59(2H, m),
3.80(2H, m), 3.99(2H, m), 7.07(1H, t), 7.75(2H, d).
元素分析 C25H35Cl2N3O2S として
計算値 : C,58.59 ; H,6.88 ; N,8.20
実測値 : C,58.30 ; H,6.69 ; N,8.04
【０３６９】
実施例119
t- ブチル 3,6,6,- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０３７０】
【化６８】
【０３７１】
t-ブチルアセトアセテート 1.6 gを無水ジエチルエーテル 30 mlに溶解し、氷冷下、塩化スルフリル 1.0 ml を滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌後、氷冷した 5％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し油状物 1.58 g を得た。これをメチルエチルケトン 50 mlに溶解し、5,5-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 1.4 g加え、12時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。 結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄しを得られた結晶をイソプロピルアルコール 30 mlに懸濁させ 12 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し、 標記の化合物 2.2 gを得た。
実施例120
3,6,6,- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０３７２】
【化６９】
【０３７３】
実施例119 で得た t- ブチル 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 2.0 gを 2N 塩酸 100 ml に懸濁させ、室温で 7時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記の化合物 1.3 gを得た。
【０３７４】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.20(6H, s), 2.64(3H, s), 3.30, 3.80 (各 2H, s).
【０３７５】
実施例121
N-(3,5- ジメチルフェニル )-3,6,6- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3 ,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３７６】
【化７０】
【０３７７】
実施例120 で得た 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 1.0 gを塩化チオニル 6 ml に懸濁させ 30 分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し氷冷下、 無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥し 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロライド塩酸塩 1.06 g を得た。これと 3,5- ジメチルアニリン 610 mg をピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 10 mlに溶解し、60℃で 17 時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.2 ml を加え室温で撹拌し、 析出している結晶を濾取した。 エタノール−ジエチルエーテルから再結晶し標記の化合物 810 mg を得た。
【０３７８】
融点 279〜281 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.20(6H, s), 2.51(3H, s), 3.30, 3.85 (各 2H, s),
7.40 - 7.51(3H, m).
元素分析 C16H17N3OSCl・HCl として
計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33
実測値 : C,47.49 ; H,4.44 ; N,10.45
実施例121 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３７９】
実施例122
N-(n- オクチル )-3,6,6- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 178〜179 ℃
元素分析 C18H31N3OS・HCl として
計算値 : C,57.81 ; H,8.62 ; N,11.24
実測値 : C,57.81 ; H,8.82 ; N,11.26
【０３８０】
【発明の効果】
血管新生阻止試験
Taylorおよび Folkmanの方法（Nature, 297:307, 1982 ）に準拠し、一部改良を加えた（Exp.Path.30:143,1986) 。すなわち、受精鶏卵（バブコック）の 4〜5 日卵漿尿膜を露出し、検体を生理食塩水もしくは dimetylsulfoxide （DMSO）に溶解し、鶏卵あたり 10 μｌを添加し、 37.6℃で孵卵、 2 日後に血管新生阻止活性を溶媒添加群と比較し、 判定したところ血管新生が有意に阻止された。溶媒添加対照群の漿尿膜血管発達度を100 とし、 検体添加群の漿尿膜血管発達度の割合を算出し阻止率で示した。 なお Student's t検定により有意な活性が得られ, その阻止率が 50%を上回る場合を＋, 50% 以下の場合を±とした。 そのデータの一部を表に示す。
【０３８１】
【表１】
【０３８２】
【表２】
【０３８３】
【表３】
【０３８４】
【表４】
【０３８５】
【表５】
【０３８６】
【表６】
【０３８７】
【表７】
なお、実施例６２から６６の化合物は二塩酸塩、実施例６７から７０の化合物は一塩酸塩である。
【０３８８】
【表８】
なお、実施例７３から７６の化合物は一塩酸塩である。
【０３８９】
【表９】
【０３９０】
【表１０】
【０３９１】
【表１１】
【０３９２】
【表１２】
なお、実施例１０７と実施例１０９は一塩酸塩、実施例１０８はトリフルオロ酢酸塩である。
【０３９３】
【表１３】
【産業上の利用分野】
本発明は、血管新生が重要な役割を果す疾患、すなわち糖尿病性網膜症、各種慢性炎症、リウマチ、乾癬さらに悪性固形腫瘍の増殖と転移の治療に有用な血管新生阻止作用を有する新規二環性複素環化合物またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血管新生は種々の疾病、すなわち糖尿病性網膜症、各種炎症性疾患( リウマチ、乾癬等) および固形癌の増殖および転移等において、その病態の進行過程に極めて深く関与している。したがって血管新生を阻止することによりこれら疾患の進行を制御、治療することが可能と考えられ、種々の研究者らにより血管新生阻止薬の研究が進められてきた。
【０００３】
例えば、プロタミン（Nature, 297:307, 1982)、ヘパリンと酢酸コーチゾンの併用（Science, 221:719, 1983) 、フマギリンおよびその誘導体（Nature, 348:555, 1990 ）等が血管新生を阻止すると報告されている。また α-interferon も血管新生阻止作用を示すことが知られており、小児の致死性血管腫に著効を示したことも報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながらこれら化合物の血管新生阻止活性はいまだ十分ではないか、活性の持続性に問題があること、それぞれ細胞毒性、発熱、出血等の副作用があることが問題であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、本発明の二環性複素環化合物が強い血管新生阻止活性を有し、副作用が少ない化合物であることを見いだし、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の構成】
本発明は
一般式
【０００７】
【化１２】
［式中、ｎは１〜３の整数を意味し、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して
水素原子、または
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、
Ｒ3は
ヒドロキシル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6ハロゲノアルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ2〜Ｃ3アルケニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、または
アリール基を意味し、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して
水素原子、
Ｃ1〜Ｃ18アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ3アルキル基、
ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
Ｃ2〜Ｃ18アルケニル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
フェニルスルホニル基、または
基
【０００９】
【化１３】
（ａは０〜６の整数を意味し、
Ｑは、アリール基、
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基、または
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味し、
これらＱは次の置換基を１から３個有してもよい。なお、これら置換基は同一あるいは異なってもよい。
【００１１】
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
【００１２】
【化１４】
【００１３】
【化１５】
（Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基またはアリール基を意味し、
Ｙは単結合または酸素原子を意味し、
Ｒ6は水素原子またはＣ1〜Ｃ3アルキル基を意味し、
ｂおよびｃはそれぞれが０から６の整数を意味する。なお、Ｘがアリール基の場合、
−（ＣＨ2）b−で表されるメチレン鎖、
ｂが０である時のＣＯＯＲ6またはＹ、あるいは
Ｙが単結合でｂとｃが共に０であるときの−ＣＨ3
の結合位置は該アリール基のいずれの位置でも良い。））を意味する。］
で表される二環性複素環化合物およびその塩に関する。
【００１５】
本発明化合物の置換基について以下に説明する。
【００１６】
なお、炭素数が１から６のものをＣ1 〜Ｃ6 と表し、数の違う場合もこれに準じて表現する。
【００１７】
ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１８】
アルキル基とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基が挙げられる。
【００１９】
シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等の３員環から６員環の大きさのものを挙げられる。
【００２０】
ハロゲノアルキル基とは、ハロゲン原子がアルキル基に置換した構造を有する。例えば、クロロメチル、ブロモエチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。ハロゲン原子のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２１】
シアノアルキル基とは、シアノ基がアルキル基に置換した構造を有する。シアノ基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２２】
アルコキシル基とは、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル等のものが挙げられる、アルキル部分は直鎖状でも良いが、分岐鎖状でも良い。
【００２３】
シクロアルコキシル基とは、３員環から６員環の大きさのもので環にヒドロキシル基が置換してもよい。
【００２４】
アルケニル基とは、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル基を挙げられる。
【００２５】
アルコキシアルキル基とは、アルコキシル基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられる。アルコキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２６】
アルコキシカルボニルアルキル基とは、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分が直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）がアルキル基に置換した構造を有する。例えばエトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル等が挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２７】
カルボキシアルキル基とは、カルボキシル基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばカルボキシエチル、カルボキシプロピル等が挙げられる。カルボキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２８】
アルコキシアルコキシル基とは、アルコキシル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ等が挙げられる。アルコキシル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００２９】
アルコキシカルボニルアルコキシル基とは、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分がの直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、１−メトキシカルボニルエトキシ、などが挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３０】
カルボキシアルコキシル基とは、カルボキシル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ等が挙げられる。カルボキシル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３１】
アルケニルアルコキシル基とは、アルケニル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例えば、ビニルメトキシ、ビニルエトキシ、アリルメトキシ、アリルエトキシ等が挙げられる。アルケニル基のアルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
【００３２】
ヒドロキシアルキル基とはアルキル基にヒドロキシル基が置換したものを意味する。ヒドロキシル基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に制限されない。
【００３３】
アリール基とは、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００３４】
複素環基とは、窒素、硫黄または酸素原子から選択された原子を環中に１個または複数個有する飽和または不飽和の５から８員環構造で、例えばピリジル、ピラジル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジル、ピペリジル、モルフォリル等が挙げられる。
【００３５】
二環性複素環基とは上記複素環基とベンゼン環からなる二環性構造で、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００３６】
これらアリール基、複素環基および二環性複素環基は置換基を１から３個有していてもよい。
【００３７】
置換基としては
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
【００３８】
【化１６】
【００３９】
【化１７】
（Ｘ、Ｙ、Ｒ6 、ｂおよびｃは前記と同じ）
が挙げられる。
【００４１】
これら、置換基のうち、好ましいものとしてはハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチオ基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシル基、アルコキシアルキルチオ基、アルコキシアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４２】
さらに好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコキシアルコキシル基、アルコキシアルキルスルホニル基が挙げられる。
【００４３】
最も好ましいものとしては、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、Ｃ１〜Ｃ10アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシＣ2〜Ｃ５アルコキシル基、カルボキシＣ2〜Ｃ５アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ３アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ2〜Ｃ５アルコキシル基、Ｃ1〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ2〜Ｃ５アルキルチオ基、Ｃ3〜Ｃ１０アルキルチオ基、Ｃ3〜Ｃ１０アルキルスルホニル基、Ｃ3〜Ｃ７アルコキシＣ2〜Ｃ５アルコキシル基、Ｃ3〜Ｃ７アルコキシＣ2〜Ｃ５アルキルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
特に好ましいものとしては、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ10アルキル基が挙げられる
置換基の数としては、ハロゲン原子あるいはアルコキシル基のときは１個あるいは２個が好ましい。ハロゲン原子あるいはアルコキシル基以外の置換基の場合は１個が好ましい。
【００４５】
本発明化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ5として好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００４６】
Ｒ１およびＲ２としては、
水素原子
Ｃ１〜Ｃ3アルキル基が好ましい。
【００４７】
Ｒ３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１ 〜Ｃ６アルキル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
Ｃ２〜Ｃ３アルケニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基または
アリール基が好ましい。
【００４８】
Ｒ４としては
水素原子、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ３アルキル基または
ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基が好ましい。
【００４９】
Ｒ５としては
Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基
Ｃ１〜Ｃ１８アルケニル基
あるいは基
【００５０】
【化１８】
が好ましい。
【００５２】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが好ましい。
【００５３】
本発明化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５としてさらに好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００５４】
Ｒ１およびＲ２としては、
水素原子
Ｃ１〜Ｃ３アルキル基がさらに好ましい。
【００５５】
Ｒ３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ３アルキル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ３アルコキシル基、
Ｃ２〜Ｃ３アルケニルＣ１〜Ｃ３アルコキシル基または
アリール基がさらに好ましい。
【００５６】
Ｒ４としては
水素原子、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、
シアノＣ１〜Ｃ３アルキル基または
ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル基がさらに好ましい。
【００５７】
Ｒ５としては
Ｃ６〜Ｃ１８アルキル基
Ｃ６〜Ｃ１８アルケニル基
あるいは基
【００５８】
【化１９】
においてaが０の場合で、Qとしては、炭素数６から１２のアリール基、5から６員環の複素環基、５から６員環の複素環基とベンゼン環からなる複素環基がさらに好ましい。ただし、これらは置換基を１から3個有していてもよい。
【００６０】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものがさらに好ましい。
【００６１】
本発明化合物の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として特に好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００６２】
Ｒ１およびＲ２としては、水素原子が特に好ましい。
【００６３】
Ｒ３としては、
ヒドロキシル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
シアノＣ２〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ２アルコキシメチル基、
エトキシカルボニルエチル基、
カルボキシＣ２〜Ｃ３アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、
エトキシカルボニルメトキシ基、
カルボキシメチルオキシ基、
ビニルメトキシ基または
フェニル基が特に好ましい。
【００６４】
Ｒ４としては
水素原子、
メチル基、
シアノエチル基または
ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
【００６５】
Ｒ５としては
Ｃ８〜Ｃ１８アルキル基
オクチルデセニル基
あるいは基
【００６６】
【化２０】
においてａが０の場合で、Ｑとしては、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいビフェニル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルフォリノ基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が特に好ましい。
【００６８】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが特に好ましい。
【００６９】
本発明化合物の置換基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として最も好ましいものはそれぞれ次のものが挙げられる。
【００７０】
Ｒ３としては、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が最も好ましい。
【００７１】
Ｒ４としては
水素原子が最も好ましい。
【００７２】
Ｒ５としては
基
【００７３】
【化２１】
においてａが０、Ｑが置換基を有してもよいフェニル基の場合が最も好ましい。
【００７５】
本発明化合物としては上記の置換基の組み合わせのものが最も好ましい。
【００７６】
次に本発明化合物の合成法について説明する。
【００７７】
本発明の化合物は、Ｒ3 の置換基の種類によって合成法が異なるがそれぞれ下記に示す反応工程により合成することができる。なお、下記にはｎが１のチアゾロピリミジン誘導体の場合を示したが、ｎが２あるいは３の場合も同様にして合成することができる。
【００７８】
Ｒ ３ がヒドロキシル基およびアルコキシル基の場合（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【００７９】
【化２２】
縮合反応 ：
公知化合物（６）をカルボン酸の反応性誘導体とした後、式(VII)で表されるアミン類と反応させ式(VIII)で表される化合物を合成する。
【００８１】
反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
【００８２】
酸ハロゲン化物としては、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物が知られているが、塩化物が好ましい。ハロゲン化試薬として塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いる。
【００８３】
反応溶媒として、クロロホルム、ジクロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を用いて、反応温度０から１００℃の範囲で行い、反応時間は１０分から１０時間でよいが、通常３０分から２時間の範囲で充分である。また、式（６）で表されるカルボン酸を式(VII)で表されるアミンとN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用いて反応させることによっても、式(VIII)で表される化合物を得ることができる。
【００８４】
ハロゲン化 (VIII→IX) ：
式(VIII)で表される化合物をスルフリルクロリドまたはＮ−クロロコハク酸イミド等を用いてクロル化するか、臭素を用いて臭素化することにより式(IX)で表される化合物が得られる。
【００８５】
反応溶媒としてエーテル、四塩化炭素を用い、反応温度０℃から室温で反応させ、反応時間は１５分から６時間でよい。ハロゲン化試薬は式(VIII)で表される化合物に対して１．０から１．５当量を用いるのが望ましい。式(IX)で表される化合物は、精製してもよいが多くの場合未精製のまま次反応に用いることができる。
【００８６】
閉環反応 (IX→I) ：
式(IX)で表される化合物と式(IV)で表されるピリミジン−２−チオールあるいはその互変異性体との閉環反応により、Ｒ３がヒドロキシル基である式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００８７】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、メチルエチルケトン、ジオキサン等が用いられる。
【００８８】
反応温度は室温から１８０℃でよく、反応時間は１時間から４８時間程度で良い。
【００８９】
Ｒ３がアルコキシル基の化合物は、Ｒ３がヒドロキシル基の化合物とアルコールをジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとのコンプレックスに反応させることにより、Ｒ３がアルコキシル基である式(I)で表される化合物が得られる。
【００９０】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、エーテル、ＴＨＦ等が用いられる。反応温度は−８０℃から室温で良く、反応時間は３０分から１２時間で良い。
Ｒ ３ が前記の定義のヒドロキシル基およびアルコキシル基でない場合（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は前記と同じ。Ｒ’はアルキル基を意味する。）
【００９１】
【化２３】
クロル化 (II→III) :
式(II)で表されるベーターケトエステルをクロル化試薬としてスルフリルクロリドまたはN-クロロコハク酸イミド等を用いてクロル化することにより式(III)で表される化合物が得られる。
【００９３】
反応は反応溶媒としてエーテル、四塩化炭素等を用い、反応温度 0℃から室温で反応時間15分から 6時間で完結する。
【００９４】
クロル化剤は式(II)の化合物に対して１．０から１．５当量用いるのが望ましい。得られた式(III) の化合物は、 精製してもよいが多くの場合未精製で次反応に用いることができる。
【００９５】
閉環反応(III→V) および加水分解(V→VI) ：
閉環反応は、式(III)で表されるクロル体と式(IV)で表されるピリミジン-2- チオールあるいはその互変異性体との閉環反応により、 式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルが得られる。
【００９６】
反応溶媒は反応に不活性であればよく、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、メチルエチルケトン、 ジオキサン等が用いられる。
【００９７】
反応温度は室温から 180℃でよく、反応時間は 1時間から 48 時間で良い。得られた式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルは、単離精製してもよいが多くの場合、このまま次の加水分解反応を行う。
【００９８】
加水分解反応は、式 (V)で表されるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルを、例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基存在下あるいは塩酸、臭化水素酸等を用いて酸性条件下で行うことができる。 または、塩酸、 臭化水素ガスなどを含有するメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、 およびジオキサン等の溶媒中でも行うことができる。
【００９９】
反応時間は1時間から 12 時間でよく、反応温度は室温から 100℃程度で良い。
【０１００】
なお、式(III)で表されるクロル体と式(IV)で表されるピリミジン−２−チオールあるいはその互変異性体を、塩化水素ガス、臭化水素ガスなどを含有するメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、およびジオキサン等の溶媒中で反応させると閉環反応に続いて加水分解反応が起こり、式(VI)で表されるチアゾロピリミジン−２−カルボン酸を同一反応系で合成することができる。この場合反応温度は室温から１００℃で反応時間は１時間から１２時間でよい。
【０１０１】
縮合反応 (VI→I) :
式(VI)で表されるカルボン酸を反応性誘導体とした後、 (VII)式で表されるアミン類と反応させ式 (I)で表される本発明化合物を合成することができる。
【０１０２】
反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
【０１０３】
反応は無水条件が好ましく、反応溶媒としてはピリジンがよいが、酸ハロゲン化物の性質によっては、ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリルをピリジンと混合して用いる。
【０１０４】
触媒としてジメチルアミノピリジンを用いて、反応温度は室温から 180℃の範囲で実施できるが、80℃から 100℃が好ましい。反応時間は 1時間から 48 時間でよい。
【０１０５】
酸ハロゲン化物としては、 フッ化物、 塩化物、 臭化物及びヨウ化物が知られているが、 塩化物が好ましい。 ハロゲン化試薬として塩化チオニル、 塩化ホスホリル、 五塩化リン、 三塩化リン等を用いる。
【０１０６】
酸ハロゲン化物は、 エーテル類を用いて単離できるが、 多くの場合精製操作は不必要であり過剰な試薬を除去するだけで次反応に充分使用可能である。 また、式(VI)で表されるカルボン酸を式(VII) で表されるアミンとＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤を用いて反応させることによっても、式 (I)で表される本発明化合物を得ることができる。
【０１０７】
以上の反応工程から得られた本発明化合物のうち、カルボキシル基を有する化合物（Ｒ3がカルボキシアルキル基またはカルボキシアルコキシル基の場合、Ｒ4またはＲ5がカルボキシアルキル基の場合あるいはＲ6が水素原子の場合）は、対応するエステル残基をメタノール、エタノール等の低級アルコール中、２から１０倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いて加水分解し本発明の化合物を得ることができる。反応温度は室温から１８０℃で、８０℃から１００℃が好ましい。反応時間は１時間から２４時間でよい。
【０１０８】
また、酸性条件下で塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を用いて、０℃から１００℃の反応温度で、３０分から１２時間の反応時間でも実施できる。
【０１０９】
以上の各工程で得られる化合物は、 溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段により分離できる。
【０１１０】
このようにして得られる化合物から遊離の一般式 (I)の化合物を得るためには、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基で処理すればよい。 また必要に応じて、 この遊離の塩を例えば 塩酸、臭化水素酸、 リン酸 、シュウ酸、 クエン酸、 リンゴ酸等で処理すれば製薬学的に許容されうる、 対応する酸を得ることができる。
【０１１１】
上記反応工程中で原料として用いられる式(II)で表されるベーターケトエステルの多くは、公知化合物であるが、 化14 に示すようにJ.Org.Chem.Voll.43,2087(1978) に記載された、酸クロリド(1) とメロドラム酸(3) とをピリジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応するアルコールと処理する方法、あるいは、 J.Med.Chem.Voll.32,1571(1898) に記載された、カルボン酸(2) とメロドラム酸(3) とをＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応するアルコールと処理する方法によっても容易に得られる（式中、 R3はヒドロキシ、アルコキシの場合を除き前記に同じ、Ｒ´は前記に同じ。）。
【０１１２】
【化２４】
式(IV)で表される原料化合物（式中、Ｒ1，Ｒ2は前記に同じ）には、公知化合物も含まれるが、化15 に示すようにOrg.Soc.Coll. Vol 3, 394 あるいはJ.Med.Chem.18(5) 447(1975)に記載の方法に従って、ジアミン(5)と二硫化炭素と塩酸を反応させることで容易に得られる。
【０１１４】
【化２５】
式(VII) で表されるアミンの多くは公知化合物であり、ビフェニルタイプの化合物は、Tetrahedron Letter,vol.26,No49.5997(1985) に従って、合成できる。本発明の化合物は、 血管新生阻止作用を示し、 したがって血管新生が病態の発症、 進展に重要な役割をしめる各種疾患、 すなわち、 各種炎症性疾患、 リウマチ、 乾癬、 糖尿病性網膜症、 後水晶体線維増殖症、 角膜移植に伴う血管新生、 動脈硬化、 固形癌の増殖、 転移の治療および予防薬として有用である。
【０１１６】
化合物はそのまま、 もしくは公知の薬学的に許容される担体、 賦形剤などと混合した医薬組成物、 すなわち錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 注射剤、 坐剤等の全身用剤として経口的もしくは非経口的に投与することができる。
また点眼剤、 点鼻剤、 吸入剤、 軟膏類等の局所用剤としても投与することができる。 さらに、 これら化合物および医薬組成物は、 他の血管新生阻止剤、 すなわちDS-4152 等の硫酸化多糖類、 血管新生阻止性ステロイド、 フマギリン誘導体等と併用することができる。
【０１１７】
投与量は対象疾患、 その病態によっても異なるが、 たとえば、 成人には 1日につき体表面積あたり通常１mg/m2 から 300 mg/m2 程度である。
【０１１８】
つぎに、本発明を参考例および実施例で説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１９】
【実施例】
参考例１
t- ブチル 3- シクロブチル -3- オキソプロピオネート
【０１２０】
【化２６】
塩化メチレン 100 ml とピリジン 15 mlの混液にメルドラム酸 12.2 g を溶解し、氷冷下、シクロブタンカルボキシクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸水溶液で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をtert-ブタノール 100 ml に溶解して、 5 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 100 g) に付しクロロフォルム溶出部より、 標記の化合物 7.8 gを油状物として得た。
【０１２２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.47(9H, s), 1.80 - 2.25(6H, m), 3.30(2H, s).
【０１２３】
参考例２
t- ブチル 3- オキソノナノエート
【０１２４】
【化２７】
塩化メチレン 100 ml とピリジン 32 mlの混液にメルドラム酸 25.0 g を溶解し、氷冷下、ヘキサノイルクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタノール100 mlに溶解して、 3 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 22.0 g を油状物として得た。
【０１２６】
沸点 90 〜95℃ ( 3 mm Hg)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.89(3H, t), 1.49(9H, s), 1.25 - 2.53(8H, m), 3.34(2H, s).
【０１２７】
参考例３
t- ブチル 4- メチル -3- オキソペンタノエート
【０１２８】
【化２８】
塩化メチレン 85 mlとピリジン 40 mlの混液にメルドラム酸 33.8 g を溶解し、氷冷下、イソブチルクロライド 25.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタノール100 mlに溶解して、 4 時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 32.5 g を油状物として得た。
【０１３０】
沸点 68 〜76℃ ( 4 mm Hg)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.13(6H, d), 1.47(9H, s), 2.27(1H, m), 3.40(2H, s).
【０１３１】
参考例４
t- ブチル 5- エトキシカルボニル -3- オキソペンタノエート
【０１３２】
【化２９】
塩化メチレン 400 ml に 5-エトキシカルボニルプロピオン酸 16.7 g とメルドラム酸 16.47 gを溶解し、 ジメチルアミノピリジン 20.94 gを溶解した。 ついで氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド 25.94 gを加え、 ついで室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾取し、 濾液の溶媒を留去し、 水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をtert-ブタノール 250 ml に溶解して、 12時間加熱還流した。溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 250 g) に付し、 ヘキサン:酢酸エチル (5:1)溶出部より、 標記の化合物 24.7 g を油状物として得た。
【０１３４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.27(3H, t), 1.49(9H, s), 2.26(2H, t), 2.88(2H, t), 3.42(2H, s).
4.16(2H, q).
【０１３５】
参考例５
N-(2- エトキシカルボニルエチル )-3,5- ジクロルアニリン
【０１３６】
【化３０】
3,5-ジクロルアニリン 5.0 gをジメチルホルムアミド 20 mlに溶解し、エチル 3-ブロモプロピオネート 6.16 g を加え、6 時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム：ヘキサン(1:1) で溶出し白色結晶 3.98 g を得た。
【０１３８】
融点 72 〜74℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.27(3H, t), 2.58(2H, t), 3.40(2H, t), 4.12(2H, q), 6.46(2H, d),
6.67(1H, t).
【０１３９】
参考例６
4-n- ヘプチルチオアニリン
【０１４０】
【化３１】
4-アミノチオフェノール 5.90 g をアセトニトリル 100 ml に溶解し、トリエチルアミン 6.57 mlと n- ヘプチルブロマイド 8.44 g を加えて室温で18時間撹拌した。 析出した結晶を濾去し溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g)にてクロロホルムで精製し標記の化合物 6.06gを得た。
【０１４２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.8 - 0.95(3H, m), 0.9 - 1.7(10H, m), 2.76(2H, t), 3.61(2H, brs),
6.59(2H, dd), 7.21(2H, dd).
【０１４３】
参考例７
4-n- ヘプチルスルフォニルアニリン
【０１４４】
【化３２】
【０１４５】
融点 91 〜92℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.7 - 1.0(3H, m), 1.0 - 1.8(10H, m), 2.9 - 3.2(2H, m),
4.4(2H, brs), 6.69(2H, d), 7.60(2H, d).
参考例８
メチル 3'- ニトロ - ビフェニル -4- カルボキシレート
【０１４６】
【化３３】
【０１４７】
融点 136〜141℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
3.96(3H, s), 7.65(1H, t), 7.70(2H, d), 7.95(1H, m), 8.16(2H, d),
8.25(1H, m), 8.47(1H, m).
元素分析 C14H11NO4として
計算値 : C,65.37 ; H,4.31 ; N,5.45.
実測値 : C,65.36 ; H,4.30 ; N,5.60.
【０１４８】
参考例９
メチル 3'- アミノ - ビフェニル -4- カルボキシレート
【０１４９】
【化３４】
参考例８で合成したメチル 3'-ニトロ- ビフェニル-4- カルボキシレート 2.70gをテトラヒドロフラン 100 ml に溶解し、10% パラジウム炭素 1.0 g加え室温で 2時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去し、標記の化合物 2.34 g を得た。
【０１５１】
融点 145〜148 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
3.93(3H, s), 6.73(1H, m), 6.93(1H, m), 7.03 - 7.34(2H, m),
7.63(2H, m), 8.08(2H, m).
元素分析 C14H13NO2として
計算値 : C,73.99 ; H,5.77 ; N,6.16.
実測値 : C,74.04 ; H,5.93 ; N,6.19.
参考例10
エチル 2-(3,5- ジクロロフェニルアミノカルボニル ) アセテート
【０１５２】
【化３５】
モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジクロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン200mlに溶解し氷冷下、ＤＣＣ 8.57 g を加え、室温にて 5時間撹拌した. 不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後, 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 250 g )に付しクロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し、標記の化合物 6.57 g を油状物として得た。 1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).
【０１５４】
実施例１
3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０１５５】
【化３６】
参考例１で合成したt-ブチル 3- シクロブチル-3- オキソプロピオネート 10 gを乾燥ジエチルエーテル 100 ml に溶解し、氷冷下スルフリルクロリド 6.8mlを滴下した。室温で 30 分撹拌後、反応液を飽和重曹水に注ぎ込み有機層を抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた油状物 9.4 gを精製する事なく直ちに、イソプロピルアルコール200 mlに溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、3 時間加熱還流した。反応液に飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液 100 ml を加え、80℃で 2時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、ジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 7.8 gを得た。
【０１５７】
融点 198 〜200 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.60 - 2.30(6H, m), 2.20(2H, t), 3.50, 4.15(各 2H, t).
元素分析 C11H14N2O2S・HClとして
計算値 : C,48.03 ; H,5.50 ; N,10.20
実測値 : C,48.36 ; H,5.31 ; N, 9.94
【０１５８】
実施例２
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０１５９】
【化３７】
実施例１で合成した 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 20 mlに懸濁させ、30分加熱還流した。冷却下、 反応液に無水ジエチルエーテルを滴下し析出した結晶を濾取した。本結晶を無水ジエチルエーテルで洗浄し 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロライド塩酸塩 5.4 gを淡黄色結晶として得た。 本結晶 2.7 gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 20 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 1.5 gおよびジメチルアミノピリジン 60 mgを加え、70℃で 17 時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を冷メタノールで洗浄した後、 飽和塩化水素エタノール溶液に懸濁させ、 ジエチルエーテルで洗浄後、濾取し標記の化合物 1.2 gを得た。
【０１６１】
融点 305〜307 ℃
1H-NMR(DMSO-d6 : CDCl3(20 : 1)) δ(ppm):
1.70 - 2.50(6H, m), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.60, 4.00 (各 2H, t),
3.80(1H, m), 7.40 - 7.80(3H, m).
元素分析 C17H17N3OSCl2・HCl として
計算値 : C,48.75 ; H,4.33 ; N,10.03
理論値 : C,48.71 ; H,4.27 ; N,10.33
上記参考例1 および実施例１〜実施例２と同様にして以下に示す化合物を製造した。
【０１６２】
実施例３
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロヘキシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 288〜293 ℃
元素分析 C19H21Cl2N3O3S・HCl として
計算値 : C,51.07 ; H,4.96 ; N,9.40
実測値 : C,50.96 ; H,4.82 ; N,9.13
【０１６３】
実施例４
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C16H15N3OSCl2・HCl・0.3 H2Oとして
計算値 : C,46.86 ; H,4.08 ; N,10.25
実測値 : C,46.86 ; H,3.68 ; N, 9.71
【０１６４】
実施例５
N-(4- オクチルフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 263〜267 ℃
元素分析 C24H33N3OS・HCl として
計算値 : C,64.34 ; H,7.65 ; N,9.38
実測値 : C,63.96 ; H,7.47 ; N,9.25
【０１６５】
実施例６
N-(3,5- ジメトキシフェニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上( 分解)
元素分析 C18H21N3O3S・HClとして
計算値 : C,54.61 ; H,5.60 ; N,10.61.
実測値 : C,54.36 ; H,5.60 ; N,10.72.
【０１６６】
実施例７
N-(4- デシルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 273〜277 ℃
元素分析 C27H31N3OS・HCl として
計算値 : C,66.16 ; H,8.23 ; N,8.57
実測値 : C,66.03 ; H,8.46 ; N,8.95
【０１６７】
実施例８
N-(4- オクチルフェニル )-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜285 ℃
元素分析 C25H35N3OS・HCl として
計算値 : C,64.98 ; H,7.86 ; N,9.09
実測値 : C,64.97 ; H,7.67 ; N,9.34
【０１６８】
実施例９
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- シクロペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜285 ℃
元素分析 C18H19Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,49.95 ; H,4.66 ; N,9.71
実測値 : C,50.13 ; H,4.59 ; N,9.47
【０１６９】
実施例10
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- フェニル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C19H15N3OSCl2・HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,50.73 ; H,3.81 ; N,9.34
実測値 : C,50.87 ; H,3.88 ; N,9.34
【０１７０】
実施例11
エチル 3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０１７１】
【化３８】
エチル ブチリルアセテート 10 mlを無水ジエチルエーテル 50 mlに溶解し氷冷下、塩化スルフリル 6 ml を滴下した。反応液の温度を徐々に室温に戻し 90 分撹拌後、反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を分離した。分離した有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。得られた油状物 12.1 g を精製する事なく直ちに、メチルエチルケトン 200 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、12時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 13 g を得た。
【０１７３】
融点 189〜191 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.04(3H, t), 1.40(3H, t), 1.68(2H, q), 2.28(2H, t), 3.08, 3.64,
4.20 (各 2H, t), 3.40(2H, q).
元素分析 C12H18N2O2S・HCl・0.2 H2Oとして
計算値 : C,48.95 ; H,6.64 ; N,9.52
実測値 : C,48.97 ; H,6.57 ; N,9.77
【０１７４】
実施例12
3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０１７５】
【０１７６】
【化３９】
実施例11で合成したエチル 3- プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2- a]ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 9.96 g を 1N 水酸化ナトリウム水溶液 110mlに懸濁させ 90 分加熱還流した。反応液を冷却後、濃塩酸を加え反応液を酸性として析出した結晶を濾取しアセトンで洗浄して、標記の化合物 5.3 gを得た。 融点 225〜227 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.10(3H, t), 1.74(2H, q), 2.34(2H, t), 3.16(2H, t),
3.72, 4.24 (各 2H, t).
元素分析 C10H14N2O2S・HClとして
計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66
実測値 : C,45.76 ; H,5.76 ; N,10.64
【０１７８】
実施例13
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ− 5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０１７９】
【化４０】
実施例12で合成した3-プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.3 gを塩化チオニル 35 mlに懸濁させ、40分間加熱還流した。反応液を氷冷し、乾燥ジエチルエーテルに注ぎ析出した結晶を濾取し3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 5.78 g を無色粉末としてを得た。これをピリジン 200 ml とジメチルホルムアミド 20 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 3.38 g とジメチルアミノピリジン 250 mg を加え、 60 ℃で 18 時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し水を加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水ついで冷メタノールで洗浄した後、これをエタノールに懸濁させ、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え析出した結晶を濾取し、濾取した結晶をエタノールより再結晶し標記の化合物 3.65 g を得た。
【０１８１】
融点 269〜272 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.00(3H, t), 1.68(2H, q), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.68,
4.20 (各 2H, t), 7.40 - 7.65(3H, m).
元素分析 C16H17N3OSCl2・HClとして
計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33
実測値 : C,47.22 ; H,4.51 ; N,10.17
実施例11〜実施例13と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１８２】
実施例14
N-(3,5- ジメトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 262〜265 ℃
元素分析 C18H23N3O3S・HClとして
計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56
実測値 : C,54.30 ; H,6.10 ; N,10.58
【０１８３】
実施例15
N-(4- ニトロフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 278〜282 ℃
元素分析 C16H18N4O3S・HClとして
計算値 : C,50.19 ; H,5.00 ; N,14.63
実測値 : C,50.05 ; H,4.85 ; N,14.14
【０１８４】
実施例16
N-(4-t- ブチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 267〜270 ℃
元素分析 C20H27N3OS・HCl として
計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67
実測値 : C,60.84 ; H,7.21 ; N,10.73
【０１８５】
実施例17
N-(4- メトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 251〜252 ℃
元素分析 C17H21N3O2S・HCl・2/3 H2Oとして
計算値 : C,53.75 ; H,6.19 ; N,11.06
実測値 : C,53.73 ; H,6.09 ; N,10.78
【０１８６】
実施例18
N-(2- メトキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 266〜270 ℃
元素分析 C17H21N3O2S・HCl・0.52 H2O として
計算値 : C,54.18 ; H,6.15 ; N,11.15
実測値 : C,54.48 ; H,6.12 ; N,11.02
【０１８７】
実施例19
N-(4-n- オクチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 243〜245 ℃
元素分析 C24H35N3OS・HCl として
計算値 : C,64.05 ; H,8.06 ; N,9.34
実測値 : C,63.98 ; H,7.98 ; N,9.27
【０１８８】
実施例20
N-(2,5- ジクロル -4- スルフォフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C16H16Cl2N3NaO4S2・2/5 H2Oとして
計算値 : C,40.07 ; H,3.53 ; N,8.76
実測値 : C,40.18 ; H,4.03 ; N,8.49
【０１８９】
実施例21
N-(4- デシルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 239〜240 ℃
元素分析 C26H39N3OS・HCl として
計算値 : C,65.31 ; H,8.43 ; N,8.79
実測値 : C,65.36 ; H,8.48 ; N,8.74
【０１９０】
実施例22
N-(4- ブチルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 270〜277 ℃ (分解)
元素分析 C20H27N3OS・HCl として
計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67
実測値 : C,60.69 ; H,7.10 ; N,10.63
【０１９１】
実施例23
N-(4- ヘキシルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 244〜252 ℃
元素分析 C22H31N3OS・HCl として
計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.96
実測値 : C,62.26 ; H,7.54 ; N,10.23
【０１９２】
実施例24
N-(4- プロピルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 276〜280 ℃
元素分析 C19H25N3OS・HCl・0.25 H2Oとして
計算値 : C,59.36 ; H,6.95 ; N,10.93
実測値 : C,59.53 ; H,7.20 ; N,10.91
【０１９３】
実施例25
N- フェニル -3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 253〜257 ℃
元素分析 C16H19N3OS・HCl として
計算値 : C,56.88 ; H,5.97 ; N,12.44
実測値 : C,56.88 ; H,5.90 ; N,12.10
【０１９４】
実施例26
t- ブチル 3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０１９５】
【化４１】
t-ブチルアセトアセテート 31.6 g を無水ジエチルエーテル 300 ml に溶解し、氷冷下塩化スルフリル 17.6 mlを滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌後、氷冷した 5 ％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し油状物 37.8 g を得た。これをメチルエチルケトン 500 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 18.2 g を加え、12時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。 濾取した結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、イソプロピルアルコール 300mlに懸濁させ 12 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。 結晶をアセトンで洗浄し、 標記の化合物 43.6 g を得た。
【０１９７】
融点 232〜233 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.60(9H, s), 2.24(2H, t), 2.60(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t).
【０１９８】
実施例27
3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸 塩
【０１９９】
【化４２】
実施例26で得た t- ブチル 3- メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 42.6 g を 2N 塩酸 400 ml に懸濁させ、室温で 18 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記の化合物27.5 gを得た。
【０２０１】
融点 237〜239 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.64(3H, s), 3.64, 4.12 (各 2H, t).
【０２０２】
実施例28
N-(3,5- ジメチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２０３】
【化４３】
実施例27で得た3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 10.0 g を塩化チオニル 75 mlに懸濁させ 30 分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し、氷冷下、 反応液に無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。本結晶を減圧下に乾燥し 3- メチル- 6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩10.7 gを得た。この結晶 490 mg と 3,5- ジメチルアニリン 0.2 ml をピリジン5 mlに溶解し、室温で 6時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.5 ml を加え室温で撹拌し、 析出した結晶を濾取した。 結晶をエタノールから再結晶し標記の化合物 216 mg を得た。
【０２０５】
融点 312〜316 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.38(6H, s), 2.56(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t),
7.00 - 7.40(3H, m).
元素分析 C16H19N3OS・HCl・0.7 H2O として
計算値 : C,54.83 ; H,6.15 ; N,11.99
実測値 : C,54.70 ; H,5.84 ; N,11.89
実施例26〜実施例28と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２０６】
実施例29
N-(4- ブチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 244〜251 ℃
元素分析 C18H23N3OS・HCl・1.2 H2O として
計算値 : C,55.79 ; H,6.87 ; N,10.84
実測値 : C,55.79 ; H,6.60 ; N,11.06
【０２０７】
実施例30
N-(4- メチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミ ジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 256〜261 ℃
元素分析 C15H17N3OS・HCl・1.5 H2O として
計算値 : C,51.35 ; H,6.03 ; N,11.98
実測値 : C,51.90 ; H,5.68 ; N,11.73
【０２０８】
実施例31
N-(4- エチルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 228〜233 ℃
元素分析 C16H19N3OS・HCl・H2O として
計算値 : C,54.00 ; H,6.18 ; N,11.81
実測値 : C,54.03 ; H,6.32 ; N,11.23
【０２０９】
実施例32
N-(4-n- プロピルフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 228〜233 ℃
元素分析 C17H21N3OS・HCl・1.25 H2Oとして
計算値 : C,54.53 ; H,6.60 ; N,11.22
実測値 : C,54.51 ; H,6.60 ; N,11.02
【０２１０】
実施例33
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 312〜318 ℃
元素分析 C14H13N3OSF2・HCl として
計算値 : C,48.62 ; H,4.08 ; N,12.15
実測値 : C,48.76 ; H,3.99 ; N,11.85
【０２１１】
実施例34
N-(4- クロロフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 275〜278 ℃
元素分析 C14H14N3OSCl・HCl・0.5 H2O として
計算値 : C,47.66 ; H,4.57 ; N,11.91
実測値 : C,47.80 ; H,4.58 ; N,11.94
【０２１２】
実施例35
N-(4- ブロモフェニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 289〜292 ℃
元素分析 C14H14N3OSBr・HCl として
計算値 : C,43.26 ; H,3.89 ; N,10.81
実測値 : C,43.24 ; H,3.99 ; N,10.81
【０２１３】
実施例36
3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２１４】
【化４４】
参考例 2で合成した t- ブチル 3- オキソノナノエート 10.7gを無水エーテル100 mlに溶解させ、氷冷下、塩化スルフリル 4.0 ml を滴下した。ついで室温にて 45 分間撹拌した。 反応液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。水層の塩基性を確認後硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し 10.8 g を無色油状物として得た。これをイソプロピルアルコール 250mlに溶解させ、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 4.3gを加え 16 時間加熱還流後、 飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液150 mlを加え、 さらに 80 ℃で 4時間加熱撹拌した。反応液を約 150 ml に濃縮し冷却後、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、 結晶をジエチルエーテル及びアセトンで順次洗浄し標記の化合物 9.8 gを得た。
【０２１６】
融点 212〜215 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.73(3H, t), 0.99 - 1.45, 2.85 (8H, t), 2.06(2H, t),
3.45, 3.95 (各 2H, t).
【０２１７】
実施例37
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２１８】
【化４５】
実施例36で合成した 3- ペンチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁させ、45分間加熱還流した。反応液に冷却下、 無水エーテルを滴下し結晶化を行った。 析出した結晶結晶を濾取し無水ジエチルエーテルで洗浄後、 減圧下に乾燥し 5.2 gを淡黄色結晶として得た。 本結晶 1.5 gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 10 mlの混液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 790 mg を加え、60℃で 24 時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾取し、結晶を石油エーテルついで冷メタノールで順次洗浄した。これをメタノールに溶解し活性炭処理後、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 350 mg を得た。
【０２２０】
融点 256〜260 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.85(3H, t), 1.31 - 1.68(6H, m), 2.24(2H, t), 2.97(2H, t),
3.62, 4.16 (各 2H, t), 7.40 - 7.50(3H, m).
元素分析 C18H21N3OSCl2・HClとして
計算値 : C,49.71 ; H,5,10 ; N,9.65
実測値 : C,49.93 ; H,5.04 ; N,9.53
実施例36〜実施例37と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２２１】
実施例38
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 248〜253 ℃
元素分析 C17H19N3O3SCl2・HCl として
計算値 : C,48.52 ; H,4.79 ; N,9.99
実測値 : C,48.66 ; H,4.81 ; N,9.94
【０２２２】
実施例39
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 252〜257 ℃
元素分析 C17H19N3OSF2・HCl として
計算値 : C,52.64 ; H,5.20 ; N,10.83
実測値 : C,52.38 ; H,5.18 ; N,10.54
【０２２３】
実施例40
N-(3,5- ジフルオロフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280℃
元素分析 C15H15N3OSF2・HCl として
計算値 : C,50.07 ; H,4.48 ; N,11.68
実測値 : C,49.66 ; H,4.50 ; N,11,14
【０２２４】
実施例41
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 270〜275 ℃
元素分析 C15H15N3O3SCl2・HCl として
計算値 : C,45.87 ; H,4.10 ; N,10.70
実測値 : C,45.87 ; H,4.17 ; N,10.64
【０２２５】
実施例42
N-(4- オクチルフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 204〜206 ℃
元素分析 C23H33N3OS・HCl として
計算値 : C,63.35 ; H,7.86 ; N,9.64
実測値 : C,62.95 ; H,8.19 ; N,9.75
【０２２６】
実施例43
N-(4- ヘプチルフェニル )-3- エチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 208〜209 ℃
元素分析 C22H31N3OS・HCl として
計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.95
実測値 : C,62.27 ; H,7.94 ; N,9.93
【０２２７】
実施例44
3- トリデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
元素分析 C20H34N2O2S・HClとして
計算値 : C,59.60 ; H,8.75 ; N,6.95
実測値 : C,59.59 ; H,8.59 ; N,7.07
【０２２８】
実施例45
N-(3,5- ジクロルフェニル )-3- トリデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
【０２２９】
実施例46
3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２３０】
【化４６】
参考例 3で合成した t- ブチル 4- メチル-3- オキソペンタノエート 20 g を乾燥ジエチルエーテル 250 ml に溶解し、 氷冷下スルフリルクロライド 9.4 ml を滴下し、 同温度で 30 分撹拌した。 反応液を飽和重曹液に注ぎ込み、 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をイソプロピルアルコール 500 ml に溶解し 3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 10.8 g を加え、 48時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化水素ジオキサン溶液 100 ml を加え、 さらに 12 時間加熱還流した。 反応液を濃縮し析出した結晶を濾取し、 結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 17.3 g を得た。
【０２３２】
融点 213〜221 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.38(3H, s), 1.40(3H, s), 2.24(2H, m), 3.58(2H, t), 4.19(1H, m),
4.27(2H, t).
元素分析 C10H14N2O2S・HClとして
計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66
実測値 : C,45.75 ; H,5.73 ; N,10.66
【０２３３】
実施例47
N-(2,5- ジメトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２３４】
【化４７】
実施例46で合成した 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 6.5 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁し 1時間加熱還流した。 反応液に乾燥ジエチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 本結晶をジエチルエーテルで洗浄し 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ- [3,2-a]-ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 7.0 gを得た。 ついでこの 500 mg をピリジン5 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に溶解し、 さらに2,5-ジメトキシアニリン 291 mg を加え、 80℃で12時間加熱撹拌した。 溶媒を減圧留去しイソプロピルアルコールとジエチルエーテルから結晶化した。 得られた結晶をさらにイソプロピルアルコールと飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液から再結晶し、 標記の化合物 200 mg を得た。
【０２３６】
融点 235〜245 ℃ (分解)
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.42(6H, d), 2.32(2H, m), 3.40(1H, m), 3.62(2H, m), 3.86(3H, s),
3.63(2H, m), 3.86(3H, s), 3.89(3H, s), 4.23(2H, m).
元素分析 C18H23N3O3S・HClとして
計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56
実測値 : C,54.24 ; H,6.14 ; N,10.52
実施例46〜実施例47と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２３７】
実施例48
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 220〜226 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.34(6H, d), 1.99(2H, q), 3.51(2H, t), 3.91(2H, t), 4.04(1H, s),
7.09(1H, t), 7.55(2H, q).
元素分析 C16H17Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,51.90 ; H,4.63 ; N,11.35.
実測値 : C,51.64 ; H,4.43 ; N,11.31.
【０２３８】
実施例49
N-(4- メトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 255℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.40(6H, d), 2.22(2H, m), 3.39(1H, m), 3.58(2H, m), 3.90(3H, s),
4.18(2H, m), 7.10(2H, m), 7.42(2H, m).
元素分析 C17H21N3O2S・HClとして
計算値 : C,55.50 ; H,6.03 ; N,11.42.
実測値 : C,55.45 ; H,5.95 ; N,11.31.
【０２３９】
実施例50
N-(2- メトキシフェニル )-3- イソプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 245〜255 ℃ (分解)
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.38(6H, d), 2.24(2H, q), 3.45(2H, t), 3.58(2H, t), 3.89(3H, s),
4.19(2H, t), 7.08(1H, t), 7.18(1H, d).
元素分析 C17H21N3O2S・HCl・0.7 H2Oとして
計算値 : C,53.66 ; H,6.20 ; N,11.04.
実測値 : C,53.57 ; H,6.27 ; N,11.14.
【０２４０】
実施例51
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- イソブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 285℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.76(6H, d), 1.75(1H, br), 2.06(2H, br), 2.68(2H, br), 3.43(2H, t),
3.97(2H, t), 7.22(1H, t), 7.30(2H, br).
元素分析 C17H19Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,48.53 ; H,4.79 ; N,9.99.
実測値 : C,48.39 ; H,4.80 ; N,9.84.
【０２４１】
実施例52
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２４２】
【化４８】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 (実施例13中に記載) 938 mg をピリジン 30 ml とジメチルホルムアミド3 mlに懸濁し、N −メチル−3,5 −ジクロロアニリン 587 mg を加え、 更に ジメチルアミノピリジン40 mg を加え、 70℃で 18 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 水を加えクロロホルムで有機層を抽出し、 抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル 45g) に付し、 クロロホルム：メタノール(20:1)にて精製後、 再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理し、 エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、標記の化合物 461 mg を得た。
【０２４４】
融点 228〜230 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.80(3H, t), 1.37(2H, m), 1.97(2H, t), 2.53(2H, t), 3.24(3H, s),
3.34, 3.87 (各 2H, t), 7.25(2H, s), 7.26(1H, s).
元素分析 C17H19Cl2N3OS・HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,47.51 ; H,4.92 ; N,9.78
実測値 : C,47.48 ; H,4.94 ; N,9.73
実施例52と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２４５】
実施例53
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 275℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.73(2H, br), 1.14(2H, br), 2.14(2H, br), 3.10(0.5H, s),
3.18(0.5H, s), 3.47(3H, s), 3.51(2H, br), 4.09(2H, br),
7.41(2H, d), 7.53(1H, br).
元素分析 C17H17Cl2N3OS・HCl・H2Oとして
計算値 : C,46.75 ; H,4.62 ; N,9.62.
実測値 : C,46.87 ; H,4.67 ; N,9.76.
【０２４６】
実施例54
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- ブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 233〜236 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.77(3H, t), 1.2 - 1.3(4H, m), 1.98(2H, ddd), 2.56(2H, t),
3.25(3H, s), 3.35, 3.88(各 2H, t), 7.25(2H, d), 7.38(1H, s).
元素分析 C18H21Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,49.72 ; H,5.10 ; N,9.66
実測値 : C,49.50 ; H,5.12 ; N,9.55
【０２４７】
実施例55
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- シクロヘキシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 277〜283 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
1.1 - 1.8(10H, m), 2.07(2H, m), 2.76(1H, m), 3.34(3H, s),
3.45, 4.04 (各 2H, t), 7.58(3H, s).
元素分析 C20H23Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,52.13 ; H,5.25 ; N,9.12
実測値 : C,52.21 ; H,5.22 ; N,8.88
【０２４８】
実施例56
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N- メチル -3- ペンチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 241〜245 ℃
元素分析 C19H23Cl2N3OS・HClとして
計算値 : C,50.84 ; H,5.39 ; N,9.36
実測値 : C,50.85 ; H,5.58 ; N,9.19
【０２４９】
実施例57
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2 −エトキシカルニルシエチル )-3- プロピル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２５０】
【化４９】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩（実施例13中に記載）1.09 gをピリジン 30 mlとジメチルホルムアミド 3 ml の混液に懸濁させ、 参考例5 で合成した N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3,5-ジクロルアニリン 1.02 g を加え、更にジメチルアミノピリジン 47.4 mgを加え、 70℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで有機層を抽出した。抽出液を水洗し、乾燥し溶媒を留去した。 残留物を、 エタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム：メタノール (10:1) にて精製後、 エタノール- ジエチルエーテルより結晶化し濾取した。結晶をさらにメタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 109 mg を得た。
【０２５２】
融点 149〜150 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.08(3H, t), 1.25(3H, t), 1.64(2H, ddd), 2.17(2H, m), 2.59,
2.62 (各 1H, d), 2.82(2H, m), 4.05(2H, t), 4.10(2H, q), 7.12(2H, m),
7.41(1H, t).
元素分析 C21H25N3O3SCl2・HCl・0.25 H2Oとして
計算値 : C,49.32 ; H,5.22 ; N,8.22
実測値 : C,48.94 ; H,4.75 ; N,8.32
【０２５３】
実施例58
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- カルボキシエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２５４】
【化５０】
実施例57で合成した N-(3,5-ジクロルフェニル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩54.8 mg に濃塩酸 5 ml を加え、 90℃で 1時間撹拌した。反応液を冷却後溶媒を留去し、残留物をイソプロパノールに懸濁させ、ジエチルエーテルを加え粉末状とし濾取した。 これをメタノール−ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 41.9 mgを得た。
【０２５６】
融点 224〜225 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
0.83(3H, t), 1.40(2H, ddd), 1.97(2H, m), 2.51(2H, t), 2.56(2H, t),
3.33, 3.85 (各 2H, t), 4.00(2H, t), 7.26(2H, d), 7.43(1H, t).
元素分析 C19H21N3O3SCl2・HCl・0.5 H2O として
計算値 : C,46.78 ; H,4.75 ; N,8.61
実測値 : C,46.87 ; H,4.64 ; N,8.39
実施例57〜実施例58と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２５７】
実施例59
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- ヒドロキシエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 189〜190 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.91(3H, t), 1.53(2H, ddd), 2.10(2H, m), 2.98(2H, t), 3.41(2H, q),
3.52, 4.08 (各 2H, t), 4.37(2H, t), 6.53(1H, t), 6.60(2H, s).
元素分析 C18H21N3O2SCl2・HCl として
計算値 : C,47.96 ; H,4.91 ; N,9.32
実測値 : C,47.94 ; H,4.77 ; N,9.17
【０２５８】
実施例60
N-(3,5- ジクロルフェニル )-N-(2- シアノエチル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 202〜204 ℃
1H-NMR(DMSO)δ(ppm):
0.97(3H, t), 1.48(2H, ddd), 2.03(2H, m), 2.78(2H, t), 2.83(2H, t),
3.44, 4.03 (各 2H, t), 4.04(2H, t), 7.60(2H, d), 7.68(1H, t).
元素分析 C19H20N4OSCl2・HCl・2/3 H2Oとして
計算値 : C,48.37 ; H,4.77 ; N,11.87
実測値 : C,48.16 ; H,4.60 ; N,11.38
【０２５９】
実施例61
3- メチル -N-(2- ピリジル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
【０２６０】
【化５１】
3-アミノピリジン 200 mg をピリジン 20 mlに溶解し、これに実施例28で合成した3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 600 mg とジメチルアミノピリジン 50 mgを加え、 室温にて 20 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、 水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物を、 エタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え結晶化し濾取し、 結晶をさらにエタノールジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 300 mg を得た。
【０２６２】
融点 245〜249 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.28(2H, t), 2.62(3H, s), 3.67, 4.18 (各 2H, t),
7.48 - 8.60(4H, m).
元素分析 C13H14N4OS・2HCl・0.25 H2O として
計算値 : C,44.39 ; H,4.73 ; N,15.93
実測値 : C,44.13 ; H,4.87 ; N,15.94
実施例61と同様にして以下に示す化合物を合成した。
【０２６３】
実施例62
3- メチル -N-(3- ピリジル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 246〜251 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.24(2H, t), 2.58(3H, s), 3.64, 4.14 (各 2H, t), 8.00 - 9.36(4H, m).
元素分析 C13H14N4OS・2HCl・H2Oとして
計算値 : C,42.74 ; H,4.97 ; N,15.34
実測値 : C,42.84 ; H,4.90 ; N,15.34
【０２６４】
実施例63
3- メチル -N-[2-(1- ピペリジル ) エチル ]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a]- ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 257〜261 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.40 - 2.08(6H, br), 2.24(2H, t), 2.50(3H, s),
2.80 - 3.88, 4.10(各 10H, 2H, m).
元素分析 C15H24N4OS・2HCl・3/4 H2Oとして
計算値 : C,45.62 ; H,7.02 ; N,14.19
実測値 : C,45.77 ; H,7.24 ; N,13.87
【０２６５】
実施例64
3- メチル -N-[2-(2- ピリジル ) エチル ]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 254〜258 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.24(2H, t), 2.42(3H, s), 3.40, 3.62, 3.84, 4.08 (各 2H, t).
元素分析 C15H18N4OS・2HCl・3/4 H2Oとして
計算値 : C,46.27 ; H,5.57 ; N,14.39
実測値 : C,46.48 ; H,5.55 ; N,13.98
【０２６６】
実施例65
3- メチル -N-(2- ピロリジルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 168〜173 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.68 - 2.20(6H, m), 2.50(3H, s), 2.80 - 3.90, 4.10 (各 2H, t).
元素分析 C14H22N4OS・2HCl・1.2 H2Oとして
計算値 : C,43.23 ; H,6.84 ; N,14.40
実測値 : C,43.13 ; H,6.94 ; N,14.07
【０２６７】
実施例66
3- メチル -N-(2- モルフォリノエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド二塩酸塩
融点 248〜253 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
2.20(2H, t), 2.48(3H, s), 3.00 - 4.20(16H, m).
元素分析 C14H22N4OS・2HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,42.85 ; H,6.42 ; N,14.28
実測値 : C,42.87 ; H,6.50 ; N,14.30
【０２６８】
実施例67
3- メチル -N-(2- チアゾリル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン - 2- カルボキサミド塩酸塩
融点 280〜293 ℃ (分解)
元素分析 C11H12N4OS2・HClとして
計算値 : C,41.70 ; H,4.14 ; N,17.69
実測値 : C,41.67 ; H,4.14 ; N,17.68
【０２６９】
実施例68
3- メチル -N-[2-(1,3,4- チアジアゾリル )]-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 295〜298 ℃
元素分析 C10H11N5OS2・HClとして
計算値 : C,37.79 ; H,3.81 ; N,22.04
実測値 : C,37.78 ; H,3.90 ; N,21.57
【０２７０】
実施例69
N-(2- ベンゾチアゾリル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 300℃以上
元素分析 C15H14N4OS2・HClとして
計算値 : C,49.10 ; H,4.12 ; N,15.27
実測値 : C,48.96 ; H,4.15 ; N,15.31
【０２７１】
実施例70
N-[2-(5- クロロベンゾオキサゾリル )]-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 297〜298 ℃
元素分析 C15H13N4OS2Cl・HClとして
計算値 : C,46.76 ; H,3.66 ; N,14.54
実測値 : C,46.60 ; H,3.71 ; N,14.50
【０２７２】
実施例71
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２７３】
【化５２】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 849 mgをピリジン 30 mlとジメチルホルムアミド 3 ml に懸濁させ、オレイルアミン 807 mg を加え、 更にジメチルアミノピリジン 36 mgを加え 70 ℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩酸ジエチルエーテルを加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 150 g) に付し、 クロロホルム：メタノール (20:1) にて精製した。精製物を再び飽和塩酸ジエチルエーテルを加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をヘキサン−ジエチルエーテルより結晶させ標記の化合物 203 mg を得た。
【０２７５】
融点 133〜134 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.03(3H, t), 1.25 - 1.30(22H, m), 1.55 - 1.65(3H, m),
1.93 - 2.0(5H, m), 2.23(2H, m), 2.99(2H, t), 3.31(2H, t),
3.68, 4.07 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, brs).
元素分析 C28H49N3OS・HCl・1.5 H2O
計算値 : C,62.36 ; H,9.91 ; N,7.79.
実測値 : C,62.32 ; H,9.63 ; N,7.95.
実施例71と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２７６】
実施例72
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- メチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 91 〜92℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(25H, m), 1.53(2H, ddd), 1.95 - 2.05(4H, m),
2.43(3H, s), 3.30(2H, q), 3.50, 3.71 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m).
元素分析 C26H45N3OS・0.5 H2O として
計算値 : C,68.37 ; H,10.15 ; N,9.20.
実測値 : C,68.25 ; H,10.35 ; N,9.36.
【０２７７】
実施例73
N-( シス -9- オクチルデセニル )-3- シクロプロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 172〜178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.86(2H, d), 0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(26H, m), 1.65(2H, m),
1.7 - 2.3(5H, m), 3.37(2H, m), 3.52, 4.24(各 2H, t),
5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, brs).
元素分析 C28H47N3OS・HCl として
計算値 : C,65.91 ; H,9.48 ; N,8.24
実測値 : C,65.49 ; H,9.74 ; N,8.27
【０２７８】
実施例74
3- メチル -N-n- オクタデシル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
元素分析 C26H47N3OS・HCl として
計算値 : C,64.22 ; H, 9.95 ; N,8.64
実測値 : C,64.11 ; H,10.33 ; N,8.61
【０２７９】
実施例75
3- メチル -N-t- オクチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 230〜231 ℃
元素分析 C16H27N3OS・HCl として
計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15
実測値 : C,55.46 ; H,8.13 ; N,12.24
【０２８０】
実施例76
3- メチル -N-n- オクチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 134〜139 ℃
元素分析 C16H27N3OS・HCl として
計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15
実測値 : C,55.20 ; H,8.18 ; N,12.12
【０２８１】
実施例77
t- ブチル 3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０２８２】
【化５３】
参考例4 で合成したｔ- ブチル 6- エトキシカルボニル-3- オキソペンタノエート１3.0 g を乾燥ジエチルエーテル 200 ml に溶解し、 氷冷下スルフリルクロライド 4.28 mlを滴下した。 反応液を室温で 30 分撹拌し、 氷−重曹水溶液に注ぎ、 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をイソプロピルアルコール 300 ml に溶解し、3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5.22 g を加え、 12時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 イソプロピルアルコールを留去し、 ジエチルエーテルを加え結晶化させ標記の化合物13.7 gを得た。
【０２８４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.26(3H, t), 1.53(9H, s), 2.24(2H, m), 2.77(2H, t), 3.21(2H, t),
3.70, 4.24 (各 2H, t).
【０２８５】
実施例78
3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０２８６】
【化５４】
実施例77で合成した t- ブチル 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 13.42 gを飽和塩化水素エタノール溶液 150 ml に懸濁し、 室温で 18 時間撹拌した。 析出した結晶を濾取しジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 5.63 g を得た。
【０２８８】
融点 213〜216 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.09(3H, t), 2.08(2H, m), 2.58(2H, m), 3.21(2H, t), 3.44,
3.99 (各 2H, m), 4.01(2H, t).
元素分析 C12H16N2O4S・HClとして
計算値 : C,44.93 ; H,5.34 ; N,8.73.
実測値 : C,44.96 ; H,5.04 ; N,8.59.
【０２８９】
実施例79
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- エトキシカルボニルエチル )-6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２９０】
【化５５】
実施例78で合成した 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 3.0 gをチオニルクロライド 15 mlに懸濁し、 20分間加熱還流した。 反応液を冷却後、乾燥ジエチルエーテルを加え結晶化、 ジエチルエーテルをデカントした。 ジエチルエーテルで洗浄し、 デカントの操作を繰り返した後、 減圧乾燥し得られた結晶 3.26 g をピリジン 80 mlとジメチルホルムアミド8 mlの混液に懸濁させ、 4-オクチルアニリン 1.92 g を加え、 更にジメチルアミノピリジン 114 mg を加え、 70℃で 18 間加熱撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮し、飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で 1時間撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：メタノール（10 : 1）にて精製し、 これを飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理後メタノール- ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 2.31 g を得た。
【０２９２】
融点 225〜226 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.25(3H, t), 1.20 - 1.35(10H, m), 1.57(2H, m),
2.25(2H, m), 2.55(2H, t), 2.83(2H, m), 3.28(2H, t), 3.62,
4.23 (各 2H, m), 4.14(2H, q), 7.10(2H, d), 7.52(2H, d).
元素分析 C26H37N3O3S・HCl・0.5 H2Oとして
計算値 : C,60.39 ; H,7.60 ; N,8.13
実測値 : C,60.38 ; H,7.34 ; N,8.15
【０２９３】
実施例80
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- カルボキシエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０２９４】
【化５６】
実施例79で合成した N-(4-オクチルフェニル)- 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 720 mg をエタノール 30 ml に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3.5 ml を加え、 室温で 16 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 1N塩酸にて酸性とし析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄し目的化合物 628 mg を得た。
【０２９６】
融点 147〜153 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H, m), 1.55(2H, m), 2.12(2H, m),
2.54(2H, t), 2.67(2H, t), 3.19(2H, t), 3.53, 4.13(各 2H, m),
7.15(2H, d), 7.52(2H, d), 10.50(1H, brs).
元素分析 C24H33N3O3S・HClとして
計算値 : C,60.05 ; H,7.14 ; N,8.75
実測値 : C,59.69 ; H,7.33 ; N,8.59
実施例77〜80と同様にして以下の化合物を合成した。
【０２９７】
実施例81
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(3- カルボキシプロピル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 205〜206 ℃
1H-NMR(DMSO)δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H, m), 1.54(2H, m), 1.79(2H, m),
2.10(2H, m), 2.35(2H, t), 2.54(2H, t), 3.00(2H, t), 3.51,
4.10 (各 2H, m), 7.14(2H, d), 7.50(2H, d), 11.57(1H, brs).
【０２９８】
実施例82
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(2- シアノエチル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 136〜137 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H, m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),
2.60(2H, t), 2.83(2H, t), 3.20(2H, t), 3.54, 3.87(各 2H, m),
7.15(2H, d), 7.34(2H, d).
【０２９９】
実施例83
N-(4- オクチルフェニル )- 3-(3- シアノプロピル )-6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 83 〜84℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H, m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),
2.22(2H, t), 2.53(2H, t), 3.12(2H, t), 3.64, 4.11(各 2H, m),
7.07(2H, d), 7.56(2H, d).
【０３００】
実施例84
N-(4-n- ヘプチルチオフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３０１】
【０２６１】
【０３０２】
【化５７】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 1.07 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例6 で合成した 4-n- ヘプチルチオアニリン850 mgを加え、 更にジメチルアミノピリジン 56 mgを加え 70 ℃で 12 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させ、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去し残留物をエタノール−ジエチルエーテルより粉末状とし濾取した。 濾取した粉末を、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 992 mg を得た。
【０３０４】
融点 206〜207 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.00(3H, t), 1.2 - 1.35(4H, m), 1.35 - 1.45(2H, m),
1.55 - 1.7(6H, m), 2.15 - 2.22(2H, m), 2.87(2H, t), 2.98(2H, t),
3.56, 4.04 (各 2H, t), 7.27(2H, d), 7.66(2H, d).
元素分析 C23H33N3OS2・HClとして
計算値 : C,59.01 ; H,7.32 ; N,8.98
実測値 : C,58.95 ; H,7.36 ; N,9.26
【０３０５】
実施例85
N-(4-n- ヘプチルスルホニルフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３０６】
【化５８】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 1.04 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例7 で合成した 4-n- ヘプチルスルホニルアニリン 940 mg を加え、 更にジメチルアミノピリジン 45 mgを加え 70 ℃で 17 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム: メタノール（ 10 : 1 ）にて精製した。精製物を再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理し、ついでメタノールジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 559 mg を得た。
【０３０８】
融点 231〜236 ℃ (分解)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.86(3H, t), 1.02(3H, t), 1.2 - 1.4(8H, m), 1.55 - 1.7(4H, m),
2.15 - 2.25(2H, m), 2.76(1H, brs), 2.90(2H, t), 3.03(2H, t),
3.64, 4.05 (各 2H, t), 7.77(2H, d), 8.11(2H, d).
元素分析 C23H33N3O3S2・HCl として
計算値 : C,55.24 ; H,6.85 ; N,8.40
実測値 : C,55.30 ; H,7.06 ; N,8.31
実施例84〜実施例85と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３０９】
実施例86
N-[4-(2-n- ブトキシエチルスルホニル ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 238〜245 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.78(3H, t), 0.94(3H, t), 1.05 - 1.15(2H, m), 1.2 - 1.3(2H, m),
1.55 - 1.65(2H, m), 2.18 - 2.28(2H, m), 2.98(2H, t), 3.20,
3.54 (各 2H, t), 3.55, 4.12(各 2H, t), 3.64(2H, t), 7.85(2H, d),
7.90(2H, d).
元素分析 C22H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,52.63 ; H,6.42 ; N,8.37
実測値 : C,52.80 ; H,6.13 ; N,8.14
【０３１０】
実施例87
N-[4-(2-n- ブトキシエトキシ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 208〜210 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):
0.88(3H, t), 0.93(3H, t), 1.28 - 1.38(2H, m), 1.45 - 1.55(2H, m),
1.52 - 1.62(2H, m), 2.12(2H, m), 2.97(2H, t), 3.45(2H, t),
3.53, 4.10 (各 2H, t), 3.68(2H, t), 4.06(2H, t), 6.92(2H, d),
7.50(2H, d).
元素分析 C22H31N3O3S・HCl・1/3 H2Oとして
計算値 : C,57.44 ; H,7.16 ; N,9.13
実測値 : C,57.11 ; H,6.71 ; N,8.95
【０３１１】
実施例88
N-(4- ヘプチルオキシフェニル )-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 239〜240 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.90(3H, t), 0.98(3H, t), 1.2 - 1.4(6H, m), 1.4 - 1.5(2H, m),
1.55 - 1.65(2H, m), 1.7 - 1.8(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.16(2H, m),
2.97(2H, t), 3.56, 4.06(各 2H, t), 3.90(2H, t), 6.81(2H, d),
7.61(2H, d).
元素分析 C23H33N3O2S・HClとして
計算値 : C,61.11 ; H,7.58 ; N,9.30
実測値 : C,60.87 ; H,7.56 ; N,9.40
【０３１２】
実施例89
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３１３】
【化５９】
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩( 実施例13中に記載) 0.95 gをピリジン 50 mlとジメチルホルムアミド 5 ml の混合溶媒に懸濁し、 参考例7 と同様に合成した 4-(5-エトキシカルボニルペンチルチオ) アニリン 1.0 gを加え、 更にジメチルアミノピリジン 43.4 mgを加え、70℃で 16 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水炭酸カリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温処理した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 100 g) に付してクロロホルム: メタノール (10:1) で溶出し、 再び飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理後、 溶媒を留去し得られた固体をメタノール- ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 632 mg を得た。
【０３１５】
融点 145〜147 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.99(3H, t), 1.25(3H, t), 1.45(2H, m), 1.63(6H, m), 2.18(2H, m),
2.29(2H, t), 2.87(2H, t), 2.97(2H, t), 3.56, 4.04(各 2H, m),
4.12(2H, q), 7.26(2H, d), 7.69(2H, d), 9.86(1H, s, NH).
元素分析 C24H33N3O3S2・HCl として
計算値 : C,56.29 ; H,6.69 ; N,8.20
実測値 : C,55.94 ; H,7.69 ; N,8.15
【０３１６】
実施例90
N-[4-(5- カルボキシペンチルチオ ) フェニル ]-3- プロピル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３１７】
【化６０】
実施例89で得た N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ) フェニル]-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 750 mg をエタノ−ル30 ml に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3.22 mlを加え、 2 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、溶媒を留去し、 濃塩酸にて pH を酸性に調節し、水を若干留去した後、 残留物にイソプロピルアルコール−ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をメタノール−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 494 mg を得た。
【０３１９】
融点 177〜180 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.94(3H, t), 1.35 - 1.62(8H, m), 2.13(2H, m), 2.19(2H, t),
2.91(2H, t), 2.98(2H, m), 3.55, 4.11 (各 2H, m), 7.31(2H, d),
7.64(2H, d).
元素分析 C22H29N3O3S2・HCl として
計算値 : C,54.59 ; H,6.25 ; N,8.68
実測値 : C,54.37 ; H,5.93 ; N,8.53
実施例89〜実施例90と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３２０】
実施例91
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 128〜129 ℃
元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.35 ; H,6.14 ; N,7.88
【０３２１】
実施例92
N-[4-(5- カルボキシペンチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒド ロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 234〜235 ℃
元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63
実測値 : C,52.24 ; H,5.81 ; N,8.63
【０３２２】
実施例93
N-[4-(4- エトキシカルボニルブチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 124〜125 ℃
元素分析 C22H29N3O4S2・HCl として
計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40
実測値 : C,52.25 ; H,5.77 ; N,8.14
【０３２３】
実施例94
N-[4-(4- カルボキシブチルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 234〜235 ℃
元素分析 C20H25N3O4S2・HCl として
計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90
実測値 : C,50.88 ; H,5.56 ; N,8.24
【０３２４】
実施例95
N-[4-(3- エトキシカルボニルプロピルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 132〜134 ℃
元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63
実測値 : C,51.38 ; H,5.73 ; N,8.51
【０３２５】
実施例96
N-[4-(3- カルボキシプロピルチオ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 225℃
【０３２６】
実施例97
N-[4-(5- エトキシカルボニルペンチルオキシ ) フェニル ]-3- メトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 140〜141 ℃
元素分析 C23H31N3O5S・HClとして
計算値 : C,55.46 ; H,6.48 ; N,8.43
実測値 : C,55.78 ; H,6.33 ; N,8.42
【０３２７】
実施例98
N-[4-(5- カルボキシペンチルオキシ ) フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 240〜241 ℃
元素分析 C21H27N3O5S・HClとして
計算値 : C,53.66 ; H,6.01 ; N,8.94
実測値 : C,53.90 ; H,6.03 ; N,8.30
【０３２８】
実施例99
N-[4-{1-(1- エトキシカルボニル ) ペンチルチオ } フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 132〜135 ℃
元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.74 ; H,6.21 ; N,8.14
【０３２９】
実施例100
N-[4-{1-(1- カルボキシ ) ペンチルチオ } フェニル ]-3- メトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 202〜205 ℃
元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として
計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.65
実測値 : C,51.67 ; H,5.72 ; N,8.29
【０３３０】
実施例101
N-[4-(2-t- ブトキシカルボニルエチルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 192〜193 ℃
元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として
計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17
実測値 : C,53.40 ; H,6.27 ; N,8.16
【０３３１】
実施例102
N-[4-(2- カルボキシエチルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 197 ℃
元素分析 C19H23N3O4S2・HCl として
計算値 : C,49.82 ; H,5.28 ; N,9.18
実測値 : C,49.68 ; H,5.24 ; N,9.16
【０３３２】
実施例103
N-[4-(3- エトキシカルボニルプロピルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル - 6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 131〜132 ℃
元素分析 C22H29N3O4S2・HCl として
計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40
実測値 : C,52.52 ; H,6.04 ; N,8.38
【０３３３】
実施例104
N-[4-(3- カルボキシプロピルチオ ) フェニル ]-3- エトキシメチル -6,7- ジヒド ロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 199〜200 ℃
元素分析 C20H25N3O4S2・HCl として
計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90
実測値 : C,50.12 ; H,5.60 ; N,8.80
【０３３４】
実施例105
N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5-H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３３５】
【化６１】
3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩( 実施例2 中に記載された化合物) 800 mgと参考例 9で得たメチル3'- アミノ- ビフェニル-4- カルボキシレート 620 mg をピリジン 10 mlに溶解し 80 ℃で 12 時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧留去する。残留物にイソプロピルアルコールを加え、不溶物を濾取し水、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、標記の化合物 684 mg を得た。
【０３３７】
融点 258〜260 ℃
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
1.87(1H, m), 2.12(1H, m), 2.26(2H, m), 2.32(2H, m), 2.49(2H, m),
3.62(2H, t), 3.82(1H, m), 3.96(3H, s), 4.05(2H, t), 7.48(2H, m),
7.63(1H, m), 7.72(2H, d), 8.00(1H, m), 8.11(2H, d).
元素分析 C25H25N3O3S・HCl・0.8 H2Oとして
計算値 : C,60.24 ; H,5.58 ; N,8.43
実測値 : C,60.33 ; H,5.76 ; N,8.54
【０３３８】
実施例106
N-[3-(4- カルボキシフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３３９】
【化６２】
実施例105 で合成した N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル) フェニル]-3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 360 mg を 20%塩酸 50 mlに溶解し 9時間加熱還流した。不溶物を濾取し水洗した後、メタノール- エタノールから再結晶し標記の化合物 225 mg を得た。
【０３４１】
融点 291℃
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
1.85(1H, m), 2.10(1H, m), 2.22(2H, m), 2.32(2H, m), 2.48(2H, m),
3.60(2H, t), 3.82(1H, m), 4.06(2H, t), 7.48(2H, m), 7.65(1H, m),
7.72(2H, d), 7.98(1H, m), 8.10(2H, m).
元素分析 C24H23N3O3S・HClとして
計算値 : C,61.33 ; H,5.15 ; N,8.94
実測値 : C,60.83 ; H,5.26 ; N,8.84
実施例105 〜実施例106 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３４２】
実施例107
N-[4-(4-t- ブトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 307℃以上 (分解)
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
1.63(9H, s), 1.89(1H, m), 2.13(1H, m), 2.25(2H, m), 2.32(2H, m),
2.48(2H, m), 3.61(2H, t), 3.80(1H, m), 4.05(2H, t), 7.67(4H, d),
7.76(2H, d), 8.04(2H, d).
元素分析 C28H31N3O3S・HClとして
計算値 : C,63.93 ; H,6.13 ; N,7.99.
実測値 : C,63.48 ; H,6.21 ; N,8.02.
【０３４３】
実施例108
N-[4-(4- カルボキシフェニル ) フェニル ]-3- シクロブチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
融点 244〜248 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
1.75(1H, m), 1.97(1H, m), 2.09(2H, m), 2.19(2H, m), 2.47(2H, m),
3.53(2H, t). 3.82(1H, m), 4.02(2H, t), 7.75(6H, m), 8.02(2H, d),
10.52(1H, br), 10.70(1H, s).
元素分析 C24H23N3O3S・CF3COOH・0.4 H2Oとして
計算値 : C,56.29 ; H,4.51 ; N,7.57.
実測値 : C,56.33 ; H,4.70 ; N,7.50.
【０３４４】
実施例109
N-[3-(4- メトキシカルボニルフェニル ) フェニル ]-3- メチル -6,7- ジヒドロ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 260〜264 ℃
1H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):
2.32(2H, m), 2.62(3H, s), 3.65(2H, t), 3.96(3H, s), 4.14(2H, t),
7.48(2H, m), 7.62(1H, m), 7.72(2H, d), 7.97(1H, m), 8.10(2H, d).
元素分析 C22H21N3O3S・HClとして
計算値 : C,59.52 ; H,5.00 ; N,9.47.
実測値 : C,59.08 ; H,5.14 ; N,9.54.
【０３４５】
実施例110
エチル 2-(3,5- ジクロロフェニルアミノカルボニル ) アセテート
【０３４６】
【化６３】
モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジクロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン 200mlに溶解し氷冷下，Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド 8.57 g を加え, 室温にて 5時間撹拌した. 反応液より不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し 1N 塩酸で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し, 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 6.57 g を油状物として得た。
【０３４８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).
【０３４９】
実施例111
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- ヒドロキシ -5H- チアゾロ [3,2- a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５０】
【化６４】
実施例110 で得たエチル 2-(3,5-ジクロロフェニルアミノカルボニル) アセテート5.99 gを四塩化炭素 4 ml に溶解し, これに 40 〜 50 ℃にてブロミン 1.4mlを滴下し 1時間加熱還流した。 反応液にジエチルエ−テルを加え、 不溶物を濾去し濾液を水、次いで飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し, 淡茶色油状物を得た。 油状物をメチルエチルケトン 50 mlに溶解し, 3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 2.15 g を加え, 90分加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後, 残留物をシリカゲルカラムクロマグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホルム：メタノール(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 1.38gを得た。
【０３５２】
融点 270〜272 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
2.04(2H, m), 3.48(2H, m), 3.75(2H, t), 7.00(1H, t), 7.58(2H, d),
10.04(1H, br), 10.16(1H, s).
元素分析 C13H11Cl2N3O2S・0.5 H2O として
計算値 : C,44.21 ; H,3.42 ; N,11.90
実測値 : C,44.12 ; H,3.29 ; N,11.75
【０３５３】
実施例112
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- メトキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５４】
【化６５】
トリフェニルホスフィン 380 mg をテトラヒドロフラン 20 ml に溶解し、 氷冷下アゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 228μl を加え、 -78 ℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 500 mg とメタノール 70 μl を順次加え, 反応温度を徐々に室温まで戻した。 さらに反応液に氷冷下, トリフェニルホスフィン 380 mg とアゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 228μl をテトラヒドロフラン 5 ml に溶解した溶液を加え、 ついでメタノ- ル 70 μl を加えた。 反応液を同温で 1時間撹拌後, ジエチエ−テルを加え不溶物を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄乾燥し、 標記の化合物 428 mg を得た。
【０３５６】
融点 304℃以上 (分解)
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
2.11(2H, m), 3.14(3H, s), 3.57(2H, t), 3.69(2H, t), 7.07(1H, t),
7.62(2H, d), 10.13(1H, s).
元素分析 C14H13Cl2N3O2S として
計算値 : C,46.94 ; H,3.66 ; N,11.73
実測値 : C,46.87 ; H,3.42 ; N,11.43
【０３５７】
実施例113
N-(3,5- ジクロロフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- エトキシカルボニルメトキシ - 5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３５８】
【化６６】
トリフェニルホスフィン 916 mg をテトラヒドロフラン 40 mlに溶解し, 氷冷下アゾジカルボキシリックアシッドジエチルエステル 550μl を加え, -78 ℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 1.0 gとグリコール酸エチル 400μl を順次加え、 反応温度を徐々に室温まで戻した。 反応液を室温にて 1時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 50 g)に付し、 クロロホルム：メタノール(20 ：1)で精製し、 標記の化合物 1.00 g を得た。
【０３６０】
融点 165〜170 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.33(3H, t), 2.31(2H, m), 3.69(2H, m), 3.93(2H, t), 4.19(2H, s),
4.29(2H, q), 6.99(1H, t), 7.63(2H, d).
元素分析 C17H17Cl2N3O4S・0.5 CHCl3 として
計算値 : C,42.90 ; H,3.60 ; N,8.58
実測値 : C,43.08 ; H,3.28 ; N,8.55
【０３６１】
実施例114
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- カルボキシメチルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
【０３６２】
【化６７】
実施例113 で得た N-(3,5-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- エトキシカルボニルメトキシ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 650 mg をエタノール 8 ml に懸濁し, 1N水酸化ナトリウム水溶液 2 ml を室温にて加え、 同温にて 30 分間撹拌した。 反応液に濃塩酸を加え、 反応液を酸性とした後、 析出した結晶を濾取し、 水ついでジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、 標記の化合物 484 mg を得た。
【０３６４】
融点 247〜252 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
2.13(2H, m), 3.63(2H, t), 3.77(2H, t), 4.34(2H, s), 7.07(1H, t),
7.62(2H, t), 10.09(1H, s).
元素分析 C15H13N3O4Sとして
計算値 : C,44.79 ; H,3.25 ; N,10.45
実測値 : C,44.86 ; H,3.18 ; N,10.36
実施例110 〜実施例114 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３６５】
実施例115
N-(n- オクチルフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- ヒドロキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 203〜210 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.87(3H, t), 1.26(10H, m), 1.56(2H, m), 1.95(2H, m), 2.54(2H, m),
3.12(3H, s), 3.81(2H, t), 7.09(2H, d), 7.39(2H, d), 9.95(1H, br).
元素分析 C21H29N3O2S・H2Oとして
計算値 : C,62.19 ; H,7.64 ; N,10.36
実測値 : C,62.37 ; H,7.31 ; N,10.65
【０３６６】
実施例116
N-(n- オクチルフェニル )-6,7- ジヒドロ -3- メトキシ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 203〜210 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.87(3H, t), 1.26(10H, m), 1.58(2H, m), 2.23(2H, m), 2.54(2H, m),
3.14(3H, s), 3.52(2H, t), 3.87(2H, t), 7.08(2H, d), 7.53(2H, m),
9.74(1H, br).
元素分析 C22H31N3O2S・0.5 H2Oとして
計算値 : C,64.36 ; H,7.86 ; N,10.23
実測値 : C,64.02 ; H,7.71 ; N,10.46
実施例117
【０３６７】
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- アリルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ - [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 240〜246 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
2.26(2H, m), 3.61(2H, br), 3.91(2H, br), 4.08(2H, br), 5.44(2H, m),
5.82(1H, m), 6.99(1H, br), 7.65(2H, br).
元素分析 C16H15Cl2N3O2S として
計算値 : C,50.00 ; H,3.93 ; N,10.93
実測値 : C,49.83 ; H,3.91 ; N,10.64
【０３６８】
実施例118
N-(3,5- ジクロロフェニル )-3- ドデカニルオキシ -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド
融点 139〜141 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.88(3H, t), 1.80(2H, m), 2.32(2H, m), 3.59(2H, m),
3.80(2H, m), 3.99(2H, m), 7.07(1H, t), 7.75(2H, d).
元素分析 C25H35Cl2N3O2S として
計算値 : C,58.59 ; H,6.88 ; N,8.20
実測値 : C,58.30 ; H,6.69 ; N,8.04
【０３６９】
実施例119
t- ブチル 3,6,6,- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキシレート塩酸塩
【０３７０】
【化６８】
t-ブチルアセトアセテート 1.6 gを無水ジエチルエーテル 30 mlに溶解し、氷冷下、塩化スルフリル 1.0 ml を滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌後、氷冷した 5％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し油状物 1.58 g を得た。これをメチルエチルケトン 50 mlに溶解し、5,5-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 1.4 g加え、12時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。 結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄しを得られた結晶をイソプロピルアルコール 30 mlに懸濁させ 12 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し、 標記の化合物 2.2 gを得た。
実施例120
3,6,6,- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボン酸塩酸塩
【０３７２】
【化６９】
実施例119 で得た t- ブチル 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 2.0 gを 2N 塩酸 100 ml に懸濁させ、室温で 7時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記の化合物 1.3 gを得た。
【０３７４】
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.20(6H, s), 2.64(3H, s), 3.30, 3.80 (各 2H, s).
【０３７５】
実施例121
N-(3,5- ジメチルフェニル )-3,6,6- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3 ,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
【０３７６】
【化７０】
実施例120 で得た 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩 1.0 gを塩化チオニル 6 ml に懸濁させ 30 分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し氷冷下、 無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥し 3,6,6- トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロライド塩酸塩 1.06 g を得た。これと 3,5- ジメチルアニリン 610 mg をピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 10 mlに溶解し、60℃で 17 時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.2 ml を加え室温で撹拌し、 析出している結晶を濾取した。 エタノール−ジエチルエーテルから再結晶し標記の化合物 810 mg を得た。
【０３７８】
融点 279〜281 ℃
1H-NMR(D2O) δ(ppm):
1.20(6H, s), 2.51(3H, s), 3.30, 3.85 (各 2H, s),
7.40 - 7.51(3H, m).
元素分析 C16H17N3OSCl・HCl として
計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33
実測値 : C,47.49 ; H,4.44 ; N,10.45
実施例121 と同様にして以下の化合物を合成した。
【０３７９】
実施例122
N-(n- オクチル )-3,6,6- トリメチル -6,7- ジヒドロ -5H- チアゾロ [3,2-a] ピリミジン -2- カルボキサミド塩酸塩
融点 178〜179 ℃
元素分析 C18H31N3OS・HCl として
計算値 : C,57.81 ; H,8.62 ; N,11.24
実測値 : C,57.81 ; H,8.82 ; N,11.26
【０３８０】
【発明の効果】
血管新生阻止試験
Taylorおよび Folkmanの方法（Nature, 297:307, 1982 ）に準拠し、一部改良を加えた（Exp.Path.30:143,1986) 。すなわち、受精鶏卵（バブコック）の 4〜5 日卵漿尿膜を露出し、検体を生理食塩水もしくは dimetylsulfoxide （DMSO）に溶解し、鶏卵あたり 10 μｌを添加し、 37.6℃で孵卵、 2 日後に血管新生阻止活性を溶媒添加群と比較し、 判定したところ血管新生が有意に阻止された。溶媒添加対照群の漿尿膜血管発達度を100 とし、 検体添加群の漿尿膜血管発達度の割合を算出し阻止率で示した。 なお Student's t検定により有意な活性が得られ, その阻止率が 50%を上回る場合を＋, 50% 以下の場合を±とした。 そのデータの一部を表に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０３８８】
【表８】
【０３８９】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【０３９３】
【表１３】
Claims (12)
- 一般式
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して
水素原子、または
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、
Ｒ3は
ヒドロキシル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6ハロゲノアルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ2〜Ｃ3アルケニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、または
アリール基を意味し、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して
水素原子、
Ｃ1〜Ｃ18アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ3アルキル基、
ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
Ｃ2〜Ｃ18アルケニル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
フェニルスルホニル基、または
基
Ｑは、アリール基、
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基、または
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味し、
これらＱは次の置換基を１から３個有してもよい。なお、これら置換基は同一あるいは異なってもよい。
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
Ｙは単結合または酸素原子を意味し、
Ｒ6は水素原子またはＣ1〜Ｃ3アルキル基を意味し、
ｂおよびｃはそれぞれが０から６の整数を意味する。なお、Ｘがアリール基の場合、
−（ＣＨ2）b−で表されるメチレン鎖、
ｂが０である時のＣＯＯＲ6またはＹ、あるいは
Ｙが単結合でｂとｃが共に０であるときの−ＣＨ3
の結合位置は該アリール基のいずれの位置でも良い。））を意味する。］
で表される二環性複素環化合物およびその塩 - 一般式
水素原子、または
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、
Ｒ3は
ヒドロキシル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6ハロゲノアルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、
Ｃ2〜Ｃ3アルケニルＣ1〜Ｃ3アルコキシル基、または
アリール基を意味し、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して
水素原子、
Ｃ1〜Ｃ18アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ3アルキル基、
ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
Ｃ2〜Ｃ18アルケニル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
フェニルスルホニル基、または
基
Ｑは、アリール基、
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基、または
酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味し、
これらＱは次の置換基を１から３個有してもよい。なお、これら置換基は同一あるいは異なってもよい。
ハロゲン原子、
ニトロ基、
スルホ基、
基
Ｙは単結合または酸素原子を意味し、
Ｒ6は水素原子またはＣ1〜Ｃ3アルキル基を意味し、
ｂおよびｃはそれぞれが０から６の整数を意味する。なお、Ｘがアリール基の場合、
−（ＣＨ2）b−で表されるメチレン鎖、
ｂが０である時のＣＯＯＲ6またはＹ、あるいは
Ｙが単結合でｂとｃが共に０であるときの−ＣＨ3
の結合位置は該アリール基のいずれの位置でも良い。））を意味する。］
で表されるチアゾロピリミジン誘導体およびその塩 - Ｒ1およびＲ2が共にチアゾロピリミジン環の６位に結合している、請求項２の化合物およびその塩
- Ｒ4が水素原子、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキル基、
カルボキシＣ1〜Ｃ3アルキル基、
シアノＣ1〜Ｃ3アルキル基または
ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキル基から選ばれるいずれかで、
Ｒ5がＣ1〜Ｃ18アルキル基、
Ｃ2〜Ｃ18アルケニル基、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、
フェニルスルホニル基または
基
- Ｒ4が水素である請求項４の化合物およびその塩
- Ｒ5が基
- ａが０である請求項６の化合物およびその塩
- Ｑが置換基を有してもよいアリール基である請求項７の化合物およびその塩
- アリール基がフェニル基である請求項８の化合物およびその塩
- フェニル基が基
- ＸおよびＹがいずれも単結合である請求項１０の化合物およびその塩
- ｂとｃの合計が５から１２である請求項１１の化合物およびその塩
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