JP3524868B2 - ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−キノリン−３−カルボン酸アミド、及びアポリポタンパク質ｂの分泌阻害方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、アポリポタンパク
質Ｂの分泌を阻害する化合物、及びアテローム性硬化症
、肥満症、糖尿病、高脂血症、高リポタンパク質血
症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低
アルファリポタンパク質血症（hypoalphalipoproteinem
ia）、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群を
治療及び／又は予防する方法に関する。また、本発明
は、アポリポタンパク質Ｂの分泌を減少させ、及び／又
はミクロソーム・トリグリセリド輸送タンパク質（micr
osomal triglyceride transfer protein）を阻害する方
法にも関する。

【０００２】

【従来の技術】ミクロソーム・トリグリセリド輸送タン
パク質（ＭＴＰ）はトリグリセリド、コレステリルエス
テル及びリン脂質の輸送を触媒し、ＭＴＰはアポリポタ
ンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）を含むリポタンパク質のアセン
ブリーに関する。ａｐｏＢを含むリポタンパク質の例に
は、リポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］、低密度リポ
タンパク質（ＬＤＬ）、及びＬＤＬの前駆体である超低
密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）が含まれる。ａｐｏＢ
を含む化合物はアテローム性動脈硬化病変の形成に寄与
することが知られている。

【０００３】ＭＴＰが直接的な役割を果たす注目すべき
疾患は無βリポタンパク質血症である。この疾患は、ａ
ｐｏＢを含有する血漿リポタンパク質が事実上存在しな
いことを特徴とする。例えば、血漿トリグリセリド濃度
は数ｍｇ／ｄｌという低さである可能性があり、血漿コ
レステロール濃度(level)はしばしば僅かに２０−４５
ｍｇ／ｄｌである。興味深いことに、無βリポタンパク
質血症を患う患者の剖検により、これらの患者にはアテ
ローム性動脈硬化が無いことが明らかとなる。近年、こ
の疾患がＭＴＰ遺伝子の欠損によって生じることが発見
されている。

【０００４】ＭＴＰ及び／又はａｐｏＢの分泌を阻害す
る化合物は、アテローム性硬化症、肥満症、糖尿病、高
脂血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク質
血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群の
治療及び／又は予防において有用である。ＭＴＰ及び／
又はａｐｏＢの分泌の阻害により、典型的には、ａｐｏ
Ｂを含む化合物の血漿濃度が低下する。

【０００５】肥満症の治療において、主な治療目標の１
つは食欲の制御によるカロリー摂取の抑制である。実用
的な食欲の制御を達成するため、多くの治療措置、例え
ば、ポジティブな求心性情報を阻害するか、又は阻害性
の求心性情報を増強する末梢薬の使用を含む、特定の中
枢及び末梢生物心理学的系を標的とする方法論の使用が
出現している。そのようなものとして、これらの薬物は
腸内の化学受容体を刺激し、又は腸神経叢に位置する神
経伝達物質のネットワークを介して胃腸機能を調節す
る。他の薬物は、血液中で代謝調節因子を模倣し、もし
くはその代理機能を果たすか、酸化的肝代謝を変化させ
るか、代謝的満腹シグナルを調整するか、又はアミノ酸
プロフィールを修正することができる。最後に、薬物は
エネルギー代謝を反映するステロイド濃度に影響を及ぼ
し、それがニューロンの機能、例えば、室傍核内のアド
レナリン受容体の副腎皮質ホルモン上方調節に影響を及
ぼすことがある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】一般には、消化又は脂
質吸収に影響を及ぼす薬物が脳に到達する栄養情報のタ
イミング及びパターンを変化させることが期待できる。
脳内では、薬物は、様々な特定部位で幾つかの神経伝達
物質及び神経調節物質を介して食欲を変化させるものと
信じられている；しかしながら、食欲の発現に対する中
枢の神経化学活性の影響は複雑であり、かつ異なる部位
及び受容体間での多くの相互作用が関与し、その結果、
摂食行動の大きさ、方向性及び質のシフトが生じる。

【０００７】データ及び直接観察に基づいて多くの説得
力のある理論が進展してはいるが、食物摂取の制御の生
理は十分には理解されておらず、安全かつ有効な食欲制
御薬の開発における関心は高いままである。例えば、Ki
ssilev et al., Ann. Rev. Nutr., 2:371-418 (1981)
及び Russek, et al., Appetite, 2:137-143 (1981)を
参照のこと。

【０００８】肥満症の治療に対する従来の治療アプロー
チでは、伝統的にエネルギー摂取の制御に焦点が当てら
れている。あいにくのことに、今では、カロリー摂取の
緩和が体重の減少に最初は有効であるものの、そのよう
な措置が長期にわたって特に有効ではないことが徐々に
認識されている。それに応じて、カロリー消費の厳密な
観察をそれほど必要としない代わりの方策が開発されて
おり、これには消化管からの食事脂肪の吸収を変化させ
る薬剤の使用が含まれる。

【０００９】摂取された脂質の胃腸での消化及び吸収は
幾つかの工程からなる。胃内でバルクの脂肪が分散して
微細に乳化した液滴となった後、脂肪酸エステルが酵素
的に、部分的には胃内での胃リパーゼの作用によってで
はあるが、主としては小腸上部で膵臓リパーゼによって
加水分解される。近年、特定の膵臓リパーゼ阻害剤、例
えばオルリスタット（orlistat）、に関する研究によ
り、そのような阻害剤での治療が肥満症の治療において
期待し得るものであることが示されている。しかしなが
ら、肥満症の遺伝的成分及びライフスタイル習慣の維持
に関わる心理学的因子の複雑性を考慮すると、体重の維
持及び肥満症関連合併症の減少におけるそのような薬物
の長期間の効力は未知である。したがって、代替治療措
置の識別が依然として望まれる。

【００１０】肥満症の治療は、糖尿病、末梢血管疾患、
高血圧等を含む二次障害を減少させるための重要な治療
目標でもある。食事脂質は重要なカロリー源を代表する
ものであり、脂質の吸収を低下させる治療アプローチに
は、例えば、脂質の摂取、消化又は吸収の減少が含まれ
得る。食事脂質が吸収されるためには、まず加水分解に
よってモノアクリルグリセリド及び遊離脂肪酸に変換さ
れなければならない。リパーゼ阻害剤によるこのトリグ
リセリドの加水分解性開裂の阻害によりモノアクリルグ
リセリド及び遊離脂肪酸の吸収の低下が生じ、これが脂
肪の消費の低下と、それに伴う、それらに関連する異常
の減少及び防止につながる。

【００１１】一側面において、本発明は、本発明の化合
物又は本発明の化合物と１種類以上の追加の抗肥満薬と
の組み合わせを用いる、肥満症の治療又は予防を必要と
する患者における肥満症の治療又は予防方法を提供す
る。

【００１２】また、本発明は、本発明の化合物又は本発
明の化合物と１種類以上の追加の抗肥満薬との組み合わ
せを用いる、腸脂肪吸収の減少を必要とする患者におけ
る腸脂肪吸収を減少させる方法をも提供する。

【００１３】また、本発明は、本発明の化合物又は本発
明の化合物と１種類以上の追加の抗肥満薬との組み合わ
せを用いる、食物摂取の減少を必要とする患者における
食物摂取を減少させる方法をも提供する。

【００１４】糖タンパク質アポリポタンパク質（ａ）、
［ａｐｏ（ａ）］、は肝細胞によって合成及び分泌さ
れ、ヒトにおいては、大部分がＬＤＬと会合してＬｐ
（ａ）と呼ばれるハイブリッド・リポタンパク質の形態
で循環する。ａｐｏ（ａ）とＬＤＬの主要タンパク部
分、すなわち、アポリポタンパク質Ｂ１００（ａｐｏＢ
１００）との会合には、ａｐｏ（ａ）における１つの不
対システイン残基からａｐｏＢ１００の最外(extreme)
カルボキシル末端におけるコンプリメンタリ（complime
ntary）不対システイン残基への共有結合が介在する。

【００１５】このリポタンパク質種の生物学における関
心は、ヒトにおけるＬｐ（ａ）の血漿濃度の増加がアテ
ローム動脈硬化性の心臓及び血管疾患の危険性の増加に
伴うという観察によって駆り立てられる。しかしなが
ら、Ｌｐ（ａ）濃度の低下は、ＬＤＬ濃度の低下に有効
である様々な従来の方法がそれほど有効ではないか、又
はＬｐ（ａ）の低下レベルと一致しないため、問題があ
ることが立証されている。例えば、ネオマイシンは、単
独で、又はナイアシンとの組み合わせで、数週間ないし
数年間にわたって投与されるとき、Ｌｐ（ａ）濃度の低
下に有効であることが報告されている。Spinler, et a
l., J. Ann. Pharmacother., 28: 343 (1994) を参照の
こと。

【００１６】あるいは、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤であるフォシノプリルの経口投与は、治療の１２週間
後にＬｐ（ａ）濃度を低下させることが示されている；
しかしながら、Ｌｐ（ａ）の低下は腎臓機能の改善を示
す患者においてのみ顕著であり、したがって、フォシノ
プリルのＬｐ（ａ）減少能力は単に改善された腎臓機能
の間接的な結果に起因する可能性がある。Keilani, et
al., Ann. Inter. Med., 118:246 (1993) を参照のこ
と。

【００１７】加えて、特定のステロイドホルモン、例え
ばエストロゲン、はＬｐ（ａ）濃度を下方調節すること
が知られている。例えば、Frazer, et al., Nature Gen
et.,9: 424 (1995) を参照のこと。しかしながら、エス
トロゲン治療単独には子宮内膜癌の危険性の増加が伴
い、このため、エストロゲンは通常プロゲステロンと組
み合わせて投与される。このエストロゲン／プロゲステ
ロンの組み合わせを用いる短期間の治療はＬｐ（ａ）濃
度を低下させるのに有効な治療方策ではあるが、長期間
の治療、すなわち、６ヶ月以上ではエストロゲン単独で
の治療について観察されるものと同程度の阻害の減少を
生じない。Soma, et al., Arch. Internal. Med., 153:
1462 (1993)、及び Soma, et al., Chem. Phys. Lipid
s, 345, 67 (1994) を参照のこと。

【００１８】さらに、ＬＤＬアフェレーシスがＬｐ
（ａ）濃度を低下させるのに有効な手段であることが示
されている。Koizumi, et al., Atherosclerosis, 100:
65 (1993) を参照のこと。しかしながら、アフェレー
シスは週毎の治療を必要とする侵襲性アプローチであ
り、したがって、選り抜きの治療とはみなされない。し
たがって、血漿Ｌｐ（ａ）濃度、又はＬｐ（ａ）前駆体
の形成を減少させる改良法には、例えばアテローム性硬
化症 、心筋梗塞、発作、冠状動脈バイパス手術又は血
管形成術後の再狭窄等を含む、高ベータリポタンパク質
血症から生じる状態及び疾患の治療における有用性があ
る。

【００１９】Ｌｐ（ａ）の血中濃度を支配する正確な機
構は現時点では未知であるが、Ｌｐ（ａ）濃度が異化で
はなく合成のレベルで調節されることを示唆する証拠が
存在する。したがって、ＶＬＤＬ及びａｐｏＢの肝臓分
泌を阻害することでａｐｏＢの分泌前分解とそれに伴う
肝臓ａｐｏＢ濃度の減少が生じることが知られており、
各Ｌｐ（ａ）粒子がａｐｏＢに結合するａｐｏ（ａ）の
１つのコピーを含むことから、ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰの
投与による肝臓ａｐｏＢの濃度の減少によって分泌され
るＬｐ（ａ）の減少が生じ、したがって、血中Ｌｐ
（ａ）濃度の減少が生じるものと信じられている。

【００２０】糖尿病及び関連疾患の治療には、歴史的
に、食事習慣の修正、栄養摂取の制御による、又は炭水
化物消化酵素の阻害剤を用いる薬理学的な、摂取された
消化可能な炭水化物の量の減少が含まれていた。複合炭
水化物が吸収されるためには、まずグルコシダーゼの作
用によってそれらのそれぞれの単糖に代謝されなければ
ならない。このグルコシダーゼによる複合炭水化物の代
謝の阻害により炭水化物の消化の減少又は遅延が生じ、
その結果、グルコースの吸収の減少及び、例えば高血糖
症、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症等を含
む、糖尿病合併症の発症が遅延又は防止される。

【００２１】“Ｘ症候群”として知られる異常は、イン
シュリン耐性を特徴とし、肥満症、高血圧症、トリグリ
セリド含有ＶＬＤＬの循環濃度の増加、及びＨＤＬコレ
ステロールの減少の二次的な異常を伴う可能性のある代
謝疾患である。したがって、この状態は、とりわけ、高
脂血症、アテローム性動脈硬化及び冠状動脈疾患の危険
性の増加を伴うことが示されている。例えば、D.N. Bri
ndley, et al., Progress in Obesity Research, 7:505
-510 (1996) を参照のこと。

【００２２】幾つかのアポリポタンパク質Ｂ分泌阻害剤
及び／又はＭＴＰ阻害剤が共通に譲渡されている米国特
許第 5,919,795 号及びＰＣＴ公開 WO 98/23593 に開示
されている。

【００２３】

【課題を解決するための手段】本発明は下記式Ｉの化合
物、それらの立体異性体、製薬的に許容し得る塩及びプ
ロドラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的に許容し得
る塩を提供する。

【００２４】

【化１９】

【００２５】（ここで、 各々のＲ^a及びＲ^bは、独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₈アルキ
ルであり；各々のｎは、独立に、０、１、２又は３であ
り；各々のＸは、独立に、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換
ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ¹は水素又はＣ₁−Ｃ₈
アルキルであり；かつＲ²は水素、−（ＣＲ^aＲ^a）_n−
Ｘ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈置換アルキル、

【００２６】

【化２０】

【００２７】であるか、又はＲ¹及びＲ²は、それらが結
合する窒素原子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を含
む３ないし７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。）
式Ｉの化合物の好ましい態様においては、Ｒ^bは水素で
ある。

【００２８】式Ｉの化合物の別の好ましい態様において
は、Ｒ^bが水素であり、かつＲ¹が水素である。式Ｉの化
合物の別の好ましい態様においては、 Ｒ^bが水素であり；Ｒ¹が水素であり；Ｒ²が

【００２９】

【化２１】

【００３０】又は−Ｃ（Ｒ^aＲ^a）_n−Ｘであり；かつ各
々のＸが、独立に、アリール又はヘテロアリールであ
る。式Ｉの化合物の好ましい態様においては、Ｘがアリ
ールもしくはヘテロアリールであるとき、アリール基が
フェニルであり、かつヘテロアリール基がピリジルであ
る。

【００３１】式Ｉの化合物の別の好ましい態様において
は、Ｒ²が−Ｃ（Ｒ^aＲ^a）_n−Ｘであり、各々のＲ^aが、
独立に、メチル、エチル又は水素であり；かつＸがフェ
ニル又はピリジルである。

【００３２】式Ｉの化合物の別の好ましい態様において
は、 Ｒ^bが水素であり；Ｒ¹が水素であり；Ｒ²が

【００３３】

【化２２】

【００３４】であり、かつ各々のＸが、独立に、フェニ
ル又はピリジルである。下記式Ｉの化合物、又はそれら
の立体異性体、製薬的に許容し得る塩及びプロドラッ
グ、並びに該プロドラッグの製薬的に許容し得る塩も提
供される。

【００３５】

【化２３】

【００３６】（ここで、 Ｒ^bは水素であり；Ｒ¹は水素であり；Ｒ²は水素、Ｃ₁−
Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｑ、

【００３７】

【化２４】

【００３８】であって、各々のＱは、独立に、フェニ
ル、ピリジル、置換フェニル、置換ピリジル、シクロア
ルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；かつｎは
０、１、２、又は３である。） 式Ｉの化合物の好ましい態様においては、Ｑが置換フェ
ニル又は置換ピリジルであるとき、それらの置換基は−
ＯＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル又はハロゲンか
ら選択される。

【００３９】本発明は下記化合物を提供する。

【００４０】

【化２５】

【００４１】本発明は下記化合物を提供する。

【００４２】

【化２６】

【００４３】本発明は下記化合物を提供する。

【００４４】

【化２７】

【００４５】本発明は下記化合物を提供する。

【００４６】

【化２８】

【００４７】本発明は下記化合物を提供する。

【００４８】

【化２９】

【００４９】本発明は下記化合物を提供する。

【００５０】

【化３０】

【００５１】アテローム性硬化症 の治療又は予防方法
であって、アテローム性硬化症 を患うか、又は患う危
険性を有する患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、
それらの立体異性体、製薬的に許容し得る塩及びプロド
ラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的に許容し得る塩
を投与する工程を含む方法も提供される。

【００５２】肥満症の治療又は予防方法であって、肥満
患者又肥満になる危険性を伴う患者に、治療上有効な量
の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬的に許容し
得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製薬
的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法も提供され
る。

【００５３】高コレステロール血症の治療又は予防方法
であって、高コレステロール血症を患うか、又は患う危
険性を有する患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、
それらの立体異性体、製薬的に許容し得る塩及びプロド
ラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的に許容し得る塩
を投与する工程を含む方法も提供される。

【００５４】高脂血症の治療又は予防方法であって、高
脂血症を患うか、又は患う危険性を有する患者に、治療
上有効な量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬
的に許容し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラ
ッグの製薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法
も提供される。

【００５５】高トリグリセリド血症の治療又は予防方法
であって、高トリグリセリド血症を患うか、又は患う危
険性を有する患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、
それらの立体異性体、製薬的に許容し得る塩及びプロド
ラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的に許容し得る塩
を投与する工程を含む方法も提供される。

【００５６】低アルファリポタンパク質血症の治療又は
予防方法であって、低アルファリポタンパク質血症を患
うか、又は患う危険性を有する患者に、治療上有効な量
の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬的に許容し
得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製薬
的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法も提供され
る。

【００５７】膵炎の治療又は予防方法であって、膵炎を
患うか、又は患う危険性を有する患者に、治療上有効な
量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬的に許容
し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製
薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法も提供さ
れる。

【００５８】糖尿病の治療又は予防方法であって、糖尿
病を患うか、又は患う危険性を有する患者に、治療上有
効な量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬的に
許容し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグ
の製薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法も提
供される。

【００５９】糖尿病の治療方法の好ましい態様において
は、糖尿病はインシュリン非依存性糖尿病（II型）であ
る。心筋梗塞の治療又は予防方法であって、心筋梗塞を
患うか、又は患う危険性を有する患者に、治療上有効な
量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬的に許容
し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製
薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法も提供さ
れる。

【００６０】発作の治療又は予防方法であって、発作を
患うか、又は患う危険性を有する患者に、治療上有効な
量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬的に許容
し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製
薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法も提供さ
れる。

【００６１】再狭窄の治療又は予防方法であって、再狭
窄を患うか、又は患う危険性を有する患者に、治療上有
効な量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬的に
許容し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグ
の製薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法も提
供される。

【００６２】Ｘ症候群の治療又は予防方法であって、Ｘ
症候群を患うか、又は患う危険性を有する患者に、治療
上有効な量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬
的に許容し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラ
ッグの製薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法
も提供される。

【００６３】アポリポタンパク質Ｂの分泌を阻害する方
法であって、アポリポタンパク質Ｂの分泌の阻害を必要
とする患者に、アポリポタンパク質Ｂ分泌阻害量の式Ｉ
の化合物、それらの立体異性体、製薬的に許容し得る塩
及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的に許
容し得る塩を投与する工程を含む方法も提供される。

【００６４】ミクロソーム・トリグリセリド輸送タンパ
ク質を阻害する方法であって、ミクロソーム・トリグリ
セリド輸送タンパク質の阻害を必要とする患者に、ミク
ロソーム・トリグリセリド輸送タンパク質阻害量の式Ｉ
の化合物、それらの立体異性体、製薬的に許容し得る塩
及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的に許
容し得る塩を投与する工程を含む方法も提供される。

【００６５】式Ｉの化合物、それらの立体異性体、製薬
的に許容し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラ
ッグの製薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物も提供さ
れる。

【００６６】本発明は化合物：７−アミノ−キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル；７−［（４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド；７−［（４’−
トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−
アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピリジン−２
−イル−メチル）−アミド、エタンスルホネート；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド、ビス−エタンス
ルホネート；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）
−アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−
アミド、エタンスルホネート；（Ｓ）−７−［（４’−
トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−
アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド；（Ｓ）−７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド、エタン
スルホネート；（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
−メチル）−アミド、ビス−エタンスルホネート；
（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド；（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド、エタンスルホネート；７−［（４’−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド、ビス−エタンスルホ
ネート；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−
アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸プ
ロピルアミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミ
ド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸シクロペンチルアミド；７−［（４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（１−フェニル−プロピル）−
アミド；（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、エ
タンスルホネート；７−［（４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
エタンスルホネート；７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピ
ル）−アミド；（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロ
ピル）−アミド；（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プ
ロピル）−アミド、エタンスルホネート；（Ｓ）−７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；（Ｓ）−７
−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１
−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミドエタンスル
ホネート；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド、エタンスルホネート；７−［（４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）
−アミド、エタンスルホネート；７−［（４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−
イル−エチル）−アミド、エタンスルホネート；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチル
アミド、エタンスルホネート；７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸ブチルアミド、エタンスル
ホネート；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、エ
タンスルホネート；７−［（４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イ
ル−エチル）−アミド；（Ｓ）−７−［（４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−エチル）−アミド；（Ｒ）−７−［（４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−エチル）−アミドエタンスルホネート；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；７−［（４’
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン
−２−イル−エチル）−アミドエタンスルホネート；７
−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸アミ
ド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸ベンジルアミド；７−［（４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−ク
ロロ−ベンジルアミド；７−［（４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；７
−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シク
ロプロピルメチル−アミド；７−［（４’−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミ
ド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸イソプロピル−アミド；７−［（４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロ
プロピルアミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エ
チル］−アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−メ
トキシ−ベンジルアミド；７−［（４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
−フルオロ−ベンジルアミド；７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルア
ミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボ
ン酸２−メチル−ベンジルアミド；７−［（４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジ
ルアミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（ピロ
リジン−１−カルボニル）−キノリン−７−イル］−ア
ミド；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−キノ
リン−７−イル］−アミド；７−［（４’−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸ジエチルアミド；及び４’−
トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３
−（ピペリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−イ
ル］−アミド、それらの立体異性体、製薬的に許容し得
る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的
に許容し得る塩を提供する。

【００６７】アテローム性硬化症 、肥満症、糖尿病、
高脂血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク質
血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、及びＸ症候群を
治療又は予防するためのキットであって： ａ）式Ｉの化合物、又はそれらの立体異性体、製薬的に
許容し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグ
の製薬的に許容し得る塩を含む第１医薬組成物、 ｂ）アテローム性硬化症 、肥満症、糖尿病、高脂血
症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高
トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク質血症、
膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群の治療又
は予防に有用な第２化合物を含む第２医薬組成物；及び ｃ）該第１及び第２組成物を収容するための容器、を含
むキットも提供される。

【００６８】アテローム性硬化症 、肥満症、糖尿病、
高脂血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク質
血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群の
治療又は予防方法であって、アテローム性硬化症 、肥
満症、糖尿病、高脂血症、高リポタンパク質血症、高コ
レステロール血症、高トリグリセリド血症、低アルファ
リポタンパク質血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、
又はＸ症候群を患うか、又は患う危険性のある患者に、
治療上有効な量の式Ｉの化合物、それらの立体異性体、
製薬的に許容し得る塩及びプロドラッグ、並びに該プロ
ドラッグの製薬的に許容し得る塩を、アテローム性硬化
症 、肥満症、糖尿病、高脂血症、高リポタンパク質血
症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低
アルファリポタンパク質血症、膵炎、心筋梗塞、発作、
再狭窄、又はＸ症候群の治療又は予防に有用な少なくと
も１種類の追加化合物と組み合わせて投与する工程を含
む方法も提供される。

【００６９】この方法の好ましい態様においては、追加
化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。こ
の方法の別の好ましい態様においては、追加化合物はＭ
ＴＰ阻害剤である。

【００７０】この方法の別の好ましい態様においては、
追加化合物はＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤である。
この方法の別の好ましい態様においては、追加化合物は
ＡＣＡＴ阻害剤である。

【００７１】この方法の別の好ましい態様においては、
追加化合物はＣＥＴＰ阻害剤である。この方法の別の好
ましい態様においては、追加化合物はリパーゼ阻害剤で
ある。

【００７２】この方法の別の好ましい態様においては、
追加化合物はグルコシダーゼ阻害剤である。式Ｉの化合
物、それらの立体異性体、製薬的に許容し得る塩及びプ
ロドラッグ、並びに該プロドラッグの製薬的に許容し得
る塩、並びにアテローム性硬化症、肥満症、糖尿病、高
脂血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク質
血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群の
治療又は予防に有用な少なくとも１種類の追加化合物を
含む医薬組成物も提供される。

【００７３】好ましい組成物においては、追加化合物は
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。別の好まし
い組成物においては、追加化合物はＭＴＰ阻害剤であ
る。

【００７４】好ましい組成物においては、追加化合物は
ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤である。別の好ましい
組成物においては、追加化合物はＡＣＡＴ阻害剤であ
る。

【００７５】別の好ましい組成物においては、追加化合
物はＣＥＴＰ阻害剤である。別の好ましい組成物におい
ては、追加化合物はリパーゼ阻害剤である。別の好まし
い組成物においては、追加化合物はグルコシダーゼ阻害
剤である。

【００７６】本発明は、下記式IIの化合物、それらの立
体異性体、製薬的に許容し得る塩及びプロドラッグ、並
びに該プロドラッグの製薬的に許容し得る塩も提供す
る。

【００７７】

【化３１】

【００７８】（ここで、 各々のＲ³は、独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ
り；各々のＲ^Qは、独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキル
であり；Ａは

【００７９】

【化３２】

【００８０】

【化３３】

【００８１】であり；ＸはＯ又はＳであり；ｎは０ない
し６であり；各々のＲ^bは、独立に、水素、−ＣＦ₃、−
ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、−ＳＨ、−ＳＣ₁−Ｃ₆アル
キル、フェニル、又は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｂは
水素、

【００８２】

【化３４】

【００８３】であるか、又はＢ及びＲ^Qは、それらが結
合する窒素原子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を含
むヘテロシクロアルキル環を形成し；各々のＲは、独立
に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；各々のＹは、独
立に、フェニル、置換フェニル、ピリジル又は置換ピリ
ジルであり、ここで、あらゆる置換基は−ＣＦ₃、ハ
ロ、−ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルか
ら独立に選択され；かつｍは０ないし５である。） 式ＩＩの化合物の好ましい態様では、Ａは下記化合物で
ある。

【００８４】

【化３５】

【００８５】式ＩＩの化合物のもう１つの好ましい態様
では、各Ｒ^Qは水素である。式ＩＩの化合物のもう１つ
の好ましい態様では、Ｒ³は水素である。式ＩＩの化合
物のもう１つの好ましい態様では、Ｂは下記化合物であ
り、各Ｙは独立してフェニル又はピリジルである。

【００８６】

【化３６】

【００８７】本発明によりまた提供されるのは以下の化
合物である：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチ
ル］−アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；７−［（４’
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（３−フェニル
−プロピル）−アミド；７−［（４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸エチル−ピリジン−２−イルメチ
ル−アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸フェネチル−アミド；７−［（４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸フェニルアミド；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２−
メトキシ−エチル）−アミド；７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（１−メチル−３−フェニ
ル−プロピル）−アミド；７−［（４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド；７
−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（３，３−ジフェニル−プロピル）−アミド；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（４−フェニル−ブチル）−アミド；［Ｒ］−７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸［（４
−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メチ
ル］−アミド；［Ｓ］−７−［（４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸［（４−フルオロ−フェニル）−
ピリジン−２−イル−メチル］−アミド；２−メチル−
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（２−メトキシ−エチル）−アミド；［Ｓ］−２−メチ
ル−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
ド；［Ｒ］−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）
−アミド；［Ｒ］−７−［２−（５−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
ル）−アミド；［Ｓ］−７−［２−（５−トリフルオロ
メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−
キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−
イル−メチル）−アミド；［Ｒ］−７−［２−（６−メ
チル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エ
チル）−アミド；［Ｒ］−７−［２−（５−メチル−ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
アミド；［Ｓ］−７−｛［２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド；［Ｒ］−７−｛［２−
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３
−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；［Ｒ］
−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−
３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）
−アミド；［Ｒ］−７−［（２−ｐ−トリル−ピリジン
−３−カルボニル）−アミノ]−キノリン−３−カルボ
ン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
［Ｒ］−７−｛［２−（４−イソプロピル−フェニル）
−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−
３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
アミド；［Ｒ］−７−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝
−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル
−エチル）−アミド；［Ｒ］−７−｛［２−（４−メト
キシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−エチル）−アミド；［Ｒ］−７−｛［２−（４−
エチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−ア
ミノ｝−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２
−イル−エチル）−アミド；７−［（４’−ｔｅｒｔ−
ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イ
ル−メチル）−アミド；７−［（ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピ
ル）−アミド；７−［（ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド；７−［（４’−メチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メ
チル）−アミド；７−［（４’−メチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２
−イル−プロピル）−アミド；７−（２−ベンゾフラン
−２−イル−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド；７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
ジン−２−イル−プロピル）−アミド；７−［（３’−
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イ
ル−メチル）−アミド；７−［（４’−エチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−
アミド；７−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；７−
［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボ
ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピ
リジン−２−イル−プロピル）−アミド；７−［（４’
−エチルスルファニル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド；７−［（４’−
エチルスルファニル−ビフェニル−２−カルボニル）−
アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−
２−イル−プロピル）−アミド；７−（２−ナフタレン
−２−イル−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド；７−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−
イル−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸
（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
７−［（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
［（２’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド；７−［（３’−フル
オロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−
アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド；７−［（４’−エ
トキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イ
ル−メチル）−アミド；７−［（４’−エトキシ−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−ア
ミド；７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−
ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−［２−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ベン
ゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
［（４’−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド；７−［（４’−
プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル
−プロピル）−アミド；７−［（４’−ブトキシ−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）
−アミド；７−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；７−
［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−ク
ロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−ア
ミド；７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
−メチル）−アミド；７−［（３−メチル−４−オキソ
−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−８−カルボニル）−
アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−
２−イル−メチル）−アミド；７−（２−シクロヘキシ
ルメトキシ−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カル
ボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド；７−（２−シクロヘキ
シルメトキシ−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カ
ルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド；７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ
−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フ
ェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベンゾ
イルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド；７−（２−シクロヘ
キシルメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−
キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−
プロピル）−アミド；７−［２−（ビシクロ［２．２．
１］ ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾイルアミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
イル−メチル）−アミド；７−［２−（ビシクロ［２．
２．１］ ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾイルア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド；７−［２−（ビシク
ロ［２．２．１］ ヘプト−２−イルメトキシ）−ベン
ゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
ジン−２−イル−プロピル）−アミド；７−［２−（ビ
シクロ［２．２．１］ ヘプト−２−イルメトキシ）−
３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
ド；７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ ヘプト−２
−イルメトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２
−イル−メチル）−アミド；７−［２−（ビシクロ
［２．２．１］ ヘプト−２−イルメトキシ）−３−メ
トキシ−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；７
−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノリ
ン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド；７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド；７−（２−ペンチ
ルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボ
ン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−
２−イル−メチル）−アミド；７−（３−メトキシ−２
−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３
−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド；７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキ
シ−ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；７−
（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
イル−メチル）−アミド；７−（２−シクロペンチルエ
トキシ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−キノリン
−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）
−アミド；７−［３−メトキシ−２−（４，４，４−ト
リフルオロ−ブトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド；７−［３−メトキシ−２−（３−メチル
−ブトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
ド；７−（２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシ−
ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−
ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−（２−シ
クロペンチルメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
イル−メチル）−アミド；２−ヘキシルオキシ−３−メ
トキシ−ベンゾイルアミノ−キノリン−３−カルボン酸
（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；７−
（２−シクロヘキシルエトキシ−３−メチル−ベンゾイ
ルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド；７−（２−シクロヘキ
シルメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−キノ
リン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド；２−メチル−７−［２−（５−トリフル
オロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−エチル）−アミド；２−メチル−７−｛［２−
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３
−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；２−エ
チル−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
ド；２−エチル−７−｛［２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミ
ノ｝−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−エチル）−アミド；７−｛［６−メチル−２−
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３
−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；７−
［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
７−［３−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
アミド；７−［３，５−ジメチル−２−（５−トリフル
オロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−エチル）−アミド；又は７−（３−クロロ−２−
シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミノ）−キノリ
ン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド、これらの立体異性体、製薬的に許容され
る塩及びプロドラッグ、及びこのプロドラッグの製薬的
に許容される塩。

【００８８】また提供されるのは、アテローム硬化症を
治療するか又は予防する方法、つまりアテローム硬化症
に罹っているか又は罹るリスクのある患者へ治療有効量
の式ＩＩの化合物、又はその立体異性体、製薬的に許容
される塩又はプロドラッグ、又はこのプロドラッグの製
薬的に許容される塩を投与する工程を含む 方法であ
る。

【００８９】また提供されるのは、肥満症を治療するか
又は予防する方法、つまり肥満患者か又は肥満になるリ
スクのある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又はそ
の立体異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッ
グ、又はこのプロドラッグの製薬的に許容される塩を投
与する工程を含む方法である。

【００９０】また提供されるのは、高コレステロール血
症を治療又は予防する方法、つまり高コレステロール血
症に罹っているか又は罹るリスクのある患者へ治療有効
量の式ＩＩの化合物、又はその立体異性体、製薬的に許
容される塩又はプロドラッグ、又はこのプロドラッグの
製薬的に許容される塩を投与する工程を含む方法であ
る。

【００９１】また提供されるのは、高脂血症を治療又は
予防する方法、つまり高脂血症に罹っているか又は罹る
リスクのある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又は
その立体異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッ
グ、又はこのプロドラッグの製薬的に許容される塩を投
与する工程を含む方法である。

【００９２】また提供されるのは、高トリグリセリド血
症を治療又は予防する方法、つまり高トリグリセリド血
症に罹っているか又は罹るリスクのある患者へ治療有効
量の式ＩＩの化合物、又はその立体異性体、製薬的に許
容される塩又はプロドラッグ、又はこのプロドラッグの
製薬的に許容される塩を投与する工程を含む方法であ
る。

【００９３】また提供されるのは、低アルファリポタン
パク血症を治療又は予防する方法、つまり低アルファリ
ポタンパク血症に罹っているか又は罹るリスクのある患
者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又はその立体異性
体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、又はこの
プロドラッグの製薬的に許容される塩を投与する工程を
含む 方法である。

【００９４】また提供されるのは、膵炎を治療又は予防
する方法、つまり膵炎に罹っているか又は罹るリスクの
ある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又はその立体
異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、又は
このプロドラッグの製薬的に許容される塩を投与する工
程を含む方法である。

【００９５】また提供されるのは、糖尿病を治療又は予
防する方法、つまり糖尿病に罹っているか又は罹るリス
クのある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又はその
立体異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、
又はこのプロドラッグの製薬的に許容される塩を投与す
る工程を含む方法である。

【００９６】糖尿病を治療する方法の好ましい態様で
は、糖尿病はインスリン非依存型（ＩＩ型）糖尿病であ
る。また提供されるのは、心筋梗塞を治療又は予防する
方法、つまり心筋梗塞に罹っているか又は罹るリスクの
ある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又はその立体
異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、又は
このプロドラッグの製薬的に許容される塩を投与する工
程を含む方法である。

【００９７】また提供されるのは、発作を治療又は予防
する方法、つまり発作に罹っているか又は罹るリスクの
ある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又はその立体
異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、又は
このプロドラッグの製薬的に許容される塩を投与する工
程を含む方法である。

【００９８】また提供されるのは、再狭窄を治療又は予
防する方法、つまり再狭窄に罹っているか又は罹るリス
クのある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又はその
立体異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、
又はこのプロドラッグの製薬的に許容される塩を投与す
る工程を含む方法である。

【００９９】また提供されるのは、Ｘ症候群を治療又は
予防する方法、つまりＸ症候群に罹っているか又は罹る
リスクのある患者へ治療有効量の式ＩＩの化合物、又は
その立体異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラッ
グ、又はこのプロドラッグの製薬的に許容される塩を投
与する工程を含む方法である。

【０１００】また提供されるのは、アポリポタンパク質
Ｂの分泌を阻害する方法、つまりアポリポタンパク質Ｂ
の分泌阻害を必要とする患者へアポリポタンパク質Ｂの
分泌を阻害する量の式ＩＩの化合物、又はその立体異性
体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、又はこの
プロドラッグの製薬的に許容される塩を投与する工程を
含む方法である。

【０１０１】また提供されるのは、ミクロソームのトリ
グリセリド転移タンパク質を阻害する方法、つまりミク
ロソームのトリグリセリド転移タンパク質の阻害を必要
とする患者へミクロソームのトリグリセリド転移タンパ
ク質を阻害する量の式ＩＩの化合物、又はその立体異性
体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、又はこの
プロドラッグの製薬的に許容される塩を投与する工程を
含む方法である。

【０１０２】また提供されるのは、式ＩＩの化合物、又
はその立体異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラ
ッグ、又はこのプロドラッグの製薬的に許容される塩を
含む医薬組成物である。

【０１０３】また提供されるのは、アテローム硬化症
、肥満症、糖尿病、高脂血症、高リポタンパク血症、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低アル
ファリポタンパク血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭
窄、又はＸ症候群の治療又は予防のためのキットであっ
て、 ａ）式ＩＩの化合物、又はその立体異性体、製薬的に許
容される塩又はプロドラッグ、又はこのプロドラッグの
製薬的に許容される塩を含む 第一の医薬組成物、 ｂ）アテローム硬化症 、肥満症、糖尿病、高脂血症、
高リポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症、低アルファリポタンパク血症、膵炎、心
筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群の治療又は予防に
有用な第二の化合物を含む 第二の医薬組成物、及び ｃ）前記第一及び第二の組成物を含有する容器、を含む
キットである。

【０１０４】また提供されるのは、アテローム硬化症
、肥満症、糖尿病、高脂血症、高リポタンパク血症、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低アル
ファリポタンパク血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭
窄、又はＸ症候群の治療又は予防の方法、つまりアテロ
ーム硬化症 、肥満症、糖尿病、高脂血症、高リポタン
パク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、低アルファリポタンパク血症、膵炎、心筋梗塞、発
作、再狭窄、又はＸ症候群に罹っているか又は罹るリス
クのある患者へ、アテローム硬化症 、肥満症、糖尿
病、高脂血症、高リポタンパク血症、高コレステロール
血症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク
血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群の
治療又は予防に有用な少なくとも１つの追加化合物とと
もに、治療有効量の式ＩＩの化合物、又はその立体異性
体、製薬的に許容される塩又はプロドラッグ、又はこの
プロドラッグの製薬的に許容される塩を投与する工程を
含む方法である。

【０１０５】また提供されるのは、式ＩＩの化合物、又
はその立体異性体、製薬的に許容される塩又はプロドラ
ッグ、又はこのプロドラッグの製薬的に許容される塩、
及びアテローム硬化症 、肥満症、糖尿病、高脂血症、
高リポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症、低アルファリポタンパク血症、膵炎、心
筋梗塞、発作、再狭窄、又はＸ症候群の治療又は予防に
有用な少なくとも１つの追加化合物を含む医薬組成物で
ある。

【０１０６】また提供されるのは以下の化合物である：
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミ
ド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（ジエチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミ
ド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸−Ｓ−（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）
−アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸−Ｓ−（ジエチルカルバモイル−フェニル−メ
チル）−アミド；７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸−Ｒ−（ペンチルカルバモイル−フェニ
ル−メチル）−アミド；７−［（４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸−Ｒ−（ジエチルカルバモイル−
フェニル−メチル）−アミド、これらの製薬的に許容さ
れる塩及びプロドラッグ、及びこのプロドラッグの製薬
的に許容される塩。 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物、式Ｉ及びＩＩの化合
物の製薬的に許容される塩、式Ｉ及びＩＩの化合物のプ
ロドラッグ、及び式Ｉ及びＩＩの化合物のプロドラッグ
の製薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、アテ
ローム硬化症、肥満症、糖尿病、高脂血症、高リポタン
パク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、低アルファリポタンパク血症、膵炎、心筋梗塞、発
作、再狭窄、及びＸ症候群の治療及び／又は予防の方法
に関する。さらに、本発明は、ＭＴＰを阻害する及び／
又はアポリポタンパク質Ｂの分泌を阻害する方法に関す
る。本出願に使用されるいくつかの用語を以下に定義す
る。

【０１０７】「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐
鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ペンチル及びヘキシルが含まれる。

【０１０８】「アルコキシ」という用語は、酸素原子に
結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的
な例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
プロポキシ、及びイソブトキシが含まれる。好ましいア
ルコキシ基はＣ₁−Ｃ₈アルコキシである。

【０１０９】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素を意味する。「アルケニル」という
用語は、１つ又はそれ以上の炭素間二重結合を有する分
岐鎖又は直鎖の炭化水素を意味する。

【０１１０】「アルキニル」という用語は、１つ又はそ
れ以上の炭素間三重結合を有する分岐鎖又は直鎖の炭化
水素を意味する。「シクロアルキル」という用語は、環
状の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。好ましいシ
クロアルキル基はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルである。シク
ロアルキル基は１つ又はそれ以上の二重結合を有するこ
とができるが、芳香族ではない。二重結合を有するシク
ロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル等
が含まれる。

【０１１１】「ペルフルオロアルキル」という用語は、
水素原子がすべてフッ素原子に置換されているアルキル
基を意味する。「アシル」という用語は、ヒドロキシ基
（−ＯＨ）を除去した有機酸（−ＣＯＯＨ）由来の基を
意味する。

【０１１２】「アリール」という用語は、環状の芳香族
炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニル及
びナフチルが含まれる。「へテロ原子」という用語は、
酸素、窒素、イオウ及びリンを包含する。

【０１１３】「へテロアリール」という用語は、１つ又
はそれ以上のへテロ原子を含有する芳香環を意味する。
へテロアリール環が１つより多いヘテロ原子を含有する
場合、ヘテロ原子は同一であるか又は異なっていてよ
い。へテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニ
ル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピ
ロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、
キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリ
ジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、
プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチ
アゾリル及びベンゾ［ｂ］チエニルが含まれる。好まし
いヘテロアリール基は５及び６員環であり、１〜３個の
ヘテロ原子を含有する。

【０１１４】「へテロシクロアルキル」という用語は、
１つ又はそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された
シクロアルキル基を意味する。へテロシクロアルキル基
が１つより多いヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子
は同一であるか又は異なっていてよい。ヘテロシクロア
ルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピぺリジル及びピロリジニルが含ま
れる。好ましいヘテロシクロアルキル基は５及び６員環
であり、１〜３個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシク
ロアルキル基は１つ又はそれ以上の二重結合を有するこ
とができるが、芳香族ではない。二重結合を有するヘテ
ロシクロアルキル基の例には、ジヒドロフラン等が含ま
れる。

【０１１５】環状環基、即ちアリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが１個以上
の環を含み得ることも特に言及される。例えば、ナフチ
ル基は、縮合ニ環状環系である。また、本発明は、架橋
原子を有する環基又はスピロ配向を有する環基を包含す
ることが意図されている。

【０１１６】所望により１個又は２個のへテロ原子を有
する５〜６員芳香環の代表例は、フェニル、フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリ
ル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラ
ジニルである。

【０１１７】所望により１〜３個のへテロ原子を有す
る、一部飽和している、全部飽和している、又は全部不
飽和である５〜８員環の代表例は、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフ
ェニルである。５員環の他の代表例は、フリル、チエニ
ル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロ
リジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチ
アゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、
３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジ
アザオリル、１，２，4−オキサジアゾリル、１，２，
５−オキサジアゾリル、１，３，4−オキサジアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアザ
オリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，
３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、
１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾ
リル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、及び１，
３−オキサチオリルである。

【０１１８】６員環の他の代表例は、２Ｈ−ピラニル、
４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピぺリジニル、１，２−
ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキ
サニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモル
ホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４
−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，
５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ
−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニ
ル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニ
ル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキ
サジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オ
キサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニ
ル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキ
サチアジニル、及び１，４，２−オキサジアジニルであ
る。

【０１１９】７員環の他の代表例は、アゼピニル、オキ
セピニル、チエピニル及び１，２，４−トリアゼピニル
である。８員環の他の代表例は、シクロオクチル、シク
ロオクテニル及びシクロオクタジエニルである。

【０１２０】それぞれ独立して所望により１〜４個のヘ
テロ原子を有する、２つの縮合した、一部飽和、全部飽
和又は全部不飽和である５及び／又は６員環からなる二
環状環の代表例は、インドリジニル、インドリル、イソ
インドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジ
ニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、
イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ
（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニ
ル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、
イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プ
テリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、
テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニ
ル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，
２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジ
ニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサ
ジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−
１，２−ベンゾオキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジニルである。

【０１２１】環状環の基は、１つ以上のやり方で他の基
に結合し得る。特定の結合配置が明記されなければ、あ
らゆる可能な配置が意図されている。例えば、「ピリジ
ル」という用語は、２−、３−又は４−ピリジルを包含
し、「チエニル」という用語は、２−又は３−チエニル
を包含する。

【０１２２】「置換」という用語は、分子上の水素原子
が異なる原子又は分子に置き換えられていることを意味
する。水素原子を置換する原子又は分子は置換基と呼ば
れる。好適な置換基の例には、ハロゲン、−ＯＣ₁−Ｃ₈
アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、−
ＮＨＣ₁−Ｃ₈アルキル、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）₂、
−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
ル等が含まれる。

【０１２３】「−」という記号は共有結合を表す。「治
療有効量」という用語は、特定の疾患又は病態の１つ又
はそれ以上の症状を改善、寛解又は消滅させるか又は特
定の疾患又は病態の１つ又はそれ以上の症状の発症を予
防又は遅延させる化合物の量を意味する。

【０１２４】「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、ヒツジ、ガチョウ、及びヒトのような動物を
意味する。特に好ましい動物は、雄と雌の両方を包含す
る、哺乳動物である。

【０１２５】「製薬的に許容される」という用語は、物
質又は組成物が製剤の他の成分と適合しているべきで、
患者にとって有害であってはならないことを意味する。
「本発明の化合物、式Ｉ（又はＩＩ）の化合物、又は式
Ｉ（又はＩＩ）による化合物」等というフレーズには、
化合物の製薬的に許容される塩、化合物のプロドラッ
グ、及びこのプロドラッグの製薬的に許容される塩が含
まれる。

【０１２６】「反応不活性溶媒」又は「不活性溶媒」と
いう用語は、出発材料、試薬、中間体又は生成物と、所
望される生成物に悪影響を及ぼさないように相互作用し
ない溶媒又は溶媒の混合物に言及する。

【０１２７】「治療すること」、「治療する」又は「治
療」という用語には、防止的（例えば、予防的）及び緩
和的な治療が含まれる。「ＭＴＰ阻害剤」という用語
は、ＭＴＰの生物学的作用を減少、遅延又は消失させる
物質又は薬剤、又は物質及び／又は薬剤の組合せに言及
する。

【０１２８】「アポＢ分泌阻害剤」という用語は、アポ
Ｂの分泌を減少、遅延又は消失させ、アポＢを含有する
少なくとも１つの化合物の血漿レベルを低下させる物質
又は薬剤、又は物質及び／又は薬剤の組合せに言及す
る。

【０１２９】ＭＴＰ阻害及び／又はアポＢ分泌阻害を必
要とする患者は、ＭＴＰ及び／又はアポＢが疾患や病態
にある役割を演じる疾患又は状態を有する患者である。
ＭＴＰ阻害及び／又はアポＢ分泌阻害を必要とする患者
の例には、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型、耐糖能障害、イン
スリン不応性、及び腎障害、網膜障害、神経障害及び白
内障のような糖尿病合併症を包含する）、アテローム硬
化症 、肥満症、高脂血症、高リポタンパク血症、高コ
レステロール血症、高トリグリセリド血症、低アルファ
リポタンパク血症、膵炎、心筋梗塞、発作、再狭窄、又
はＸ症候群に罹っているか又は罹るリスクのある患者が
含まれる。

【０１３０】アテローム硬化症 に罹るリスクのある患
者の特徴は当業者のよく知るところであり、高血圧やア
テローム硬化症 を包含する心臓血管系疾患の家族歴を
有する患者、肥満患者、あまり運動をしない患者、高コ
レステロール血症、高脂血症及び／又は高トリグリセリ
ド血症の患者、ＬＤＬ又はＬｐ（ａ）のレベルが高い患
者、ＨＤＬのレベルが低い（低アルファリポタンパク血
症）患者等が含まれる。

【０１３１】糖尿病を発症するリスクのある患者には、
糖尿病の家族歴を有する患者、肥満患者、あまり運動を
しない患者、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能障害を有する
か又はインスリン不応性を示す患者、及び妊娠糖尿病に
罹っているか又は罹ったことのある患者が含まれる。本
発明の化合物により治療されるべき好ましいタイプの糖
尿病は、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病又は
ＮＩＤＤＭとしても知られる）である。糖尿病に起因す
る合併症も本明細書に開示される方法により治療又は予
防し得ることが特に言及される。

【０１３２】再狭窄を発症するリスクのある患者には、
血管形成術を受けたか、又はバイパス手術を受けた患者
が含まれる。概して言うと、血管が損傷を受けているか
又は圧迫されているときはいつでも再狭窄が起こり得
る。バルーン血管形成術は、血管形成術の最も一般的な
タイプである。

【０１３３】心筋梗塞に罹るリスクのある患者は、肥満
患者、例えば、アテローム硬化症、高コレステロール又
は高血圧のような心臓血管系の疾患を有する患者等であ
る。さらに、糖尿病に罹っている患者には、糖尿病に罹
っていない人よりも高い程度で、心臓血管系の疾患を進
展するリスクがある。心臓血管系の疾患が進展すると心
筋梗塞につながる場合がある。

【０１３４】発作に罹るリスクのある患者には、アテロ
ーム硬化症 、高コレステロール血症、高脂血症、高ト
リグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症、糖尿
病に罹っている患者、血管形成術、バイパス手術又は他
の外科手術を受けている患者、肥満患者等が含まれる。
アテローム硬化症 を治療又は予防することは、発作に
罹る確率を下げることに貢献する。

【０１３５】本発明の化合物は治療有効量で患者に投与
される。化合物は、単独でか又は製薬的に許容される組
成物の一部として投与され得る。さらに、化合物又は組
成物は、例えばボーラス注入のように単回投与される
か、錠剤の系列によるように頻回投与されるか、又は、
例えば経皮デリバリーを用いて、ある一定期間にわたり
ほぼ均一にデリバリーされ得る。また、化合物の用量は
経時的に変えることができる。

【０１３６】さらに、本発明の化合物は、単独で、本発
明の他の化合物とともに、又は他の製薬的に活性な化合
物とともに投与され得る。他の製薬的に活性な化合物
は、本発明の化合物と同じ疾患や病態、又は異なる疾患
や病態を治療するように意図されることができる。患者
が多数の製薬的に活性な化合物を受ける予定であるか又
は受けている場合、これらの化合物は同時か又は連続的
に投与され得る。例えば、錠剤の場合、有効な化合物は
１つの錠剤か又は別々の錠剤に見出され、それらは同時
か又は連続的に投与し得る。さらに、組成物は様々な形
態であり得ると認識すべきである。例えば、１種又はそ
れ以上の化合物が錠剤を介してデリバリーされ得る一
方、他の化合物は注射か又はシロップとして経口的に投
与される。あらゆる組合せ、デリバリー方法及び投与順
序が考慮される。

【０１３７】本発明の１つの態様が別々に投与され得る
有効な医薬化合物の組合せを用いた疾患／病態の治療を
考慮するので、本発明は、別々の医薬組成物をキット形
態で組み合わせることにさらに関する。キットは、本発
明の化合物、そのプロドラッグ、又はそのような化合物
又はプロドラッグの塩；及び第二の有効な医薬化合物と
いう２種の別々の医薬組成物を含む。キットは、例え
ば、別個のボトル又は別個のホイル包装といった、別個
の組成物を含有するための容器を含む。容器の追加例に
は、シリンジ、ボックス、バッグなどが含まれる。一般
的には、キットは個々の成分の投与に対する指示書を含
む。このキット形態が特に有利なのは、それぞれの成分
が異なる剤形（例えば、経口と非経口）で好ましくは投
与されるとき、異なる投与間隔で投与されるとき、又は
組み合わせ製剤の各成分の滴定(titration)が処方医に
よって所望されるときである。

【０１３８】このようなキットの１例はいわゆるブリス
ターパックを含む。ブリスターパックはパッケージング
業界において周知であり、薬剤の単位投与形（錠剤、カ
プセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブ
リスターバックは一般に、好ましくは透明なプラスチッ
ク材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシー
トからなる。パッケージング・プロセス中に、該プラス
チックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みは一
般に、その中に含有される錠剤又はカプセルのサイズ及
び形状に一致する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に
入れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面に
おいて、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイル
に対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが該
プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシール
される。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所にお
いてシートに開口が形成されるように手の圧力を凹みに
加えることによって、錠剤又はカプセルをブリスターバ
ックから取り出すことができるような強度である。次
に、錠剤又はカプセルを前記開口から取り出すことがで
きる。

【０１３９】このように特性化された錠剤又はカプセル
が摂取される予定である計画日数が一致するように、該
キット上に錠剤又はカプセルの近くに例えば数字として
メモリーエイド(memory aid)を与えることがさらに望ま
しい。このようなメモリーエイドの他の例は、カード上
に例えば、次のように、“第１週、月曜日、火曜日・・・
等・・・第２週、月曜日、火曜日・・・”等、印刷され
たカレンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易
に明らかであろう。“１日量”とは特定の１日に摂取さ
れ「１日用量」は、ある一定の日において服用される単
一の錠剤又はカプセル剤又はいくつかの丸剤又はカプセ
ル剤であり得る。また、本発明の化合物の１日用量が１
つの錠剤又はカプセル剤からなり得て、第二の化合物の
１日用量がいくつかの錠剤又はカプセル剤からなり得る
こともあれば、その逆もあり得る。メモリーエイドはこ
のことを反映し、有効成分の正しい投与を助けるべきで
ある。

【０１４０】本発明のもう１つの特定な態様では、指定
された使用順序で一度に１回１日用量を分配するように
設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、
投与計画への服従をさらに容易にするために、ディスペ
ンサーにメモリーエイドを備える。このようなメモリー
エイドの例は、分配された１日量の数を表示するメカニ
カル・カウンター(mechanical counter)である。このよ
うなメモリーエイドの他の例は、例えば、最後の１日量
が摂取された日付を表示し及び／又は患者に次の投与量
を摂取すべきときを思い出させる液晶表示又は可聴性リ
マインダー・シグナル(reminder signal)と結合した電
池動力マイクロチップ・メモリー(battery-powered mic
ro-chip memory)である。

【０１４１】本発明の化合物及び他の医薬有効成分は、
所望ならば、経口、直腸内、非経口（例えば、静脈内、
筋肉内又は皮下）、（脳）槽内、膣内、腹腔内、膀胱
内、局所（例えば、粉末、軟膏又は液滴）で、又は舌下
錠か鼻腔スプレーとして患者へ投与され得る。

【０１４２】非経口注射に適した組成物は、生理学的に
許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁
液、又はエマルジョン、及び無菌の注射用溶液か分散液
へ再構成される無菌粉末を含み得る。好適な水性及び非
水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エ
タノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロール等）、その好適な混合
物、オリーブ油のような植物油を包含するトリグリセリ
ド、及びオレイン酸エチルのような注射し得る有機エス
テルが含まれる。好ましい担体はＭｉｇｌｙｏｌ（登録
商標）である。例えば、レシチンのようなコーティング
剤の使用、分散液の場合に要求される粒径の維持、及び
界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持し得
る。

【０１４３】上記の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳
化剤、及び分散剤のような佐剤を含有してよい。組成物
の微生物汚染の防止は、例えば、パラベン、クロロブタ
ノール、フェノール、ソルビン酸等のような様々な抗菌
剤及び抗真菌剤により確実にされ得る。例えば、糖、塩
化ナトリウム等の等張剤を包含することが望ましい場合
もある。例えば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラ
チンといった吸収を遅延させる薬剤の使用により、注射
される医薬組成物の持続吸収をもたらし得る。

【０１４４】経口投与のための固体剤形には、カプセル
剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固
体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムやリン
酸カルシウムのような少なくとも１種の不活性な通常の
賦形剤（又は担体）、又は（ａ）例えば、デンプン、ラ
クトース、スクロース、マンニトール、及び珪酸のよう
な充填剤又は増量剤；（ｂ）例えば、カルボキシメチル
セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、スクロース及びアラビアゴムのような結合剤；
（ｃ）例えば、グリセロールのような保湿剤(humectan
t)；（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ
又はタピオカの澱粉、アルギン酸、ある種の複合シリケ
ート、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）例え
ば、パラフィンのような溶解遅延剤(solution retarde
r)；（ｆ）例えば、４級アンモニウム化合物のような吸
収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコールやモノステ
アリン酸グリセロールのような湿潤剤(wetting agen
t)；（ｈ）例えば、カオリンやベントナイトのような吸
着剤；及び／又は（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物
のような潤滑剤とともに混合される。カプセル剤と錠剤
の場合、剤形はまた緩衝剤を含み得る。

【０１４５】同様なタイプの固体組成物はまた、ラクト
ース又は乳糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチ
レングリコール等を使用する軟／硬充填ゼラチンカプセ
ルにおいて、充填剤としても使用され得る。

【０１４６】錠剤、糖衣錠、カプセル剤及び顆粒剤のよ
うな固体剤形は、当技術分野でよく知られている腸溶コ
ーティング剤等のようなコーティング剤やシェルを用い
て製造し得る。それらは不透明化剤も含有し得るし、活
性化合物（単数又は複数種類）を遅延したやり方で放出
するような組成物であることも可能である。使用し得る
埋込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックス類であ
る。活性化合物はまた、適切ならば、１種又はそれ以上
の上記賦形剤とともに、マイクロ被包化した形態でもあ
り得る。

【０１４７】経口投与のための液体剤形には、製薬的に
許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エ
リキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物だけでな
く、水又は他の溶媒のような、当技術分野でよく使用さ
れている不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベン
ジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ
ール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油、特に綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油、及びごま油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録
商標）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪
酸エステル、又はこれらの物質の混合物等のような可溶
化剤及び乳化剤を含有し得る。

【０１４８】そのような不活性希釈剤以外に、組成物は
また、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤（フ
レーバー剤）、及び芳香剤のような佐剤を包含し得る。
懸濁液は、活性化合物だけでなく、例えば、エトキシル
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロー
ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及
びトラガント、又はこれらの物質の混合物等のような懸
濁剤を含有しうる。

【０１４９】直腸投与用の組成物は好ましい坐剤であ
り、好適な非刺激性の賦形剤、又は担体（例えば、ココ
ア脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス）と本
発明の化合物を混合することによって製造し得る。これ
らは常室温では固体であるが、体温では液体であり、そ
れ故直腸又は膣腔において溶け、有効成分を放出する。

【０１５０】本発明の化合物の局所投与用の剤形には、
軟膏、散剤、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性化合
物（単数又は複数種類）は、無菌条件下で、生理学的に
許容される担体、及び必要とされ得る、保存剤、緩衝液
又は噴射剤とともに混合される。眼科用製剤、眼軟膏、
散剤、及び溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮
される。

【０１５１】本発明の化合物を投与する好ましい方法で
は、投与は催眠期の前か又はその間に起こり得る。「催
眠期」というフレーズは、患者が眠っているときの時間
フレームに言及する。本発明のアポＢ分泌阻害剤及び／
又はＭＴＰ阻害剤は、好ましくは通常の催眠期の前に投
与されるが、催眠期の間にも投与し得る。本発明の化合
物を投与するための代表的な時は就寝時である。催眠期
は患者が眠っているときのいつでもよく、昼夜を包含す
ることについて特に言及される。

【０１５２】本発明の化合物は約０．１〜約３，０００
ｍｇ／日の範囲の用量レベルで患者に投与され得る。ヒ
トへの好ましい用量は約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日
の範囲である。より好ましい用量は約１ｍｇ〜約１００
ｍｇ／日である。使用し得る特定の用量及び用量範囲
は、患者の要求、治療される病態又は疾患の重症度、及
び投与される化合物の薬理活性を包含する数多くの要因
に依存する。特定の患者について用量範囲や最適用量を
決定することは当技術分野の範囲内にある。

【０１５３】以下のパラグラフは、非ヒト動物に有用な
代表的製剤、用量等を説明する。本発明の化合物の投与
は、経口又は非経口、例えば注射により奏効され得る。
本発明の化合物の量は、有効な用量が受け取られるよう
に投与され、動物へ経口投与されるときに、通常は体重
ｋｇあたり０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの間、好まし
くは体重ｋｇあたり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの間である
１日用量が一般的である。簡便にも、本発明の化合物
は、化合物の治療用量が毎日の給水とともに摂取される
ように、飲料水のなかに含ませることができる。化合物
は、好ましくは（水に溶ける塩の水溶液のような）液体
の水溶性濃縮物の形態で飲料水へ直接量り入れることが
できる。簡便にも、化合物はまた、そのまま、又はプレ
ミックス又は濃縮物としても言及される動物用補助食の
形態で餌へ直接加えることができる。餌へ薬剤を含ませ
るためにより一般的に利用されているのは、担体中の化
合物のプレミックス又は濃縮物である。好適な担体は、
必要に応じて液体又は固体であり、例えば、水、様々な
ミール、例えば、アルファルファ食、大豆食、綿実油
食、亜麻仁油食、とうもろこし穂食及びコーンミール、
糖蜜、尿素、骨粉及び無機質ミックス（これらは、トリ
の餌に通常利用される）である。特に有効な担体はそれ
ぞれの動物の餌（飼料）自体である。つまり、そのよう
な餌の少量である。担体は、プレミックスが混和されて
いる完成餌に化合物が一様に分布するのを促進する。重
要なのは、プレミックス、次いで餌に化合物が完全に混
和すべきことである。この点で、化合物は、大豆油、と
うもろこし油、綿実油等のような好適な油状のビヒク
ル、又は揮発性有機溶媒に分散又は溶解し、次いで担体
と混和され得る。所望されるレベルの化合物を得るため
に適当な比率のプレミックスを餌と混和することにより
完成餌の活性化合物の量が調整され得るので、濃縮物に
おける化合物の比率は大きく変動し得ることが理解され
るだろう。

【０１５４】高力価の濃縮物は、餌の製造業者により、
例えば、大豆油食や上に示した他のミールのようなタン
パク性の担体と混和して、動物への直接給餌するのに適
している濃縮補助食を生成し得る。そのような場合、動
物は通常の餌を消費することが許容される。他のやり方
では、そのような濃縮補助食を餌へ直接加え、治療有効
レベルの本発明の化合物を含有する、栄養バランスのい
い完成餌を製造し得る。この混合物は、ツインシェルブ
レンダーのような標準法によって徹底的に混和して、均
質性を確保する。

【０１５５】補助食が餌のトップドレッシングとして使
用される場合、それにより追加された餌の表面全体に化
合物材料が均一に分散することが確保される。好まし
い、投薬されるブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギの餌は、一
般に、餌１トンあたり本発明の化合物を１〜４００ｇ含
有し、上記動物用の最適量は餌１トンあたり通常約５０
〜３００グラムである。

【０１５６】好ましいトリ及び家庭用ペットの餌は、通
常、餌１トンあたり本発明の化合物を１〜４００ｇ、好
ましくは１０〜４００ｇ含有する。動物への非経口投与
では、本発明の化合物はペースト又はペレットの形態で
製造され、インプラントとして、通常、動物の頭皮か耳
下に投与され得る。

【０１５７】一般に、非経口投与は、体重ｋｇあたり活
性成分を０．０１〜１００ｍｇ／日動物へ供給するため
に本発明の化合物の十分量を注射することを含む。ト
リ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び家庭用ペットへの好
ましい用量は０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ
る。

【０１５８】ペースト製剤は、落花生油、ごま油、とう
もろこし油等のような製薬的に許容される油に本発明の
化合物を分散させることによって製造し得る。本発明の
化合物の有効量を含有するペレットは、炭素ワックス、
カルナウバロウ等のような希釈剤、及びステアリン酸マ
グネシウム又はカルシウムのような潤滑剤と本発明の化
合物を混ぜることにより製造され、ペレット加工法を改
良するために加え得る。

【０１５９】当然ながら、所望される用量レベルを達成
するには、動物へ１つ以上のペレットを投与する場合が
あると認められる。さらに、動物の体内で適切な有効成
分を維持するには、動物の治療期間に定期的にインプラ
ントが施される場合もあることが見出されている。

【０１６０】製薬的に許容される塩、エステル、アミド
又はプロドラッグという用語は、普通の医学的判断の範
囲にあって、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応等を
伴わずに患者へ使用するのに適し、妥当な便益／リスク
（危険性）比に釣り合って、その意図された使用に有効
である、本発明のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エス
テル、アミド、及びプロドラッグ、並びに可能ならば、
本発明の化合物の両性イオンの形態を意味する。

【０１６１】「塩」という用語は、本発明の化合物の無
機及び有機の塩に言及する。これらの塩は、化合物の最
終単離及び精製の間に in situ でか、又は別に、好適
な有機又は無機酸の塩と精製化合物の遊離塩基とを反応
させ、その形成された塩を単離することにより製造し得
る。代表的な塩には、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ス
テアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、
乳酸塩、リン酸塩、トシラート、ベシラート、エシラー
ト、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプ
トネート、ラクトビオネート、及びラウリルスルホネー
ト塩等が含まれる。これらには、ナトリウム、リチウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなア
ルカリ及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、並び
に、限定しないがアンモニウム、テトラメチルアンモニ
ウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エ
チルアミン等を包含する無毒性のアンモニウム、４級ア
ンモニウム及びアミンカチオンが含まれ得る。例えば、
S. M. Berge, et al.,"Pharmaceutical Salts," J Phar
m Sci, 66:1-19 (1977) を参照のこと。

【０１６２】本発明の化合物の製薬的に許容される無毒
性エステルの例には、適用し得るなら、Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
ルエステルが含まれる。許容し得るエステルには、Ｃ₅
−Ｃ₇シクロアルキルエステル、並びにベンジルのよう
なアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ₁−Ｃ₄アル
キルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステル
は、当技術分野でよく知られている方法により製造し得
る。

【０１６３】本発明の化合物の製薬的に許容される無毒
性アミドの例には、アンモニア、１級Ｃ₁−Ｃ₈アルキル
アミン、及び２級Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキルアミンから派生し
たアミドが含まれる。２級アミンの場合、アミンは、少
なくとも１つの窒素原子を含有する５又は６員のへテロ
シクロアルキル基の形態でもあり得る。アンモニア、Ｃ
₁−Ｃ₃１級アルキルアミン、及びＣ₁−Ｃ₂ジアルキル２
級アミンから派生したアミドが好ましい。本発明の化合
物のアミドは、当業者によく知られている方法により製
造し得る。

【０１６４】「プロドラッグ」という用語は、in vivo
で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を意味す
る。この変換は、血液内での加水分解のような様々な機
序により起こり得る。プロドラッグの使用に関する優れ
た考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as
Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S.Sy
mposium Series,及びBioreversible Carriers in Drug
Design, ed. EdwardB. Roche, American Pharmaceutica
l Association and Pergamon Press, 1987に提供され
る。

【０１６５】例えば、本発明の化合物がカルボン酸の官
能基を含有する場合、プロドラッグは、この酸基の水素
原子を、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₂−
Ｃ₁₂）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子
を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０
個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイル
オキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有す
る（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の
炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボ
ニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−
（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の
炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）
アミノ）エチル、３−ナフタリジル、４−クロトノラク
トニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチ
ルアミノエチルのような）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₂）ア
ルキルアミノ（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキル、カルバモイル−
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ルカルバモイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、及びピペリジ
ノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキ
ルのような基で置換して形成されるエステルを含み得
る。

【０１６６】同様に、本発明の化合物がアルコールの官
能基を含有する場合、プロドラッグは、このアルコール
基の水素原子を、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオ
キシメチル、１−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ）
エチル、１−メチル−１−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル
オキシ）エチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルオ
キシメチル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルア
ミノメチル、スクシノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイ
ル、α−アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル、アリールア
シル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α
−アミノアシル［ここで、それぞれのα−アミノアシル
基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
₂、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂又はグリコ
シル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基を
除去から生じたラジカル）から独立して選択される］の
ような基で置換して形成され得る。

【０１６７】本発明の化合物がアミンの官能基を含む場
合、プロドラッグは、このアミン基の水素原子を、例え
ば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カ
ルボニル［ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキ
ル、ベンジルであるか、Ｒ−カルボニルは天然のα−ア
ミノアシル又は天然のα−アミノアシル−天然のα−ア
ミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ［ここ
でＹは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はベンジルであ
る］、−Ｃ（ＯＹ₀）Ｙ₁［ここで、Ｙ₀は、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルであり、Ｙ₁は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カ
ルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ₂）Ｙ₃［こ
こで、Ｙ₂はＨ又はメチルであり、Ｙ₃はモノ−Ｎ−又は
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、モルホリ
ノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルで
ある］のような基で置換して形成され得る。

【０１６８】本発明の化合物は、不斉又はキラルな中心
を含有し得るので、様々な立体異性体で存在し得る。こ
の化合物のあらゆる立体異性体、並びにラセミ混合物を
含むその混合物は本発明の一部を構成すると考えられ
る。さらに、本発明はあらゆる幾何異性体及び位置異性
体を考慮する。例えば、化合物が二重結合を有する場
合、シス及びトランス型、並びにその混合物も考慮され
る。

【０１６９】立体異性体を含む異性体の混合物は、それ
らの物理化学的な違いに基づいて、クロマトグラフィー
及び／又は分画結晶化のような当業者によく知られてい
る方法により、それぞれの異性体へ分離し得る。鏡像異
性体は、適切な光学活性化合物（例、アルコール）との
反応により鏡像異性体の混合物をジアステレオマーの混
合物へ変換すること、このジアステレオマーを分離する
こと、及びこのそれぞれのジアステレオマーを対応する
純粋な鏡像異性体へ変換（例えば、加水分解）すること
により分離し得る。また、本発明の化合物のなかにはア
トロプ異性体（例、置換されたバイアリール）があり得
て、本発明の一部と考えられる。

【０１７０】本発明の化合物は非溶媒和の形態、並び
に、水、エタノール等のような製薬的に許容される溶媒
と溶媒和した形態で存在し得る。本発明は溶媒和した形
態と非溶媒和の形態をいずれも考慮し、包含する。

【０１７１】本発明の化合物は様々な互変異性体で存在
し得る。本発明の化合物のあらゆる互変異性体が考慮さ
れる。例えば、イミダゾール成分のあらゆる互変異性体
が本に包含される。また、例えば、本発明の化合物のあ
らゆるケト−エノール形やイミン−エナミン形も本発明
に含まれる。

【０１７２】当業者は、本明細書に含まれる化合物名が
化合物の特定の互変異性体に基づく場合があることを認
めるだろう。特定の互変異性体の名称しか使用されなく
とも、その特定の互変異性体の名称によりあらゆる互変
異性体が包含され、あらゆる互変異性体が本発明の一部
となると考えられる。

【０１７３】本明細書で開示される発明が、合成化学者
によく知られているような実験技術を使用してin vitro
で合成された化合物、又は代謝、発酵、消化等のような
in vivo技術を使用して合成された化合物を包含するこ
とも考えられる。また、本発明の化合物はin vitroとin
vivoの技術を組合せて使用することにより合成し得る
とも考えられる。

【０１７４】本発明には、引用したものと同一である
が、自然界に通常見出される原子重量又は質量数とは異
なる原子重量又は質量数を有する原子により１つ又はそ
れ以上の原子が置換されている、同位体標識化合物も含
まれる。本発明の化合物へ取込まれ得る同位体の例に
は、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、
¹⁷Ｏ、 ³³Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ及び³⁶Ｃ
ｌ、のような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素
及び塩素の同位体が含まれる。上記の同位体及び／又は
他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、その
プロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの
製薬的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発
明のある同位体標識化合物、例えば³Ｈや¹⁴Ｃのような
放射活性同位体が取込まれている化合物は、薬物及び／
又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム
化した、即ち³Ｈ及び炭素−１４、即ち¹⁴Ｃ同位体は、
その製造と検出のし易さのために特に好ましい。さら
に、重水素、即ち²Ｈのようなより重い同位体で置換す
ると、例えばin vivo半減期の増加や必要用量の減少と
いった代謝安定性の増加に由来するある種の治療効果が
もたらされ、ある状況では好ましい場合がある。本発明
の式Ｉの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、以
下のスキーム及び／又は実施例に開示される方法を一般
に実行し、同位体標識されていない試薬の代わりに容易
に入手できる同位体標識試薬を用いることにより、製造
され得る。

【０１７５】１つの態様では、本発明は、耐糖能障害、
インスリン不応性、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）及
びインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ又はＩＩ型）
を包含する糖尿病の治療に関わる。糖尿病の治療には、
神経障害、腎障害、網膜障害又は白内障のような糖尿病
合併症も含まれる。

【０１７６】糖尿病は、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、イ
ンスリン不応性、耐糖能障害、又は神経障害、腎障害、
網膜障害又は白内障のような糖尿病合併症のいずれかを
有する患者へ本発明の化合物の治療有効量を投与するこ
とによって治療し得る。糖尿病は本発明の化合物ととも
に、糖尿病を治療するのに使用され得る他の薬剤を投与
することにより治療され得るとも考えられる。

【０１７７】糖尿病を治療するのに使用され得る代表的
な薬剤には、インスリン及びインスリン類似体（例、Ｌ
ｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（イ
ンスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ
₂；スルホニル尿素及び類似体：クロルプロパミド、グ
リベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘ
キサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピ
リド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メ
トホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−拮抗
薬及びイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドー
ル、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、
フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリ
リド、Ａ−４１６６；グリタゾン類：シグリタゾン、ピ
オグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダル
グリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化阻害剤：ク
ロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害
剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボ
グリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、
ＭＤＬ−７３，９４５；β−作動薬：ＢＲＬ３５１３
５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣＩ
Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスホジエステラー
ゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤：ベンフル
ロレクス；抗肥満薬：フェンフルラミン及びオルリスタ
ット；バナジン酸塩(vanadate)、バナジウム錯体（例、
Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））及び過酸化バナジウム
錯体；アミリン拮抗薬；グルカゴン拮抗薬；糖新生阻害
剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン
酸、アシピモクス、ＷＡＧ９９４；及びＷＯ９６／３９
３８５号及びＷＯ９６／３９３８４号に開示されるよう
なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が含まれる。ま
た、本発明の化合物と組合せして考えられるのは、酢酸
プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ^TM）及びナテグリニドで
ある。薬剤を任意に組合せて上記のように投与し得る。

【０１７８】さらに、本発明の化合物は、コレステロー
ルの生合成阻害剤やコレステロールの吸収阻害剤、特に
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤やＨＭＧ−ＣｏＡシ
ンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼやシンタ
ーゼの遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸金属
イオン封鎖剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクア
レンシンテターゼ阻害剤、抗酸化剤及びナイアシンのよ
うな他の薬剤と組合せして投与し得る。本発明の化合物
はまた、血漿コレステロールレベルを低下させるように
作用する天然に存在する化合物と組合せしても投与し得
る。これらの天然に存在する化合物は通常ニュートラシ
ューティカルと呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物、Ｂｅ
ｎｅｃｏｌ（登録商標）及びナイアシンを包含する。

【０１７９】特定のコレステロール吸収阻害剤及びコレ
ステロール生合成阻害剤を以下に詳しく説明する。追加
のコレステロール吸収阻害剤が当業者に知られていて、
例えばＰＣＴ ＷＯ９４／００４８０号に記載されてい
る。

【０１８０】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、本
発明の組合せ療法の態様における追加化合物として利用
され得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用
語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素により触媒され
る、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン
酸への生合成を阻害する化合物に言及する。そのような
阻害は、標準アッセイにより当業者なら容易に測定し得
る（例えば、Methodsof Enzymology, 71:455-509 (198
1);及び、そこに引用されている文献）。多種多様なこ
れらの化合物を以下に記載して参照する。米国特許第
４，２３１，９３８号は、ロバスタチンのような、Aspe
rgillus 属の微生物を培養した後で単離される化合物群
を開示する。また、米国特許第４，４４４，７８４号
は、シンバスタチンのような、上記化合物の合成誘導体
を開示する。さらに、米国特許第４，７３９，０７３号
は、フルバスタチンのようなある種の置換されたインド
ールを開示する。さらに、米国特許第４，３４６，２２
７号は、プラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体
を開示する。追加すると、ＥＰ４９１，２２６号は、リ
バスタチンのようなある種のピリジルジヒドロキシヘプ
テノン酸を教示する。また、米国特許第４，６４７，５
７６号は、アトルバスタチン(atorvastatin)のような、
ある種の６−［２−（置換ピロール−１−イル）−アル
キル］−ピラン−２−オンを開示する。他のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤も当業者の知るところであろ
う。本発明の化合物と組合せ して使用し得る、ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する市販製品の例に
は、Ｂａｙｃｏｌ（登録商標）、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商
標）、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）、Ｍｅｖａｃｏｒ
（登録商標）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）、及び
Ｚｏｃｏｒ（登録商標）が含まれる。

【０１８１】ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も本発明
の組合せ 療法の態様における第二の化合物として使用
され得る。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語
は、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ酵素により触媒される、
アセチル−補酵素Ａとアセトアセチル−補酵素Ａからヒ
ドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害す
る化合物に言及する。そのような阻害は、標準アッセイ
により当業者なら容易に測定し得る（例えば、Methods
of Enzymology, 35:155-160 (1975);及び Methods of E
nzymology, 110:19-26 (1985)、及びそこに引用されて
いる文献）。多種多様なこれらの化合物を以下に記載し
て参照する。米国特許第５，１２０，７２９号はある種
のβ−ラクタム誘導体を開示する。米国特許第５，０６
４，８５６号は、微生物ＭＦ５２５３の培養により製造
されるある種のスピロラクトン誘導体を開示する。米国
特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒドロキ
シメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，
７−トリメチル−２，４−ウンデカジエノン酸誘導体の
ような、ある種のオキセタン化合物を開示する。他のＨ
ＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も当業者の知るところで
あろう。

【０１８２】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現
を減少させる化合物も本発明の組合せ 療法の態様にお
ける第二の化合物として使用され得る。これらの薬剤
は、ＤＮＡの転写を阻止するＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ転写阻害剤か又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコー
ドするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を防ぐ翻訳阻害剤
であり得る。そのような阻害剤は、転写や翻訳に直接影
響を及ぼすか、又はコレステロール生合成カスケードに
ある１種又はそれ以上の酵素により上記の属性を有する
化合物へ生物変換されるか、上記の活性を有するイソプ
レン代謝物の蓄積を導く場合がある。そのような調節
は、標準アッセイにより当業者なら容易に測定し得る
（例えば、Methods of Enzymology, 110:9-19, 198
5）。そのような化合物をいくつか以下に記載して参照
するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻
害剤も当業者の知るところであろう。米国特許第５，０
４１，４３２号は、ある種の１５−置換ラノステロール
誘導体を開示する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合
成を抑制する他の酸素化ステロールが E. I. Mercer (P
rog. Lip. Res., 32:357-416, 1993）に論じられてい
る。

【０１８３】ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する化合
物も本発明の組合せ 療法の態様における第二の化合物
として役立ち得る。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレ
ステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）が介在す
る、様々なコレステリルエステル及びトリグリセリドの
ＨＤＬからＬＤＬやＶＬＤＬへの輸送を阻害する化合物
に言及する。多種多様なこれらの化合物を以下に記載し
て参照するが、他のＣＥＴＰ阻害剤も当業者の知るとこ
ろであろう。米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥ
ＴＰ阻害剤としての活性を有するある種のポリペプチド
誘導体を開示するが、ある種のＣＥＴＰ阻害的なローゼ
ンオノラクトン誘導体及びコレステリルエステルのホス
フェート塩含有類似体は、J. Antibiot., 49(8):815-81
6(1996)及びBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954
(1996) にそれぞれ開示されている。本発明の化合物と
組合せて使用され得る他のＣＥＴＰ阻害剤は、ＷＯ９９
／２０３０２号、ＥＰ７９６８４６号、ＥＰ８１８１９
７号、ＥＰ８１８４４８号、ＷＯ９９／１４２０４号、
ＷＯ９９／４１２３７号、ＷＯ９５／０４７５５号、Ｗ
Ｏ９６／１５１４１号、ＷＯ９６／０５２２７号、ＤＥ
１９７０４２４４号、ＤＥ１９７４１０５１号、ＤＥ１
９７４１３９９号、ＤＥ１９７０４２４３号、ＤＥ１９
７０９１２５号、ＤＥ１９６２７４３０号、ＤＥ１９８
３２１５９号、ＤＥ１９７４１４００号、ＪＰ１１０４
９７４３号及びＪＰ０９０５９１５５号に開示されてい
る。本発明の化合物と組合せて使用し得る好ましいＣＥ
ＴＰ阻害剤には、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス
−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニ
ル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−
ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカル
ボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフル
オロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；［２Ｒ，４Ｓ］４−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリ
フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−
１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；［２
Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シ
クロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステ
ル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］
−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステ
ル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］
−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピ
ルエステル；及び［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス
−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニ
ル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プ
ロピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス
−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニ
ル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シク
ロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］２−
シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジ
ル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオ
ロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２
−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−
アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５
−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカ
ルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；［２
Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エ
チル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチル
エステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−ア
ミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸
エチルエステル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス
−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニ
ル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エ
チルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−
トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル
−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボ
ン酸プロピルエステル；及び［２Ｒ，４Ｓ］４−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリ
フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−
１−カルボン酸プロピルエステル、及びその製薬的に許
容される塩及びプロドラッグ、及びそのプロドラッグの
塩が含まれる。

【０１８４】ＡＣＡＴ阻害剤も本発明の組合せ 療法の
態様における第二の化合物として役立ち得る。ＡＣＡＴ
阻害剤という用語は、アシルＣｏＡ：コレステロールア
シルトランスファー酵素による食物コレステロールの細
胞内エステル化を阻害する化合物に言及する。そのよう
な阻害は、Journal of Lipid Research, 24:1127 (198
3)に記載のHeider et al.の方法のような標準アッセイ
により当業者により容易に測定し得る。多種多様なこれ
らの化合物を以下に記載して参照するが、他のＡＣＡＴ
阻害剤も当業者の知るところであろう。米国特許第５，
５１０，３７９号はある種のカルボキシスルホネートを
開示するが、ＷＯ９６／２６９４８号とＷＯ９６／１０
５５９号はいずれもＡＣＡＴ阻害剤活性を有する尿素誘
導体を開示する。

【０１８５】スクアレンシンテターゼ阻害剤としての活
性を有する化合物も本発明の組合せ療法の態様における
追加の化合物として役立ち得る。スクアレンシンテター
ゼ阻害剤という用語は、２分子のファルネシルピロホス
フェートを濃縮してスクアレンを形成する、スクアレン
シンテターゼ酵素により触媒される反応を阻害する化合
物に言及する。そのような阻害は、標準法により当業者
なら容易に測定し得る（Methods of Enzymology, 15:39
3-454 (1969);及び Methods of Enzymology,110:359-37
3 (1985)、及びそこに引用されている文献）。スクアレ
ンシンテターゼ阻害剤の要約が Curr. Op. Ther. Paten
ts, 861-4, (1993) に編集されている。ヨーロッパ特許
出願公開番号０５６７０２６Ａ１号は、スクアレンシン
テターゼ阻害剤としてのある種の４，１−ベンゾオキサ
ゼピン誘導体、及び高コレステロール血症の治療と殺真
菌剤としてのその使用を開示する。ヨーロッパ特許出願
公開番号０６４５３７８Ａ１号は、スクアレンシンテタ
ーゼ阻害剤としてのある種の７又は８員へテロ環、及び
高コレステロール血症と真菌感染の治療と予防における
その使用を開示する。ヨーロッパ特許出願公開番号０６
４５３７７Ａ１号は、高コレステロール血症又は冠血管
硬化症の治療に有用なスクアレンシンテターゼ阻害剤と
してのある種のベンゾオキサゼピン誘導体を開示する。
ヨーロッパ特許出願公開番号０６１１７４９Ａ１号は、
アテローム硬化症 の治療に有用なある種の置換された
アミン酸(amic acid)誘導体を開示する。ヨーロッパ特
許出願公開番号０７０５６０７Ａ２号は、抗−高トリグ
リセリド血症剤として有用なある種の縮合７又は８員へ
テロ環式化合物を開示する。ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０９
８２７号は、ベンゾオキサゼピン誘導体とベンゾチアゼ
ピン誘導体を包含する、コレステロール吸収阻害剤とコ
レステロール生合成阻害剤のある種の組合せを開示す
る。ヨーロッパ特許出願公開番号０７０１７２５Ａ１号
は、血漿コレステロール及びトリグリセリド低下活性を
有する、ベンゾオキサゼピン誘導体を包含するある種の
光学活性化合物を製造する方法を開示する。抗コレステ
ロール血症を含む高脂血症のために販売され、アテロー
ム硬化症 の予防又は治療に役立てることを意図してい
る他の化合物には、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、Ｌ
ｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）及びＱｕｅｓｔｒａｎ
（登録商標）のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；及びＡ
ｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及
びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のようなフィブリン酸誘導
体が含まれる。これらの化合物はまた本発明の化合物と
組合せても使用し得る。

【０１８６】過剰なトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレ
ステロール、コレステロールエステル又はグルコースの
存在から生じる、特に肥満、高脂血症、高リポタンパク
血症、Ｘ症候群等の病態の治療に一般に使用されてい
る、リパーゼ阻害剤及び／又はグルコシダーゼ阻害剤と
ともに、本発明の化合物が投与され得ることも考慮され
ている。

【０１８７】いかなるリパーゼ阻害剤又はグルコシダー
ゼ阻害剤も、本発明の化合物と組合せて利用し得る。好
ましいリパーゼ阻害剤は、オルリスタットのような胃又
は膵臓のリパーゼ阻害剤を含む。好ましいグルコシダー
ゼ阻害剤はアミラーゼ阻害剤を含む。

【０１８８】リパーゼ阻害剤は、食物トリグリセリドの
遊離脂肪酸とモノグリセリドへの代謝分解を阻害する化
合物である。通常の生理学的条件では、脂肪分解は、リ
パーゼ酵素の活性化セリン残基のアシル化を含む２工程
プロセスを経て起こる。これにより脂肪酸−リパーゼの
ヘミアセタール中間体が産生され、次いでこれが開裂し
てジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化の後
で、このリパーゼ−脂肪酸中間体が開裂し、遊離リパー
ゼ、モノグリセリド及び脂肪酸を生じる。生成した遊離
脂肪酸とモノグリセリドは胆汁酸−リン脂質ミセルに取
込まれ、これが小腸刷子縁のレベルで次に吸収される。
ミセルは、最終的にキロミクロンとして末梢循環に入
る。従って、摂取された脂肪前駆体の吸収を選択的に制
限するか又は阻害するリパーゼ阻害剤を包含する化合物
は、肥満、高脂血症、高リポタンパク血症、Ｘ症候群等
を包含する病態の治療に有用である。

【０１８９】膵臓のリパーゼは、１と３の炭素位置にお
いて、トリグリセリドからの脂肪酸代謝分解に介在す
る。摂取された脂肪が代謝される主要部位は、上部小腸
での脂肪分解に必要な量よりかなり過剰に通常分泌され
る膵臓リパーゼによる、十二指腸と近位空腸である。膵
臓リパーゼが食物トリグリセリドの吸収に必要とされる
主要酵素なので、その阻害剤は肥満及び他の関連した病
態の治療に有用性がある。

【０１９０】胃のリパーゼは免疫学的に別個のリパーゼ
であり、食物脂肪の消化の約１０〜４０％に貢献してい
る。胃リパーゼは、機械刺激、食物摂取，脂肪食の存
在、又は交感神経薬に応答して分泌される。摂取された
脂肪の胃での脂肪分解は、小腸での膵臓リパーゼ活性を
引き起こすのに必要とされる脂肪酸を供給する点で生理
学的に重要であり、膵不全に関連した様々な生理学的及
び病理学的状態での脂肪吸収にとっても重要である。例
えば、C. K. Abrams et al., Gastroenterology,92, 12
5 (1987) を参照のこと。

【０１９１】当業者には様々なリパーゼ阻害剤が知られ
ている。しかしながら、本発明の方法、医薬組成物及び
キットの実施において概して好ましいリパーゼ阻害剤
は、リポスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリ
スタット）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂ
ａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラスチン、
エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７
からなる群から選択されるものである。

【０１９２】膵臓リパーゼ阻害剤のリプスタチン、２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−
ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘ
キシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラ
クトン、及びテトラヒドロリプスタチン（オルリスタッ
ト）、２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルム
アミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン、及び様々
に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体、及びその立
体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示さ
れている。

【０１９３】膵臓リパーゼ阻害剤、ＦＬ−３８６、１−
［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−
［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、及びそ
れに関連した様々に置換されたスルホネート誘導体は、
米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。

【０１９４】膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９
８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−
１−イル−カルボキシレート、及びその様々なカルバメ
ートエステル、及びそれに関連した製薬的に許容される
塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；５，３９１，
５７１号；及び５，６０２，１５１号に開示されてい
る。

【０１９５】膵臓リパーゼ阻害剤、Ｂａｙ−Ｎ−３１７
６、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−
クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、及び
それに関連した様々な尿素誘導体は、米国特許第４，４
０５，６４４号に開示されている。

【０１９６】膵臓リパーゼ阻害剤のバリラクトン、及び
Actinomycetes 株、ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養
によるその製造法は、Kitahara, et al., J. Antibioti
cs,40 (11), 1647-1650 (1987) に開示されている。

【０１９７】膵臓リパーゼ阻害剤のエステラシン（este
racin）、及び Streptomyces 株、ＡＴＣＣ３１３３６
の微生物培養によるその製造法は、米国特許第４，１８
９，４３８号及び４，２４２，４５３号に開示されてい
る。

【０１９８】膵臓リパーゼ阻害剤のエベラクトンＡ及び
エベラクトンＢ、及び Actinomycetes 株、ＭＧ７−Ｇ
１の微生物培養によるその製造法は、Umezawa, et al.,
J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980) に開示されて
いる。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトン
Ａ及びエベラクトンＢの使用が日本公開特許０８−１４
３４５７号、１９９６年６月４日公開に開示されてい
る。

【０１９９】リパーゼ阻害剤、ＲＨＣ８０２６７、シク
ロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−
（イミノカルボニル）ジオキシム、及びそれに関連した
様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Peters
en, et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949)
に記載されるように製造され得る。心筋のリポタンパク
質リパーゼの活性を阻害するＲＨＣ８０２６７の能力
は、Carroll, et al., Lipids, 27, pp. 305-307 (199
2) 及びChuang, et al., J. Mol. Cell Cardiol.,22, 1
009-1016 (1990) に開示されている。

【０２００】グルコシダーゼ阻害剤は、複合炭水化物
が、生体の利用し得る単純な糖、例えばグルコースへ、
グリコシドヒドラーゼ、例えばアミラーゼやマルターゼ
により酵素的に加水分解するのを阻害する。グルコシダ
ーゼの速い代謝作用により、特に高レベルの炭水化物を
摂取した後では、食事性の高血糖状態を生じるが、脂肪
過多や糖尿病の患者では、インスリン分泌が亢進され、
脂肪合成が増加し、脂肪分解が減少する。そのような高
血糖の後では、増大されたインスリンレベルが存在する
ために、しばしば低血糖症が生じる。さらに、低血糖症
と胃に残っているキームスの双方により胃液の産生が促
進され、胃炎や十二指腸潰瘍の発症を開始させるか又は
誘引する。従って、グルコシダーゼ阻害剤は炭水化物の
胃内通過を速め、小腸からのグルコース吸収を阻害する
ことに有用性があると知られている。さらに、脂肪組織
の脂質へ炭水化物が変換されること、及び引き続いて食
物脂肪が脂肪組織沈着へ取込まれることがそれにより減
少又は遅延される。それに由来する心身に有害な異常状
態を抑制又は予防するという副次効果もある。

【０２０１】本発明の化合物と組合せて、どんなグルコ
シダーゼ阻害剤も利用し得るが、概して好ましいグルコ
シダーゼ阻害剤はアミラーゼ阻害剤を含む。アミラーゼ
阻害剤は、デンプン又はグリコーゲンのマルトースへの
酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。その
ような酵素分解の阻害は、グルコースやマルトースを含
む、生体が利用し得る糖の量、並びにそれから生じる心
身に有害な病態を減少させる点で有益である。

【０２０２】多種多様なグルコシダーゼ阻害剤及びアミ
ラーゼ阻害剤が当業者に知られている。しかしながら、
本発明の方法及び医薬組成物の実施において、概して好
ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポ
シン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、
ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、テンダミスタ
ト、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジミシン−
Ｑ、及びサルボスタチンを含む群から選択される阻害剤
である。

【０２０３】グルコシダーゼ阻害剤のアカルボース、Ｏ
−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキ
シメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミノ］
−α−グルコピラノシル−（１−−−＞４）−Ｏ−α−
Ｄ−グルコピラノシル−（１−−−＞４）−Ｄ−グルコ
ースとそれに関連した様々なアミノ糖誘導体、及びActi
noplanes 株、ＳＥ５０（ＣＢＳ９６１．７０）、ＳＢ
１８（ＣＢＳ９５７．７０）、ＳＥ８２（ＣＢＳ６１
５．７１）、ＳＥ５０／１３（６１４．７１）及びＳＥ
５０／１１０（６７４．７３）の微生物培養によるその
製造法は、米国特許第４，０６２，９５０号及び４，１
７４，４３９号にそれぞれ開示されている。

【０２０４】アジポシン１型及び２型からなる、グルコ
シダーゼ阻害剤のアジポシンは、米国特許第４，２５
４，２５６号に開示されている。さらに、アジポシンの
製造及び精製法は、Namiki, et al., J. Antibiotics,
35, 1234-1236 (1982) に開示されている。

【０２０５】グルコシダーゼ阻害剤のボグリボース、
３，４−ジデオキシ−４−［［（２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒ
ドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールとそれに関
連した様々なＮ−置換シュード−アミノ糖は、米国特許
第４，７０１、５５９号に開示されている。

【０２０６】グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシメ
チル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペ
リジントリオールとそれに関連した様々な３，４，５−
トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，
４３６号に開示されている。

【０２０７】グルコシダーゼ阻害剤のエミグリテート、
ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５
−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジ
ノ］エトキシ］安息香酸エチルとそれに関連した様々な
誘導体及びその製薬的に許容される酸付加塩は、米国特
許第５，１９２，７７２号に開示されている。

【０２０８】グルコシダーゼ阻害剤のＭＤＬ−２５６３
７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−
へプチトール、それに関連した様々なホモ二糖類、及び
その製薬的に許容される酸付加塩は、米国特許第４，６
３４，７６５号に開示されている。

【０２０９】グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、
メチル ６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシ
メチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセス
キヒドレートとそれに関連したデオキシ−ノジリマイシ
ン誘導体、その製薬的に許容される様々な塩、及びその
製造の合成法は、米国特許第５，１５７，１１６号及び
５，５０４，０７８号に開示されている。

【０２１０】アミラーゼ阻害剤のテンダミスタト、それ
に関連した様々な環状ペプチド、及びStreptomyces ten
dae株４１５８又はＨＡＧ１２２６の微生物培養による
その製造法は、米国特許第４，４５１，４５５号に開示
されている。

【０２１１】アミラーゼ阻害剤のＡＩ−３６８８、それ
に関連した様々な環状ポリペプチド、及びStreptomyces
aureofaciens 株ＦＨ１６５６の微生物培養によるその
製造法は、米国特許第４，６２３，７１４号に開示され
ている。

【０２１２】トレスタチンＡ、トレスタチンＢ及びトレ
スタチンＣの混合物からなるアミラーゼ阻害剤のトレス
タチン、それに関連した様々なトレハロース含有アミノ
糖、及びStreptomyces dimorphogenes株ＮＲ−３２０−
ＯＭ７ＨＢ及びＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢＳの微生物培
養によるその製造法は、米国特許第４，２７３，７６５
号に開示されている。

【０２１３】グルコシダーゼ阻害剤のプラジミシン−
Ｑ、及びActinomadura verrucospora株Ｒ１０３−３又
はＡ１０１０２の微生物培養によるその製造法は、米国
特許第５，０９１，４１８号及び５，２１７，８７７号
にそれぞれ開示されている。

【０２１４】グルコシダーゼ阻害剤のサルボスタチン、
それに関連した様々なシュードサッカリド、その様々な
製薬的に許容される塩、及びStreptomyces albus 株Ａ
ＴＣＣ２１８３８の微生物培養によるその製造法は、米
国特許第５，０９１，５２４号に開示されている。

【０２１５】好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチ
ン、テトラヒドロリプスタチン、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ
−１２１８９８、Ｂａｙ−ｎ−３１７６、バリラクト
ン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、
ＲＨＣ８０２６７、それらの立体異性体、及び前記化合
物と立体異性体の製薬的に許容される塩からなる群から
選択される化合物を含む。特に好ましいのはテトラヒド
ロリプスタチン化合物である。

【０２１６】好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカル
ボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エ
ミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、
プラジミシン−Ｑ、及びサルボスタチンからなる群から
選択される化合物を含む。特に好ましいグルコシダーゼ
阻害剤はアカルボースである。特に好ましいグルコシダ
ーゼ阻害剤は、テンダミスタット、ＡＩ−３６８８及び
トレスタチンからなる群から選択されるアミラーゼ阻害
剤をさらに含む。

【０２１７】さらに、本発明の組合せには、本発明の１
種より多い化合物の使用、及び本発明の化合物と他のＭ
ＴＰ阻害剤及び／又はアポＢ分泌阻害剤の使用が含まれ
る。様々なアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が当業者に知られ
ている。本発明の方法及び医薬組成物の実施においては
任意のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が使用され得るが、概
して好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤には、例えばヨ
ーロッパ特許出願公開番号ＥＰ６４３０５７号、ＥＰ７
１９７６３号、ＥＰ７５３５１７号、ＥＰ７６４６４７
号、ＥＰ７６５８７８号、ＥＰ７７９２７６号、ＥＰ７
７９２７９号、ＥＰ７９９８２８号、ＥＰ７９９８２９
号、ＥＰ８０２１８６号、ＥＰ８０２１８８号、ＥＰ８
０２１９２号及びＥＰ８０２１９７号；ＰＣＴ出願公開
番号ＷＯ９６／１３４９９号、ＷＯ９６／３３１９３
号、ＷＯ９６／４０６４０号、ＷＯ９７／２６２４０
号、ＷＯ９７／４３２５５号、ＷＯ９７／４３２５７
号、ＷＯ９８／１６５２６号及びＷＯ９８／２３５９３
号；及び米国特許第５，５９５，８７２号；５，６４
６，１６２号；５，６８４，０１４号；５，７１２，２
７９号；５，７３９，１３５号及び５，７８９，１９７
号に開示される化合物が含まれる。

【０２１８】特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤
は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９６／４０６４０号及びＷ
Ｏ９８／２３５９３号に開示されるビフェニル−２−カ
ルボン酸−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミド
誘導体である。ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９６／４０６４
０号及びＷＯ９８／２３５９３号に開示され、本発明の
方法及び医薬組成物に有用である特に好ましいアポＢ分
泌／ＭＴＰ阻害剤は、４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−［１，２，
４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミド、及び
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸−［２−（アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミドであ
る。

【０２１９】もう１つの特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤のクラスは、米国特許第５，５９５，８７２
号；５，７２１，２７９号；５，７３９，１３５号及び
５，７８９，１９７号に開示されている。

【０２２０】米国特許第５，５９５，８７２号；５，７
２１，２７９号；５，７３９，１３５号及び５，７８
９，１９７号に開示され、本発明の方法及び医薬組成物
に有用である特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤
は、９−（４−｛４−［４’トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１
−イル｝−ブチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、及び
９−｛４−［４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−
ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチ
ル｝−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−アミドである。

【０２２１】もう１つの特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤のクラスは、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９８／１
６５２６号に開示されている。ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ
９８／１６５２６号に開示され、本発明の方法及び医薬
組成物に有用である特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻
害剤は、［１１ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニ
ル）メトキシ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−
２−エニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−
６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジ
オン、及び［１１ａ−Ｒ］−シクロペンチル−７−（プ
ロプ−２−エニル）−８−［（ピリジン−２−イル）メ
トキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ
−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン
である。

【０２２２】もう１つの特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤のクラスは、米国特許第５，６８４，０１４号
に開示されている。米国特許第５，６８４，０１４号に
開示され、本発明の方法及び医薬組成物に有用である特
に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、２−シクロペ
ンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリド［２，
３−ｂ］インド−ル−９−イルメチル）−フェニル］−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アセ
トアミドである。

【０２２３】さらにもう１つの特に好ましいアポＢ分泌
／ＭＴＰ阻害剤のクラスは、米国特許第５，６４６，１
６２号に開示されている。米国特許第５，６４６，１６
２号に開示され、本発明の方法及び医薬組成物に有用で
ある特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、２−シ
クロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエ
チル）−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−
フェニル］−アセトアミドである。

【０２２４】本特許出願に引用されているあらゆる文献
は参照により本明細書に組込まれている。本発明のもう
１つの態様では、式Ｉの化合物は別の抗肥満薬と組み合
わせて使用し得る。追加の抗肥満薬は、β₃−アドレナ
リン受容体作動薬、コレシストキニンＡ作動薬、モノア
ミン再吸収阻害剤、交換神経作用薬、セロトニン作用
薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容
体作動薬又は模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体
類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬、メラニン凝集ホ
ルモン拮抗薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン受
容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、ボンベ
シン作動薬、ＮＰＹ−１又はＮＰＹ−５のような神経ペ
プチドＹ拮抗薬、サイロミメティック薬、デヒドロエピ
アンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド
受容体作動薬又は拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウ
ロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチ
ド−１受容体作動薬、及び毛様体神経栄養因子からなる
群から好ましくは選択される。

【０２２５】特に好ましい抗肥満薬は、シブトラミン、
フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、ブロモク
リプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、
フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、
｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン
−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
トキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６
−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸及び
｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ノキシ｝酢酸からなる群から選択される化合物を含む。

【０２２６】以下に示す実施例は本発明の特別な態様を
示すためのものであり、特許請求を含め、本明細書の範
囲をいかなるやり方でも制限するものではない。

【０２２７】

【実施例】化学の実施例 本発明の化合物の代表的な製造法を以下に提供し、反応
スキームにより説明する。これらの方法は、連続又は収
斂した合成ルートで実行し得る。精製法には、結晶化、
及び順相又は逆相クロマトグラフィーが含まれる。

【０２２８】一般的注意として、本明細書に記載される
化合物の製造にはリモートな官能基（例、１級アミン、
２級アミン、カルボキシル）の保護が必要とされ得る。
そのような保護の必要性は、リモートな官能基の性質や
製造法の条件により変わるものである。そのような保護
の必要性は当業者により容易に決定され得る。そのよう
な保護／脱保護法の使用も技術分野の範囲内にある。保
護基とその使用に関する一般的な説明についてはT. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Org
anic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991
を参照のこと。

【０２２９】以下の略号が本明細書で使用される。 ｍｓ 質量スペクトル ＡＰＣＩ 大気圧下の化学イオン化 ＮＭＲ 核磁気共鳴 ｈ 時間 ｄ 日 ｍｉｎ 分 ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸 Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ（登録商標） ポリオキシエチレンエーテル ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム ＳＤＳ−ＰＡＧＥ ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動 ｇ グラム ｍｍｏｌ ミリモル ｍｐ 融点 一般的な合成法 本発明の化合物は以下のスキーム１に示すように製造し
得る。キノリンＩＩは、C. C. Price, et al., Journal
of the American Chemical Society, 69, 374-376 (19
47) の方法により製造し得る。キノリンＩＩのクロロキ
ノリンＩＩＩへの変換は、オキサリルクロリド、ＰＯＣ
ｌ₃又はＰＣｌ₅を用いた処理により達成し得る。再結晶
の後、クロロキノリンＩＩＩは、ギ酸アンモニウム及び
パラジウム／カーボン（palladium on carbon:炭素付パ
ラジウム）との反応により、アミノキノリンＩＶへ還元
され得る。アミンＩＶの４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニルクロリドとの反応によりアミ
ドＶが生成し、これを水酸化リチウムで処理すると、加
水分解してカルボン酸ＶＩになり得る。当業者に知られ
ている通常のアミドカップリング条件下で適切なアミン
ＶＩＩとカルボン酸ＶＩを縮合させることにより一般式
Ｉａのアミドが得られる。例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアルキ
ルカルボジイミド（好ましくは、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩［Ｅ
ＤＣｌ］）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）、及びアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミ
ン［ＴＥＡ］）と、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメ
タン）において１〜１００時間（好ましくは、一晩）、
０℃〜１００℃（好ましくは、周囲温）で反応させるこ
とである。式ＶＩＩのアミンは市販品から入手されるか
又は、例えば有機合成の教科書に示される方法を含め、
当業者に知られた多様な方法により製造し得る。市販品
からは入手できない、鏡像異性に富んだ形態の式ＶＩＩ
のアミンを得るための方法は、当業者に知られていて、
鏡像異性的に純粋なキラル酸のジアステレオマー塩の選
択的結晶化による分割法（例えば、A. Ault, Organic S
ynthesis,Collective Volumes, V:932-936 (1973)）又
は、G. Alvara et al., Journal ofthe Chemical Socie
ty. Perkins Transcripts 1:777-783 (1998) に記載さ
れているような鏡像異性選択合成法を包含する。さら
に、アミンＶＩＩ又はアミドＩは、もしキラルならば、
分取キラル高速液体クロマトグラフィーによりラセミ混
合物の鏡像異性体を分割することにより鏡像異性的に純
粋な形態で得ることが可能である。

【０２３０】本発明の化合物のアミド窒素が当技術分野
でよく知られている方法を用いてアルキル化し得ること
も特に言及される。例えば、アミド窒素は、ジメチルホ
ルムアミドのような極性、非プロトン性の溶媒におい
て、ヨードメタンのようなハロゲン化アルキルと水素化
ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基を用いてアル
キル化し得る。

【０２３１】

【化３７】

【０２３２】

【化３８】

【０２３３】Ｒ³が水素である式ＩＩの化合物は、一般
には以下のように合成し得る。

【０２３４】

【化３９】

【０２３５】

【化４０】

【０２３６】

【化４１】

【０２３７】上記方法の工程ａでは、３−ニトロアニリ
ン（アルドリッチ、ミルウォーキー、ＷＩ）と酸塩化物
のカップリングによりニトロアミド化合物を合成し得
る。活性化カルボン酸である酸塩化物は、当技術分野で
よく知られている方法により、対応するカルボン酸から
合成し得る。好ましい酸塩化物は、４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニルクロリドである。
酸から酸塩化物（又は酸ハロゲン化物）を合成するのに
使用され得る試薬の例には、オキサリルクロリド、チオ
ニルクロリド、ＰＣｌ₃、ＰＢｒ₃、Ｐｈ₃Ｐ／ＣＣｌ₄及
びシアヌル酸フッ化物が含まれる。アミンとカルボン酸
（典型的には、酸塩化物のような活性化カルボン酸）の
カップリングは当技術分野でよく知られている。本発明
の工程ａの好ましいカップリング方法は、テトラヒドロ
フランのような極性、非プロトン性の溶媒においてトリ
エチルアミンのような塩基を使用する。カルボン酸又は
誘導体をアミンとカップリングさせてアミドを形成させ
る多くの方法が報告されている。多くの方法は、アミン
とのカップリングの前に、カルボン酸を酸塩化物や無水
物へ活性化することを含む。アミンとの反応のために酸
を直接活性化する多くのカップリング試薬には、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジ
イミド、無水プロパンホスホン酸、及び様々なヒドロキ
シベンゾトリアゾール誘導体が含まれる。多くの場合、
エステル、ニトリル又はアミドのような他のカルボン酸
誘導体から所望のアミドへ相互転換することが可能であ
る。これらの方法は、Richard C. Larock, Comprehensi
ve Organic Transformations, 2nd ed., Wiley, NY, 19
99, pp. 1941-1949, 1953-1957, 1978-1982, 1988-199
0,1973-1976 に要約されている。

【０２３８】上記方法の工程ｂでは、工程ａで作られた
ニトロアミドがアミノアミドへ還元される。ニトロ基の
アミノ基への還元は当業者によく知られている。例え
ば、本発明の好ましい態様では、イソプロパノールと酢
酸エチルの混合液において二水酸化パラジウム（Ｐｅａ
ｒｌｍａｎ触媒としても知られる）とギ酸アンモニウム
が使用され得る。アリールニトロ基のアリールアミンへ
の還元は、多くの方法で達成されている。通常の方法に
は、パラジウム／カーボン又はラネー・ニッケルのよう
な金属触媒及び水素ガスを用いた還元が含まれる。ヒド
ラジン／グラファイト又はシクロヘキセン／パラジウム
を用いた転移水素化もまた有効である。様々な金属塩と
ホウ水素化ナトリウム、及び水素化アルミニウムリチウ
ムのような他の水素化物供給源もまた使用され得る。ニ
トロ還元は亜鉛又はスズ及び塩酸を用いても達成されて
きた。こういった方法についてはRichard C. Larock, C
omprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wil
ey, NY, 1999, pp. 821-828に要約されている。

【０２３９】上記方法の工程ｃでは、工程ｂで生成した
アミノアミドをジアミン試薬（２−ジメチルアミノメチ
レン−１，３−ビス（ジメチルイモニオ）プロパン）
（以下の化合物）、好ましくはそのビス（テトラフルオ
ロホウ酸）塩（２ＢＦ₄ ^-）と反応させることにより、キ
ノリン環系が形成される：

【０２４０】

【化４２】

【０２４１】この工程で使用されるジアミン試薬は、ブ
ロモ酢酸又はブロモアセチルクロリドをオキシ塩化リン
及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、次いでテトラフル
オロホウ酸と反応させることにより製造し得る。この試
薬の生成については以下で特別に説明する。この試薬を
使用してキノリン環系を形成することが有利なのは、高
温の環化工程を必要としないからである。

【０２４２】上記の工程ｄでは、アルデヒド基を含有す
る、新たに形成されたキノリンが酸化され、キノリンカ
ルボン酸を形成する。アルデヒド基のカルボン酸基への
酸化は当業者のよく知るところである。本発明の好まし
い酸化法は亜塩素酸ナトリウムを使用する。アルデヒド
をカルボン酸へ酸化するのに使用し得る他の試薬には、
過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化
ルテニウム、過酸化水素、過塩素酸ナトリウム等が含ま
れる。

【０２４３】次いで、上記の工程ｄで形成されたキノリ
ンカルボン酸を、Ｈ₂Ｎ−Ｂの式を有するアミンとカッ
プリングさせる。アミンとカルボン酸のカップリングに
よりアミドを形成させることは当業者によく知られてい
る。本発明の好ましいカップリング法は、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチル
アミン、及びジクロロメタンを使用する。好ましいアミ
ンは、フェニル−（２−ピリジル）−メチルアミンであ
る。カルボン酸又は誘導体をアミドへ変換する多くの方
法が上記に示したように報告されている。

【０２４４】式ＩＩの化合物は、以下のように合成する
ことも可能である：

【０２４５】

【化４３】

【０２４６】

【化４４】

【０２４７】Ｈ₂Ｎ−Ｂと反応させて、式ＩＩの化合物
を得る。上記の工程１では、既知の化合物である２，４
−ジアミノベンズアルデヒドに酸塩化物を反応させてア
ミノアルデヒドアミドを形成する［例えば、Merlic, C.
A. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3365-3369 を参
照のこと］。この酸塩化物は、当技術分野でよく知られ
ている方法により対応するカルボン酸から形成し得る。
２，４−ジアミノベンズアルデヒドは２，４−ジニトロ
ベンズアルデヒド（アルドリッチ、ミルウォーキー、Ｗ
Ｉ）を還元して得ることも可能である。ニトロ基のアミ
ノ基への還元はよく知られている。好ましい還元には、
鉄粉、氷酢酸及び酢酸エチルが使用される。アリールニ
トロ基のアリールアミンへの還元は多くの方法で達成さ
れている。一般的な方法には、パラジウム／カーボン又
はラネー・ニッケルのような金属触媒及び水素ガスを用
いた還元が含まれる。ヒドラジン／グラファイト又はシ
クロヘキセン／パラジウムを用いた転移水素化もまた有
効である。様々な金属塩とホウ水素化ナトリウム、及び
水素化アルミニウムリチウムのような他の水素化物供給
源もまた使用され得る。ニトロ還元は亜鉛又はスズ及び
塩酸を用いても達成されてきた。こういった反応につい
てはRichardC. Larock, Comprehensive Organic Transf
ormations, 2nd ed., 1999, pp. 821-828 に要約されて
いる。

【０２４８】アミノアルデヒドアミドの形成は、酸塩化
物と２，４−ジアミノベンズアルデヒドのアミノ基との
カップリングにより達成される。この方法の好ましい態
様では、カップリングはポリ（４−ビニルピリジン）を
使用して達成される。ポリ（４−ビニルピリジン）（Ｃ
ＡＳ ＃９０１７−４０−７）は、アルドリッチ、ミル
ウォーキー、ＷＩ由来のジビニルベンゼンと２％又は２
５％架橋したものとして得られる。ポリ（４−ビニルピ
リジン）の使用により、２，４−ジアミノベンズアルデ
ヒドの４−アミノ基での反応についての選択性が高めら
れる。

【０２４９】上記の工程２では、アミノアルデヒドアミ
ドを、以下の化合物の好ましくはナトリウム塩と反応さ
せ、キノリンエステルを得る。この反応は氷酢酸におい
て実行され得る。

【０２５０】

【化４５】

【０２５１】上記の工程３では、キノリンエステルを加
水分解してキノリンカルボン酸を形成する。エステルの
加水分解は当業者によく知られている。使用され得る好
ましい試薬には、メタノール及びテトラヒドロフラン混
合物中の水酸化ナトリウムような塩基が含まれる。エス
テルをカルボン酸へ加水分解するために使用し得る他の
試薬には、メタノール、テトラヒドロフラン又はそれら
の混合物中の、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水
酸化バリウムが含まれる。使用し得る追加の試薬につい
ては、Organic Reactions, 1976, 24, 187;及び E. Has
lam, Tetrahedron, 1980, 36, 2409-2433 に説明されて
いる。

【０２５２】上記の工程４では、キノリンカルボン酸を
アミンのＨ₂Ｎ−Ｂとカップリングさせ、式ＩＩの化合
物を得る。好ましいアミンはフェニル−（２−ピリジ
ル）−メチルアミンである。カルボン酸又は誘導体をア
ミンとカップリングさせてアミドを形成させる多くの方
法が上記のように報告されている。

【０２５３】式ＩＩの化合物は、以下の方法でも合成し
得る：

【０２５４】

【化４６】

【０２５５】

【化４７】

【０２５６】上記の工程Ａでは、ハロキノリンエステル
をベンゾフェノンイミンと反応させてベンズヒドリリデ
ンアミノキノリンエステルを形成させる。この反応を達
成するのに使用する好ましい試薬には、トルエン中の、
ベンゾフェノンイミン、トリ（ジベンジリジエンアセト
ン）ジパラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィ
ノ）ビフェニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム
が含まれる。ハロキノリンエステルは知られている。例
えば、Silva, Y. et al., Acta Cient. Venez.,41, 130
-131 (1990) を参照のこと。他のやり方では、ハロキノ
リンエステルは、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデ
ヒドを４−クロロ−２−アミノベンズアルデヒドへ還元
することにより合成し得る。４−クロロ−２−ニトロベ
ンズアルデヒドは、P. H. T. International, Inc., シ
ャーロット、ＮＣから入手できる。ニトロ基のアミノ基
への還元は当業者によく知られている。追加の好適な試
薬の例が上記に示されている。好ましい還元には、鉄
粉、塩酸及び水性エタノール溶媒が使用される。次い
で、４−クロロ−２−アミノベンズアルデヒドを３−ヒ
ドロキシ−アクリル酸エチルエステル、ナトリウム塩と
反応させ、ハロキノリンエステルを形成させる。

【０２５７】上記の工程Ｂでは、ベンズヒドリリデンア
ミノキノリンエステルを加水分解してアミノキノリンエ
ステルを形成させる。好ましい加水分解試薬は、塩酸及
びエタノールである。他の加水分解試薬には、鉱酸及び
水、水素及びパラジウム／カーボン、及びヒドロキシル
アミンが含まれる。

【０２５８】上記の工程Ｃでは、アミノキノリンエステ
ルを酸塩化物と反応させ、アミドキノリンエステルを形
成させる。好ましい反応条件にはジイソプロピルアミン
／ＣＨ₂Ｃｌ₂が含まれる。酸塩化物（即ち、活性化カル
ボン酸）とアミンからアミドを形成させる反応は当業者
によく知られていて、他の好適な試薬が上記に示されて
いる。

【０２５９】上記の工程Ｄでは、アミドキノリンエステ
ルを加水分解してアミドキノリンカルボン酸を形成させ
る。好ましい試薬には、メタノール及びテトラヒドロフ
ラン中の水酸化ナトリウムが含まれる。エステルをカル
ボン酸へ加水分解するために使用される他の試薬には、
メタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中
の水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム
が含まれる。エステル加水分解の他の例については、Or
ganic Reactions, 1967, 24, 187;及び Tetrahedron, 1
980, 36, 2409 に説明されている。

【０２６０】上記の工程Ｅでは、アミドキノリンカルボ
ン酸を式ＨＮ−Ｂのアミンと反応させて、式ＩＩの化合
物を形成させる。 一般法２

【０２６１】

【化４８】

【０２６２】Ｂの合成：Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン
（５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）及びブロモ−トリス−ピロ
リジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐ
ｙＢｒＯＰ）（９．２８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）及びア
ミン（ＨＮＲＲ）（２１．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液（７０ｍＬ）に０℃でジイソプロピルエチルアミ
ンを加えた。この混合物を０℃で３０分撹拌した後、室
温まで温めた。Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンの消費が
ＴＬＣで確認されるまで撹拌を続ける。この反応混合物
を５００ｍＬの分離用フラスコに移し、エーテル（２０
０ｍＬ）で希釈する。この混合液を１Ｎ ＨＣｌ（１０
０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で連続
的に洗浄する。エタノール分画を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濾液を濃縮して無色の泡沫にする。こ
の油状物を３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液に溶か
し、シリカゲルのパッドを通して濾過する。このシリカ
ゲルは追加の３０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。この濾液を濃縮して所望の生成物を無
色の固形物として得る。

【０２６３】この固形物を３倍量の４Ｍ ＨＣｌ／ジオ
キサンに溶かし、出発物質の消費がＴＬＣ分析で確認さ
れるまで、室温でこの混合液を撹拌する。反応混合液を
減圧濃縮して塩酸塩としてＢを得る。

【０２６４】

【化４９】

【０２６５】Ｄの合成：Ｂ（６．５２ｍＭ）、Ｃ（２．
３７ｇ，５．４ｍＭ）及びＰｙＢｒＯＰ（２．５２ｇ，
５．４ｍＭ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かす。この混合
液を０℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン
（２．８２ｍＬ，１６．２ｍＭ）で処理する。この混合
液を０℃で３０分撹拌した後、室温まで温め、Ｃが消費
されるまで撹拌を続ける。この混合液を水（２００ｍ
Ｌ）に注ぎ、真空濾過により沈澱物を回収する。固形物
を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、混合液を硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。混合液を濾過し、濾液を減圧
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーか再結晶法に
より残渣を精製し、Ｄを得る。

【０２６６】製造例１ ４−クロロ−７−ニトロ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル：４−ヒドロキシ−７−ニトロ−キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（１５．６ｇ，５９．
５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍｌ）に懸濁さ
せ、オキサリルクロリド（２０．７ｍｌ，３０．２ｇ，
２３８ｍｍｏｌ）を加えた後、ジメチルホルムアミド
（０．４ｍｌ，０．３８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え
た。２．５ｈ還流加熱した後、この混合物を、氷／水浴
で冷やした２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌに加
えた。３０分間激しく撹拌した後、水層をクロロホルム
（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を集めて水、塩水
（brine）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。真空濾過した後、この溶液を真空濃縮して、ふ
わっとした褐色の固形物１５．６ｇを得た。この固形物
をソックスレー管へ移し、ソックスレー抽出器を利用し
て４ｈの間ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
溶液を真空濃縮して黄褐色の固形物１４．６８ｇを得
た。温アセトン４００ｍｌにこの固形物を溶かし、一晩
０℃へ冷却して結晶化させた。この固形物を濾過して回
収し、氷冷アセトンで濯ぎ、明黄色の針状物として表題
化合物９．９１ｇを得た。

【０２６７】

【数１】

【０２６８】製造例２ ７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル：４−クロロ−７−ニトロ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（１４．５７ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）
を、パラジウム／カーボン（１０％パラジウム／カーボ
ンと等量の水、２．９１ｇを合わせたもの）を加えなが
らメタノール（２１０ｍｌ）に懸濁させた後、ギ酸アン
モニウム（１３．０９ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を加えた。
３ｈ還流加熱した後、この混合物を温めながらＣｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）で濾過し、追加のメタノールで濯ぎ、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）から着色物を溶出させた。濾
液を真空濃縮して、黄色の固形物１３．６ｇを得た。こ
の固形物をアセトン３５０ｍｌと合わせ、生じたスラリ
ーを１ｈ撹拌した後、濾過し、濾液を濃縮し、黄色い固
形物として表題化合物１０．８５ｇを得た。

【０２６９】

【数２】

【０２７０】製造例３ ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニ
ルクロリド：４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸（２５ｇ，９４ｍｍｏｌ）をチオニルク
ロリド（３５ｍｌ，４７０ｍｍｏｌ）と合わせ、この混
合液を還流加熱した。２ｈ後、混合液を真空濃縮し、明
黄色の油状物として表題化合物２６．５ｇを得た。

【０２７１】

【数３】

【０２７２】製造例４ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル：７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル（８．６ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）をピリ
ジン（１２．９ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−ピリジン（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）
のクロロホルム溶液１００ｍｌと合わせた。４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニルクロリド
（２２．６４ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶
液１００ｍｌを加えながら、この混合液を撹拌した。２
ｈ還流加熱した後、混合液を真空濃縮し、酢酸エチル
（６００ｍｌ）に残渣をとり、１Ｎ塩酸水溶液（２ｘ２
００ｍｌ）、水、塩水で連続洗浄した。次いで有機相を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空濃縮し
て赤い油状物２９．４ｇを得た。シリカクロマトグラフ
ィーによりこの油状物を精製し、７０：３０ジクロロメ
タン／ヘキサン溶液、ジクロロメタン、１０：９０酢酸
エチル／ジクロロメタン溶液で連続的に溶出させた。生
成物を含有する分画を真空濃縮し、黄色い固形物として
表題化合物１３．１５ｇを得た。

【０２７３】

【数４】

【０２７４】製造例５ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸：
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（１０．２８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）及び
水酸化リチウム一水和物（１．８６ｇ，４４．３ｍｍｏ
ｌ）を、テトラヒドロフラン、メタノール、水（容量比
３：１：１）からなる溶液（１２５ｍｌ）に加えた。周
囲温で３．５ｈ撹拌した後、混合物を真空濃縮して、黄
色い油状物の水性エマルジョンを得た。さらに水（１０
０ｍｌ）を加え、効率よく撹拌しながら、１Ｎ塩酸水溶
液を用いてこの混合液を酸性（ｐＨ２）にした。生成し
た固形物を真空濾過により回収し、一晩空気を流してこ
の固形物を乾燥させ、真空乾燥して、黄色い粉末として
表題化合物９．０ｇを得た。

【０２７５】

【数５】

【０２７６】製造例６ ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（３−アミノ−４−ホルミル−フェニル）−アミド：
窒素パージした、メカニカルスターラーと温度プローブ
のついた１２リットル容量の３つ口フラスコに、ＴＨＦ
（４．３Ｌ）と２，４−ジアミノベンズアルデヒド（５
０ｇ，０．３７ｍｏｌ，１当量）を加えた。この溶液を
−７０℃まで冷却（ドライアイス／アセトン浴）し、ポ
リ（４−ビニルピリジン）（２５％架橋、アルドリッ
チ、ミルウォーキー、ＷＩより入手）２１０ｇを加え
た。４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニルクロリド（１０５ｇ，０．３７ｍｏｌ，１当量）
のＴＨＦ溶液（１Ｌ）を、温度を−６０℃未満に保つよ
うな速度で加えた。この明橙色の反応液を４時間かけて
室温まで温め、暗赤色の反応混合液を得た。［ＨＰＬＣ
分析では、モノアセチル化生成物（保持時間（リテンシ
ョンタイム）（ｒｔ）＝４.８ｍｉｎ）：ジアセチル化
生成物（ｒｔ＝３．１ｍｉｎ）の１８：１混合物と共
に、５％の残存出発物質（ｒｔ＝１８．８ｍｉｎ）であ
った：Agilent Technologies，パロアルト、ＣＡのＺｏ
ｒｂａｘ ＳＩＬ（１５０ｍｍ）、２ｍＬ／ｍｉｎ、９
０：１０ヘキサン／イソプロパノール、０．１％ジエチ
ルアミン、２５０ｎｍ、４０℃］。１Ｎ ＮａＯＨ（４
５０ｍＬ）で反応を急停止させ、２５℃で一晩撹拌し
た。この反応混合液を濾過し、固形物を酢酸エチル（５
ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を真空濃縮し
て褐色の油状物を得た。この油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．
５Ｌ）に溶かし、シリカゲル（EMScience、ギブズタウ
ン、ＮＪ、２３０〜４００メッシュ、又は粒径０．０４
〜０．０６ｍｍ）（４１０ｇ）とＤａｒｃｏ Ｇ−６０
（登録商標）（１０ｇ，BNL Fine Chemicals and Reage
nts）を加えた。このスラリーを１５分撹拌してから濾
過した。シリカをＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄
した。合わせた有機層を真空濃縮し、塩化メチレンを
１：１ヘキサン／ジイソプロピルエーテルに置き換え
た。沈殿した生成物を吸引濾過で回収し、空気乾燥し
て、明黄色の固形物として４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボン酸（３−アミノ−４−ホルミ
ル−フェニル）−アミド（４０ｇ，３０％，ＨＰＬＣで
はモノアシル化物：ビスアシル化物＝４３：１）を得
た。

【０２７７】

【数６】

【０２７８】製造例７ ２−メチル−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル：４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボン酸（３−アミノ−４−ホル
ミル−フェニル）−アミド（７６９ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）及びアセト酢酸エチル（２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）を酢酸１０ｍｌに溶かし、８０℃で加熱した。２．
５ｈ後、この混合液を室温まで冷やし、水で希釈して、
２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１０とした。この混合液を
酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し
て黄色い固形物８１５ｍｇを得た。この物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％酢酸エ
チル／ジクロロメタンで溶出させ、黄色い泡沫として表
題化合物３４９ｍｇ（３６％）を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７９（Ｍ＋１）⁺，４７７（Ｍ−
１）^-

【０２７９】製造例８ ２−メチル−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸：２−メチル−７−［（４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３４５ｍｇ，
０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌ、メタ
ノール１ｍｌ、水１ｍｌに溶かし、水酸化リチウム一水
和物（６１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
３ｈ撹拌した後、揮発性の物質を蒸発させ、得られた混
合物を水１０ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ
１とした。生成した固形物を濾過してから空気乾燥さ
せ、黄色い固形物として表題化合物３２６ｍｇを得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５１（Ｍ＋１）⁺，４４９（Ｍ−
１）^-

【０２８０】製造例９ ２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）
−安息香酸イソプロピルエステル：２−（イソプロピル
カルボキシ）−フェニルボロン酸(boronic acid)（S. C
aron and J. M. Hawkins, J. Org. Chem. 1998, 63, 20
54-2055）（２．２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）及び２−ク
ロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（５００ｍｇ，
２．７５ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした。テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６０ｍｇ，
０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応容器を、真空と窒
素ガスを３回交換することにより、パージした。１０％
炭酸ナトリウム溶液８ｍｌを加え、反応混合液を１．５
ｈ還流加熱した。得られた混合液を酢酸エチルで抽出
し、一緒にした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せ、濾過して、真空濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキ
サン溶液で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより
残渣を精製し、表題化合物を約７０％の収率で得た。Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ）３１０（Ｍ＋１）⁺

【０２８１】製造例１０ ２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）
−安息香酸：２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）−安息香酸イソプロピルエステルをテトラ
ヒドロフラン−メタノール−水の３：１：１混合液１０
ｍｌに溶かし、水酸化リチウム一水和物（１６１ｍｇ，
３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３ｈ撹拌した後、
揮発性の物質を真空除去し、この混合物に水５ｍｌを加
え、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６にした。生成したスラ
リーを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫
酸マグネシウム）させ、濾過して、真空濃縮し、表題化
合物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６８（Ｍ＋１）⁺，２６６（Ｍ−
１）^-

【０２８２】製造例１１ ７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル：２−（５−トリフルオロメチル−ピ
リジン−２−イル）−安息香酸（３２５ｍｇ，１．０５
ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド１５ｍｌに溶かし、この
混合液を６０℃で加熱した。４ｈ後、揮発性の物質を真
空除去し、残渣に７−アミノ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を
加え、１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶かし、
ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ，２．３１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。４８ｈ還流加熱した後、反応混合液
を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せ、濾過して、真空濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキ
サン溶液で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、生成した残渣を精製し、表題化合物１８０
ｍｇ（８５％）を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６６（Ｍ＋１）⁺，４６４（Ｍ−
１）^-

【０２８３】製造例１１Ｂ ７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン
酸：７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−
２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール−水の３：１：
１混合液５ｍｌに溶かし、水酸化リチウム一水和物（５
０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１８ｈ還流した
後、揮発性の物質を真空除去し、この混合物に水を加
え、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せ、濾過して、真空濃縮し、表題化合物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３８（Ｍ＋１）⁺，４３６（Ｍ−
１）^-

【０２８４】製造例１２ ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン
酸エチルエステル：２−クロロニコチン酸エチル（１．
８６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン１０ｍ
ｌに溶かした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、こ
の反応容器を、真空と窒素ガスを３回交換することによ
り、パージした。４−トリフルオロメチルフェニルボロ
ン酸（２．０９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエ
タン溶液２０ｍｌをこの反応混合液に加え、次いで２Ｍ
炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた。反応混合液を９
０℃で１．５ｈ加熱した後、冷却して、エーテル１５０
ｍｌで抽出した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ ５０ｍｌ、
水２ｘ５０ｍｌ、及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）させ、濾過して、真空濃縮し、褐色の油状物
３．２４ｇを得た。５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン溶
液で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによりこ
の物質を精製し、薄黄色の油状物として表題化合物２．
３４ｇを得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６（Ｍ＋１）⁺

【０２８５】製造例１３ ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン
酸：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコ
チン酸エチルエステル（２．３３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン−メタノール−水の３：１：１混
合液４０ｍｌに溶かし、水酸化リチウム一水和物（８２
８ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌
した後、揮発性の物質を真空除去し、この混合物に水７
５ｍｌを加え、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２にした。得
られたスラリーを酢酸エチル２ｘ１００ｍｌで抽出し、
合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）させ、濾過して、真空濃縮し、無色の固形物として
表題化合物２．１５ｇを得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６８（Ｍ＋１）⁺，２６９（Ｍ−
１）^-

【０２８６】製造例１４ ７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル：２−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−ニコチン酸（５３４ｍｇ，２．０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁させ、オキ
サリルクロリド（０．７ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を加え
た後、ジメチルホルムアミドを１滴加えた。室温で２ｈ
撹拌した後、揮発性の物質を真空除去し、この残渣へク
ロロホルム１０ｍｌ、７−アミノ−キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）、ピリジン（０．２ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）及び４
−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。一晩還流加熱した後、反応混合液をジク
ロロメタン５０ｍｌで希釈し、３５ｍｌの２Ｎ ＮａＯ
Ｈ、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過
して、真空濃縮し、褐色のガム５７０ｍｇを得た。５０
〜８０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出させるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによりこの物質を精製し、明黄
色の固形物として表題化合物１８９ｍｇを得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６６（Ｍ＋１）⁺，４６４（Ｍ−
１）^-

【０２８７】製造例１５ ７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３
−カルボン酸：７−｛［２−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝
−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１６０ｍ
ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノ
ール−水の３：１：１混合液５ｍｌに溶かし、水酸化リ
チウム一水和物（２９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で２．５ｈ撹拌した後、揮発性の物質を真空除
去し、この混合物に水５ｍｌを加え、１Ｎ ＨＣｌを用
いてｐＨ４にした。得られたスラリーを濾過して、黄色
の固形物として表題化合物１４７ｍｇを得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３８（Ｍ＋１）⁺，４３６（Ｍ−
１）^-

【０２８８】製造例１６ ７−（２−ブロモベンゾイルアミノ）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル：２−ブロモベンゾイルクロリ
ド（５．３８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶
液１００ｍｌを、７−アミノ−キノリン−３−カルボン
酸エチル（２．６５ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ，１．２
３ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．９６ｍｌ，４９ｍｍｏ
ｌ）のクロロホルム溶液１００ｍｌへ室温で滴加した。
得られた溶液を４時間還流加熱した後、室温へ冷却し
た。このクロロホルム溶液を、希塩酸水溶液、水、及び
塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で濃縮乾固させた。６０：４０ヘキサン／酢
酸エチル溶液で溶出させるシリカゲルでこの残渣をクロ
マトグラフ処理し、固形状の泡沫として表題化合物を得
た（２．４５ｇ，収率：５０％）。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３９９．３

【０２８９】製造例１７の表題化合物は、製造例１６に
記載のものと類似した方法により製造した。

【０２９０】製造例１７ ７−（２−ヨードベンゾイルアミノ）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル： 収率：５５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４６．２

【０２９１】製造例１８ ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル：ジオキサン５ｍｌへ、７−（２−ブロモベ
ンゾイルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（２．０Ｍ水溶液の０．２５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
（６．９ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）錯体／ジクロロメタン（１：１）（１
０．２ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ
−ブチルベンゼンボロン酸（１１１．５ｍｇ，０．６３
ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合液を脱気
し、窒素環境下に置いた。脱気手順を５回繰り返し、反
応混合液を窒素下で一晩還流加熱した。次いで反応混合
液を室温まで冷やし、水へ注いだ。この水性混合物を酢
酸エチルで抽出し、この酢酸エチル溶液を塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮乾
固させた。６０：４０ヘキサン／酢酸エチルで溶出させ
る分取厚層クロマトグラフィーにより残渣を精製し、表
題化合物を得た（９９ｍｇ，収率：８７．３％）。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４５２．５

【０２９２】製造例１９ ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル：この表題化合
物は、製造例１８に記載のものと類似した方法により製
造したが、７−（２−ブロモベンゾイルアミノ）キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに７−（２
−ヨードベンゾイルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
エチルエステルを使用した。 収率：３８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３９６．４

【０２９３】製造例２０〜３６の表題化合物は、製造例
１９に記載のものと類似した方法により製造した。

【０２９４】製造例２０ ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル： 収率：５７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１０．５

【０２９５】製造例２１ ７−（２−ベンゾフラン−２−イル−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル： 収率：３９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４３６．２

【０２９６】製造例２２〜３６の表題化合物は、製造例
１８に記載のものと類似した方法により製造した。

【０２９７】製造例２２ ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル： 収率：６５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４３８．５

【０２９８】製造例２３ ７−［（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル： 収率：７４％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１０．５

【０２９９】製造例２４ ７−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル： 収率：９１％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４２４．５

【０３００】製造例２５ ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル： 収率：９９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４５２．５

【０３０１】製造例２６ ７−［（４’−エチルスルファニル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル： 収率：９５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４５６．６

【０３０２】製造例２７ ７−（２−ナフタレン−２−イル−ベンゾイルアミノ）
−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル： 収率：７２％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４６．１

【０３０３】製造例２８ ７−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−
ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル： 収率：７７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４０．５

【０３０４】製造例２９ ７−［（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル： 収率：８５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４２５．４

【０３０５】製造例３０ ７−［（２’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル： 収率：３９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１１．６

【０３０６】製造例３１ ７−［（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル： 収率：４４％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４２９．３

【０３０７】製造例３２ ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル： 収率：５８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４１．３

【０３０８】製造例３３ ７−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル： 収率：５２％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４３９．３

【０３０９】製造例３４ ７−［（４’−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル： 収率：３８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４５５．３

【０３１０】製造例３５ ７−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル： 収率：２９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４６９．４

【０３１１】製造例３６ ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル： 収率：５７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４７８．５

【０３１２】製造例３７ ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸：７
−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（９９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール
６ｍｌと水３ｍｌに溶かした混合液へ水酸化リチウム
（２０．０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応混合液を１．５ｈ還流加熱してから室温へ冷やした。
エタノールを真空除去し、得られた水溶液へ塩酸水溶液
（０．９６１Ｍ溶液の０．４６ｍｌ，０．４４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。形成した沈澱物を濾過し、水で洗浄し、
空気乾燥して白色の固形物として表題化合物を得た（７
５．１ｍｇ，収率：８０．８％）。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４２４．３

【０３１３】製造例３８〜５５の表題化合物は、製造例
３７に記載のものと類似した方法により製造した。

【０３１４】製造例３８ ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸： 収率：８７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３６８．４

【０３１５】製造例３９ ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：６９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３８２．４

【０３１６】製造例４０ ７−（２−ベンゾフラン−２−イル−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸： 収率：６９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４０８．４

【０３１７】製造例４１ ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：８８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１０．５

【０３１８】製造例４２ ７−［（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：７３％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３８２．４

【０３１９】製造例４３ ７−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：９１％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３９６．５

【０３２０】製造例４４ ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：８１％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４２４．３

【０３２１】製造例４５ ７−［（４’−エチルスルファニル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：９５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４５６．６

【０３２２】製造例４６ ７−（２−ナフタレン−２−イル−ベンゾイルアミノ）
−キノリン−３−カルボン酸： 収率：８４％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１８．５

【０３２３】製造例４７ ７−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル−
ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸： 収率：７８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１２．７

【０３２４】製造例４８ ７−［（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：６５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３９７．２

【０３２５】製造例４９ ７−［（２’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：９６％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３８３．１

【０３２６】製造例５０ ７−［（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸： 収率：７８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４０１．２

【０３２７】製造例５１ ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：７６％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１３．２

【０３２８】製造例５２ ７−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン
酸： 収率：７７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１１．２

【０３２９】製造例５３ ７−［（４’−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：９０％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４２７．２

【０３３０】製造例５４ ７−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸： 収率：９３％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４１．２

【０３３１】製造例５５ ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸： 収率：８９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４５０．４

【０３３２】製造例５６ ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエス
テル：３−メトキシサリチル酸メチル（１．０ｇ，５．
４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌとジメチル
ホルムアミド５ｍｌに溶かした溶液へ、ベンジルアルコ
ール（０．７１ｍｌ，６．８６ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（２．１６ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）、及び
アゾジカルボン酸ジエチル（１．３ｍｌ，８．２３ｍｍ
ｏｌ）を室温で連続的に加えた。この反応液を室温で一
晩撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、得られた溶液を水
と塩水で連続的に洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水
硫酸マトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固させた。残
渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、濾過して、トリ
フェニルホスフィンオキシドを除去した。このエーテル
溶液を真空下で濃縮乾固させ、９５：５ヘキサン／酢酸
エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製し、油状物として表題化合物を得
た（８７０ｍｇ，収率：５８％）。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２７３．１

【０３３３】製造例５７〜６１の表題化合物は、製造例
５６に記載のものと類似した方法により製造した。

【０３３４】製造例５７ ２−シクロヘキシルメトキシ−安息香酸メチルエステ
ル： 収率：５１％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２４８．３

【０３３５】製造例５８ ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキ
シ）−安息香酸メチルエステル： 収率：６９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２６０．３

【０３３６】製造例５９ ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキ
シ）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル： 収率：５８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２９０．３

【０３３７】製造例６０ ２−ペンチルオキシ−安息香酸メチルエステル： 収率：３７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２２２．３

【０３３８】製造例６１ ２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−安息香酸
メチルエステル： 収率：９７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２７８．３

【０３３９】製造例６２〜６６の表題化合物は、製造例
３７に記載のものと類似した方法により製造した。

【０３４０】製造例６２ ２−シクロヘキシルメトキシ−安息香酸： 収率：１００％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２３４．３

【０３４１】製造例６３ ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキ
シ）−安息香酸： 収率：９１％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２４６．３

【０３４２】製造例６４ ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキ
シ）−３−メトキシ−安息香酸： 収率：８８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４７．２

【０３４３】製造例６５ ２−ペンチルオキシ−安息香酸： 収率：９９．６％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２０８．３

【０３４４】製造例６６ ２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−安息香
酸： 収率：７７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２６４．３

【０３４５】製造例６７ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル：この
表題化合物は、製造例１３４の方法に従って製造した
が、２−ベンゾイル−３−メトキシ安息香酸及び７−ア
ミノ−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
イル−メチル）−アミドの代わりに、２−シクロヘキシ
ルメトキシ安息香酸及び７−アミノキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステルをそれぞれ使用した。 （収率：５８％） ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４３３．２

【０３４６】製造例６８〜７１の表題化合物は、製造例
６７に記載のものと類似した方法により製造した。

【０３４７】製造例６８ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル： 収率：６９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４４．２

【０３４８】製造例６９ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル： 収率：８８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４７４．６

【０３４９】製造例７０ ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル： 収率：３７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４０６．５

【０３５０】製造例７１ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル： 収率：５１％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６２．５

【０３５１】製造例７２〜７７の表題化合物は、製造例
３７に記載のものと類似した方法により製造した。

【０３５２】製造例７２ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸： 収率：９４％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４０４．４

【０３５３】製造例７３ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸： 収率：９０％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４１６．５

【０３５４】製造例７４ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸： 収率：９６％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４４６．５

【０３５５】製造例７５ ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
リン−３−カルボン酸： 収率：９５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺３７８．４

【０３５６】製造例７６ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸： 収率：８０％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４３４．５

【０３５７】製造例７７ ７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
アミノ）−キノリン−３−カルボン酸： 収率：９５％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４０９．３

【０３５８】製造例７８〜８７の表題化合物は、製造例
５６に記載のものと類似した方法により製造した。

【０３５９】製造例７８ ２−シクロペンチルエトキシ−３−メトキシ−安息香酸
メチルエステル： 収率：１００％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２４８

【０３６０】製造例７９ ３−メトキシ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブト
キシ）−安息香酸メチルエステル： 収率：９０％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２９３．１

【０３６１】製造例８０ ３−メトキシ−２−（３−メチル−ブトキシ）−安息香
酸メチルエステル： 収率：６９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２５３．２

【０３６２】製造例８１ ２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシ−安息香酸メ
チルエステル： 収率：５２％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２５１

【０３６３】製造例８２ ２−シクロペンチルメトキシ−３−メトキシ−安息香酸
メチルエステル： 収率：５０％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２６５

【０３６４】製造例８３ ２−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエ
ステル： 収率：７３％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２６７

【０３６５】製造例８４ ２−シクロヘキシルエトキシ−３−メチル−安息香酸メ
チルエステル： 収率：１９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２７７

【０３６６】製造例８５ ２−シクロヘキシルメトキシ−３−メチル−安息香酸メ
チルエステル： 収率：５０％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２６３．３

【０３６７】製造例８６ ３−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−安息香酸メ
チルエステル： 収率：１６％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２８３

【０３６８】製造例８７ ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエ
ステル： 収率：５８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２７３．１

【０３６９】製造例８８〜９７の表題化合物は、製造例
３７に記載のものと類似した方法により製造した。

【０３７０】製造例８８ ２−シクロペンチルエトキシ−３−メトキシ−安息香
酸： 収率：９４％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２７９．２

【０３７１】製造例８９ ３−メトキシ−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブト
キシ）−安息香酸： 収率：９７％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２７９．１

【０３７２】製造例９０ ３−メトキシ−２−（３−メチル−ブトキシ）−安息香
酸： 収率：１００％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２３９．１

【０３７３】製造例９１ ２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシ−安息香酸： 収率：９９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２３６．２

【０３７４】製造例９２ ２−シクロペンチルメトキシ−３−メトキシ−安息香
酸： 収率：９９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２５０．２

【０３７５】製造例９３ ２−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−安息香酸： 収率：７３％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２５２．２

【０３７６】製造例９４ ２−シクロヘキシルエトキシ−３−メチル−安息香酸： 収率：９９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２６２．２

【０３７７】製造例９５ ２−シクロヘキシルメトキシ−３−メチル−安息香酸： 収率：７９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２４８．５

【０３７８】製造例９６ ３−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−安息香酸： 収率：８９％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２８３

【０３７９】製造例９７ ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−安息香酸： 収率：７８％ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺２５８．２

【０３８０】実施例１ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド：７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２５
０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をジ−（２−ピリジル）−
メチルアミン塩酸塩（１２６ｍｇ，０．５７ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ，０．６９ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ，
０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２ｍ
ｌ，２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌと合わせ
た。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液をジクロ
ロメタン７５ｍｌで希釈し、有機相を水（２ｘ４０ｍ
ｌ）、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色の残渣
を得た。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させ
る、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーにより
この物質を精製した。生成物を含有するバンドを回収
し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出させ、無色の固
形物として表題化合物１１２ｍｇを得た。

【０３８１】

【数７】

【０３８２】実施例１Ａ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド、エタンス
ルホン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド
（１１２ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍ
ｌに溶かし、ジエチルエーテルの１ｍｌ溶液としてエタ
ンスルホン酸（２０ｍｇ，１当量）を加えた。３０分
後、この混合液を真空濃縮し、明黄色の固形物として表
題化合物１２０ｍｇを得た。

【０３８３】

【数８】

【０３８４】実施例１Ｂ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド、ビス−エ
タンスルホン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−
アミド（１４０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチ
ル１０ｍｌに溶かし、ジエチルエーテルの１．５ｍｌ溶
液としてエタンスルホン酸（２５ｍｇ，２当量）を加え
た。１５分後、さらにジエチルエーテル５ｍｌを加え
た。さらに１時間撹拌した後、この混合液を真空濾過
し、明黄色の固形物として表題化合物８５ｍｇを得た。

【０３８５】

【数９】

【０３８６】実施例２ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド：
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をフェニル−（２−
ピリジル）−メチルアミン（４２ｍｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍ
ｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと
合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液を
ジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を水（２ｘ２
０ｍｌ）、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色の
残渣を得た。酢酸エチルで溶出させる、シリカゲル上の
分取薄層クロマトグラフィーによりこの物質を精製し
た。生成物を含有するバンドを回収し、５％メタノール
／酢酸エチルで溶出させ、無色の固形物として表題化合
物６３ｍｇを得た。

【０３８７】

【数１０】

【０３８８】実施例２Ａ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド、
エタンスルホン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−
メチル）−アミド（６３ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を
酢酸エチル５ｍｌに溶かし、ジエチルエーテルの１ｍｌ
溶液としてエタンスルホン酸（１２ｍｇ，１当量）を加
えた。３０分後、この混合液を真空濃縮し、明黄色の固
形物として表題化合物７０ｍｇを得た。

【０３８９】

【数１１】

【０３９０】実施例２Ｂ （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボ
ン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−フェ
ニル−（２−ピリジル）−メチルアミン（６４ｍｇ，
０．３５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，
０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、こ
の反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機
相を水（２ｘ２０ｍｌ）、及び塩水で連続的に洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空
濃縮して黄色の残渣を得た。酢酸エチルで溶出させる、
シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーによりこの
物質を精製した。生成物を含有するバンドを回収し、５
％メタノール／酢酸エチルで溶出させ、無色の固形物と
して表題化合物８６ｍｇを得た。旋光：［α］_D＝＋４
４．１°（ｃ＝０．３９ｍｇ／ｍｌ；ＣＨ₃ＯＨ）

【０３９１】

【数１２】

【０３９２】実施例２Ｃ （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド、エタンスルホン酸塩：（Ｓ）−７−［（４’−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド（６３ｍｇ，０．１０
５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶かし、ジエチルエ
ーテルの１ｍｌ溶液としてエタンスルホン酸（１２ｍ
ｇ，１当量）を加えた。３０分後、この混合液を真空濃
縮し、明黄色の固形物として表題化合物７０ｍｇを得
た。

【０３９３】

【数１３】

【０３９４】実施例２Ｄ （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド、ビス−エタンスルホン酸塩：（Ｓ）−７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド（２５０
ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１５ｍｌに溶
かし、酢酸エチルの５ｍｌ溶液としてエタンスルホン酸
（１１４ｍｇ，２．５当量）を加えた。１ｈ後、この混
合物を真空濃縮し、ジエチルエーテル３０ｍｌに懸濁
し、生じたスラリーを真空濾過して、明黄色の固形物と
して表題化合物３５１ｍｇを得た。この物質をエタノー
ル３ｍｌに溶かし、ついで酢酸エチル６０ｍｌを徐々に
加えた。一晩撹拌し、生成した固形物を真空濾過によっ
て回収し、無色の固形物として表題化合物２８９ｍｇを
得た（ｍｐ＝１５８℃）。

【０３９５】

【数１４】

【０３９６】実施例２Ｅ （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボ
ン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−フェ
ニル−（２−ピリジル）−メチルアミン（６４ｍｇ，
０．３５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，
０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、こ
の反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機
相を水（２ｘ２０ｍｌ）、及び塩水で連続的に洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空
濃縮して黄色の残渣を得た。酢酸エチルで溶出させる、
シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーによりこの
物質を精製した。生成物を含有するバンドを回収し、５
％メタノール／酢酸エチルで溶出させ、無色の固形物と
して表題化合物７３ｍｇを得た。旋光：［α］_D＝−４
５．０°（ｃ＝０．４０ｍｇ／ｍｌ；ＣＨ₃ＯＨ）

【０３９７】

【数１５】

【０３９８】実施例２Ｆ （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド、エタンスルホン酸塩：（Ｒ）−７−［（４’−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド（６３ｍｇ，０．１０
５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌに溶かし、ジエチルエ
ーテルの１ｍｌ溶液としてエタンスルホン酸（１１ｍ
ｇ，１当量）を加えた。３０分後、この混合液を真空濃
縮し、明黄色の固形物として表題化合物６５ｍｇを得
た。

【０３９９】

【数１６】

【０４００】実施例３ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミ
ド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をフェニルアラニ
ンアミド（３８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で
一晩撹拌した後、この反応混合液をジクロロメタン５０
ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩水で連続的に洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
真空濃縮して残渣を得た。酢酸エチルで溶出させる、シ
リカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーによりこの物
質を精製した。生成物を含有するバンドを回収し、５％
メタノール／酢酸エチルで溶出させ、表題化合物４７ｍ
ｇを得た。

【０４０１】

【数１７】

【０４０２】実施例４ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド：７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１０
０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をフェニルグリシンアミド
（３４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びト
リエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）／
ジクロロメタン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹
拌した後、この反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで
希釈し、有機相を水、及び塩水で連続的に洗浄し、次い
で無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮
して残渣を得た。酢酸エチルで溶出させる、シリカゲル
上の分取薄層クロマトグラフィーによりこの物質を精製
した。生成物を含有するバンドを回収し、５％メタノー
ル／酢酸エチルで溶出させ、表題化合物５６ｍｇを得
た。

【０４０３】

【数１８】

【０４０４】実施例５ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸プ
ロピルアミド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をプロ
ピルアミン（０．０１９ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９
２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと合わせた。
周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液をジクロロメ
タン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩水で連続的
に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、真空濃縮して残渣を得た。４：１酢酸エチル−ヘ
キサン混合液で溶出させる、シリカゲル上の分取薄層ク
ロマトグラフィーによりこの物質を精製した。生成物を
含有するバンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチル
で溶出させ、表題化合物４７ｍｇを得た。

【０４０５】

【数１９】

【０４０６】実施例６ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド：７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１０
０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオ
ロ−エチルアミン塩酸塩（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍ
ｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと
合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液を
濃縮し、残渣を水に懸濁し、固形物を真空濾過により回
収して表題化合物７２ｍｇを得た。

【０４０７】

【数２０】

【０４０８】実施例７ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド：７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１０
０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−２−フェニ
ルプロパン（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと合わせた。周囲
温で一晩撹拌した後、この反応混合液をジクロロメタン
５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩水で連続的に洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、真空濃縮して残渣を得た。３：１酢酸エチル−ヘキ
サン混合液で溶出させる、シリカゲル上の分取薄層クロ
マトグラフィーによりこの物質を精製した。生成物を含
有するバンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチルで
溶出させ、無色の固形物として表題化合物６７ｍｇを得
た。

【０４０９】

【数２１】

【０４１０】実施例８ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シ
クロペンチルアミド：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
をシクロペンチルアミン（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍ
ｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと
合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液を
ジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩
水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。３：１酢酸
エチル−ヘキサン混合液で溶出させる、シリカゲル上の
分取薄層クロマトグラフィーによりこの物質を精製し
た。生成物を含有するバンドを回収し、５％メタノール
／酢酸エチルで溶出させ、表題化合物５４ｍｇを無色固
形物として得た。

【０４１１】

【数２２】

【０４１２】実施例９ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−フェニル−プロピル）−アミド：７−［（４’−
トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−
アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，
０．２３ｍｍｏｌ）を１−フェニルプピルアミン（３１
ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍ
ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した
後、この反応混合液を真空濃縮し、残渣を水に懸濁し、
固形物を真空濾過により回収した。３：１酢酸エチル−
ヘキサン混合液で溶出させる、シリカゲル上の分取薄層
クロマトグラフィーによりこの物質を精製した。生成物
を含有するバンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチ
ルで溶出させ、無色の固形物として表題化合物６６ｍｇ
を得た。

【０４１３】

【数２３】

【０４１４】実施例１０ （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、エタンスル
ホン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−
１−フェニルエチルアミン（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍ
ｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと
合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液を
濃縮し、残渣を水に懸濁し、固形物を真空濾過により回
収した。３：１酢酸エチル−ヘキサン混合液で溶出させ
る、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーにより
この物質を精製した。生成物を含有するバンドを回収
し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出させ、生成物６
２ｍｇを得た。この物質を酢酸エチル５ｍｌに溶かし、
ジエチルエーテルの１ｍｌ溶液としてエタンスルホン酸
（１２．５ｍｇ，１当量）を加えた。３０分後、この混
合液を真空濃縮し、黄色の固形物として表題化合物６８
ｍｇを得た。

【０４１５】

【数２４】

【０４１６】実施例１１ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド：７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１０
０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を１−（２−ピリジル）−
プロピルアミン（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９２
ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン１．５ｍｌと合わせた。周
囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液をジクロロメタ
ン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩水で連続的に
洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、真空濃縮して残渣を得た。４％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶出させる、シリカゲル上の分取薄層クロマ
トグラフィーによりこの物質を精製した。生成物を含有
するバンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチルで溶
出させ、表題化合物６５ｍｇを得た。

【０４１７】

【数２５】

【０４１８】実施例１１Ａ （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−
（２−ピリジル）−プロピルアミン塩酸塩（４０ｍｇ，
０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，
０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、こ
の反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機
相を水、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、明黄色
の固形物として表題化合物１１２ｍｇを得た。旋光：
［α］_D＝−６６．８°（ｃ＝０．４０ｍｇ／ｍｌ；Ｃ
Ｈ₃ＯＨ）

【０４１９】

【数２６】

【０４２０】実施例１１Ｂ （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド、エタンスルホン酸塩：（Ｒ）−７−［（４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−プロピル）−アミド（９９ｍｇ）を酢酸エチル５
ｍｌに溶かし、酢酸エチルの１．５ｍｌ溶液としてエタ
ンスルホン酸（２０ｍｇ，１当量）を加えた。３０分
後、この混合液を真空濃縮し、黄色の固形物として表題
化合物１１７ｍｇを得た。

【０４２１】

【数２７】

【０４２２】実施例１１Ｃ （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−
（２−ピリジル）−プロピルアミン塩酸塩（５９ｍｇ，
０．３４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ，
０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．１９ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン３ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反
応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を
水、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、無色の固形
物１７５ｍｇを得た。６０−８０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出させる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
によりこの物質を精製した。生成物を含有する分画を濃
縮し、無色の固形物として表題化合物７８ｍｇを得た。
旋光：［α］_D＝＋７５．６°（ｃ＝０．４０ｍｇ／ｍ
ｌ；ＣＨ₃ＯＨ）

【０４２３】

【数２８】

【０４２４】実施例１１Ｄ （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド、エタンスルホン酸塩：（Ｓ）−７−［（４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−プロピル）−アミド（６７ｍｇ）を酢酸エチル５
ｍｌに溶かし、酢酸エチルの１．５ｍｌ溶液としてエタ
ンスルホン酸（１３ｍｇ，１当量）を加えた。６０分
後、この混合液を真空濃縮し、黄色の固形物として表題
化合物８０ｍｇを得た。

【０４２５】

【数２９】

【０４２６】実施例１２ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（ピリジン−２−イルメチル）−アミド、エタンスルホ
ン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を２−アミノ
メチル−ピリジン（２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９
２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと合わせた。
周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液をジクロロメ
タン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩水で連続的
に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、真空濃縮して残渣を得た。４％メタノール／ジク
ロロメタンで溶出させる、シリカゲル上の分取薄層クロ
マトグラフィーによりこの物質を精製した。生成物を含
有するバンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチルで
溶出させ、生成物５９ｍｇを得た。この物質を酢酸エチ
ル５ｍｌに溶かし、ジエチルエーテルの１ｍｌ溶液とし
てエタンスルホン酸（１２ｍｇ，１当量）を加えた。３
０分後、この混合液を真空濃縮し、黄色の固形物として
表題化合物６８ｍｇを得た。

【０４２７】

【数３０】

【０４２８】実施例１３ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、エタン
スルホン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を１−
アミノ−２−（２−ピリジル）−エタン（２８ｍｇ，
０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，
０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、こ
の反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機
相を水、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得
た。４％メタノール／ジクロロメタンで溶出させる、シ
リカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーによりこの物
質を精製した。生成物を含有するバンドを回収し、５％
メタノール／酢酸エチルで溶出させ、生成物６５ｍｇを
得た。この物質を酢酸エチル５ｍｌに溶かし、ジエチル
エーテルの１ｍｌ溶液としてエタンスルホン酸（１５ｍ
ｇ，１当量）を加えた。３０分後、この混合液を真空濃
縮し、黄色の固形物として表題化合物８８ｍｇを得た。

【０４２９】

【数３１】

【０４３０】実施例１４ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
チルアミド、エタンスルホン酸塩：７−［（４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２
３ｍｍｏｌ）を塩酸エチルアミン（１９ｍｇ，０．２３
ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍ
ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１
３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍ
ｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合
液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及
び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。酢酸エ
チルで溶出させる、シリカゲル上の分取薄層クロマトグ
ラフィーによりこの物質を精製した。生成物を含有する
バンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出さ
せ、生成物５２ｍｇを得た。この物質を酢酸エチル５ｍ
ｌに溶かし、ジエチルエーテルの１ｍｌ溶液としてエタ
ンスルホン酸（１２ｍｇ，１当量）を加えた。３０分
後、この混合液を真空濃縮し、黄色の固形物として表題
化合物６１ｍｇを得た。

【０４３１】

【数３２】

【０４３２】実施例１５ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ブ
チルアミド、エタンスルホン酸塩：７−［（４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２
３ｍｍｏｌ）をブチルアミン（１７ｍｇ，０．２３ｍｍ
ｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍ
ｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと
合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液を
ジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩
水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。酢酸エチル
で溶出させる、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフ
ィーによりこの物質を精製した。生成物を含有するバン
ドを回収し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出させ、
生成物６７ｍｇを得た。この物質を酢酸エチル５ｍｌに
溶かし、ジエチルエーテルの１ｍｌ溶液としてエタンス
ルホン酸（１５ｍｇ，１当量）を加えた。３０分後、こ
の混合液を真空濃縮し、黄色の固形物として表題化合物
７５ｍｇを得た。

【０４３３】

【数３３】

【０４３４】実施例１６ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、エタンスル
ホン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を２−アミ
ノメチル−チオフェン（２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍ
ｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと
合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液を
ジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩
水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して生成物９２ｍｇを得た。
この物質を酢酸エチル１０ｍｌに溶かし、ジエチルエー
テルの１ｍｌ溶液としてエタンスルホン酸（１９ｍｇ，
１当量）を加えた。３０分後、この混合液を真空濃縮
し、黄色の固形物として表題化合物１０３ｍｇを得た。

【０４３５】

【数３４】

【０４３６】実施例１７ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−ア
ミド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボ
ン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−
２−（２−ピリジル）−プロパン（４７ｍｇ，０．３５
ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍ
ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１
３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍ
ｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混合
液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及
び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。４％メ
タノール／ジクロロメタンで溶出させる、シリカゲル上
の分取薄層クロマトグラフィーによりこの物質を精製し
た。生成物を含有するバンドを回収し、５％メタノール
／酢酸エチルで溶出させ、黄色の固形物として表題化合
物５０ｍｇを得た。

【０４３７】

【数３５】

【０４３８】実施例１８ （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド：
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−アミ
ノ−１−（２−ピリジル）−エタン（５１ｍｇ，０．４
１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２７
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４
ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．
１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５
ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、この反応混
合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、
及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。酢酸
エチルで溶出させる、シリカゲル上の分取薄層クロマト
グラフィーによりこの物質を精製した。生成物を含有す
るバンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出
させ、表題化合物７６ｍｇを得た。旋光：［α］_D＝＋
６３．９°（ｃ＝０．３９ｍｇ／ｍｌ；ＣＨ₃ＯＨ）

【０４３９】

【数３６】

【０４４０】実施例１８Ａ （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
エタンスルホン酸塩：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
を（Ｒ）−１−（２−ピリジル）−エチルアミン（５０
ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍ
ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した
後、この反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈
し、有機相を水、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して
残渣を得た。酢酸エチルで溶出させる、シリカゲル上の
分取薄層クロマトグラフィーによりこの物質を精製し
た。生成物を含有するバンドを回収し、５％メタノール
／酢酸エチルで溶出させ、無色の固形物として表題化合
物５０ｍｇを得た。旋光：［α］_D＝−８６．３°（ｃ
＝０．３９ｍｇ／ｍｌ；ＣＨ₃ＯＨ）。この物質の一部
（４０ｍｇ）を酢酸エチル５ｍｌに溶かし、ジエチルエ
ーテルの１ｍｌ溶液としてエタンスルホン酸（７．５ｍ
ｇ，１当量）を加えた。３０分後、この混合液を真空濃
縮し、黄色の固形物として表題化合物３８ｍｇを得た。

【０４４１】

【数３７】

【０４４２】実施例１９ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ア
ミド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボ
ン酸（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を塩化アンモニ
ウム（５５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（１５９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（０．３８ｍｌ，２．７６ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩
撹拌した後、この反応混合液を濃縮し、残渣を水に懸濁
し、固形物を真空濾過により回収し、オフホワイト色の
固形物として表題化合物２１９ｍｇを得た。

【０４４３】

【数３８】

【０４４４】実施例２０ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベ
ンジルアミド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸（４０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）をベン
ジルアミン（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．０５１ｍｌ，０．３７
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌと合わせた。周
囲温で一晩撹拌した後、この反応混合液をジクロロメタ
ン５０ｍｌで希釈し、有機相を水、及び塩水で連続的に
洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、真空濃縮して残渣を得た。４％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶出させる、シリカゲル上の分取薄層クロマ
トグラフィーによりこの物質を精製した。生成物を含有
するバンドを回収し、５％メタノール／酢酸エチルで溶
出させ、無色の固形物として表題化合物２０ｍｇを得
た。

【０４４５】

【数３９】

【０４４６】実施例２１ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
４−メトキシ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．０９
２ｍｍｏｌ）を４−メトキシベンジルアミン（１５ｍ
ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｍ
ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（０．０５１ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した
後、この反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈
し、有機相を水、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して
残渣を得た。４％メタノール／ジクロロメタンで溶出さ
せる、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーによ
りこの物質を精製した。生成物を含有するバンドを回収
し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出させ、無色の固
形物として表題化合物９ｍｇを得た。

【０４４７】

【数４０】

【０４４８】実施例２２ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
４−クロロ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．０９２ｍ
ｍｏｌ）を４−クロロベンジルアミン（１９ｍｇ，０．
１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ，０．１
１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（０．０５１ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、こ
の反応混合液を濃縮し、残渣を水に懸濁させ、固形物を
真空濾過により回収した。次いでこの物質を１：１メタ
ノール−ジクロロメタン溶液においてスラリー化し、真
空濾過により固形物を回収して、無色の固形物として表
題化合物を得た。

【０４４９】

【数４１】

【０４５０】実施例２３ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
４−メチル−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．０９２ｍ
ｍｏｌ）を４−メチルベンジルアミン（１７ｍｇ，０．
１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ，０．１
１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（０．０５１ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン１．５ｍｌと合わせた。周囲温で一晩撹拌した後、こ
の反応混合液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、有機
相を水、及び塩水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得
た。４％メタノール／ジクロロメタンで溶出させる、シ
リカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーによりこの物
質を精製した。生成物を含有するバンドを回収し、５％
メタノール／酢酸エチルで溶出させ、無色の固形物とし
て表題化合物２０ｍｇを得た。

【０４５１】

【数４２】

【０４５２】実施例２４ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シ
クロプロピルメチル−アミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍ
ｍｏｌ）を、１．５ｍｌのジクロロメタン中でシクロプ
ロピルメチルアミン（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドヒドロクロリド（ヒドロクロリド：塩酸塩、
以下同じ）（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９２
ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌後、反応混
合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有機相を
水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して１０１ｍｇの
標記化合物を無色固体として得た。

【０４５３】

【数４３】

【０４５４】実施例２５ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４
−フルオロ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍ
ｍｏｌ）を、１．５ｍｌのジクロロメタン中で４−フル
オロベンジルアミン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドヒドロクロリド（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３
ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩
攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を水中に懸濁させ、
固体を真空ろ過により回収して９６ｍｇの標記化合物を
無色固体として得た。

【０４５５】

【数４４】

【０４５６】実施例２６ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸イ
ソプロピル−アミド：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
を、１．５ｍｌのジクロロメタン中でイソプロピルアミ
ン（１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９２
ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌後、反応混
合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有機相を
水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して９６ｍｇの標
記化合物を黄色固体として得た。

【０４５７】

【数４５】

【０４５８】実施例２７ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベ
ンズヒドリル−アミド：７−［（４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）を、１．５ｍｌのジクロロメタン中でアミノジフェ
ニルメタン（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドヒドロクロリド（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、
０．９２ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌
後、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、
有機相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して残渣
を得た。この物質をシリカ上の分取薄層クロマトグラフ
ィーにより酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有
バンドを回収して酢酸エチル中５％メタノールで溶離し
て６６ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。

【０４５９】

【数４６】

【０４６０】実施例２８ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シ
クロプロピルアミド：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
を、１．５ｍｌのジクロロメタン中でシクロプロピルア
ミン（２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９２
ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌後、反応混
合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有機相を
水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を
得た。

【０４６１】

【数４７】

【０４６２】実施例２９ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミ
ド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌの
ジクロロメタン中で１−（４−フルオロフェニル）−エ
チルアミン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドヒドロクロリド（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、
０．９２ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌
後、反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、有機
相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して１２０ｍ
ｇの標記化合物を黄色固体として得た。

【０４６３】

【数４８】

【０４６４】実施例３０ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
−メチル−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で３−メチルベンジ
ルアミン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、
０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌
後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、有機
相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して５２ｍｇ
の標記化合物を無色固体として得た。

【０４６５】

【数４９】

【０４６６】実施例３１ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
−メトキシ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で３−メトキシベ
ンジルアミン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６
４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一
晩攪拌後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、有機相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して
５３ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。

【０４６７】

【数５０】

【０４６８】実施例３２ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
−クロロ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で３−クロロベンジ
ルアミン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、
０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌
後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、有機
相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して５６ｍｇ
の標記化合物を無色固体として得た。

【０４６９】

【数５１】

【０４７０】実施例３３ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
−フルオロ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で２−フルオロベ
ンジルアミン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６
４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一
晩攪拌後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、有機相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して
４８ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。

【０４７１】

【数５２】

【０４７２】実施例３４ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
−フルオロ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で３−フルオロベ
ンジルアミン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６
４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一
晩攪拌後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、有機相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して
４９ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。

【０４７３】

【数５３】

【０４７４】実施例３５ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
−メチル−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で２−メチルベンジ
ルアミン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、
０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌
後、反応混合物を濃縮し、残渣を水中に懸濁させ、固体
を真空ろ過により回収して５０ｍｇの標記化合物を無色
固体として得た。

【０４７５】

【数５４】

【０４７６】実施例３６ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
−メトキシ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で２−メトキシベ
ンジルアミン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６
４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一
晩攪拌後、反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、有機相を水、塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して
４６ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。

【０４７７】

【数５５】

【０４７８】実施例３７ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
−クロロ−ベンジルアミド：７−［（４’−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）を、１ｍｌのジクロロメタン中で２−クロロベンジ
ルアミン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、
０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌
後、反応混合物を濃縮し、残渣を水中に懸濁させ、固体
を真空ろ過により回収して４８ｍｇの標記化合物を無色
固体として得た。

【０４７９】

【数５６】

【０４８０】実施例３８ ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−キノリン−
７−イル］−アミド：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
を、１ｍｌのジクロロメタン中でピロリジン（９ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２６
ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びトリエ
チルアミン（０．０６４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）と合
わせ、一晩反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水
中に懸濁させ、固体を真空ろ過により回収した。この物
質をシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーにより酢酸
エチルで溶離して精製した。生成物含有バンドを回収し
て酢酸エチル中５％メタノールで溶離し、２６ｍｇの標
記化合物を無色固体として得た。

【０４８１】

【数５７】

【０４８２】実施例３９ ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−キノリン−
７−イル］−アミド：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
を、１ｍｌのジクロロメタン中でモルホリン（１１ｍ
ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び
トリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）と合わせ、一晩反応させた。反応混合物を濃縮し、
残渣を水中に懸濁させ、固体を真空ろ過により回収し
た。この物質をシリカ上の分取薄層クロマトグラフィー
により酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有バン
ドを回収して酢酸エチル中５％メタノールで溶離し、２
８ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。

【０４８３】

【数５８】

【０４８４】実施例４０ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ジ
エチルアミド：７−［（４’−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１ｍ
ｌのジクロロメタン中でジエチルアミンヒドロクロリド
（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、０．４
６ｍｍｏｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌後、反応
混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、有機相を水、
塩水の順で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して４６ｍｇの標記化
合物を黄色固体として得た。

【０４８５】

【数５９】

【０４８６】実施例４１ ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−キノリン−
７−イル］−アミド：７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
を、１ｍｌのジクロロメタン中でピペリジン（１０ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び
トリエチルアミン（０．０６４ｍｌ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌後、反応混合物を
濃縮し、残渣を水中に懸濁させ、固体を真空ろ過により
回収して４５ｍｇの標記化合物を無色固体として得た。

【０４８７】

【数６０】

【０４８８】実施例４２ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミ
ド：標記化合物は、７−［（４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸とＣ，Ｃ−ビス−（４−フルオロフェ
ニル）−メチルアミンを実施例１〜３４と類似の手順で
反応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）６３８（Ｍ＋１）⁺；６３６（Ｍ−
１）^-

【０４８９】実施例４３ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベ
ンジル−エチル−アミド：標記化合物は、７−［（４’
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸とベンジル−エ
チル−アミンを実施例１〜３４と類似の手順で反応させ
ることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５４（Ｍ＋１）⁺；５５２（Ｍ−
１）^-

【０４９０】実施例４４ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（３−フェニル−プロピル）−アミド：標記化合物は、
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸と
３−フェニル−プロピルアミンを実施例１〜３４と類似
の手順で反応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５４（Ｍ＋１）⁺；５５２（Ｍ−
１）^-

【０４９１】実施例４５ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
チル−ピリジン−２−イルメチル−アミド：標記化合物
は、７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸とエチル−ピリジン−２−イルメチル−アミンを実施
例１〜３４と類似の手順で反応させることによって得ら
れた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５５（Ｍ＋１）⁺；５５３（Ｍ−
１）^-

【０４９２】実施例４６ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸フ
ェネチル−アミド：標記化合物は、７−［（４’−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸とフェネチルアミンを
実施例１〜３４と類似の手順で反応させることによって
得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４０（Ｍ＋１）⁺；５３８（Ｍ−
１）^-

【０４９３】実施例４７ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸フ
ェニルアミド：標記化合物は、７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸とフェニルアミンを実施例
１〜３４と類似の手順で反応させることによって得られ
た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１２（Ｍ＋１）⁺；５１０（Ｍ−
１）^-

【０４９４】実施例４８ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（２−メトキシ−エチル）−アミド：標記化合物は、７
−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸と２
−メトキシ−エチルアミンを実施例１〜３４と類似の手
順で反応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９４（Ｍ＋１）⁺；４９２（Ｍ−
１）^-

【０４９５】実施例４９ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド：標
記化合物は、７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸と１−メチル−３−フェニル−プロピルアミ
ンを実施例１〜３４と類似の手順で反応させることによ
って得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６８（Ｍ＋１）⁺；５６６（Ｍ−
１）^-

【０４９６】実施例５０ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸イ
ンダン−１−イルアミド：標記化合物は、７−［（４’
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸とインダン−１
−イルアミンを実施例１〜３４と類似の手順で反応させ
ることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５２（Ｍ＋１）⁺；５５０（Ｍ−
１）^-

【０４９７】実施例５１ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（３，３−ジフェニル−プロピル）−アミド：標記化合
物は、７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボ
ン酸と３，３−ジフェニル−プロピルアミンを実施例１
〜３４と類似の手順で反応させることによって得られ
た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）６３０（Ｍ＋１）⁺；６２８（Ｍ−
１）^-

【０４９８】実施例５２ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ア
ミド：標記化合物は、７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸と２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−エチルアミンを実施例１〜３４と類似の手順で反
応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５７９（Ｍ＋１）⁺；５７７（Ｍ−
１）^-

【０４９９】実施例５３ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（４−フェニル−ブチル）−アミド：標記化合物は、７
−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸と４
−フェニル−ブチルアミンを実施例１〜３４と類似の手
順で反応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５６８（Ｍ＋１）⁺；５６６（Ｍ−
１）^-

【０５００】実施例５４ ［Ｒ］−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸［（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−
イル−メチル］−アミド：標記化合物は、７−［（４’
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸と［Ｒ］−Ｃ−
（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−ピリジン−２−イル
−メチルアミンを実施例１〜３４と類似の手順で反応さ
せることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）６２１（Ｍ＋１）⁺；６１９（Ｍ−
１）^-

【０５０１】実施例５５ ［Ｓ］−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸［（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−
イル−メチル］−アミド：標記化合物は、７−［（４’
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸と［Ｓ］−Ｃ−
（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−ピリジン−２−イル
−メチルアミンを実施例１〜３４と類似の手順で反応さ
せることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）６２１（Ｍ＋１）⁺；６１９（Ｍ−
１）^-

【０５０２】実施例５６ ２−メチル−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド：標記化
合物は、２−メチル−７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸と２−メトキシ−エチルアミンを実
施例１〜３４と類似の手順で反応させることによって得
られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０８（Ｍ＋１）⁺；５０６（Ｍ−
１）^-

【０５０３】実施例５７ ［Ｓ］−２−メチル−７−［（４’−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−
メチル］−アミド：標記化合物は、２−メチル−７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸と
［Ｓ］−Ｃ−フェニル−Ｃ−（２−ピリジル）−メチル
アミンを実施例１〜３４と類似の手順で反応させること
によって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）６１７（Ｍ＋１）⁺；６１５（Ｍ−
１）^-

【０５０４】実施例５８ ［Ｒ］−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−ア
ミド：７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、［Ｒ］−１
−ピリジン−２−イル−プロピルアミン（２３ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３３
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びトリエ
チルアミン（６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、５ｍｌ
のジクロロメタン中で合わせた。室温で５時間攪拌後、
混合物をジクロロメタンで希釈し、１０ｍｌの１Ｎ Ｈ
Ｃｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより酢酸エチル中５％メタノールで溶
離して精製し、標記化合物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５６（Ｍ＋１）⁺；５５４（Ｍ−
１）^-

【０５０５】実施例５９ ［Ｒ］−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
ド：標記化合物は、７−［２−（５−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸と［Ｒ］−１−ピリジン−２−イ
ル−エチルアミンを実施例５８と類似の手順で反応させ
ることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４２（Ｍ＋１）⁺；５４０（Ｍ−
１）^-

【０５０６】実施例６０ ［Ｓ］−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−
カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）
−アミド：標記化合物は、７−［２−（５−トリフルオ
ロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］
−キノリン−３−カルボン酸と［Ｓ］−Ｃ−フェニル−
Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミンを実施例５８と
類似の手順で反応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）６０４（Ｍ＋１）⁺；６０２（Ｍ−
１）^-

【０５０７】実施例６１ ［Ｒ］−７−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド：製造例
９〜１１Ｂと類似の手順を用いて製造されるトリフルオ
ロメタンスルホン酸６−メチル−ピリジン−３−イルエ
ステルと［Ｒ］−１−ピリジン−２−イル−エチルアミ
ンを用い、実施例５８と類似の手順を使用して製造し
た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８８（Ｍ＋１）⁺；４８６（Ｍ−
１）^-

【０５０８】実施例６２ ［Ｒ］−７−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イ
ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド：製造例
９〜１１Ｂと類似の手順を用いて製造される２−クロロ
−５−メチルピリジンと［Ｒ］−１−ピリジン−２−イ
ル−エチルアミンを用い、実施例５８と類似の手順を使
用して製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８８（Ｍ＋１）⁺；４８６（Ｍ−
１）^-

【０５０９】実施例６３ ［Ｓ］−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノ
リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
−メチル）−アミド：７−｛［２−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−ア
ミノ｝−キノリン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０
６９ｍｍｏｌ）、［Ｓ］−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリジン
−２−イル−メチルアミン（１５ｍｇ、０．０８２ｍｍ
ｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド（１６ｍｇ、０．０
８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルア
ミン（０．０３８ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌ
のジクロロメタン中で合わせた。室温で一晩攪拌後、混
合物を３０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２×２０ｍ
ｌの水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、ろ過し真空下で濃縮して３９ｍｇの黄色固体を得
た。シリカゲル上分取薄層クロマトグラフィーによりジ
クロロメタン中４％メタノールで溶離して精製した。生
成物含有バンドを回収し、酢酸エチル中５％メタノール
で溶離して２２ｍｇの標記化合物を無色固体として得
た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５９３（Ｍ＋１）⁺；５９１（Ｍ−
１）^-

【０５１０】実施例６４ ［Ｒ］−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノ
リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
ル）−アミド：標記化合物は、７−｛［２−（４−トリ
フルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニ
ル］−アミノ｝−キノリン−３−カルボン酸と［Ｒ］−
１−ピリジン−２−イル−エチルアミンを実施例６３と
類似の手順で反応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４２（Ｍ＋１）⁺；５４０（Ｍ−
１）^-

【０５１１】実施例６５ ［Ｒ］−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノ
リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロ
ピル）−アミド：標記化合物は、７−｛［２−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボ
ニル］−アミノ｝−キノリン−３−カルボン酸と［Ｒ］
−１−ピリジン−２−イル−プロピルアミンを実施例６
３と類似の手順で反応させることによって得られた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５６（Ｍ＋１）⁺；５５４（Ｍ−
１）^-

【０５１２】実施例６６ ［Ｒ］−７−［（２−ｐ−トリル−ピリジン−３−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
ピリジン−２−イル−エチル）−アミド：標記化合物
は、製造例１２〜１５と類似の手順を用いて製造される
４−メチルフェニルボロン酸と［Ｒ］−１−ピリジン−
２−イル−エチルアミンを、実施例６３と類似の手順で
反応させることによって製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８８（Ｍ＋１）⁺；４８６（Ｍ−
１）^-

【０５１３】実施例６７ ［Ｒ］−７−｛［２−（４−イソプロピル−フェニル）
−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−
３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
アミド：標記化合物は、製造例１２〜１５と類似の手順
を用いて製造される４−イソプロピルフェニルボロン酸
と［Ｒ］−１−ピリジン−２−イル−エチルアミンを、
実施例６３と類似の手順で反応させることによって製造
した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１６（Ｍ＋１）⁺；５１４（Ｍ−
１）^-

【０５１４】実施例６８ ［Ｒ］−７−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニ
ル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリ
ン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
ル）−アミド：標記化合物は、製造例１２〜１５と類似
の手順を用いて製造される４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ルボロン酸と［Ｒ］−１−ピリジン−２−イル−エチル
アミンを、実施例６３と類似の手順で反応させることに
よって製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５３０（Ｍ＋１）⁺；５２８（Ｍ−
１）^-

【０５１５】実施例６９ ［Ｒ］−７−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピ
リジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３−
カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
ド：標記化合物は、製造例１２〜１５と類似の手順を用
いて製造される４−メトキシフェニルボロン酸と［Ｒ］
−１−ピリジン−２−イル−エチルアミンを、実施例６
３と類似の手順で反応させることによって製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０４（Ｍ＋１）⁺；５０２（Ｍ−
１）^-

【０５１６】実施例７０ ［Ｒ］−７−｛［２−（４−エチル−フェニル）−ピリ
ジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３−カ
ルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
ド：標記化合物は、製造例１２〜１５と類似の手順を用
いて製造される４−エチル−フェニルボロン酸と［Ｒ］
−１−ピリジン−２−イル−エチルアミンを、実施例６
３と類似の手順で反応させることによって製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０２（Ｍ＋１）⁺；５００（Ｍ−
１）^-

【０５１７】実施例７１ ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フ
ェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド：２．
５ｍｌのジクロロメタンに、７−［（４’−ｔｅｒｔ−
ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（７３．４ｍｇ、０．１７ｍｍ
ｏｌ）、フェニル−ピリジン−２−イル−メチルアミン
（３８．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（２５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（９６．６μｌ、０．６９ｍｍ
ｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３１．８
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。該溶液を
室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、水（２×）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。残渣を分取厚
層クロマトグラフィーにより９５：５のクロロホルム／
メタノールで溶離して精製し、標記化合物を無色ゴムと
して得た（７８ｍｇ、収率７８％）。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５９１．９

【０５１８】実施例７２〜１０３の標記化合物も実施例
７１に記載したのと類似の手順に従って製造した。

【０５１９】実施例７２ ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イ
ル−メチル）−アミド： 収率９８％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５３４．６

【０５２０】実施例７３ ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プ
ロピル）−アミド： 収率９１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４８７．２

【０５２１】実施例７４ ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メ
チル）−アミド： 収率６１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５３５．８

【０５２２】実施例７５ ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率５７％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４８．５

【０５２３】実施例７６ ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド： 収率６７％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５５０．０

【０５２４】実施例７７ ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン
−２−イル−プロピル）−アミド： 収率６１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５０１．１

【０５２５】実施例７８ ７−（２−ベンゾフラン−２−イル−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド： 収率５９％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７５．５

【０５２６】実施例７９ ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率６９％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７８．５

【０５２７】実施例８０ ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニ
ル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率７６％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７７．２

【０５２８】実施例８１ ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピ
リジン−２−イル−プロピル）−アミド： 収率７２％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５２９．５

【０５２９】実施例８２ ７−［（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率７５％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４９．１

【０５３０】実施例８３ ７−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率８１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５６３．５

【０５３１】実施例８４ ７−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン
−２−イル−プロピル）−アミド： 収率６４％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５１５．４

【０５３２】実施例８５ ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１
−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド： 収率７３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４３．３

【０５３３】実施例８６ ７−［（４’−エチルスルファニル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率７７％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５９５．２

【０５３４】実施例８７ ７−［（４’−エチルスルファニル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド： 収率７７％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４７．３

【０５３５】実施例８８ ７−（２−ナフタレン−２−イル−ベンゾイルアミノ）
−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２
−イル−メチル）−アミド： 収率７６％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５８５．０

【０５３６】実施例８９ ７−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−
ベンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率８４％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７９．８

【０５３７】実施例９０ ７−［（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド：収率
９．４％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５６３．４

【０５３８】実施例９１ ７−［（２’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率４３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４９．３

【０５３９】実施例９２ ７−［（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
ド： 収率６９％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５６７．４

【０５４０】実施例９３ ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率６３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７７．４

【０５４１】実施例９４ ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
ジン−２−イル−プロピル）−アミド： 収率６１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５３１．３

【０５４２】実施例９５ ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率６０％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５８０．４

【０５４３】実施例９６ ７−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イ
ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率５９％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７７．３

【０５４４】実施例９７ ７−［（４’−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率８０％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５９１．０

【０５４５】実施例９８ ７−［（４’−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
ジン−２−イル−プロピル）−アミド： 収率４７％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４５．４

【０５４６】実施例９９ ７−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率７９％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６０７．４

【０５４７】実施例１００ ７−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
ジン−２−イル−プロピル）−アミド： 収率５６％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５５９．４

【０５４８】実施例１０１ ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）
−アミド： 収率４６％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５６８．７

【０５４９】実施例１０２ ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド： 収率４１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６６１．５

【０５５０】実施例１０３ ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−
アミド： 収率５６％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６１６

【０５５１】実施例１０４〜１２１の標記化合物も実施
例７１に記載したのと類似の手順に従って製造した。

【０５５２】実施例１０４ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
イル−メチル）−アミド： 収率６８％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７１．９

【０５５３】実施例１０５ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド： 収率２５％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７１．０

【０５５４】実施例１０６ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
イル−プロピル）−アミド： 収率２％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５２２．９

【０５５５】実施例１０７ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニ
ル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率６８％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６０１．０

【０５５６】実施例１０８ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率５０％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６０１．６

【０５５７】実施例１０９ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（１−ピ
リジン−２−イル−プロピル）−アミド： 収率４０％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５５３．２

【０５５８】実施例１１０ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率７１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５８３．９

【０５５９】実施例１１１ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド： 収率２４％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５８２．９

【０５６０】実施例１１２ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド： 収率６０％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５３４．８

【０５６１】実施例１１３ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド： 収率５８％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６１３．８

【０５６２】実施例１１４ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
−メチル）−アミド： 収率９５％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６１２．４

【０５６３】実施例１１５ ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロ
ピル）−アミド： 収率７９％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５６４．７

【０５６４】実施例１１６ ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
リン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド： 収率７２％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４６．１

【０５６５】実施例１１７ ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
−メチル）−アミド： 収率５３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５４５．１

【０５６６】実施例１１８ ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロ
ピル）−アミド： 収率９３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺４９７．３

【０５６７】実施例１１９ ７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−
２−イル−メチル）−アミド： 収率８２％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７６．０

【０５６８】実施例１２０ ７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率５７％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７４．４

【０５６９】実施例１２１ ７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−
２−イル−プロピル）−アミド： 収率９７％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５２６．８

【０５７０】実施例１２２ ７−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンゾイル
アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−
２−イル−メチル）−アミド：２−ベンジルオキシ−３
−メトキシ安息香酸（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏ
ｌ）、塩化チオニル（５ｍｌ）、及び１滴のジメチルホ
ルムアミドの混合物を還流下で２時間加熱した。塩化チ
オニルを真空下で除去し、微量は塩化メチレンの添加及
び該溶液の真空下での濃縮により除去した。得られた２
−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイルクロリドを
クロロホルム中に溶解し、当該溶液を、７−アミノ−キ
ノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メ
チル）−アミド（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）（ＤＩＭＡＰ）
（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０
６８ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム中溶液に
室温で滴下添加した。得られた溶液を還流下で３時間加
熱し、次いで室温に冷却させて真空下で濃縮乾固させ
た。残渣を酢酸エチルに溶解して水、塩水の順で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮乾
固させた。残渣（９６０ｍｇ）をシリカゲル上カラムク
ロマトグラフィーにより９８：２のクロロホルム／メタ
ノールで溶離して精製し、標記化合物を固体として得た
（４０．３ｍｇ、収率３４％）。

【０５７１】実施例１２３〜１３１の標記化合物も実施
例１２２に記載したのと類似の手順に従って製造した。

【０５７２】実施例１２３ ７−（２−シクロペンチルエトキシ−３−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率６２％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６０２．３

【０５７３】実施例１２４ ７−［３−メトキシ−２−（４，４，４−トリフルオロ
−ブトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カ
ルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
ド： 収率６３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６１６．１

【０５７４】実施例１２５ ７−［３−メトキシ−２−（３−メチル−ブトキシ）−
ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−
ピリジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率６５％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７６．３

【０５７５】実施例１２６ ７−（２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシ−ベン
ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率５３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７４．１

【０５７６】実施例１２７ ７−（２−シクロペンチルメトキシ−３−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
リジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率６５％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５８８．２

【０５７７】実施例１２８ ２−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
イル−メチル）−アミド： 収率７３％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５７６．０

【０５７８】実施例１２９ ７−（２−シクロヘキシルエトキシ−３−メチル−ベン
ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率４９％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６００．５

【０５７９】実施例１３０ ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メチル−ベン
ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率５１％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺５８６．３

【０５８０】実施例１３１ ７−（３−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−ベン
ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−アミド： 収率３６％。 ＭＳ（Ｍ＋１）⁺６０６．３

【０５８１】実施例１３２ （＋）−（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド： 工程１

【０５８２】

【化５０】

【０５８３】２，４−ジアミノベンズアルデヒド 窒素パージした、コンデンサ、機械式攪拌器、添加漏
斗、及び温度プローブ付き５リットル入り四つ口フラス
コに、３２５メッシュ鉄粉（ウィスコンシン州ミルウォ
ーキーのＡｌｄｒｉｃｈ社より入手可）（２２０ｇ、
３．９ｍｏｌ、８当量）、水（８００ｍＬ）、及び氷酢
酸（５ｍＬ）を加えた。１時間後、いくらかの発泡し、
温度が２８℃に上昇していた。別の容器に、２，４−ジ
ニトロベンズアルデヒド（９７ｇ、０．４９ｍｏｌ、１
当量）を１：１の氷酢酸／酢酸エチル（８００ｍＬ）中
に溶解した。２，４−ジニトロベンズアルデヒドはウィ
スコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ社より購
入可能である。約５ｍＬの２，４−ジニトロベンズアル
デヒド溶液を鉄混合物に滴下添加すると、泡が消散し
た。反応混合物を蒸気浴を用いて３５℃に温めた。これ
以上加熱せずに、残りのジニトロベンズアルデヒド溶液
を温度が５０℃未満に維持されるような速度で添加し
た。添加は６時間後に完了した。反応混合物を水（１
Ｌ）で希釈し、珪藻土（コネチカット州メリデンのＢＮ
Ｌ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｒｅａｇ
ｅｎｔｓ社）を加えた（１００ｇ）。反応混合物をさら
に３時間攪拌した。この時点で温度は２５℃に下がって
いた。ろ過により固体を除去した。有機層を分離し、水
性層を酢酸エチルで抽出した（３×４００ｍＬ）。次
に、抽出物を用いて最初のろ過で得られた固体を洗浄し
た。有機層を合わせて水（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液（３×４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有
機層をＭｇＳＯ₄及びＤａｒｃｏ Ｇ−６０（登録商
標）（活性炭；コネチカット州メリデンのＢＮＬ Ｆｉ
ｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ
社）（１０ｇ）上で乾燥させた。乾燥剤をろ過除去後、
有機層を真空下で濃縮してスラリーとし、１Ｌのヘキサ
ンで希釈した。沈殿した固体を吸引ろ過により回収し、
空気中で乾燥させて２，４−ジアミノベンズアルデヒド
（４８ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。

【０５８４】

【数６１】

【０５８５】工程２

【０５８６】

【化５１】

【０５８７】４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニルクロリド コンデンサ、機械式攪拌器、温度プローブを備え、２Ｍ
ＮａＯＨ水溶液スクラッバに接続された、窒素パージ
した３リットル入り四つ口フラスコに、トルエン（１
Ｌ）、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボン酸（２５０ｇ、０．９４ｍｏｌ、１当量）、及び
ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。４’−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボン酸は、ウィスコンシン州ミ
ルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ社より入手可能である。
溶液を６０℃に加熱し、塩化チオニル（１１０ｍＬ、
１．５ｍｏｌ、１．６当量）を温度が６５℃未満に維持
されるような速度で加えた。添加は３０分後に完了し、
反応を加熱還流した。４時間後加熱を中止し、反応を室
温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣
はこれ以上精製せずに次の工程に使用した。物質は室温
で結晶化し固体となった。

【０５８８】

【数６２】

【０５８９】工程３

【０５９０】

【化５２】

【０５９１】４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸（３−アミノ−４−ホルミル−フェニ
ル）−アミド 窒素パージした、機械式攪拌器及び温度プローブ付き１
２リットル入り三つ口フラスコに、ＴＨＦ（４．３Ｌ）
及び２，４−ジアミノベンズアルデヒド（５０ｇ、０．
３７ｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を−７０℃に冷却
後（ドライアイス／アセトン浴）、ポリ（４−ビニルピ
リジン）（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒ
ｉｃｈ社より入手可能、２５％架橋）（２１０ｇ）を加
えた。４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニルクロリド（１０５ｇ、０．３７ｍｏｌ、１当
量）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液を、温度が−６０℃未満に
維持されるような速度で加えた。淡橙色の反応混合物を
４時間かけて室温に温まらせたところ、暗赤色の反応混
合物となった。｛ＨＰＬＣの分析によれば、１８：１の
モノ−（リテンションタイム（ｒｔ）＝４．８分）：ジ
−（ｒｔ＝３．１分）アシル化生成物の混合物と、５％
の残存出発物質（ｒｔ＝１８．８分）であることがわか
った。カリフォルニア州パロアルトのＡｇｉｌｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ｚｏｒｂａｘ ＳＩＬ
（１５０ｍｍ）、２ｍＬ／分、９０：１０のヘキサン／
イソプロパノール、０．１％ジエチルアミン、２５０ｎ
ｍ、４０℃｝。反応を１ＮのＮａＯＨ（４５０ｍＬ）で
停止し、２５℃で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、
固体を酢酸エチルで洗浄し（５×２００ｍＬ）、合わせ
た有機層を真空中で濃縮して褐色油状物を得た。該油状
物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５Ｌ）中に溶解し、シリカゲル
（ニュージャージー州ギブスタウンのＥＭ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ社、２３０〜４００メッシュ、又は粒径０．０４〜
０．０６ｍｍ）（４１０ｇ）及びＤａｒｃｏ Ｇ−６０
（登録商標）（１０ｇ、ＢＮＬ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ社）を加えた。こ
のスラリーを１５分間攪拌してろ過した。シリカはＣＨ
₂Ｃｌ₂で洗浄した（５×２００ｍＬ）。合わせた有機層
を真空下で濃縮し、塩化メチレンを１：１のヘキサン／
ジイソプロピルエーテルで置き換えた。沈殿生成物を吸
引ろ過により回収し、空気中で乾燥させて４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３−アミ
ノ−４−ホルミル−フェニル）−アミド（４０ｇ、３０
％、ＨＰＬＣによれば４３：１のモノ：ビスアシル化
物）を淡黄色固体として得た。

【０５９２】

【数６３】

【０５９３】工程４

【０５９４】

【化５３】

【０５９５】７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（３−アミノ−４−ホルミル−フェニル）−アミド
（７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）及び３−ヒドロキ
シ−アクリル酸エチルエステル、ナトリウム塩（２．５
２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）の氷酢酸（７０ｍ
Ｌ、１０量）中溶液を８０℃で２時間加熱した。追加の
３−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル、ナトリウ
ム塩（２．５２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）を加
え、溶液を１５時間加熱した。再度追加の３−ヒドロキ
シ−アクリル酸エチルエステル、ナトリウム塩（１．２
６ｇ、９．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、溶液をさ
らに４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。
残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、有機層を
飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）及び１Ｎ
ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水
性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｄａｒｃｏ
Ｇ−６０（登録商標）（７ｇ）で処理した。固体をろ過
により除去し、ろ液を濃縮して粗７−［（４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得
た。これをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。

【０５９６】

【数６４】

【０５９７】工程５

【０５９８】

【化５４】

【０５９９】７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸 ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（８．４５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当
量）のＭｅＯＨ（８５ｍＬ）及びＴＨＦ（８５ｍＬ）中
溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（９１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ、５
当量）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌した。有機層
を真空下で除去し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で洗浄した。次に、水性層を濃ＨＣｌでｐＨ約４に酸性
化すると沈殿物が生成した。この混合物を４８時間攪拌
し、固体をろ過により回収して７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（４．５ｇ、２工程後５７
％）を黄色固体として得た。

【０６００】

【数６５】

【０６０１】工程６

【０６０２】

【化５５】

【０６０３】（＋）−（Ｓ）−７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２
−イル−メチル）−アミド ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−３−カルボン酸（１０ｇ、２
２．９ｍｍｏｌ、１当量）と塩化メチレン（１６８ｍ
Ｌ、１６．８量）の懸濁液に、（Ｓ）−フェニル−（２
−ピリジル）−メチルアミン、塩酸塩（６．５ｇ、２
９．８ｍｍｏｌ、１．３当量）、３−エチル−１−（３
−ジエチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロク
ロリド（ＥＤＡＣ）（５．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、
１．２当量）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢＴ）（３．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．０５当
量）を加えた。ジイソプロピルエチルアミンを滴下添加
した（１１．９７ｇ、９２．６ｍｍｏｌ、４．０４当
量）。得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。次に該
溶液を０．５Ｎの塩酸（３×８０ｍＬ）、飽和炭酸水素
ナトリウム（２×８０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム
（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ真空中で濃縮して（＋）−（Ｓ）−７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド（１２．
２ｇ、８８．４％）を得た。

【０６０４】実施例１３３ （＋）−（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド： 工程１

【０６０５】

【化５６】

【０６０６】４−クロロ−２−アミノベンズアルデヒド
還流冷却器と機械式攪拌器を備えた三つ口フラスコに、
４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ、１
３５ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（３７５ｍＬ）、
及び水（１００ｍＬ）を加えた。４−クロロ−２−ニト
ロベンズアルデヒドは、ノースカロライナ州シャーロッ
トのＰ．Ｈ．Ｔ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎ
ｃ．社より入手可能である。鉄粉（２２５メッシュ、ウ
ィスコンシン州ミルウォーキー、Ａｌｄｒｉｃｈ社）
（２２．６ｇ、４０５ｍｍｏｌ、３当量）と濃塩酸
（５．７ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え
た。このスラリーを８５℃で２時間加熱し、室温に冷却
して珪藻土を通してろ過し、エタノール（１００ｍＬ）
とトルエン（１００ｍＬ）で濯いだ。この溶液を分液漏
斗に移し、トルエン（３００ｍＬ）を加えた。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）と塩水（３
００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで濃縮して４−クロロ−２−アミノベンズアル
デヒド（１７．４ｇ、８３％）を黄色固体として得た。

【０６０７】

【数６６】

【０６０８】工程２

【０６０９】

【化５７】

【０６１０】７−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル ４−クロロ−２−アミノベンズアルデヒド（１５ｇ、９
６ｍｍｏｌ、１当量）と３−ヒドロキシ−アクリル酸エ
チルエステル、ナトリウム塩（６．６５ｇ、４８ｍｍｏ
ｌ、０．５当量）の氷酢酸（１７５ｍＬ）中溶液を還流
下で３時間加熱した。追加の３−ヒドロキシ−アクリル
酸エチルエステル、ナトリウム塩（６．６５ｇ、４８ｍ
ｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応を還流下でさらに
２．５時間加熱した。追加の３−ヒドロキシ−アクリル
酸エチルエステル、ナトリウム塩（４ｇ、２８．８ｍｍ
ｏｌ、０．３当量）を加え、反応を還流下でさらに１２
時間加熱した。追加の３−ヒドロキシ−アクリル酸エチ
ルエステル、ナトリウム塩（４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、
０．３当量）を加え、反応を還流下で４時間加熱した。
当該反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢
酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を
塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（登録商標））
（２０ｇ）で処理した。該混合物を珪藻土を通してろ過
した。シリカゲル（１５ｇ）（ニュージャージー州ギブ
スタウン、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ社、２３０〜４００メ
ッシュ、粒径０．０４〜０．０６ｍｍ）を溶液に加え、
３時間攪拌した。このスラリーをろ過し、トルエン（１
００ｍＬ）、次いでトルエン中１０％酢酸エチル（２０
０ｍＬ）で濯いだ。合わせた有機層を濃縮し、得られた
固体をイソプロパノール中で一晩攪拌して７−クロロ−
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、収率
１３％）を淡黄色粉末として得た。

【０６１１】

【数６７】

【０６１２】３−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステ
ル、ナトリウム塩は以下の手順で製造できる：ナトリウ
ムエトキシド（２５０ｇ、３．４９ｍｏｌ、１．５当
量）と酢酸エチル（７５０ｍＬ、４．２量）の２０℃ス
ラリーに、ギ酸エチル（１７８ｇ、２．３３ｍｏｌ、１
当量）を、外部冷却により内部温度を３５℃未満に保ち
ながら滴下添加した。得られた淡褐色のスラリーを室温
で４時間攪拌し、次いでヘキサン（２００ｍＬ、１．１
２量）で希釈した。オフホワイト色の固体を吸引ろ過に
より回収し、２０〜２５℃で真空下で乾燥させ、３−ヒ
ドロキシ−アクリル酸エチルエステル、ナトリウム塩
（２０４．４ｇ、６３．５％）を得た。

【０６１３】工程３

【０６１４】

【化５８】

【０６１５】７−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル ７−クロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ナトリウム
ｔ−ブトキシド（５７１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．
４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（１９．５ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、１ｍｏｌ％当
量）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェ
ニル（３０ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、４ｍｏｌ％当量）
を、磁気攪拌棒付き丸底フラスコに入れた。このフラス
コは窒素でフラッシュ洗浄した。ベンゾフェノンイミン
（７８３μＬ、４．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）とトル
エン（８．５ｍＬ）を加えた。このフラスコに還流冷却
器を取り付け、反応を１００℃で１２時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希
釈した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２
５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）、及
び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次いで活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０
（登録商標））（１ｇ）で処理した。この混合物を珪藻
土を通してろ過し、濃縮した。残渣を最少量のイソプロ
パノール（約２ｍＬ）中で攪拌して７−（ベンズヒドリ
リデン−アミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（１９９ｍｇ、１２％）を淡黄色固体として得
た。

【０６１６】

【数６８】

【０６１７】工程４

【０６１８】

【化５９】

【０６１９】７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル 濃塩酸（１ｍＬ、２．５量）を、７−（ベンズヒドリリ
デン−アミノ）−キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のエタ
ノール（４ｍＬ、１０量）中溶液に加えた。該溶液を室
温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル
（２０ｍＬ、５０量）中に溶解し、有機層を１Ｎの塩酸
で洗浄した（５×２５ｍＬ）。次に、合わせた水性層の
ｐＨを固体水酸化ナトリウムで約８に調整した。次に水
性層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して７−
アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１
５５ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。この粗固体
は所望であればヘキサン中６０％酢酸エチル中のシリカ
ゲル（ニュージャージー州ギブスタウン、ＥＭ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ社、２３０〜４００メッシュ）を用いたフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製でき
る。

【０６２０】

【数６９】

【０６２１】工程５

【０６２２】

【化６０】

【０６２３】７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル ７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（１１ｇ、５１ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロエタン
（２２０ｍＬ、２０量）、及びジイソプロピルエチルア
ミン（１３．１５ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ、２当量）の
混合物に、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２
−カルボニルクロリド（１７．３８ｇ、６１ｍｍｏｌ、
１．２当量）をジクロロエタン（３０ｍＬ、２．７量）
中に溶解した溶液をゆっくりと添加した。反応を一晩８
４℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１
Ｎの塩酸で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、水性層をジクロ
ロエタンで逆抽出した（１×１５０ｍＬ）。合わせた有
機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２×１５０ｍＬ）、水
（１５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム（２×１５０
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空下で濃縮して赤褐色の油状物を得た。
該油状物を熱トルエン（３２ｍＬ）とイソプロピルエー
テル（１６ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を攪拌しな
がら冷却させてベージュ色のスラリーを得た。固体をろ
過により回収して７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（１３．８ｇ、５８．４
％）を得た。

【０６２４】工程６

【０６２５】

【化６１】

【０６２６】７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸 ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（５０ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ、１当量）
とメタノール（７５０ｍＬ、１５量）の溶液に、１Ｎの
水酸化ナトリウム（２２０ｍＬ、４．４量）をゆっくり
添加した。室温で２時間攪拌後、反応を真空下で濃縮し
た。残渣に水（７５０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸（２５０
ｍＬ）を用いてｐＨを５．０に調整した。得られたスラ
リーを３０分間攪拌し、析出した固体をろ過により回収
し、真空下で乾燥させ、次いでメタノール（７５ｍＬ）
及び酢酸エチル（６７５ｍＬ）中に溶解した。該溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中でスラリー化し
た。固体をろ過により回収し、７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（２８．１ｇ、６０％）を
得た。

【０６２７】工程７

【０６２８】

【化６２】

【０６２９】７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３−カルボン酸
（１０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１当量）と塩化メチレン
（１６８ｍＬ、１６．８量）の懸濁液に、（Ｓ）−フェ
ニル−（２−ピリジル）−メチルアミン、塩酸塩（６．
５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．３当量）、３−エチル−
１−（３−ジエチルアミノピロピル）−カルボジイミド
ヒドロクロリド（ＥＤＡＣ）（５．３ｇ、２７．５ｍｍ
ｏｌ、１．２当量）、及びヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）（３．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．０
５当量）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１
１．９７ｇ、９２．６ｍｍｏｌ、４．０４当量）を滴下
添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。次
に該溶液を０．５Ｎの塩酸（３×８０ｍＬ）、飽和炭酸
水素ナトリウム（２×８０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリ
ウム（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ真空中で濃縮して（＋）−（Ｓ）−７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド（１２．
２ｇ、８８．４％）を得た。

【０６３０】実施例１３４ （＋）−（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド： 工程１

【０６３１】

【化６３】

【０６３２】４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸（３−ニトロ−フェニル）−アミド ３−ニトロアニリン（２８．８ｇ，２０９ｍｍｏｌ、１
当量）のＴＨＦ溶液（１０００ｍｌ，３５量 (volum
e)）へトリエチルアミン（７０ｍＬ，５００ｍｍｏｌ，
２．４当量）を加えた。３−ニトロアニリンはアルドリ
ッチ、ミルウォーキー、ＷＩから入手し得る。４’−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニルクロリ
ド（７１．３ｇ，２５０ｍｍｏｌ，１．２当量）のＴＨ
Ｆ溶液（２５０ｍｌ，３．５量 ）を３０分かけて滴加
した。この反応液を室温で４８時間撹拌した。得られた
スラリーを珪藻土により濾過し、濾液を濃縮した。水
（７００ｍＬ，２４量 ）を加え、スラリーを室温で１
２時間撹拌した。固形物を濾過して回収し、４０℃で真
空乾燥して、薄黄色の粉末として４’−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボン酸（３−ニトロ−フェ
ニル）−アミド（８０．７ｇ，１００％）を得た。

【０６３３】

【数７０】

【０６３４】工程２

【０６３５】

【化６４】

【０６３６】４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド ギ酸アンモニウム（１６．３ｇ，２５８ｍｍｏｌ，３当
量）、次いでＰｅａｒｌｍａｎ触媒［Ｐｄ（ＯＨ）₂］
（６．０３ｇ，４．３０ｍｍｏｌ，０．０５当量）を
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（３−ニトロ−フェニル）−アミド（３３．２ｇ，８
５．９ｍｍｏｌ，１当量）のイソプロパノール（３３０
ｍｌ，１０量 ）及び酢酸エチル（１７０ｍｌ，５量 ）
の溶液へ加えた。この混合液を３時間還流加熱した。冷
却後、この反応混合液にＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、
生成物の可溶化を促進した。この反応混合液を珪藻土に
より濾過し、濾液を濃縮して約１００ｍＬとした。酢酸
エチル（６００ｍＬ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え
た。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で有機層
を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
て、オフホワイト色の固形物として４’−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３−アミノ−フ
ェニル）−アミド（２８．７ｇ，９４％）を得た。

【０６３７】

【数７１】

【０６３８】工程３

【０６３９】

【化６５】

【０６４０】２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビ
ス（ジメチルイモニオプロパン−ビス（テトラフルオロ
ホウ酸塩） 還流コンデンサー及びメカニカルスターラーの付いた２
Ｌ量 の三つ口丸底フラスコへ、ブロモ酢酸（５０ｇ，
３６０ｍｍｏｌ，１当量）及びオキシ塩化リン（１００
ｍＬ，１．０８ｍｏｌ，３当量）を加えた。この溶液を
０℃へ冷却し、ＤＭＦ（１６７ｍＬ，２．１６ｍｏｌ，
６当量）を３０分かけて添加ロートより滴加した。得ら
れた溶液を３時間、１１０℃で加熱し、次いで０℃へ冷
やした。水性４８％テトラフルオロホウ酸のＭｅＯＨ溶
液（２００ｍＬ）を１時間かけてゆっくりと添加ロート
より加えた。この暗色の粘っこい溶液へイソプロパノー
ル（２００ｍＬ）を加えた。固形物が析出され、このス
ラリーを０℃で２時間撹拌した。濾過により固形物を回
収し、２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジ
メチルイモニオ）プロパン ビス（テトラフルオロホウ
酸塩）（９４．２ｇ，７３％）を薄黄色の固形物として
得た。

【０６４１】

【数７２】

【０６４２】工程４

【０６４３】

【化６６】

【０６４４】４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸（３−ホルミル−キノリン−７−イル）
−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（３−アミノ−フェニル）−アミド（６．５ｇ，１
８．２ｍｍｏｌ，１当量）及び２−ジメチルアミノメチ
レン−１，３−ビス（ジメチルイモニオ）プロパン ビ
ス（テトラフルオロホウ酸塩）（１９．５ｇ，５４．７
ｍｍｏｌ，３当量）のスラリーのエタノール（２００ｍ
Ｌ，３０量 ）溶液を２４時間還流加熱した。４時間加
熱した後、反応液は均質になった。この溶液を濃縮し、
残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ，１５量）及び１Ｎ ＨＣｌ
（１００ｍＬ，１５量 ）に溶かした。この反応混合液
を室温で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和
溶液（１００ｍＬ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ１０
０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム
で乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、（６．５ｇ，１当
量）、濃縮して４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボン酸（３−ホルミル−キノリン−７−イ
ル）−アミド（７．６５ｇ，１００％粗収率）を黄色の
泡沫として得た。この粗生成物は¹Ｈ−ＮＭＲでは不純
物がなかった(clean)ので、さらに精製せずに次の工程
に使用した。

【０６４５】

【数７３】

【０６４６】工程５

【０６４７】

【化６７】

【０６４８】７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
酸（３−ホルミル−キノリン−７−イル）−アミド
（７．６５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニ
トリル溶液（１００ｍＬ，１５量 ）へリン酸二水素カ
リウム水溶液（１．２５Ｍ，７２．８ｍＬ，９１ｍｍｏ
ｌ，５当量）、次いで亜塩素酸ナトリウム（６．１７
ｇ，５４．６ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。このスラリ
ーを室温で１２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液
（１Ｍ，７５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ，４．１当量）を加
え、生成したスラリーを室温で１５分間撹拌した。１Ｎ
ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを約３〜４にした。
水性の層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。
有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
約７５ｍＬの酢酸エチルとした。ヘキサン（約７５ｍ
Ｌ）をこのスラリーへ加え、生成したスラリーを室温で
２時間撹拌した。沈澱物を濾過して回収し、黄色の粉末
として、７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（６．３２ｇ，２工程で８０％）を得た。

【０６４９】

【数７４】

【０６５０】工程６

【０６５１】

【化６８】

【０６５２】（＋）−（Ｓ）−７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２
−イル−メチル）−アミド ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−３−カルボン酸（１０ｇ，２
２．９ｍｍｏｌ，１当量）及び塩化メチレン（１６８ｍ
ｌ，１６．８量 ）の懸濁液へ（Ｓ）−フェニル−（２
−ピリジル）−メチルアミン塩酸塩（６．５ｇ，２９．
８ｍｍｏｌ，１．３当量）、３−エチル−１−（３−ジ
エチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
ＡＣ）（５．３ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，１．２当量）、
及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３．
３ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。ジ
イソプロピルエチルアミン（１１．９７ｇ，９２．６ｍ
ｍｏｌ，４．０４当量）を滴加した。得られた溶液を室
温で１２時間撹拌した。次いでこの溶液を、０．５Ｎ塩
酸（３ｘ８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ８
０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（８０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して
（＋）−（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−
ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド（１２．２ｇ，８８．４％）を得た。

【０６５３】実施例１３５ フェニル−（２−ピリジル）−メチルアミンの分割：

【０６５４】

【化６９】

【０６５５】（Ｓ）−フェニル−（２−ピリジル）−メ
チルアミン、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢
酸塩 フェニル−（２−ピリジル）−メチルアミン（５０ｇ，
２７１ｍｍｏｌ，１当量）のイソプロパノール溶液（８
００ｍｌ，１６量 ）へ（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ
フェニル酢酸（２２．５ｇ，１３６ｍｍｏｌ，０．５当
量）を加えると、沈澱物が形成した。ラセミのフェニル
−（２−ピリジル）−メチルアミンは、Ａｌｆａ Ａｅ
ｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡから入手し得る。一
晩撹拌した後、沈澱物を回収して（Ｓ）−フェニル−
（２−ピリジル）−メチルアミン、（Ｓ）−（＋）−α
−メトキシフェニル酢酸塩を７５／２５の鏡像異性比と
して得た。回収した固形物を１６量 のイソプロパノー
ルで再結晶させると、この比が９５．３／４．７へ改善
した。１０量 のイソプロパノールでさらに再結晶させ
ると、この比が９９．６／０．４へ改善した。（Ｓ）−
フェニル−（２−ピリジル）−メチルアミン、（Ｓ）−
（＋）−α−メトキシフェニル酢酸塩を白色の固形物と
して単離した（１６．２ｇ，３４．２％）。

【０６５６】実施例１３６ （Ｓ）−フェニル−（２−ピリジル）−メチルアミン、
塩酸塩；

【０６５７】

【化７０】

【０６５８】（Ｓ）−フェニル−（２−ピリジル）−メ
チルアミン、塩酸塩 （Ｓ）−フェニル−（２−ピリジル）−メチルアミン、
（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸塩（１０ｇ，２８．
５ｍｍｏｌ，１当量）及びイソプロピルエーテル（１０
０ｍＬ，１０量 ）の混合物へ１Ｎ水酸化ナトリウム
（１．１４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。
この混合液を２つの透明な層が現れるまで撹拌した（１
時間）。この層を分離して、水層をイソプロピルエーテ
ル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、３５
〜４０℃で真空濃縮し、１００ｍＬとした。気体状のＨ
Ｃｌ（１．６ｇ，４４．４ｍｍｏｌ，３当量）を泡立て
ながらこの溶液へ入れると、すぐに白色の固形物が沈殿
した。この混合液をゆっくり揺すりながら１５時間撹拌
した後で、固形物を濾過により回収し、２時間５０℃で
真空乾燥して（Ｓ）−フェニル−（２−ピリジル）−メ
チルアミン、塩酸塩（５．０ｇ，９５．５％）を得た。

【０６５９】実施例１３７ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
Ｓ−（ジエチルカルバモイル−フェニル−メチル）−ア
ミド： 工程１

【０６６０】

【化７１】

【０６６１】Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンＩ（５ｇ，
１９．９ｍｍｏｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯ
Ｐ）（９．２８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）及びジエチルア
ミン（２．２６ｍＬ，２１．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液（７０ｍＬ）へ０℃でジイソプロピルエチルア
ミン（１０．４ｍＬ，５９．７ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め
た。混合液を室温で１時間撹拌した。この反応混合液を
５００ｍＬ量 の分離フラスコへ移し、エーテル（２０
０ｍＬ）で希釈した。この混合液を、１Ｎ ＨＣｌ（１
００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で連
続的に洗浄した。このエーテル分画を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮して無色の泡沫に
した。この泡沫を３０％酢酸エチルのヘキサン混合液に
溶かし、シリカゲルのパッドで濾過した。シリカゲルは
さらに３０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）で洗
浄した。濾液を濃縮して無色の固形物（６．０ｇ）を得
た。この固形物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０
ｍＬ）に溶かし、この混合液を室温で１．５時間撹拌し
た。この反応混合液を減圧濃縮し、塩酸塩としてＶ
（４．０ｇ，収率９８％）を得た。 工程２

【０６６２】

【化７２】

【０６６３】工程１からの化合物Ｖ（１．３４ｇ，６．
５２ｍＭ）、ＩＩＩ（２．３７ｇ，５．４ｍＭ）及びＰ
ｙＢｒＯＰ（２．５２ｇ，５．４ｍＭ）をＤＭＦ（６０
ｍＬ）に溶かした。この混合液を０℃に冷却し、次いで
ジイソプロピルエチルアミン（２．８２ｍＬ，１６．２
ｍＭ）で処理した。この混合液を０℃で３０分間撹拌
し、次いで室温まで温め、撹拌を２４時間続けた。この
混合液を水（２００ｍＬ）へ注入し、生じた沈殿物を真
空濾過により回収した。この固形物を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）に溶かし、混合液を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。４０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる、シリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーによりこの残渣を精製し、７
−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−Ｓ
−（ジエチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミ
ド（２．９２ｇ，８７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）６
２５（Ｍ＋１）。

【０６６４】実施例１３８ ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
Ｓ−（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−ア
ミド： 工程１

【０６６５】

【化７３】

【０６６６】Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンＩ（５ｇ，
１９．９ｍｍｏｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯ
Ｐ）（９．２８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）及びアミルアミ
ン（２．５４ｍＬ，２１．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液（７０ｍＬ）へ０℃でジイソプロピルエチルアミ
ン（１０．４ｍＬ，５９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め
た。混合液を室温で１時間撹拌した。この反応混合液を
５００ｍＬ量 の分離フラスコへ移し、エーテル（２０
０ｍＬ）で希釈した。この混合液を、１Ｎ ＨＣｌ（１
００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で連
続的に洗浄した。このエーテル分画を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮して無色の泡沫に
した。この泡沫を３０％酢酸エチルのヘキサン混合液に
溶かし、シリカゲルのパッドで濾過した。シリカゲルは
さらに３０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）で洗
浄した。濾液を濃縮して粘稠性の油状物（６．３７ｇ）
を得た。この油状物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液
（２０ｍＬ）に溶かし、この混合液を室温で１．５時間
撹拌した。この反応混合液を減圧濃縮し、塩酸塩として
ＩＩ（５．１ｇ，収率１００％）を得た。 工程２

【０６６７】

【化７４】

【０６６８】工程１からの化合物ＩＩ（１．６７ｇ，
６．５２ｍＭ）、ＩＩＩ（２．３７ｇ，５．４ｍＭ）及
びＰｙＢｒＯＰ（２．５２ｇ，５．４ｍＭ）をＤＭＦ
（６０ｍＬ）に溶かした。この混合液を０℃に冷却し、
次いでジイソプロピルエチルアミン（２．８２ｍＬ，１
６．２ｍＭ）で処理した。この混合液を０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温まで温め、撹拌を２４時間続けた。
この混合液を水（２００ｍＬ）へ注入し、生じた沈殿物
を真空濾過により回収した。この固形物を酢酸エチル
（１００ｍＬ）に溶かし、混合液を硫酸マグネシウムで
乾燥した。この混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーによりこの残渣を精製
し、７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸−Ｓ−（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）
−アミド（３．０３ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ）６３９（Ｍ＋１）。

【０６６９】以下の化合物は、上記に示したものと類似
の方法を使用して合成し得る：７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−
フェニル−メチル）−アミド；７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（ジエチルカルバモイル−
フェニル−メチル）−アミド；７−［（４’−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸−Ｓ−（ペンチルカルバモ
イル−フェニル−メチル）−アミド；７−［（４’−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸−Ｓ−（ジエチルカ
ルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；７−
［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−Ｒ−
（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミ
ド；７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸−Ｒ−（ジエチルカルバモイル−フェニル−メチル）
−アミド；２−メチル−７−［２−（５−トリフルオロ
メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−
キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−
エチル）−アミド；２−メチル−７−｛［２−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボ
ニル］−アミノ｝−キノリン−３−カルボン酸（１−ピ
リジン−２−イル−エチル）−アミド；２−エチル−７
−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；２−エ
チル−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリ
ン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
ル）−アミド；７−｛［６−メチル−２−（４−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニ
ル］−アミノ｝−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
ジン−２−イル−エチル）−アミド；７−［（６−メチ
ル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；７−［３−メ
チル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；及び
７−［３，５−ジメチル−２−（５−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
ル）−アミド。

【０６７０】バイオアッセイ 動物、特に、哺乳動物（例えば、ヒト）の代謝病（本明
細書中に詳述されるような）の治療における薬学的活性
物質としての本発明の化合物の有用性は、慣用的な検定
および下記の in vitro および in vivo の検定におけ
る本発明の化合物の活性によって示される。このような
検定は、本発明の化合物の活性を他の既知の化合物の活
性と比較することができる手段も提供する。これら比較
の結果は、投薬量レベルを決定するのに有用である。

【０６７１】アポＢ分泌阻害／ＭＴＰ阻害検定 アポＢの分泌を阻害するおよび／またはＭＴＰを阻害す
る本発明の化合物の能力は、次の、ＨｅｐＧ２細胞にお
けるアポＢの分泌を測定する細胞に基づく検定を用いて
決定することができる。

【０６７２】ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ，ＨＢ−８０６
５，マナッサス，ＶＡ）を、９６ウェル培養プレート中
の１０％ウシ胎児血清を加えたダルベッコ修飾イーグル
培地（成長培地；Gibco，グランド・アイランド，Ｎ
Ｙ）中において５％二酸化炭素を含有する給湿雰囲気中
で、それらが約７０％密集するまで成長させる。試験化
合物をジメチルスルホキシド中に１０〜２０ｍＭで溶解
させた後、それを成長培地中で１μＭまで希釈する。こ
の原液の連続１：１希釈を成長培地中で行い、各１００
μｌを、ＨｅｐＧ２細胞が入っている９６ウェル培養プ
レートのそれぞれのウェルに加える。２４時間後、成長
培地を集め、特異的酵素結合イムノソルベントアッセイ
（ＥＬＩＳＡ）によってアポＢおよび対照としてのアポ
ＡＩの濃度について検定する。阻害剤は、アポＡＩの分
泌に影響を与えることなく、培地中へのアポＢ分泌を減
少させる化合物として識別される。アポＢについてのＥ
ＬＩＳＡは、次のように行われる。ヒトアポＢに対する
単クローン性抗体（Chemicon，テメクラ，ＣＡ）を、リ
ン酸緩衝化生理食塩水／アジド（ＰＢＳ＋０．０２％Ｎ
ａアジド）中で５μｇ／ｍｌまで希釈し、１００μｌを
９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ Maxisorb， ロチェスタ
ー，ＮＹ）の各ウェルに加える。室温で一晩インキュベ
ーション後、その抗体溶液を取り出し、ウェルをリン酸
緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／アジドで３回洗浄する。
プラスチック上の非特異的部位は、ＰＢＳ／アジド中で
作られる１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
の溶液中でウェルを１〜３時間インキュベートすること
によって遮断される。ＨｅｐＧ２細胞からの成長培地の
いろいろな希釈液またはアポＢ標準（ＰＢＳ／アジド中
の０．００４％トゥイーン２０／１％ＢＳＡ中で作られ
る）１００μＬを各ウェルに加え、１８時間インキュベ
ートする。ウェルを吸引し、３回洗浄（ＰＢＳ中０．１
％トゥイーン２０）後、ヤギ抗ヒトアポＢ（Chemicon）
である二次抗体の１／１０００希釈１００μＬを加え
る。室温で３時間インキュベーション後、この溶液を吸
引し、それらウェルを再度上記のように３回洗浄する。
次に、アルカリ性ホスファターゼに結合したウサギ抗ヤ
ギＩｇＧ（Sigma，ミルウォーキー，ＷＩ）の１：１６
００希釈（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／２ｍＭ ＭｇＣｌ
₂中）１００μｌを各ウェルに加え、室温で１時間イン
キュベートする。吸引後、それらウェルを上記のように
４回洗浄し、２５ｍＭ重炭酸ナトリウム／２ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂、ｐＨ９．５中の１ｍｇ／ｍｌのリン酸ｐ−ニト
ロフェニル（ｐＮＰＰ；Sigma）１００μｌを各ウェル
に加え、２０〜３０分間インキュベート後、５０μＬの
０．２Ｎ ＮａＯＨの添加によってその反応を止める。
各ウェルの吸光度を４０５ｎｍで読み取り、６５０ｎｍ
でのバックグラウンドを差し引く。アポＢ濃度は、同様
の検定で平行して行われる精製ＬＤＬ標準から作成され
る標準曲線から計算される。アポＡＩは、アポＡＩの抗
体（Chemicon）をアポＢの抗体の代わりに用い且つ抗原
インキュベーションを室温の代わりに３７℃で行うこと
を除いて同様に測定される。

【０６７３】本発明の化合物の活性は、試験化合物がＭ
ＴＰ活性を直接的に阻害する場合に確認することもでき
る。化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、可溶性ヒトＭＴ
Ｐの存在下における供与小胞から受容小胞への放射性標
識トリグリセリドの阻害を観察することによって定量化
することができる。ＭＴＰを調製する手順は、Wetterau
および Zilversmit（Biochem.Biophys.Acta, 875:610
(1986)）の方法に基づく。簡単にいうと、−８０℃で凍
結されたヒト肝塊(liver chunk)を氷上で解凍し、細断
し、氷冷０．２５Ｍスクロースで数回洗浄する。引き続
きの工程は全て、氷上で行われる。Potter-Elvehjem Te
flon 乳棒を用いて、０．２５Ｍスクロース中の５０％
ホモジネートを調製する。そのホモジネートを、０．２
５Ｍスクロースを用いて１：１に希釈し、４℃において
１０，０００ｘｇで２０分間遠心分離する。そのペレッ
トをスクロース中に再懸濁させ、１０，０００ｘｇで２
０分間再度遠心分離する。それら上澄みを一緒にし、１
０５，０００ｘｇで７５分間の遠心分離によってミクロ
ソームをペレットにする。上澄みを傾瀉し、ミクロソー
ムペレットを最少量の０．２５Ｍスクロース中に懸濁さ
せ、０．１５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０を用いて出
発肝重量１ｇ当たり３ｍｌまで希釈する。この懸濁液を
１２画分に分け、１０５，０００ｘｇで７５分間遠心分
離する。上澄みを捨て、ミクロソームペレットを必要と
されるまで−８０℃で凍結貯蔵する。検定を行う前のＭ
ＴＰの調製については、解凍したペレットを、１２ｍｌ
の冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．４中に懸濁させ、１．２ｍｌ
の０．５４％デオキシコール酸塩（ｐＨ７．４）溶液を
混合しながら徐々に加えて、ミクロソーム膜を破壊させ
る。氷上で静かに混合しながら３０分間インキュベーシ
ョン後、その懸濁液を１０５，０００ｘｇで７５分間遠
心分離する。可溶性ＭＴＰタンパク質を含有する上澄み
を、検定用緩衝液（１５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，４０ｍ
Ｍ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０２％ ＮａＮ
₃，ｐＨ７．４）を４回取り替えて用いて２〜３日間透
析する。ヒト肝ＭＴＰを４℃で貯蔵し、使用直前に検定
用緩衝液を用いて１：５に希釈する。ＭＴＰ標品は、最
大３０日間までの貯蔵では、顕著な輸送(transfer)活性
減少を示さない。

【０６７４】リポソームは、窒素下において、４００μ
Ｍ卵ホスファチジルコリン（ＰＣ）、７５μＭウシ心臓
カルジオリピンおよび０．８２μＭ［¹⁴Ｃ］−トリオレ
イン（１１０Ｃｉ／ｍｏｌ）［New England Nuclear,
ボストン，ＭＡ］の検定用緩衝液中分散液の室温浴音波
処理によって調製される。クロロホルム中の脂質を、上
に概説された比率で一緒に混合した後、窒素流下で乾燥
後、検定用緩衝液を用いて水和させる。受容リポソーム
は、窒素下において、１．２ｍＭ ＰＣ、２．３μＭト
リオレインおよび３０ｐＭ［³Ｈ］−ＰＣ（５０Ｃｉ／
ｍｏｌ）の検定用緩衝液中分散液の室温浴音波処理によ
って調製される。供与および受容リポソームを、７℃に
おいて１６０，０００ｘｇで２時間遠心分離する。小ユ
ニラメラリポソームを含有する上澄みの上部８０％を注
意深く取り出し、輸送検定に用いられるまで４℃で貯蔵
する。

【０６７５】ＭＴＰ活性は、供与および受容小胞を可溶
性ＭＴＰおよび試験化合物と一緒に混合することによっ
て開始される輸送検定を用いて測定される。１００μｌ
の５％ＢＳＡ（対照）かまたは試験化合物含有５％ＢＳ
Ａに、５００μｌの検定用緩衝液、１００μｌの供与リ
ポソームおよび１００μｌの希釈ＭＴＰタンパク質を加
える。３７℃で４５分間インキュベーション後、検定用
緩衝液中５０％（ｗ／ｖ）ジエチルアミノエチル（ＤＥ
ＡＥ）セルロース懸濁液５００μＬを加えることによっ
てトリグリセリド輸送を止める。４分間撹拌後、ＤＥＡ
Ｅセルロースに結合した供与リポソームを、低速遠心分
離（３，０００ｘｇ；５分間）によって選択的に沈降さ
せる。受容リポソームを含有する上澄みのアリコートを
計数し、それら³Ｈおよび¹⁴Ｃ計数を用い、一次速度論
を用いて受容リポソームの回収パーセントおよびトリグ
リセリド輸送パーセントを計算する。試験化合物による
トリグリセリド輸送阻害は、試験化合物が存在しない対
照と比較される¹⁴Ｃ放射能の減少として示される。

【０６７６】ＭＴＰ阻害剤としての試験化合物の活性
は、次の手順によって in vivo で測定することもでき
る。雄マウス（２０〜３０ｇ，種々の系統）に、経口強
制飼養（０．２５ｍＬ／２５ｇ体重）によって、０．５
％メチルセルロース水溶液中に懸濁された試験化合物を
投与する。化合物溶液は、多数回でかまたは数日間にわ
たって、或いは、マウスを安楽死させる９０分前に１回
投与し、そして血清の調製用に採血する。その血清のト
リグリセリド濃度について、市販の酵素検定（トリグリ
セリドＧ；Wako Fine Chemicals，大阪，日本）によっ
て検定する。ＭＴＰ阻害剤は、ビヒクルを投与される対
照と比較して血清トリグリセリドを低下させるそれらの
能力によって識別される。

【０６７７】Ｌｐ（ａ）検定 本発明の方法の実施によるリポタンパク質（ａ）の血中
レベルの低下におけるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の有用
性は、Nassir ら，J.Biol.Chem., 273:17793-17800 (19
98) に開示されたプロトコルによって示すことができ、
そのプロトコルを下記に要約する。

【０６７８】パルスチェイス実験 トランスフェクションされたＨｅｐＧ２細胞を、Ｔ−２
５フラスコ中で９０％密集するまで成長させる。実験当
日に、それら細胞をリン酸緩衝化生理食塩水で２回洗浄
し、メチオニンもシステインも含まないＤＭＥＭ中にお
いて血清を用いることなく１時間プレインキュベート
し、２５０μＣｉ／ｍｌ Tran³⁵Ｓ標識およびアポＢ分
泌／ＭＴＰ阻害剤を含有する同培地中で４時間パルス標
識した後、３ｍＭシステインおよび１０ｍＭメチオニン
を含有する完全な培地中で最大１時間までチェイスす
る。アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤をジメチルスルホキシド
中に１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させ、細胞と一緒に
インキュベーションする直前に、培地中で適当な濃度ま
で希釈する。対照細胞には、阻害剤を含まないジメチル
スルホキシドを与える。放射性標識後の適当な時点で、
培地を氷上で回収し、次のプロテアーゼインヒビター最
終濃度に調整する（１００ｍＭロイペプチン，４５０ｍ
Ｍアポプロチン，２ｍＭペプスタチン，１ｍＭフェニル
メチルスルホニルフルオリドおよび１ｍＭベンズアミジ
ン，Sigma, セント・ルイス，ＭＯから入手できる）。
それら細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水で３回洗浄
後、プロテアーゼインヒビターを含有し且つＨｅｐＧ２
細胞に関しては１００ｍＭε−アミノカプロン酸を含有
する冷溶解緩衝液（１００ｍＭトリス，ｐＨ８．０，１
００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＥＤＴＡ，１％トリト
ンＸ−１００，０．１％ＳＤＳ）中で溶解させる。細胞
溶解産物および培地を、４℃において１０，０００ｒｐ
ｍで５分間の遠心分離によって清澄にして細胞破片およ
び免疫沈降物を除去した後、以下に記載のように処理す
る。全タンパク質中への放射能の取込みは、細胞溶解産
物のトリクロロ酢酸沈降によって確認され、いずれの場
合にも、対照群と実験群との間に比較しうる値が示され
る。

【０６７９】免疫沈降法 培地および溶解産物両方を、プロテインＧ−アガロース
（Pharmacia, ピスカタウェイ，ＮＪ）と一緒の４℃で
２〜３時間のインキュベーションによって予め清澄にす
る。アリコートを、飽和量の抗アポ（ａ）、抗アポＢお
よびアポＡ−Ｉまたは抗アルブミン抗血清（Biodesign
International, ケネバンク，ＭＥ）を用いて免疫沈降
させる。４℃で一晩インキュベーション後、プロテイン
Ｇ−アガロースビーズを加え、インキュベーションを４
℃で更に２〜３時間続ける。遠心分離（１４，０００ｘ
ｇ；４分間）後、そのペレットを、免疫沈降洗浄用緩衝
液（５０ｍＭトリス，ｐＨ７．４，０．６５Ｍ ＮａＣ
ｌ，１０ｍＭ ＥＤＴＡ，１％トリトンＸ−１００，１
％デオキシコール酸ナトリウム，０１％ＳＤＳ）中で４
回、水中で２回洗浄し、ＳＤＳ試料用緩衝液（４％ＳＤ
Ｓ，２０％グリセロール，０．００１％ブロムフェノー
ルブルー，１２５ｍＭトリス，ｐＨ６．８および１００
ｍＭジチオトレイトール）中で１０分間沸騰させる。遠
心分離（１４，０００ｘｇ；４分間）後、その上澄み
を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびフルオログラフィーによっ
て分析する。

【０６８０】組合せ検定Ｉ 過剰のトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、
コレステロールエステルまたはグルコースの存在によっ
て生じる状態の治療におけるアポリポタンパク質Ｂ／ミ
クロソームトリグリセリド輸送タンパク質−グルコシダ
ーゼ阻害剤組合せの有用性は、Yamamoto ら，Metabolis
m, 48(3):347-354 (1999) によって記載の方法によって
示すことができる。

【０６８１】標準ラット飼料（Oriental Yeast, 東京，
日本）を微粉砕して微粉にし、ミクロソームトリグリセ
リド輸送タンパク質阻害剤（７５ｍｇ／１００ｇ飼料）
およびグルコシダーゼ阻害剤（７５ｍｇ／１００ｇ飼
料）またはリパーゼ阻害剤（７５ｍｇ／１００ｇ飼料）
を充分に混合する。粉末にされた試験化合物・飼料混合
物を、通常の外観を有するペレットの形に再構成する。
対照ラット用の飼料は、同様であるが、試験化合物を加
えることなく調製される。次に、Yamamoto ら，Metabol
ism, 48(3):347-354 (1999) に開示された実験プロトコ
ルに従い、体重、および血漿中のトリグリセリド、コレ
ステロール、グルコースおよびインスリンのレベルへの
薬物治療の効果を確認する。

【０６８２】被験動物は、実験の開始まで、標準ラット
飼料で飼育される。ＯＬＥＴＦ系統（Kawano ら，Diabe
tes, 41:1422-1428,1992）の雄の自発糖尿病ラットを、
１２週令（実験の開始点）で無作為に４群に分ける。群
１は、１２週令、すなわち、糖尿病の発症前から７２週
で実験を終了するまで、上記のＭＴＰ−グルコシダーゼ
阻害剤組合せ富化ラット飼料で飼育される。群２は、２
８週令まではＭＴＰ−グルコシダーゼ阻害剤組合せを含
まない標準飼料を与えられ、その後、すなわち、糖尿病
発症後、実験終了まで、ＭＴＰ−グルコシダーゼ阻害剤
組合せ富化飼料を与えられる。群３は、１２週〜２８週
令まで、ＭＴＰ−グルコシダーゼ阻害剤組合せ富化飼料
を含有する食餌で、その後７０週令まで、ＭＴＰ−グル
コシダーゼ阻害剤組合せ富化飼料を含まない標準ラット
飼料で飼育される。群４（対照群）は、ＭＴＰ−グルコ
シダーゼ阻害剤組合せを含まない標準ラット飼料を与え
られる。

【０６８３】いずれの群も、実験中を通して、食物およ
び水を任意に摂取することが許される。被験動物は、週
１回基準で体重測定され、食物摂取量は、二週間毎に４
８時間にわたり、満杯の食物容器を秤量後、４８時間後
にその食物容器を再度秤量してこぼれた量を補正するこ
とによって決定される。平均食物摂取量は、ケージ当た
りの消費された食物量として概算される。被験動物は群
として飼育され、１ケージに２匹収容されるので、４８
時間に得られる値を４で割って、ラット１匹当たりの１
日食物消費量のおよその推定値を得る。

【０６８４】１２、２０、２８、３６、４４、５２、６
０および７０週令で、静脈内ブドウ糖負荷試験を一晩絶
食後に行う。被験動物を実験前に体重測定し、ペントバ
ルビタールナトリウム（腹腔内に５０ｍｇ／ｋｇ体重）
を用いて麻酔する。インスリン、グルコース、トリグリ
セリドおよびコレステロールの血清濃度の測定用の血液
試料採取直後に、ボーラス量のグルコース（２００ｍｇ
／ｋｇ体重）を右頸静脈に注射する。血液試料は、グル
コースおよびインスリンの血清濃度の測定用に、５分、
１０分、３０分および６０分に左頸静脈から再度採取す
る。

【０６８５】血清グルコース濃度は、グルコースキット
（Bondar ら，Clin.Chem.Acta., 20:586-590,(1974)）
を用いるグルコースオキシダーゼ法によって決定され
る。血清中インスリン濃度は、Morgan ら，Diabetes, 1
2:115-126,(1963) に記載の二重抗体法を用いるラジオ
イムノアッセイによって測定される。血清中のトリグリ
セリド（ＴＧ）およびコレステロール濃度は、商業的に
入手可能なキット（WakoＴＧおよびコレステロールキッ
ト；Wako Pure Chemical，東京，日本）を用いて酵素分
析される。

【０６８６】組合せ検定II 過剰のトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、
コレステロールエステルまたはグルコースの存在によっ
て生じる状態の治療におけるアポリポタンパク質Ｂ／ミ
クロソームトリグリセリド輸送タンパク質−グルコシダ
ーゼ阻害剤組合せの有用性は、Hogan ら，Internationa
l Journal of Obesity, 11, 補遺３，35-42,1987 によ
って記載の方法によって示すことができる。

【０６８７】１０週令の雄 Sprague-Dawley ラットに、
４７％ Purina ラット飼料、４４％コンデンスミルク、
８％トウモロコシ油から成る適度に高脂肪のエネルギー
密度の高い食餌（４．７ｋｃａｌ／ｇ；１９．７ｋＪ／
ｇ）を、１７週間任意に摂取させる。この食餌の主要栄
養素重量組成は、１４．５％脂肪、５３％炭水化物およ
び１５．８％タンパク質である。実験開始時に、これら
被験動物は、それ以前の１７週間の誘導期間にわたる体
重増加が、Purina ラット飼料食（４．５％脂肪）で飼
育された動物群（ｎ＝３６）での２５５±７ｇの増加に
対して４５５±１２ｇであるので、肥満していると判定
される。合計１６匹の動物（８１８±１３ｇ）をその実
験に用いるが、その半数には、アポリポタンパク質Ｂ／
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質−リパーゼ
阻害剤組合せを食餌混合物として２２日間、５５μmo
ｌ．ｋｇ体重（２７ｍｇ／ｋｇ）の平均１日量で与え
る。

【０６８８】体重および食物摂取量は、毎日監視する。
腸の脂肪吸収は、Comai ら，J.Nutrition, 108:826-835
によって記載のように、食餌および糞便の脂肪の重量
分析によって測定される。これらの測定用に、処置の８
日目および１９日目に始まる２回の別々の時に、３日間
にわたって糞便を集める。実験の最後に、肝および腹膜
後脂肪組織中での脂肪酸合成の in vivo 速度を、Trisc
ari ら，Lipids, 12:357-363 および Sperry ら，J.Bio
l.Chem., 187:97-106 の方法にしたがって［³Ｈ］Ｈ₂Ｏ
を用いて測定し、そして体幹(trunk)血を血清パラメー
ターの測定用に集める。

【０６８９】過剰のトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレ
ステロール、コレステロールエステルまたはグルコース
の存在によって生じる状態の治療における相乗作用の評
価のためのこれら方法の使用は、個々の試験化合物それ
ぞれに定量的用量反応曲線が存在する場合に適している
と考えられる。この場合、相乗的反応は、それぞれの単
一薬剤用量反応曲線に基づく具体的な用量における同じ
生体応答と比較される二つの薬剤の組合せを用いて得ら
れる相加的定量反応より大きい。

【０６９０】腸の脂肪吸収減少検定 本発明の方法の実施による腸の脂肪吸収の減少における
アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の有用性は、次のプロトコル
によって示される。

【０６９１】処置期間の開始時に１１．４５〜１２．４
５ｋｇ体重の健康な若い（１〜２歳）雄のビーグル成犬
（Marshall Farms, ノース・ローズ，ニューヨーク，Ｎ
Ｙ１４５１６）を試験対象として用いる。

【０６９２】試験化合物は、水溶性粉末として与えられ
る。経口強制飼養によって投与される投薬溶液は、無水
クエン酸（０．４ｇ／ｍｌ）および無水クエン酸ナトリ
ウム（０．１ｇ／ｍｌ）を用いて調製される０．０２５
Ｍクエン酸緩衝液（約ｐＨ＝３）を試験ビヒクルとして
用いて与えられる。その投薬溶液は、体重１ｋｇ当たり
１ｍｌを供給されるように、０．５ｍｇ／ｍｌ活性で調
製される。１４日間の順応期間後、１６日評価実験を行
う。

【０６９３】実験は、５匹のイヌを含む一群の被験動物
から成る。０日目および５〜１２日目に、それぞれのイ
ヌに、１回量として投与される投薬溶液を、毎投薬日の
０時に経管給餌によって与える。この後、１０ｍｌの水
で洗って、投薬溶液を全て確実に供給する。試験動物は
それぞれ、水および Pedigree Mealtime（登録商標）
（Kal Kan Foods,Inc., ベルノン，ＣＡ）乾燥飼料を、
実験中毎日、投薬後約１〜２時間、任意に摂取すること
が許される。

【０６９４】糞便検体は、２日目に開始して１６日目に
終わる毎日、約２４時間（±１時間）にわたって集め
る。そのように集められる糞便検体は、−２６℃〜−２
０℃で凍結し且つ貯蔵した後、糞便脂肪含量について分
析する。

【０６９５】糞便脂肪含量の重量分析には、Freidner
ら，Clin.Chem.Acta, 18:345-349 (1967) の方法の応用
を用いる。本来の手順の変更は、次の通りである。
（１）５ｇ糞便脂肪試料を秤量し、その試料を加える前
後に遠心管を秤量するよりもむしろ、風袋を計った５０
ｍｌ遠心管に入れる、および（２）振とうには、それら
遠心管を、塗料用振とう機上の塗料缶に直立させて入れ
るよりもむしろ、平台振とう機上に水平に置く。

【０６９６】必要な数の結晶皿（１試料につき３枚）を
秤量する（０．０００１ｇ精度まで）。糞便試料それぞ
れを室温で一晩解凍後、プラスチックバッグを介する操
作によって充分に混合して均一にする。次に、その試料
をバッグ中のまま約１ｃｍ厚さで平らにし、約２ｃｍｘ
３ｃｍの長方形に分割する。３個のアリコート（それぞ
れ約５ｇ）を試料全体のいろいろな部分から取り、それ
ぞれを、風袋を計った５０ｍｌ遠心管に入れる。それぞ
れのアリコートを秤量し（０．０１ｇ精度まで）、約１
０ｇのガラスビーズおよび無水エタノール中０．４％ア
ミルアルコール１０ｍｌを各管に加え、それら遠心管を
平台振とう機上において高速で１２分間水平に振とうす
る。それら試料を、３ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性
にし、３０ｍｌの石油エーテルを加える。それら管を上
記のように２分間振とう後、１，０００ｒｐｍで５分間
遠心分離して、相を分離させる。各管からの石油エーテ
ル層の２５ｍｌアリコートを、予め秤量された結晶皿に
入れる。更に２５ｍｌの石油エーテルを各遠心管に加
え、それら管を１〜２分間振とうさせ、上記のように遠
心分離する。もう一度、２５ｍｌの石油エーテル層を適
当な結晶皿に入れる。この工程を繰り返す。それら結晶
皿は、ティッシュペーパーで覆い、ヒュームフード中で
一晩放置して蒸発させる。翌朝、結晶皿＋乾燥残留物を
０．０００１ｇ精度まで秤量する。

【０６９７】糞便脂肪の計算は、次のように行う。 試料重量＝Ｓ 残留物重量（Ｒ）＝（結晶皿＋残留物）−（空の結晶
皿） 糞便脂肪（Ｆ）＝Ｒ／Ｓ（単位はグラム脂肪／グラム体
重である） 全脂肪＝Ｆｘ糞便塊の全グラム

【０６９８】食物摂取量減少検定 本発明の方法の実施による食物摂取量の減少におけるア
ポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の有用性は、次のプロトコルに
よって示される。

【０６９９】処置期間の開始時に１１．４５〜１２．４
５ｋｇ体重の健康な若い（１〜２歳）雄のビーグル成犬
（Marshall Farms, ノース・ローズ，ニューヨーク，Ｎ
Ｙ１４５１６）を試験対象として用いる。

【０７００】試験化合物は、水溶性粉末として与えられ
る。経口強制飼養によって投与される投薬溶液は、無水
クエン酸（０．４ｇ／ｍｌ）および無水クエン酸ナトリ
ウム（０．１ｇ／ｍｌ）を用いて調製される０．０２５
Ｍクエン酸緩衝液（約ｐＨ３）を試験ビヒクルとして用
いて与えられる。その投薬溶液は、体重１ｋｇ当たり１
ｍｌを供給されるように、０．５ｍｇ／ｍｌ活性で調製
される。１４日間の順応期間後、１６日評価実験を行
う。

【０７０１】実験は、５匹のイヌを含む一群の被験動物
から成る。０日目および５〜１２日目に、それぞれのイ
ヌに、１回量として投与される投薬溶液を、毎投薬日の
０時に経管給餌によって与える。この後、１０ｍｌの水
で洗って、投薬溶液を全て確実に供給する。試験動物は
それぞれ、水および Pedigree Mealtime（登録商標）
（Kal Kan Foods,Inc., ベルノン，ＣＡ）乾燥飼料を、
実験中毎日、投薬後約１〜２時間、任意に摂取すること
が許される。

【０７０２】食物摂取量の減少は、毎日、各２４時間の
消費時間の終わりに給餌する前に、個々の餌用ボールを
秤量することによって定量化される。給餌する前の空の
ボールの重量と２４時間の消費時間の終わりにボールに
残っている餌の量との差は、試験化合物に起因する食物
摂取量の減少を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 409/12 409/12 (72)発明者 アーネスト・セイイチ・ハマナカ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロトン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ロジャー・ベンジャミン・ラッゲリ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロトン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ダグラス・ポール・ウィルソン アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロトン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (56)参考文献 米国特許5919795（ＵＳ，Ａ) 米国特許5760246（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 215/54 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 405/12 C07D 409/12 A61K 31/47 A61K 31/4709 A61K 45/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (29)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式Ｉの化合物、又はそれらの立体異性
   体もしくは製薬的に許容し得る塩。 【化１】 （ここで、 各々のＲ^a及びＲ^bは、独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₈アルキ
   ルであり； 各々のｎは、独立に、０、１、２又は３であり； 各々のＸは、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロ
   アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
   シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテ
   ロシクロアルキルであり； Ｒ¹は水素又はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり；かつＲ²は水
   素、−（ＣＲ^aＲ^a）_n−Ｘ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ
   ₈置換アルキル、 【化２】 であるか、又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合する窒素原
   子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を含む３ないし７
   員ヘテロシクロアルキル環を形成する。）
2. 【請求項２】Ｒ^bが水素である請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｒ^bが水素であり、かつＲ¹が水素である請
   求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ^bが水素であり； Ｒ¹が水素であり； Ｒ²が 【化３】 又は−Ｃ（Ｒ^aＲ^a）_n−Ｘであり；かつ各々のＸが、独
   立に、アリール又はヘテロアリールである、 請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】アリールがフェニルであり、かつヘテロア
   リールがピリジルである請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ²が−Ｃ（Ｒ^aＲ^a）_n−Ｘであり、 各々のＲ^aが、独立に、メチル、エチル又は水素であ
   り；かつＸがフェニル又はピリジル、 である請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ^bが水素であり； Ｒ¹が水素であり； Ｒ²が 【化４】 であり、かつ各々のＸが、独立に、フェニル又はピリジ
   ルである、 請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】下記式Ｉの化合物、又はそれらの立体異性
   体もしくは製薬的に許容し得る塩。 【化５】 （ここで、 Ｒ^bは水素であり； Ｒ¹は水素であり； Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｑ、 【化６】 であって、各々のＱは、独立に、フェニル、ピリジル、
   置換フェニル、置換ピリジル、シクロアルキル、又はヘ
   テロシクロアルキルであり；かつｎは０、１、２、又は
   ３である。）
9. 【請求項９】Ｑが置換フェニル又は置換ピリジルであ
   り、その置換基が−ＯＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
   キル又はハロゲンから選択される、請求項８に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】下記化合物。 【化７】
11. 【請求項１１】下記化合物。 【化８】
12. 【請求項１２】下記化合物。 【化９】
13. 【請求項１３】下記化合物。 【化１０】
14. 【請求項１４】下記化合物。 【化１１】
15. 【請求項１５】下記化合物。 【化１２】
16. 【請求項１６】化合物： ７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
    チルエステル；又は７−［（４’−トリフルオロメチル
    −ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
    −３−カルボン酸。
17. 【請求項１７】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド、エタンス
    ルホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド、ビス−エ
    タンスルホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド、
    エタンスルホネート； （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
    ミド； （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
    ミド、エタンスルホネート； （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
    ミド、ビス−エタンスルホネート； （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
    ミド； （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
    ミド、エタンスルホネート；もしくは７−［（４’−ト
    リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
    ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
    ン−２−イル−メチル）−アミド、ビス−エタンスルホ
    ネート、又はそれらの立体異性体もしくは製薬的に許容
    し得る塩。
18. 【請求項１８】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミ
    ド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸プ
    ロピルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シ
    クロペンチルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−フェニル−プロピル）−アミド； （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、エタンスル
    ホネート；もしくは７−［（４’−トリフルオロメチル
    −ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
    −３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
    エタンスルホネート、又はそれらの立体異性体もしくは
    製薬的に許容し得る塩。
19. 【請求項１９】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド； （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
    ド； （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
    ド、エタンスルホネート； （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
    ド； （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド
    エタンスルホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド、エタ
    ンスルホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （ピリジン−２−イルメチル）−アミド、エタンスルホ
    ネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、エタン
    スルホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
    チルアミド、エタンスルホネート；もしくは７−
    ［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
    ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ブチル
    アミド、エタンスルホネート、又はそれらの立体異性体
    もしくは製薬的に許容し得る塩。
20. 【請求項２０】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （チオフェン−２−イルメチル）−アミド、エタンスル
    ホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−ア
    ミド； （Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド； （Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミドエ
    タンスルホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミドエタンス
    ルホネート； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ア
    ミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベ
    ンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４
    −メトキシ−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４
    −クロロ−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４
    −メチル−ベンジルアミド；もしくは７−［（４’−ト
    リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
    ミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロプロピルメチ
    ル−アミド、又はそれらの立体異性体もしくは製薬的に
    許容し得る塩。
21. 【請求項２１】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４
    −フルオロ−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸イ
    ソプロピル−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベ
    ンズヒドリル−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シ
    クロプロピルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    ［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミ
    ド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
    −メチル−ベンジルアミド；もしくは７−［（４’−ト
    リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
    ミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−メトキシ−ベン
    ジルアミド、又はそれらの立体異性体もしくは製薬的に
    許容し得る塩。
22. 【請求項２２】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
    −クロロ−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
    −フルオロ−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
    −フルオロ−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
    −メチル−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
    −メトキシ−ベンジルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２
    −クロロ−ベンジルアミド； ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−キノリン−
    ７−イル］−アミド； ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−キノリン−
    ７−イル］−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ジ
    エチルアミド；もしくは４’−トリフルオロメチル−ビ
    フェニル−２−カルボン酸［３−（ピペリジン−１−カ
    ルボニル）−キノリン−７−イル］−アミド、又はそれ
    らの立体異性体もしくは製薬的に許容し得る塩。
23. 【請求項２３】下記式IIの化合物、又はそれらの立体異
    性体もしくは製薬的に許容し得る塩。 【化１３】 （ここで、 各々のＲ³は、独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ
    り； 各々のＲ^Qは、独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ
    り； Ａは 【化１４】 【化１５】 であり； ＸはＯ又はＳであり； ｎは０ないし６であり； 各々のＲ^bは、独立に、水素、−ＣＦ₃、−ＯＣ₁−Ｃ₆ア
    ルキル、ハロ、−ＳＨ、−ＳＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニ
    ル、又は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｂは水素、 【化１６】 であるか、又はＢ及びＲ^Qは、それらが結合する窒素原
    子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を含むヘテロシク
    ロアルキル環を形成し； 各々のＲは、独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ
    り； 各々のＹは、独立に、フェニル、置換フェニル、ピリジ
    ル又は置換ピリジルであり、ここで、あらゆる置換基は
    −ＣＦ₃、ハロ、−ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は−Ｃ₁−Ｃ
    ₆アルキルから独立に選択され；かつｍは０ないし５で
    ある。）
24. 【請求項２４】Ａが 【化１７】 である請求項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】各々のＲ^Qが水素である請求項２３に記
    載の化合物。
26. 【請求項２６】Ｒ³が水素である請求項２３に記載の化
    合物。
27. 【請求項２７】Ｂが 【化１８】 であり、かつ各々Ｙが、独立に、フェニル又はピリジル
    である請求項２３に記載の化合物。
28. 【請求項２８】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    ［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミ
    ド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベ
    ンジル−エチル−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （３−フェニル−プロピル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エ
    チル−ピリジン−２−イルメチル−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸フ
    ェネチル−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸フ
    ェニルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （２−メトキシ−エチル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸イ
    ンダン−１−イルアミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （３，３−ジフェニル−プロピル）−アミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    ［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミ
    ド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （４−フェニル−ブチル）−アミド； ［Ｒ］−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸［（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−
    イル−メチル］−アミド； ［Ｓ］−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸［（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−
    イル−メチル］−アミド； ２−メチル−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフ
    ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
    カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド； ［Ｓ］−２−メチル−７−［（４’−トリフルオロメチ
    ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
    ン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−
    メチル）−アミド； ［Ｒ］−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
    ン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−
    カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−ア
    ミド； ［Ｒ］−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
    ン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−
    カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
    ド； ［Ｓ］−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
    ン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−
    カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）
    −アミド； ［Ｒ］−７−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イ
    ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド； ［Ｒ］−７−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イ
    ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド； ［Ｓ］−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェ
    ニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノ
    リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
    −メチル）−アミド； ［Ｒ］−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェ
    ニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノ
    リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
    ル）−アミド； ［Ｒ］−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−フェ
    ニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノ
    リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロ
    ピル）−アミド； ［Ｒ］−７−［（２−ｐ−トリル−ピリジン−３−カル
    ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
    ピリジン−２−イル−エチル）−アミド； ［Ｒ］−７−｛［２−（４−イソプロピル−フェニル）
    −ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−
    ３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
    アミド； ［Ｒ］−７−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニ
    ル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリ
    ン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
    ル）−アミド； ［Ｒ］−７−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピ
    リジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３−
    カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
    ド； ［Ｒ］−７−｛［２−（４−エチル−フェニル）−ピリ
    ジン−３−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−３−カ
    ルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
    ド； ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フ
    ェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
    ノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イ
    ル−メチル）−アミド； ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
    ノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プ
    ロピル）−アミド； ７−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
    ノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メ
    チル）−アミド； ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
    −アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
    −アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン
    −２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
    −アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン
    −２−イル−プロピル）−アミド； ７−（２−ベンゾフラン−２−イル−ベンゾイルアミ
    ノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン
    −２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
    ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
    ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニ
    ル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボ
    ニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピ
    リジン−２−イル−プロピル）−アミド； ７−［（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
    −アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カルボニル）
    −アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−エチル−ビフェニル−２−カルボニル）
    −アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン
    −２−イル−プロピル）−アミド； ７−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１
    −ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド； ７−［（４’−エチルスルファニル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−エチルスルファニル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド； ７−（２−ナフタレン−２−イル−ベンゾイルアミノ）
    −キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２
    −イル−メチル）−アミド； ７−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−ベ
    ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニ
    ル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カル
    ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
    ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（２’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）
    −アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−
    ２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
    酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
    ド； ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
    ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
    −ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
    ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
    ジン−２−イル−プロピル）−アミド； ７−［（４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
    ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
    ジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イ
    ル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニ
    ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
    −ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボニ
    ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
    ジン−２−イル−プロピル）−アミド； ７−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
    ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル
    −ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［（４’−ブトキシ−ビフェニル−２−カルボニ
    ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリ
    ジン−２−イル−プロピル）−アミド； ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
    −クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
    ３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）
    −アミド； ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
    −クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
    ３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
    ル）−アミド； ７−［（３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
    −クロメン−８−カルボニル）−アミノ］−キノリン−
    ３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−
    アミド； ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
    ノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
    イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
    ノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン
    −２−イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−ベンゾイルアミ
    ノ）−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−
    イル−プロピル）−アミド； ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
    ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニ
    ル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
    ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシ−ベ
    ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（１−ピ
    リジン−２−イル−プロピル）−アミド； ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
    メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
    メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
    ミド； ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
    メトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カル
    ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
    ド； ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
    メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
    リン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
    ル）−アミド； ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
    メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
    リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
    −メチル）−アミド； ７−［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
    メトキシ）−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−キノ
    リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロ
    ピル）−アミド； ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
    リン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチ
    ル）−アミド； ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
    リン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル
    −メチル）−アミド； ７−（２−ペンチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−キノ
    リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロ
    ピル）−アミド； ７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
    アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−
    ２−イル−メチル）−アミド； ７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
    アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリ
    ジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−（３−メトキシ−２−ペンチルオキシ−ベンゾイル
    アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−
    ２−イル−プロピル）−アミド； ７−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンゾイル
    アミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−
    ２−イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロペンチルエトキシ−３−メトキシ−ベ
    ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−［３−メトキシ−２−（４，４，４−トリフルオロ
    −ブトキシ）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カ
    ルボン酸（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
    ド； ７−［３−メトキシ−２−（３−メチル−ブトキシ）−
    ベンゾイルアミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジ−
    ピリジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロブチルメトキシ−３−メトキシ−ベン
    ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
    ジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロペンチルメトキシ−３−メトキシ−ベ
    ンゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピ
    リジン−２−イル−メチル）−アミド； ２−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−ベンゾイルアミ
    ノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリジン−２−
    イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロヘキシルエトキシ−３−メチル−ベン
    ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
    ジン−２−イル−メチル）−アミド； ７−（２−シクロヘキシルメトキシ−３−メチル−ベン
    ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
    ジン−２−イル−メチル）−アミド； ２−メチル−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピ
    リジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−
    ３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
    アミド； ２−メチル−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−
    フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−
    キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−
    エチル）−アミド； ２−エチル−７−［２−（５−トリフルオロメチル−ピ
    リジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−
    ３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
    アミド； ２−エチル−７−｛［２−（４−トリフルオロメチル−
    フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−
    キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−
    エチル）−アミド； ７−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−
    フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−
    キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−
    エチル）−アミド； ７−［（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフ
    ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
    カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミ
    ド； ７−［３−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピ
    リジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノリン−
    ３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−
    アミド； ７−［３，５−ジメチル−２−（５−トリフルオロメチ
    ル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−キノ
    リン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチ
    ル）−アミド； ７−（３−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−ベン
    ゾイルアミノ）−キノリン−３−カルボン酸（ジ−ピリ
    ジン−２−イル−メチル）−アミド、又はそれらの立体
    異性体もしくは製薬的に許容し得る塩。
29. 【請求項２９】化合物： ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミ
    ド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
    （ジエチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミ
    ド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
    Ｓ−（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−ア
    ミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
    Ｓ−（ジエチルカルバモイル−フェニル−メチル）−ア
    ミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
    Ｒ−（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−ア
    ミド； ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸−
    Ｒ−（ジエチルカルバモイル−フェニル−メチル）−ア
    ミド、又はそれらの製薬的に許容し得る塩。