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JP2003532710A - モチリンアンタゴニストとして有用な新規置換ジアミン誘導体 - Google Patents

モチリンアンタゴニストとして有用な新規置換ジアミン誘導体

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Publication number
JP2003532710A
JP2003532710A JP2001582295A JP2001582295A JP2003532710A JP 2003532710 A JP2003532710 A JP 2003532710A JP 2001582295 A JP2001582295 A JP 2001582295A JP 2001582295 A JP2001582295 A JP 2001582295A JP 2003532710 A JP2003532710 A JP 2003532710A
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JP
Japan
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alkyl
group
methyl
formula
heterocyclyl
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Application number
JP2001582295A
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Inventor
ジヨンソン，シグモンド・ジー
リベロ，ラルフ・エイ
Original Assignee
オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Publication date
Application filed by オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド filed Critical オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（I）の新規な置換ジアミン誘導体（式中、Ｒ?1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ａ、Ｙおよびｎは、明細書に記載する通りである）、およびそれらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造に使用する中間体に関する。より詳細には本発明の化合物は、胃腸逆流障害、肥満を導く摂食障害および過敏性腸症候群のような関連する症状および障害の処置に有用なモチリン受容体アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 関連出願との関係 本出願は、2000年5月5日に出願した米国特許仮出願第60/202,131号の優先権を
主張し、その内容は引用により本明細書に編入する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、新規な置換ジアミン誘導体、それらを含有する医薬組成物およびそ
れらの製造のための中間体に関する。より詳細には本発明の化合物は、胃腸逆流
障害、肥満を導く摂食障害および過敏性腸症候群のような関連する症状および障
害の処置に有用なモチリン受容体アンタゴニストである。
【０００３】 発明の背景 哺乳動物では栄養の消化および排泄物の排除は、胃腸系により制御されている
。この系では、生命維持の役割を果たし、そして薬剤発見の有力な標的である多
数の神経ペプチド、リガンド、酵素およびレセプターが存在する。これらの内因
性物質の生産または応答を改質することは、下痢、吐き気、および腹部の急激な
激痛のような生理学的応答に対して効果を有することができる。胃腸系に影響を
及ぼす内因性物質の１例がモチリンである。
【０００４】 モチリンは22アミノ酸のペプチドであり、多数の種の胃腸系で生産される。こ
のペプチドの配列は種毎に変動するが、大きな類似性が存在する。例えばヒトの
モチリンおよびブタのモチリンは同一である；イヌおよびウサギから単離したモ
チリンはそれぞれ５および４個のアミノ酸が異なる。モチリンはイヌ、ウサギお
よびヒトの胃組織ならびにウサギの結腸で平滑筋の収縮を誘導する。局所的な胃
腸の腸組織とは別に、モチリンおよびその受容体は他の領域でも見いだされた。
例えばモチリンは循環している血漿中に見い出され、ここでモチリン濃度の上昇
は、イヌおよびヒトの絶食中に起こる胃の効果と関係した。Itoh,Z et al.,Scan d.J.Gastroenterol .11:93-110(1976);Vantrappen,G.et al.,Dig.Dis Sci 24,497
-500(1979)。さらにモチリンがヒトの静脈内に投与された時、胃を空にし、そし
て消化ホルモンの放出を増すことが見い出された。Christofides,N.D.et.al.Gas troenterology 76:903-907,1979． モチリン自体とは別に、モチリン受容体のアゴニストであり、そして胃腸を空
にする他の物質が存在する。これら作用物質の１つはエリスロマイシンである。
エリスロマイシンは有用な薬剤であるが、大変多くの患者が薬剤の胃腸の副作用
に罹っている。研究では、エリスロマイシンはモチリン自体に匹敵する生物学的
応答を現し、したがって慢性の特発性腸偽-閉塞および胃不全麻痺の処置に有用
となり得ることが示された。Weber,F.et al.,The American Journal of Gastroe nterology ,88:4,485-90(1993)。
【０００５】 モチリンおよびエリスロマイシンは、モチリン受容体のアゴニストであるが、
この受容体のアンタゴニストの必要性もある。モチリン アゴニストに付随する
吐き気、腹部の急激な激痛および下痢は、望ましくない生理学的な出来事である
。モチリンにより誘導される上昇した消化管の運動は、過敏症腸症候群および食
道逆流のような疾患に関連する。したがって研究者はモチリン アンタゴニスト
を探索してきた。
【０００６】 １つのそのようなアンタゴニストはOHM-11526である。これはウサギおよびヒ
トを含む多数の種において、モチリン受容体についてモチリンおよびエリスロマ
イシンの両方と競合するブタのモチリンに由来するペプチドである。さらこのペ
プチドはインビトロのウサギモデルにおいて、エリスロマイシンおよびモチリン
の両方に応答する収縮性平滑筋のアンタゴニストである。Depoortere,I.et al., European Jouenal of Pharmacology ,286,241-47(1995)。この物質はそのモデル
では効力があるが（IC50 1.0nM）、これはペプチドであり、そしてそのままでは
消化管の酵素の作用を受け易いので経口薬剤としてはあまり役に立たない。Zen
Itoh.Molilin,xvi(1990).したがってモチリン アンタゴニストとして作用する別
の非ペプチド剤が望ましい。本発明の化合物はそのような作用物質である。
【０００７】 本発明の化合物は、既知のペプチド性モチリンアンタゴニストに匹敵する効力
および活性を持つ非ペプチド性モチリン アンタゴニストである。これらの化合
物は、インビトロでモチリン受容体部位についてモチリンおよびエリスロマイシ
ンと競合する。さらにこれらの化合物は、インビトロモデルでOHM 11526に匹敵
する活性および効力で、モチリンおよびエリスロマイシンにより誘導される平滑
筋の収縮を抑制する。
【０００８】 発明の要約 本発明は式（I）：
【０００９】
【化２１】
【００１０】 式中、 Ｒ1は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ジアリールアルキル
、ヘテロシクリル-アルキルおよび低級アルキルから成る群から選択され；ここ
で前述の基のアルキル、アリールまたはヘテルシクリル部分は、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコ
キシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、カルボキシおよびア
ルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されてもよく
； Ｒ2は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキルヘ
テロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、ジアリールアルキル、アミノアルキ
ル、トリ-ハロメチル、アリールアミノおよび低級アルキルから成る群から選択
され；ここで前述の基のアルキル、アリール、ヘテルシクリル-アルキル、ヘテ
ロシクリルまたはアミノ部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、ア
ルキルアミノ、フェニル、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアルコキシカ
ルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されてもよく； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立して、不存在であるか、またはCOおよびSO2か
ら成る群から選択され；ただし少なくとも１つのＸ1またはＸ2および少なくとも
１つのＸ3またはＸ4はCOまたはSO2であり； あるいはＲ1、Ｒ2およびＸ1は、（アミン窒素）と一緒に単環式または縮合二
環式もしくは三環式の２級アミン環構造を取ることができ：ここで単環式または
縮合二環式もしくは三環式の２級アミン環構造は、ハロゲン、オキソ、ニトロ、
シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、低
級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、カルボキシ、アセチルオキシ
、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルから独立
して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく； Ａは、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-ア
ルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル-ア
ルキル、アルキル-シクロアルケニル、アルキル-シクロアルキル-アルキル；ア
ルキル-アリール-アルキル、アルキル-アリール、アリール−アルキルおよびフ
ェニルから成る群から選択され；ここで各々の場合で、Ａ基はＲ7から選択され
る１以上の置換基で場合により置換されてもよく； ここでＲ7は、アルキル、トリ-ハロメチル、シクロアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、ジアリールアルキル、
アミノアルキルまたはアリールアミノから選択され；ここで前述の基のアルキル
、アリール、ヘテロシクリル-アルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ部分は、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、低級アル
コキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、フェニル、カルボ
キシおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換
されてもよく； ただしＡは、-1,3-シクロペンチル-1-エン-アルキルではなく； Ｒ3は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ジアリールアルキル
、ヘテロシクロ-アルキル、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、アリールアミノ
および低級アルキルから成る群から選択され；ここでアリール、ヘテロシクリル
、アラルキル、ジアリールアルキル、ヘテロシクリル-アルキル、アルキルアミ
ノ、アリールアミノまたは低級アルキル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、カ
ルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で
置換されてもよく； Ｙは、-O-、-NH-、-S-および-SO2-から成る群から選択され； ｎは、０から５の整数であり； Ｒ4は、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-アルキル-N-ア
ラルキル-アミノ、トリアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、オキソ-置換ヘテロシクリルおよ
び低級アルキル置換ヘテロシクリルから成る群から選択され； Ｒ5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、トリアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロ
メチル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される、 の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッ
ク形態を対象とする。
【００１１】 発明の詳細な説明 上記の一般的記載に関して、特定の一般式の化合物が好適である。
【００１２】
【化２２】
【００１３】 ここでｐおよびｔは１〜６の整数である。より好ましくは、Ｒ4は、水素、4-
モルホリニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-(1-メチルピ
ロリジニル)、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、ジ(メチル)アミノエチルオキ
シエチル、N-メチル-N-ベンジル-アミノ、ジ(メチル)アミノおよびジエチルアミ
ノから成る群から選択される。さらにより好ましくはＲ4は、水素、4-モルホリ
ニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、ジ(メチル)アミノお
よびジエチルアミノから成る群から選択される。さらにより好ましくはＲ4は、
水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルおよびジ(メチル)アミ
ノから成る群から選択される。最も好ましくはＲ4は、水素、4-モルホリニル、1
-ピロリジニルおよび1-ピペリジニルから成る群から選択される。
【００１４】 好ましくはＲ5は、水素および低級アルキルから成る群から選択される。より
好ましくＲ5は、水素およびメチルから成る群から選択される。
【００１５】 本発明の好適な態様は、一般式（I）： 式中、 Ｒ1が、水素、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル-アルキルか
ら成る群から選択され；ここでアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリ
ル-アルキルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ-ハロメチル、
ヒドロキシまたはニトロから独立して選択される１以上の置換基で置換されても
よく； Ｒ2が、アルキル、トリ-ハロメチル、アリール、アラルキル、アリールアミノ
、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリルお
よびヘテロシクリル-アルキルから成る群から選択され；ここでアリール、アラ
ルキルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン、低級アルコキシ、ニトロ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、フェニル、ジフェニルメチル、トリ-
ハロメチルまたはトリハロアルキルアセチルから独立して選択される１以上の置
換基で置換されてもよく； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、少なくとも１つのＸ1またはＸ2および少なくとも
１つのＸ3またはＸ4がCOまたはSO2となるように；独立して不存在であるかまた
はCOおよびSO2から成る群から選択され； Ａが、低級アルキル、アルキル-シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、
-シクロアルキル、-シクロアルケニル-、-シクロアルケニル-アルキル-および-
アリール-アルキル-から成る群から選択され；ここで前述の基のアルキル部分は
、アラルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置
換されてもよく； ただしＡは、-1,3-シクロペンチル-1-エン-アルキルではなく； Ｒ3が、水素、アリール、アラルキルおよびアリールアミノから成る群から選
択され；ここでアリールまたはアラルキル基は、ハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシまたはトリ-ハロメチルから独立して選択される１以上の置換基で置
換されてもよく； Ｙが、-O-であり； ｎが、０から３の整数であり； Ｒ4が、水素、ヘテロシクリル、オキソ-置換ヘテロシクリル、低級アルキル置
換ヘテロシクリル、ジ(低級アルキル)アミノ、N-低級アルキル-N-アラルキル-ア
ミノおよびジ(低級アルキル)アミノアルコキシアルキルから成る群から選択され
； Ｒ5が、水素および低級アルキルから成る群から選択される、 の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッ
グ形態である。
【００１６】 好適な態様であるのは、一般式（I）： 式中、 Ｒ1が、水素、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル-、ナフチル(Ｃ1-6)アルキルおよ
びヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル-から成る群から選択され、ここでヘテロ
シクリル基はピリジルから選択され、そしてここでフェニル、ナフチルまたはヘ
テロシクリル部分は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ-ハロメ
チル、ヒドロキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で場合により置
換されてもよく； Ｒ2が、(Ｃ1−Ｃ6)分枝もしくは非分枝アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ1−
Ｃ6)アルキル-、トリ-ハロメチル、フェニルアミノ-、ビフェニル、ジフェニル(
Ｃ1−Ｃ6)アルキル-、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル-アルキル、
ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル-から成る群から選択
され、ここでヘテロシクリル部分は、ナフチル、フリル、ピリジル、ピロリジニ
ルおよびチエニルから選択され、そしてここでフェニルまたはヘテロシクリル基
は、ハロゲン、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1-4)アル
キル、ヒドロキシ、フェニル、ジフェニルメチル、トリハロメチルおよびトリハ
ロアルキルアセチルから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、少なくとも１つのＸ1またはＸ2および少なくとも
１つのＸ3またはＸ4がCOまたはSO2となるように；独立して不存在であるかまた
はCOおよびSO2から成る群から選択され； Ａが、低級アルキル、低級アルキル-シクロアルキル、シクロアルキル-低級ア
ルキル、-シクロアルキル、-シクロアルケニル-、-シクロアルケニル-低級アル
キル-および-フェニル-低級アルキル-および-ベンジル-低級アルキルから成る群
から選択されるが、ただしＡは、-1,3-シクロペンチル-1-エン-アルキルではな
く； Ｒ3が、水素、フェニル、ベンジルおよびフェニルアミノ-から成る群から選択
され；ここでフェニルまたはベンジル部分は、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシおよびトリハロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されても
よく； Ｙが、-O-であり； ｎが、０から３の整数であり； Ｒ4が、水素、ヘテロシクリル、オキソ-置換ヘテロシクリル、低級アルキル置
換ヘテロシクリル、ジ(低級アルキル)アミノ、N-低級アルキル-N-アラルキル-ア
ミノ、および式：
【００１７】
【化２３】
【００１８】 ここでｐおよびｔは１〜６の整数である、 の部分から成る群から選択され； Ｒ5が、水素および低級アルキルから選択される、 の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩エステルおよびプロドラッグ
形態である。
【００１９】 本発明のさらに好適な態様は、一般式（I）： 式中、 Ｒ1が、水素、ベンジル、2-(フェニル)エチル、4-メチルベンジル、3-メトキ
シベンジル、3-ニトロベンジル、3-クロロベンジル、3-フルオロベンジル、4-ク
ロロベンジル、2,3-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,5-ジクロロベ
ンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、1-ナフチル
-メチル、2-ピリジル-メチルおよび4-(1-ヒドロキシ)ピリジルから成る群から選
択され； Ｒ2が、メチル、エチル、t-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、ベンジル、2-(フ
ェニル)エチル、3-(フェニル)プロピル、1-(フェニル)プロピル、3-カルボキシ-
n-プロピル、3-カルボキシ-3-メチル-n-ブチル、2,2-ジメチル-3-カルボキシ-n-
プロピル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2-ナフチル、フェニルアミ
ノ、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-フロオロベンジル、3-カル
ボキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベ
ンジル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、4-フルオロフェニル、2-(4-クロロフ
ェニル)エチル、3-ニトロフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、3,3
,3-トリフルオロプロパン-2-オイル、ジフェニルメチル、4-ビフェニル、3-カル
ボキシメチル-1,2,2-トリメチル-シクロペンチル、シクロペンチルエチル、(1-
カルボキシメチル-シクロペンチル)-メチル、2-フリル、2-ピリジル-(2-エチル)
、1-ピロリジニル-(2-エチル)、2-チエニルメチルおよび2-チエニルエチルから
成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
COまたはSO2となるように；独立して不存在であるかまたはCOおよびSO2から成る
群から選択され； Ａが、1,2-エチル、1,3-プロピル、1,4-ブチル、2-メチル-1,3-プロピル、1,1
-ジメチル-(1,3-プロピル)、2-シクロペンチル-1,3-n-プロピル、1S,3R-シクロ
ペンチル-メチル、1,2-シクロペンテ-1-エニル、1,4-シクロペンチル-2-エン-メ
チル、メチル-1,3-シクロヘキシル、1,2-シクロヘキシル-メチル-、1,3-シクロ
ヘキシル-メチル-、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-、1R,3S-シクロヘキシル-メ
チル-、1,4-シクロヘキシル-メチル-、1,2-シクロヘキセ-4-エニル、1,3-フェニ
ル-メチルおよび1-ベンジル-メチル-から成る群から選択され； Ｒ3が、水素、フェニルアミノ、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、2-
フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジ
ル、4-メトキシベンジルおよび4-トリフルオロメチルベンジルから成る群から選
択され； Ｙが、-3-O-および-4-O-から成る群から選択され； ｎが、０、２または３から選択される整数であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-ピロリジン-1-イ
ル、2-(1-メチルピロリジニル)、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、ジ(メチル
）アミノエチルオキシエチル、N-メチル-N-ベンジル-アミノ、ジ(メチル)アミノ
およびジエチルアミノから成る群から選択され； Ｒ5が、水素、2-メチルおよび6-メチルから成る群から選択される、 の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッ
グ形態である。
【００２０】 本発明の別の好適な態様は、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、1
-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4-[(4-クロロフェニル)フェ
ニルメチル]ピペラジン-1-イル、2-[1-ベンジル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ]ナフチル、イソインドール-1,3-ジオン、5-t-ブチル-イソインドール-1,3-
ジオン、5-フルオロ-イソインドール-1,3-ジオン、5-メチル-イソインドール-1,
3-ジオン、5,6-ジクロロ-イソインドール-1,3-ジオン、4,7-ジクロロ-イソイン
ドール-1,3-ジオン、5-ブロモ-イソインドール-1,3-ジオン、5-アセチルオキシ-
イソインドール-1,3-ジオン、ベンゾ[e]イソインドール-1,3-ジオン、8-フルオ
ロベンゾ[e]イソインドール-1,3-ジオン、4,4-ジメチル-ピペリジン-2,6-ジオン
、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジオンおよび8-アザ-スピロ[4.5]デカ
ン-7,9-ジオンから成る群から選択される、場合により置換された単環式、また
は縮合二環式もしくは三環式の２級アミン環構造を形成する、式（I）の化合物
、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ形態で
ある。
【００２１】 特に好適な態様では、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、1-フェ
ニル-1,2,3,4-テトラヒドロイスキノリニルを形成し、Ｘ2がC(O)であり、Ａが1,
3-プロピルであり、Ｘ3がC(O)であり、Ｒ3が4-フルオロベンジルであり、Ｙが3-
O-であり、ｎが２であり、そしてＲ4が4-モルホリニルである。
【００２２】 別の好適な態様では、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、4-[(4-
クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1イルを形成し、Ｘ2がC(O)であり
、Ａが1,3-n-プロピルであり、Ｘ3が存在せず、Ｒ3が4-フルオロフェニルであり
、Ｘ4がC(O)であり、Ｙが3-O-であり、ｎが２であり、そしてＲ4が4-モルホリニ
ルである。
【００２３】 さらに別の好適な態様では、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、2
-[1-ベンジル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ]-ナフチルを形成し、Ｘ2がC(O
)であり、Ａが1,3-n-プロピルであり、Ｘ3が存在せず、Ｒ3が4-フルオロフェニ
ルであり、Ｘ4がC(O)であり、Ｙが3-O-であり、ｎが２であり、そしてＲ4が4-モ
ルホリニルである。
【００２４】 本発明の１種類は、Ｒ1が、ベンジル、2-(フェニル)エチル、3-ニトロベンジ
ル、3-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-
ジクロロベンジル、3-トリフルオロメチルベンジルおよび2-ピリジル-メチルか
ら成る群から選択され； Ｒ2が、t-ブチル、2-(フェニル)エチル、トリクロロメチル、3-カルボキシベ
ンジル、3-メトキシベンジル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフ
ェニル)エチル、ジフェニルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(1-ピロリジニル
)エチルおよび2-(2-チエニル)エチルから成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
COとなるように：独立して不存在またはCOであり； Ａが、1,2-エチル、1,3-プロピル、2-メチル-1,3-プロピル、1,1-ジメチル-(1
,3-プロピル)、2-シクロペンチル-1,3-n-プロピル、1S,3R-シクロペンチル-メチ
ル、1,3-シクロヘキシル-メチル、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-および1R,3S-
シクロヘキシル-メチルから成る群から選択され； Ｒ3が、フェニルアミノ、4-フルオロフェニル、3-フルオロベンジル、2-フル
オロベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、4-メトキシベンジルお
よび4-トリフルオロメチルベンジルから成る群から選択され； Ｙが、-3-O-および-4-O-から成る群から選択され； ｎが、２または３から選択される整数であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペリ
ジニル、ジ(メチル)アミノおよびジ(エチル)アミノから成る群から選択され； Ｒ5が、水素、2-メチルおよび6-メチルから成る群から選択される、 式（I）の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプ
ロドラッグ形態である。
【００２５】 本発明の別の種類は、 Ｒ1が、ベンジル、2-(フェニル)エチル、3-ニトロベンジル、3-クロロベンジ
ル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジクロロベンジルお
よび3-トリフルオロメチルベンジルから成る群から選択され； Ｒ2が、t-ブチル、2-(フェニル)エチル、トリクロロメチル、3-カルボキシベ
ンジル、3-メトキシベンジル、2-(2-ピリジル)エチルおよび2-(2-チエニル)エチ
ルから成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
COとなるように；独立して不存在またはCOであり； Ａが、1,3-プロピル、1S,3R-シクロペンチル-メチル、1,3-シクロヘキシル-メ
チル-、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-および1R,3S-シクロヘキシル-メチル-か
ら成る群から選択され； Ｒ3が、フェニルアミノ、4-フルオロフェニル、3-フルオロベンジルおよび4-
フルオロベンジルから成る群から選択され； Ｙが、-3-O-であり； ｎが、２であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルおよびジ(メ
チル)アミノから成る群から選択され； Ｒ5が、水素、2-メチルおよび6-メチルから成る群から選択される、 式（I）の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプ
ロドラッグ形態である。
【００２６】 特に好適であるのは、式（I） 式中、 Ｒ1が、ベンジル、3-ニトロベンジル、3-クロロベンジル、3,4-ジクロロベン
ジル、3,4-ジフルオロベンジルおよび3-トリフルオロメチルベンジルから成る群
から選択され； Ｒ2が、t-ブチル、2-(フェニル)エチル、トリクロロメチル、2-(2-ピリジル)
エチルおよび2-(2-チエニル)エチルから成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
COとなるように；独立して不存在またはCOであり； Ａが、1,3-プロピル、1S,3R-シクロペンチル-メチル、1,3-シクロヘキシル-メ
チル-、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-および1R,3S-シクロヘキシル-メチル-か
ら成る群から選択され； Ｒ3が、フェニルアミノ、4-フルオロフェニル、3-フルオロベンジルおよび4-
フルオロベンジルから成る群から選択され； Ｙが、-3-O-であり； ｎが、２であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニルおよび1-ピペリジニルから成
る群から選択され； Ｒ5が、水素および2-メチルから成る群から選択される、 の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッ
グ形態である。
【００２７】 本発明のさらに別の特に好適な態様は、Ｒ1が3-クロロベンジルであり、Ｒ2が
トリクロロメチルであり、Ｘ1がCOであり、Ｘ2が存在せず、Ｘ3が存在せず、Ｘ4 がCOであり、Ａが1S,3R-シクロヘキシル-メチル-であり、Ｒ3が4-フルオロフェ
ニルであり、Ｙが-3-O-であり、ｎが２であり、Ｒ4が1-ピペリジニルであり、Ｒ5 が水素である式（I）の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エス
テルおよびプロドラッグ形態である。
【００２８】 本発明のさらに別の特に好適な態様は、Ｒ1が3-クロロベンジルであり、Ｒ2が
トリクロロメチルであり、Ｘ1がCOであり、Ｘ2が存在せず、Ｘ3が存在せず、Ｘ4 がCOであり、Ａが1R,3S-シクロヘキシル-メチル-であり、Ｒ3が4-フルオロフェ
ニルであり、Ｙが-3-O-であり、ｎが２であり、Ｒ4が1-ピペリジニルであり、Ｒ5 が水素である式（I）の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エス
テルおよびプロドラッグ形態である。
【００２９】 表１〜１６に掲げるのは、本発明の具体的な化合物である。
【００３０】
【表２１】
【００３１】
【表２２】
【００３２】
【表２３】
【００３３】
【表２４】
【００３４】
【表２５】
【００３５】
【表２６】
【００３６】
【表２７】
【００３７】
【表２８】
【００３８】
【表２９】
【００３９】
【表３０】
【００４０】
【表３１】
【００４１】
【表３２】
【００４２】
【表３３】
【００４３】
【表３４】
【００４４】
【表３５】
【００４５】
【表３６】
【００４６】
【表３７】
【００４７】 製薬学的に許容できる担体および上述された化合物のいずれかを含んで成る製
薬学的組成物が本発明を具体的に説明する。上述された化合物のいずれかおよび
製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物が本
発明を具体的に説明している。本発明のさらなる具体的説明は、上述された化合
物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る製薬
学的組成物の作成方法である。
【００４８】 それの必要な個体におけるモチリンレセプターにより媒介される障害を治療す
るための医薬の製造のための上述された化合物のいずれかの使用が本発明に包含
される。
【００４９】 それの必要な個体における、胃小腸反射障害、肥満につながる摂食障害および
過敏性腸症候群から選択される病状を治療するための医薬の製造のための上述さ
れた化合物のいずれかの使用もまた、本発明に包含される。
【００５０】 それの必要な個体に、治療上有効な量の上述された化合物もしくは製薬学的組
成物のいずれかを投与することを含んで成る、該個体におけるモチリンレセプタ
ーにより媒介される障害の治療方法が、本発明を例示している。
【００５１】 本発明の一例は、それの必要な個体に、有効な量の上述された化合物もしくは
製薬学的組成物のいずれかを投与することを含んで成る、該被験者における胃小
腸反射障害、肥満につながる摂食障害および過敏性腸症候群から選択される病状
の治療方法である。
【００５２】 本発明の別の例は、それの必要な個体における：（ａ）胃小腸反射障害を治療
する、（ｂ）過敏性腸症候群を治療する、（ｃ）肥満につながる摂食障害を治療
するための医薬の製造における上述された化合物のいずれかの使用である。
【００５３】 本発明を記述するために使用される多様な用語の定義を下に列挙する。これら
の定義は、個々にもしくはより大きな群の一部としてのいずれかで特定の例にお
いて別の方法で制限されない限り、本明細を通じてそれらが使用されるところの
用語に当てはまる。
【００５４】 「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を指す。
【００５５】 「アルキル」という用語は、別の方法で明記されない限り、１ないし２０個の
炭素原子、好ましくは１ないし８個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状鎖の未置
換炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、１ないし６個の炭素原子
の直鎖状もしくは分枝状鎖の未置換アルキル基を指す。例えば、アルキル基は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−ペンチル、２
−メチルプロピル、２−メチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、ネオペンチ
ル、ｎ−へキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを包含する。同様に
、「アルケニル」という用語は、別の方法で明記されない限り、２ないし１０個
の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状鎖のアルケン基を指す。「低級アルケニル」
という用語は、２ないし６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状鎖のアルケン基
を指す。
【００５６】 「置換アルキル」という用語は、別の方法で明記されない限り、例えば、ハロ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シク
ロアルキオキシ、ヘテロシクリルオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキ
シ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキ
ルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、アミノ置換基がアルキ
ル、アリールもしくはアラルキルから独立に選択される二置換アミン、アルカノ
イルアミン、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ
、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、
アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アル
キルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ2ＮＨ2）、
置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮ
Ｈ2）置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨ
アラルキル、またはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される窒素
上の２個の置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換ア
リール、グアニジノ、ならびにインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、
チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどのようなヘテロシクロのよ
うな１ないし４個の置換基により置換されるアルキル基を指す。
【００５７】 「シクロアルキル」という用語は、別の方法で明記されない限り、好ましくは
１ないし３個の環および環あたり３ないし８個の炭素原子を含有する飽和の未置
換環状炭化水素環系を指す。例えば、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含する
。同様に、「シクロアルケニル」という用語は、３ないし２０個の炭素原子、好
ましくは３ないし８個の炭素原子の部分的に不飽和の未置換環状炭化水素基を指
す。シクロアルケニル基の適する例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、アダマンチ
ルなどを包含する。
【００５８】 「アルコキシ」という用語は、別の方法で明記されない限り、上述された直鎖
状もしくは分枝状鎖のアルキル基の酸素エーテル基を指す。「低級アルコキシ」
という表現は、１ないし６個の炭素原子の未置換アルコキシ基を指す。アルコキ
シ基の適する例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどを包含する。
【００５９】 「アリール」という用語は、別の方法で明記されない限り、フェニル、ナフチ
ル、ビフェニルおよびジフェニルのような環部分中に６ないし１２個の炭素原子
を有する単環もしくは二環性の芳香族炭化水素基を指し、そのそれぞれは場合に
よっては置換されてよい。
【００６０】 「アラルキル」という用語は、別の方法で明記されない限り、ベンジル、２−
（フェニル）エチル、３−（フェニル）プロピル、ナフチル−メチルなどのよう
な、アルキル基により直接結合されるアリール基を指す。
【００６１】 「置換アリール」という用語は、例えば、アルキル；置換アルキル、ハロ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロア
ルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロ
アミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シ
クロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイドニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、ア
リールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどのよ
うな１ないし５個の置換基により置換されたアリール基を指す。
【００６２】 「ジアリールアルキル」という用語は、別の方法で明記されない限り、２個の
独立に選択されたアリール基で置換されたアリール基を指す。適する例はジフェ
ニルメチル、１，１−ジフェニルエチルなどを包含する。
【００６３】 「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウおよび窒素を包含する。
【００６４】 「ヘテロシクリル」、「複素環」および「ヘテロシクロ」という用語は、別の
方法で明記されない限り、飽和、不飽和、部分的に不飽和の、芳香族、部分的に
芳香族もしくは非芳香族環状基を指す。こうした基は、例えば、最低１個の炭素
原子を含有する環中に最低１個のヘテロ原子を含有する、４ないし７員の単環式
もしくは７ないし１１の二環式環系であることができる。ヘテロ原子を含有する
複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択された１、２
、３もしくは４個のヘテロ原子を有してよく、ここで窒素およびイオウヘテロ原
子はまた場合によっては酸化されてもよく、かつ、窒素ヘテロ原子はまた場合に
よっては四級化されてもよい。複素環基はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子
でも結合されてよい。
【００６５】 例示的な単環式複素環基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリ
ル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル
、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾ
リジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２
−オキシピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、
ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
テトラヒドロプリアニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド
、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−
ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニ
ル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどを包含する。
【００６６】 例示的な二環式複素環基は、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチ
エニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒド
ロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、イ
ンドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキ
サリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ
］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリ
ジニルのような）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）、ベンズイソチアゾリル、ベン
ズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフルアザニル、ベンゾチオピラニ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロ
ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルス
ルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインド
リニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジ
ル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、
チエノチエニルなどを包含する。
【００６７】 「単環式または縮合二環式もしくは三環式の２級アミン環構造」という用語は
、いずれかの４ないし８の単環式もしくは７ないし１１の縮合二環式もしくは１
３ないし１４の三環式の環構造を意味し；ここで、該環構造は飽和、部分的に不
飽和もしくはベンゾ縮合であり；ここで、該環構造は、それにより該環構造が該
化合物の他の部分に直接結合される最低１個の窒素原子を含有し；また、ここで
、該環構造は、窒素、酸素もしくはイオウから選択される１ないし３個の付加的
なヘテロ原子を場合によっては含有してよい。
【００６８】 適する例は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−ピペラジニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、イソインドリル、ベンゾ［ｅ］イ
ソインドリル、８−アザ−スピロ［４．５］デカン、３−アザ−ビシクロ［３．
１．ｏ］ヘキサンなどを包含する。
【００６９】 単環式、二環式もしくは三環式の２級アミン環構造は、アルキル、置換アルキ
ル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイル
オキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、
ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アル
キルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイドニトロ、シアノ、
オキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル
、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ア
リールオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルなどから独立に選択され
る１ないし５個の置換基で場合によっては置換されてよい。
【００７０】 「トリハロメチル」という用語は、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、
トリブロモメチルおよびトリヨードメチルを指す。
【００７１】 本開示を通じて使用される標準的な命名法の下では、示された側鎖の末端部分
が第一に、次いで結合点に向かって隣接する官能性が記述される。従って、例え
ば、「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は、式
【００７２】
【化２４】
【００７３】 の基を指す。
【００７４】 本発明の化合物が最低１個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異
性体として存在するかもしれない。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心
を所有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在するかもしれな
い。全部のこうした異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される
ことが理解されるべきである。さらに、結晶の形態の該化合物のいくつかは多形
として存在するかもしれず、そして従って本発明に包含されることを意図してい
る。加えて、該化合物のいくつかは、水（すなわち水和物）もしくは普遍的有機
溶媒と溶媒和物を形成するかもしれず、そしてこうした溶媒和物もまた、本発明
の範囲内に包含されることを意図している。
【００７５】 本明細書で使用されるところの「シスラセミ化合物」という用語は、４種の可
能なジアステレオマー、より具体的には２種のシスジアステレオマーおよび２種
のｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物を示し、２種のシスジアステレオマーは
、約７５％より大きいに等しい量で、好ましくは約９０％より大きい量で、より
好ましくは約９５％より大きい量で存在する。
【００７６】 特定の基が「置換される」（例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ル）場合、その基は、置換基の一覧から独立に選択される１個もしくはそれ以上
の置換基、好ましくは１から５個までの置換基、より好ましくは１から３個まで
の置換基、最も好ましくは１から２個までの置換基を有してよい。「アルキルア
ミノ」もしくは「ヘテロシクリル−アルキル」のような、基が複数の部分を有す
る場合、置換は独立に該部分のいずれかもしくは全部にあってよく、例えば、「
アルキルアミノ」の場合、置換はアルキルもしくはアミノ部分、または双方にあ
ってよい。
【００７７】 分子中の特定の位置のいずれかの置換基もしくは変動物の定義は、その分子中
の別の場所のその定義に独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換
基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術な
らびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合
物を提供するように、当業者により選択することができることが理解される。
【００７８】 本明細内で言及されるところの適する保護基は、当てはまるところの標準的な
ヒドロキシおよびアミノ保護基を包含する。本明細書で使用されるところの「ヒ
ドロキシ保護基」および「アミノ保護基」という用語は、例えばＰｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ジョン ワイリー アンド サ
ンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９１（これ
により引用することにより組み込まれる）に記述されるような、有機合成の技術
分野で使用される既知の保護基のいずれかを意味する。
【００７９】 ヒドロキシ保護基Ｐの例は、限定されるものでないが、メチル、ベンジル、テ
トラヒドロピラニル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルシリル、ｔ−ブチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、４−ジメチ
ルカルバモイルベンジルおよびＯ−フェノキシアセチルエーテルを挙げることが
できる。選択されるヒドロキシ保護基は、好ましくは、反応工程中で容易に除去
可能であるものである。
【００８０】 適するアミノ保護基の例は、限定されるものでないが、アセチル（Ａｃ）、ベ
ンゾイル（Ｂｚ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）、トルエンスルホニル（Ｔ
ｏｓ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）、ｏ−ニトロフェニ
ル−スルフェニル（Ｎｐｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚもしくはＺ）
、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）
、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−ブロモ−ベンジ
ルオキシカルボニル（２−Ｂｒ−Ｚ）、２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
（２−Ｃｌ−Ｚ）、ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシカルボニル、［２−（３
，５−ジメトキシフェニル）−プロピル−２−オキシカルボニル］（Ｄｄｚ）、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ビフェニリルイ
ソプロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）およびｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルを挙げることができる。
【００８１】 本明細を通じて、別の方法でとりわけ示されない限り以下の意味を有するある
種の略語を使用する。 ＡｃＯＨ＝酢酸 ＡＤＤＰ＝１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ＝ジ（メチル）アミノピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＡ＝酢酸エチル ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＥＧＴＡ＝エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−四酢酸 Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−エタンスルホン酸
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム ＭｅＯＨ＝メタノール ＭｅＩ＝ヨウ化メチル Ｏｍｓ＝メシレート Ｏｔｏｓ＝トシレート Ｐｈｅ＝フェニル Ｐｔ＝保護基 ＰｙＢＯＰ＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン トリス−ＨＣｌ＝トリス［ヒドロキシメチル］アミノメチル塩酸塩 本発明の選択した化合物の合成経路で使用される中間体、置換Ｎ−ベンジル−
ｍ−アニシジン（式（ＩＩ）の化合物）の合成は、当該技術分野で既知である。
【００８２】
【化２５】
【００８３】 置換Ｎ−ベンジル−ｍ−アニシジンの合成経路は、アルキル化（Ｈｏｅｒｌｅ
ｉｎ；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．；８７；１９５４；４６３、４６７、４６８）、還元
的アミノ化（Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ，Ｐ．；ら；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．；３７
；２４；１９９４；４０７９−４０８４）および対応するＮ−ベンゾイル−ｍ−
アニシジンの還元（Ｐｒａｔｔ；ＭｃＧｏｖｅｒｎ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；
２９；１９６４；１５４０、１５４２）を包含する。加えて、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−フェニル−マロナミン酸メチルエステル（下の式（ＩＩＩ）の化合物）は既知
化合物（後に続く合成で説明される中間体の１つの変異形）である（Ｗｅｅ，Ａ
．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０；３；１９９４；６０９−６２６）。
【００８４】
【化２６】
【００８５】 ４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成への経路も
また文献中で既知である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、４６、１９８１、３５５−３６０；Ｓｃｈｗａｎ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７４、１１、８０７；およびその中の参考文献）。
【００８６】 下のスキーム１−８は式（Ｉ）の化合物を製造するための合成経路を描く。
【００８７】 Ｘ2およびＸ3がそれぞれカルボニルであり、Ｘ1およびＸ4がそれぞれ非存在で
ありかつＲ3が−ＣＨ2−Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説され
る方法に従って製造してよい。スキーム１の方法は、適して選択された非対称に
置換された無水物との反応を介してＡが分子中に組み込まれる；Ａが置換アルキ
ルである；および式（Ｉ）の化合物のＲ1Ｘ1Ｒ2Ｎ部分により近い置換基を有す
ることが好ましい、式（Ｉ）の化合物の製造にとりわけ好ましい。
【００８８】
【化２７】
【００８９】 より具体的には、Ｐｔが保護基を表す式（ＩＶ）の保護されたアニリン誘導体
（既知化合物もしくは既知の方法により製造される化合物）が、脱水条件下、例
えば酸性メタノールのような酸性アルコール溶液中もしくはＤＣＭ中チタンテト
ライソプロポキシドの溶液中、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウムなどのような還元剤の存在下に；Ｒ3Aが水素、アリール、ヘ
テロシクリル、アラルキル、ジアリールアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ト
リ−ハロメチル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル
、アリールアミノ、ジアリールアミノもしくは低級アルキルから選択される式（
Ｖ）の適して置換されたアルデヒドと反応されて、式（ＶＩ）の対応する二級ア
ニリン誘導体を生じる。
【００９０】 式（ＶＩ）の二級アニリン誘導体は、Ｐｔ’が保護基である式（ＶＩＩ）の適
して選択された保護されたジカルボン酸、もしくは所望の置換基Ａの無水物とカ
ップリングされて、式（ＶＩＩＩ）の対応する酸アミドを生じる。
【００９１】 式（ＶＩ）の二級アニリン誘導体が、無水グルタル酸などのような所望の置換
基Ａの環状無水物とカップリングされる場合、該無水物の環が、クロロホルム、
トルエンなどのような有機溶媒中、好ましくはほぼ室温と約１１０℃との間の温
度で環開裂にさらされる。
【００９２】 式（ＶＩ）の二級アニリン誘導体が式（ＶＩＩ）の保護されたジカルボン酸と
カップリングされる場合には、保護基は、アルコールもしくはメタノール、エタ
ノール、ＴＨＦ／水のような有機溶媒／水の混合物中の水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのような無機塩基、好ましくはＴＨＦ／水中の
水酸化リチウムを使用する加水分解により除去される。
【００９３】 式（ＶＩＩＩ）の酸アミド化合物は、ＥＤＣＩなどのような既知のカップリン
グ剤を使用して活性化され、そして、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなどのような有機塩基中
、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどのような有機溶媒の存在下で、式（ＩＸ）の適し
て置換されたアミンとカップリングされて、式（Ｘ）の対応するジアミドを生じ
る。
【００９４】 あるいは、式（ＶＩＩＩ）の酸アミン化合物は、塩化チオニル、塩化オキザリ
ルなどのような試薬を用いて対応する酸塩化物に転化してよく、そしてその後式
（ＩＸ）の置換アミンにカップリングされて式（Ｘ）のジアミドを生じる。
【００９５】 式（Ｘ）の化合物は、既知の方法により脱保護して［例えば、保護基がメチル
エーテルである場合、メチル基を−７８℃でジクロロメタン中三臭化ホウ素を用
いて除去し；保護基がｔ−ブチルジメチルシリルエーテルである場合、シリル基
をＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムで除去する］、式（ＸＩ）の対応す
る化合物を生じる。
【００９６】 式（ＸＩ）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、水素化ナト
リウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、Ｗがハロゲン、ＯＭＳ、Ｏ
Ｔｏｓなどのような脱離基を表す式（ＸＩＩ）の適して置換された化合物と反応
されて、式（Ｉａ）の対応する化合物を生じる。あるいは、ＷがＯＨである場合
、式（ＸＩ）の化合物を、ミツノブ条件下で式（ＸＩＩ）の適して置換された化
合物と直接反応させてよい。
【００９７】 Ｘ2およびＸ3がそれぞれカルボニルであり、Ｘ1およびＸ4がそれぞれ非存在で
ありかつＲ3が−ＣＨ2−Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、あるいは、スキーム２
に概説される方法に従って製造してよい。
【００９８】
【化２８】
【００９９】 従って、式（ＸＩＩＩ）の適して置換されたニトロベンゼン（既知の方法によ
り製造される化合物）を、ＤＭＦ、ＴＨＦなどのような有機溶媒中、水素化ナト
リウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下に、Ｗがハロゲン、ＯＭＳ
、ＯＴｏｓなどのような脱離基を表す式（ＸＩＩ）の適して置換された化合物と
反応させて、式（ＸＩＶ）の対応する化合物を生じる。
【０１００】 式（ＸＩＶ）の化合物上のニトロ基は、既知の方法により、例えば酢酸エチル
中の炭上パラジウムでの水素化により還元して、式（ＸＶ）の対応する化合物を
生じる。
【０１０１】 式（ＸＶ）の化合物は、脱水条件下、例えば酸性メタノールのような酸性アル
コール溶液中もしくはＤＣＭ中のチタンテトライソプロポキシドの溶液中、シア
ノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのような還
元剤の存在下で、Ｒ3Aが以前に定義されたとおりである式（Ｖ）の適して置換さ
れたアルデヒドと反応されて、式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１０２】 式（ＸＶＩ）の化合物は、場合によってはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどのよう
な有機溶媒中、所望のＡ置換基の適して選択された無水物と反応されて、式（Ｘ
ＶＩＩ）の対応する化合物を生じる。無水グルタル酸などのような所望の置換基
Ａの環状無水物と反応させる場合、該無水物の環が、クロロホルム、トルエンな
どのような有機溶媒中、好ましくはほぼ室温と約１１０℃との間の温度で環開裂
にさらされる。
【０１０３】 式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどのような有機溶媒中
、ＰｙＢＯＰなどのようなカップリング剤の存在下で、式（ＩＸ）の適して置換
されたアミンとカップリングされて、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生じる。
【０１０４】 Ｘ2およびＸ3がそれぞれカルボニルであり、Ｘ1およびＸ4がそれぞれ非存在で
ありかつＲ3が−ＣＨ2−Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、あるいは、スキーム３
に概説される方法に従って製造してよい。この方法は、適して選択された非対称
に置換された無水物との反応を介してＡが分子中に組み込まれる；Ａが置換アル
キルである；および式（Ｉ）の化合物のＲ1Ｘ1Ｒ2Ｎ部分に対し遠位の置換基を
有することが望ましい、式（Ｉ）の化合物の製造にとりわけ好ましい。
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】 より具体的には、式（ＩＸ）の適して置換されたアミンは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、
ＤＣＭなどのような有機溶媒中で、所望のＡ置換基の適して選択された無水物と
反応されて、式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生じる。式（ＩＸ）の化合物
が無水グルタル酸などのような所望のＡ置換基の環状無水物とカップリングされ
る場合、該無水物の環が、クロロホルム、トルエンなどのような有機溶媒中、好
ましくはほぼ室温と約１１０℃との間の温度で環開裂にさらされる。
【０１０７】 式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、塩化チオニル、塩化オキザリルなどのような試
薬を使用する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の対応する酸塩化物への転化後に、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどのような有機溶媒中で、上のスキーム２でのとおり製造
される式（ＸＶＩ）の適して置換された化合物とカップリングされて、式（Ｉｂ
）の対応する化合物を生じる。
【０１０８】 あるいは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、場合によっては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、
ＤＣＭなどのような有機溶媒中でＰｙＢｒｏＰなどのようなカップリング剤の存
在下に、式（ＸＶＩ）の適して置換された化合物と直接カップリングしてよい。
【０１０９】 Ｘ1およびＸ3がそれぞれ非存在であり、Ｘ2がカルボニルでありかつＸ4がカル
ボニルもしくはスルホニルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概説される
方法に従って製造してよい。
【０１１０】
【化３０】
【０１１１】 より具体的には、所望の置換基Ａの無水物は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの
ような有機溶媒中、スキーム２に概説されるとおり製造された式（ＸＩＶ）の適
して置換された化合物と反応されて、式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生じる。
【０１１２】 式（ＸＩＸ）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、
ＰｙＢＯＰなどのようなカップリング剤の存在下に式（ＩＸ）の適して置換され
たアミンとカップリングされて、式（ＸＸ）の対応する化合物を生じる。
【０１１３】 式（ＸＸ）の化合物は、既知の方法により、例えば、ＡｃＯＨ中でシアノホウ
水素化ナトリウムと反応させることにより（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ、１０、７６３−６６、１９７６）選択的に還元されて、式（ＸＸＩ）の
対応する化合物を生じる。
【０１１４】 式（ＸＸＩ）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、
Ｒ3Aが以前に定義されている式（ＸＸＩＩ）の適切に選択されかつ適して置換さ
れたイソシアネート、もしくは式（ＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニル、もしくは式
（ＸＸＩＶ）の塩化カルボニルと反応されて、式（Ｉｃ）の対応する化合物を生
じる。
【０１１５】 Ｘ1およびＸ4がそれぞれカルボニルもしくはスルホニルでありかつＸ2および
Ｘ3がそれぞれ非存在である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に概説される方法
に従って製造してよい。この方法は、Ａが−シクロヘキシル−メチル、−シクロ
ペンチル−メチルおよび−シクロペンテニル−メチルである式（Ｉ）の化合物の
製造にとりわけ好ましい。
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】 従って、Ａ1がシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル−シクロアルキ
ル、アリールもしくはアルキルアリールである式（ＸＸＶ）のトリチル保護され
た化合物（既知の化合物もしくは既知の方法により、［例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８２、４７、１３２４−１３２６中にＫ．Ｂａｒｌｏｓ，Ｄ．Ｔｈ
ｅｏｄｏｒｏｐｏｕｌｏｓとＤ．Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕに開示される方法によ
り］製造される化合物）は、ＰｙＢＯＰなどのようなカップリング剤を使用して
、上のスキーム２に従って製造される式（ＸＩＶ）の適して置換された化合物に
カップリングされて、式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１１８】 式（ＸＸＶＩ）の化合物は、既知の還元剤、例えば還流でのボランジメチルス
ルフィド、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムなどを使用するカルボニル基の
還元にかけて、式（ＸＸＶＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１１９】 式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ、トルエン、クロロホルムなどのような
有機溶媒中、Ｒ3Aが以前に定義されたとおりである式（ＸＸＩＩ）の適切に選択
されかつ適して置換されたイソシアネート、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニル
もしくは式（ＸＸＩＶ）の塩化カルボニルと反応されて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の
対応する化合物を生じる。
【０１２０】 式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液
を使用するトリチル保護基の除去により脱保護されて、式（ＸＸＩＸ）の対応す
る化合物を生じる。
【０１２１】 式（ＸＸＩＸ）の化合物は；既知の方法により、［例えば、還元的アミノ化、
または、生のもしくはジクロロメタン中のチタンテトライソプロポキシドの段階
的添加、次いでメタノールおよびシアノホウ水素化ナトリウムの添加を使用する
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、２５５２−２５５４中のＲ．Ｍａｔｔ
ｓｏｎらの方法により］；Ｒ1Aが水素、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル
、ジアリールアルキル、ヘテロシクリル−アルキルおよび低級アルキル［ここで
、アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはアミノ基は、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキ
シ、低級アルキル、トリ−ハロメチル、アルキルアミノ、カルボキシもしくはア
ルコキシカルボニルから独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換
されてよい］より成る群から選択される式（ＸＸＸ）の適して置換されたアルデ
ヒドと反応されて、式（ＸＸＸＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１２２】 式（ＸＸＸＩ）の化合物は、ＤＣＭ、トルエンなどのような有機溶媒中で、Ｒ2A がアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、ジア
リールアルキル、トリ−ハロメチル、アリールアミノもしくは低級アルキルから
選択される式（ＸＸＸＩＩ）の適切に選択されかつ適して置換されたイソシアネ
ート、または式（ＸＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニル、または式（ＸＸＸＩＶ）の
塩化カルボニル、または式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の無水物と反応されて、式（Ｉｄ
）の対応する化合物を生じる。式（ＸＸＸＩ）の化合物が式（ＸＸＸＩＩＩ）の
塩化スルホニルもしくは式（ＸＸＸＩＶ）の塩化カルボニルと反応される場合、
該反応は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどのような有機塩基のさらなる添加を伴い実施
する。
【０１２３】 Ａが置換アルキルである式（Ｉ）の化合物は、あるいは、スキーム６に概説さ
れる方法に従って製造してよい。
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】 より具体的には、上のスキーム２で記述されたとおり製造された式（ＸＶＩ）
の適して置換された化合物は、ＤＣＭ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中、式（Ｘ
ＸＸＶ）の適切に選択されたＦｍｏｃ保護された化合物とカップリングされて、
式（ＸＸＸＶＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１２６】 式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、既知の方法による［例えば、ＤＭＦ中ピペリジ
ンで処理することによる］Ｆｍｏｃ保護基の除去により脱保護されて、式（ＸＸ
ＸＶＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１２７】 式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、シアノホウ水素化ナトリウムなどのような還
元剤の存在下、脱水条件下、例えば酸性メタノールのような酸アルコール溶液中
もしくはＤＣＭ中チタンテトライソプロポキシドの溶液、次いでメタノールおよ
びシアノホウ水素化ナトリウムの添加中で、Ｒ1Aが以前に定義されたとおりであ
る式（ＸＸＸ）の適して置換されたアルデヒドと反応されて、式（ＸＸＸＶＩＩ
Ｉ）の対応する化合物を生じる。
【０１２８】 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、ＴＥＡ、
ＤＩＥＡなどのような有機塩基の存在下に、Ｒ2Aが以前に定義されたとおりであ
る式（ＸＸＸＩＩ）の適切に選択されかつ適して置換されたイソシアネート、式
（ＸＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニル、もしくは式（ＸＸＸＩＶ）の塩化カルボニ
ルとカップリングされて、式（Ｉｅ）の対応する化合物を生じる。
【０１２９】 場合によっては、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、第二の１等量の式（ＸＸ
Ｘ）の化合物とさらに反応されて、最も左のアミン窒素が−ＣＨ2Ｒ1A基［式中
Ｒ1Aは以前に定義されたとおりである］で二置換されている式（ＸＸＸＶＩＩＩ
）の化合物の誘導体を生じる。
【０１３０】 式（Ｉ）の化合物、とりわけ、Ｘ1およびＸ3がそれぞれ非存在であり、Ｘ2が
カルボニルでありかつＸ4がカルボニルもしくはスルホニルであるものは、スキ
ーム７に概説される方法に従って製造してよい。この方法は、Ａが最も右手のア
ミン窒素に対しαの非水素置換基を含有するである式（Ｉ）の化合物の製造にと
りわけ好ましい。
【０１３１】
【化３３】
【０１３２】 従って、上のスキーム２でのとおり製造された式（ＸＶ）の適して置換された
化合物を、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中で、式（ＸＸＸＩＸ）
の適切に選択された化合物でアルキル化して、式（ＸＸＸＸ）の対応する化合物
を生じる。
【０１３３】 式（ＸＸＸＸ）の化合物は、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、Ｒ3Aが以前に定
義されたとおりである式（ＸＸＩＩ）の適切に選択されかつ適して置換されたイ
ソシアネート、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニル、もしくは式（ＸＸＩＶ）の
塩化カルボニルとカップリングされて、式（ＸＸＸＸＩ）の対応する化合物を生
じる。式（ＸＸＸＸ）の化合物を式（ＸＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニルもしくは
式（ＸＸＸＩＶ）の塩化カルボニルと反応させる場合、該反応は、ＴＥＡ、ＤＩ
ＥＡなどのような有機塩基の存在下で実施する。
【０１３４】 式（ＸＸＸＸＩ）の化合物は、水酸化ナトリウムなどのような無機塩基の存在
下でメチルエステルの加水分解にさらされて、式（ＸＸＸＸＩＩ）の対応する化
合物を生じる。
【０１３５】 式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、ＰｙＢＯＰ
などのようなカップリング剤の存在下に式（ＩＸ）の適して置換されたアミンと
カップリングされて、式（Ｉｆ）の対応する化合物を生じる。
【０１３６】 式（Ｉ）の化合物、とりわけ、Ｘ1およびＸ4がそれぞれカルボニルもしくはス
ルホニルでありかつＸ2およびＸ3がそれぞれ非存在であるものは、スキーム８に
概説される方法に従って製造してよい。
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】 従って、その中でＡ1がオキソおよびシアノ置換シクロアルキル、オキソおよ
びシアノ置換アシクロアルケニル、オキソおよびシアノ置換シクロアルキル−ア
ルキル、オキソ−アルキルおよびシアノ置換アリールもしくはオキソ−アルキル
およびシアノ−アルキル置換アリール−アルキルである（既知化合物もしくは既
知の方法により製造される化合物）は、脱水条件下、例えば酸性メタノールのよ
うな酸アルコール溶液中、シアノホウ水素化ナトリウムなどのような還元剤の存
在下に、スキーム２で概説されたとおり製造された式（ＸＶ）の化合物と反応さ
れて、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１３９】 式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、Ｒ3Aが以
前に定義されたとおりである式（ＸＸＩＩ）の適切に選択されかつ適して置換さ
れたイソシアネート、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニルもしくは式（ＸＸＩＶ
）の塩化カルボニルと反応されて、式（ＸＸＸＸＩＶ）の対応する化合物を生じ
る。式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物が式（ＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニルもしく
は式（ＸＸＩＶ）の塩化カルボニルと反応される場合、該反応は、ＴＥＡ、ＤＩ
ＥＡなどのような有機塩基の存在下で実施する。
【０１４０】 式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物上のシアノ官能基は、既知の方法により、例えば
ＴＨＦなどのような有機溶媒中水素化アルミニウムリチウムでの処理により還元
されて、式（ＸＸＸＸＶ）の対応する化合物を生じる。
【０１４１】 式（ＸＸＸＸＶ）の化合物は、シアノホウ水素化ナトリウムなどのような還元
剤の存在下、脱水条件下、例えば酸性メタノールのような酸性アルコール溶液中
、もしくはＤＣＭ中チタンテトライソプロポキシドの溶液、次いでメタノールお
よびシアノホウ水素化ナトリウムの添加中で、Ｒ1Aが以前に定義されたとおりで
ある式（ＸＸＸ）の適して置換されたアルデヒドと反応されて、式（ＸＸＸＸＶ
Ｉ）の対応する化合物を生じる。
【０１４２】 式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物は、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、Ｒ2Aが以前
に定義されたとおりである式（ＸＸＸＩＩ）の適切に選択されかつ適して置換さ
れたイソシアネート、式（ＸＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニル、もしくは式（ＸＸ
ＸＩＶ）の塩化カルボニルと反応されて、式（Ｉｇ）の対応する化合物を生じる
。式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物が式（ＸＸＸＩＩＩ）の塩化スルホニルもしくは
式（ＸＸＸＩＶ）の塩化カルボニルと反応される場合、該反応は、ＴＥＡ、ＤＩ
ＥＡなどのような有機塩基の存在下で実施する。
【０１４３】 Ｒ1、Ｘ1およびＸ2が（アミン窒素と）一緒にされてオキソ置換ヘテロシクリ
ル基を形成する式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に概説される方法に従って製造
してよい。
【０１４４】
【化３５】
【０１４５】 より具体的には、スキーム５でのとおり製造された式（ＸＸＩＸ）の化合物は
、トルエン、ＤＣＭなどのような有機溶媒中、適して置換された対称もしくは非
対称の無水物すなわち式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物、好ましくは対称の無水物
と反応されて、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生じる。
【０１４６】 式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン、トルエン、１，２−ジ
クロロベンゼンなどのような有機溶媒中、約４０〜１８０℃の範囲の上昇された
温度で加熱されるか、もしくは無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などのような無
水物の添加で処理されて、式（Ｉｈ）の対応する化合物を生じ、式中
【０１４７】
【化３６】
【０１４８】 は、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素と）一緒になって環状オキソ置換ヘテロ
シクリルを形成する基を表す。
【０１４９】 その中で式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物が非対称無水物である（Ｒ2'およびＲ2 ''が異なる式Ｒ2'−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2''の化合物）、式（ＸＸＩＸ）の
化合物上でカップリングされるＲ2基は、Ｒ2'およびＲ2''基に隣接するカルボニ
ル基の相対的反応性に基づき、当業者により容易に決定してよい。
【０１５０】 各工程段階のそれぞれの生成物が反応混合物の他の成分と分離されかつその後
の段階の出発原料としてのその使用前に精製にかけられることが一般に好ましい
。分離技術は、典型的には、蒸発、抽出、沈殿および濾過を包含する。精製技術
は、典型的にはカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９７１）、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬ
Ｃ、酸−塩基抽出、結晶化および蒸留を包含する。
【０１５１】 本発明の化合物が最低１個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異
性体として存在するかもしれない。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心
を所有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在するかもしれな
い。全部のこうした異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される
ことが理解されるべきである。
【０１５２】 本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの
異性体は、調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離してよい。
化合物はラセミ化合物の形態で製造してよいか、または、個々の鏡像異性体はエ
ナンチオ特異的合成もしくは分割のいずれかにより製造してよい。化合物は、例
えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−
ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的に活性の酸との塩形成によるジアス
テレオマー対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術
により、それらの成分の鏡像異性体に分割してよい。化合物はまた、ジアステレ
オマーのエステルもしくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離および
キラル補剤（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）の除去により分割しもてよい
。あるいは、化合物は、酵素的分割もしくはキラルなＨＰＬＣカラムを使用する
ことにより分割してよい。
【０１５３】 本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての１種もしくはそれ
以上の化合物もしくはそれらの塩を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学
的担体と緊密に混合し、その担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望まし
い製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。経口投薬形態の組成物の製造
において、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。従って、例えば懸濁
剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤について、適する担体およ
び添加物は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などを
包含し；例えば、散剤、カプセル剤および錠剤のような固体の経口製剤について
、適する担体および添加物は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などを包含する。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカ
プセル剤が最も有利な経口の投薬形態を代表し、その場合に固体の製薬学的担体
が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤は標準的技術により糖コーティング
もしくは腸溶コーティングしてよい。非経口製剤について、担体は通常滅菌水を
含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助することのような目的もし
くは保存のための他の成分を包含してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよ
く、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してよい。本明細書の製薬
学的組成物は、好ましくは、投薬量単位（例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注入
、茶さじ１杯分など）あたり約５から約５００ｍｇまでの有効成分を含有するこ
とができるが、とは言え他の単位投薬量を使用してよい。
【０１５４】 哺乳動物の胃腸系の障害を治療するための治療的使用において、本発明の化合
物は、経口で１日あたり約０．５から１００ｍｇ／ｋｇまでの量で１〜２回投与
してよい。加えて、該化合物は、１日あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇで注入を介
して投与してよい。特定の状態についての至適の投薬量の決定は、処方者の能力
内にある。
【０１５５】 本発明を具体的に説明するために、以下の実施例を包含する。これらの実施例
は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を具体的に説明しかつ示唆す
ることを意味している。本発明の他の実施方法が存在するとは言え、それらの方
法は本発明の範囲内にあると思われる。
【０１５６】
【実施例】
実施例１ Ｎ−トリチル−シス−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸 Ｋ．Ｂａｒｌｏｓ，Ｄ．Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ ａｎｄ Ｄ．Ｔｈｅｏｄｏｒ
ｏｐｏｕｌｏｓ，ＪＯＣ，１９８２，４７，１３２４−１３２６，の方法を適応
させることにより、シス−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸をＮ−トリチル
誘導体として保護した。
【０１５７】 ＴＭＳＣｌ（２６．１ｍｌ、０．２０５ミリモル）を室温でＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3 ＣＮの５：１溶液（５００ｍｌ）中に県濁させたシス−３−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸（２９．４ｇ、０．２０５ミリモル）の県濁物に添加した。混合
物を還流下で２時間加熱し、次に外界温度に放置冷却した。ＴＥＡ（５７．２ｍ
ｌ、０．４１０ミリモル）を混合物に滴下し、即座に塩化トリフェニルメチル（
５７．２ｇ、０．２０５ミリモル）を分割添加した。１８時間撹拌後、ＭｅＯＨ
を混合物に添加すると均質溶液を与えた。混合物を蒸発乾燥させ、生成された残
留物をＥｔ2Ｏと１０％クエン酸（１：１、総量８００ｍｌ）間に分配した。エ
ーテル層を収集し、クエン酸層のエーテル抽出物（１５０ｍｌ）と合わせた。次
に合わせたエーテル画分を２ＭのＮａＯＨ（３×２５０ｍｌ）および水（１×１
００ｍｌ）で抽出した。水層をエーテル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。０℃に
冷却後、水層を濃ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×２０
０ｍｌ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、白色発泡体
、６７．４ｇ、８５％収率を与えた。
【０１５８】 ＭＳ ３８４（Ｍ-） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．４４−０．９５（ｂｒ ｍ，３Ｈ），０．９
７−１．２２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１
．５３−１．７９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８−２．０４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），
２．１０−２．２９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．９５−７．２４（ｍ，９Ｈ），７
．３６−７．５９（ｍ，６Ｈ）。
【０１５９】 実施例２ １−（２−（３−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン 英国特許第９２４９６１号明細書、１９５９；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．；５９
；９８８３ｂ；１９６３に開示の手順に従う。
【０１６０】 ３−ニトロフェノ−ル（３．２９ｇ、２３．７ミリモル）（２０ｍｌのＤＭＦ
中）を窒素下で、０℃で６０％ＮａＨ（２．６５ｇ、６６．２ミリモル）（３０
ｍｌのＤＭＦ中）に滴下した。反応物をＨ2（ｇ）発生が終結するまで撹拌した
。次に１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸（５．６３ｇ、３３．１ミリモ
ル）を分割添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮ
ａＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチし、所望の生成物をエーテル中に抽出した（３×
５０ｍｌ）。合わせたエーテル層を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、真空下で蒸発乾燥させた。残留物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを使
用してシリカゲルのプラグをとおして精製して不純物を除去し、次に所望の生成
物を２％Ｅｔ3Ｎ含有の４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると淡黄色の油を
与えた。
【０１６１】 ＭＳ ２３７（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．５５−２
．６６（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｖｉｒ
ｔｕａｌ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７６（ｍ，１Ｈ），７
．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６２】 実施例２Ｂ ２−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）−１−メチルピロリジン ３−アミノフェノール（０．７４ｇ、６．８ミリモル）（１０ｍｌのＤＭＦ中
）を窒素下で０℃で９５％のＮａＨ（０．４９ｇ、２０．４ミリモル））（１０
ｍｌのＤＭＦ中）に滴下した。反応物をＨ2（ｇ）発生が終結するまで撹拌した
。次に２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸（１．２５ｇ、６
．８ミリモル）を分割添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物
を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチし、所望の生成物をエーテル中に抽出
した（３×５０ｍｌ）。合わせたエーテル層を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥させた。残留物を２％ＴＥＡ（酢酸エチ
ル中）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製する
と油を与えた。
【０１６３】 ＭＳ ２２１（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６−２．３１（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ
，３Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９−４．０８（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．３
６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】 実施例２Ｃ １−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）ピペリジン 実施例２Ｂに記載の手順に従い、３−アミノフェノール１９．９ｇ（０．１８
２モル）を淡黄色の油としての主題化合物に転化させた。
【０１６５】 ＭＳ ２２１（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１
．６６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６
．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ ｂｒ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．２２−６．３５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
，１Ｈ）。
【０１６６】 実施例３ １−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）ピロリジン １−（２−（３−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン（３．４９ｇ、１４
．８ミリモル）、１０％炭素上パラジウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（２
０ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉの水素下で１０時間還元した。反応混合物をシー
ライト５４５をとおして濾過し、生成物を１ＭのＨＣｌ中に抽出した（３×２０
ｍｌ）。酸性層をエーテルで洗浄し（２×２０ｍｌ）、次に２ＭのＮａＯＨでｐ
Ｈを＞１０に調整した。水層をエーテルで抽出し（３×２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルパッドをとおして溶離する
（７５％酢酸エチル／ヘキサン／１％Ｅｔ3Ｎ）と淡黄色の油として生成物を与
えた。
【０１６７】 ＭＳ ２０７（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２
．７１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．
７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２−
６．３９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｖｉｒｔｕａｌ ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ
）。
【０１６８】 実施例４ Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−シス−３− （トリフェニルメチルアミノ）シクロヘキシルカルボキサミド ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリ
ジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｏｐ）（４．８ｇ、９．３ミリモル）をＮ−トリチ
ル−シス−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（３．３ｇ、８．４ミリモル）
、１−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）ピロリジン（１．４ｇ、７．０
ミリモル）、ＤＩＥＡ（１．６ｍｌ、９．３ミリモル）およびジクロロメタン（
３０ｍｌ）の混合物に添加した。1晩撹拌後、粗混合物をシリカゲル上で蒸発さ
せ、フラッシュクロマトグラフィーにより（２０％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ3Ｎ／
ヘキサン、次に６０％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ3Ｎ／ヘキサン）精製した。蒸発す
ると、主題化合物を白色発泡体として単離した。
【０１６９】 収量：３．２ｇ、７８％ ＭＳ ５９６（ＭＮａ+），５７４（ＭＨ+），３３２（ＭＨ+−ｔｒｔ），２
４３（ｔｒｔ+）。
【０１７０】 実施例５ Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−シス− ３−（トリフェニルメチルアミノ）シクロヘキシルメチルアミン ＬＡＨ（２２０ｍｇ、５．８ミリモル）をＮ−（３−（２−（１−ピロリジノ
）エチルオキシ）フェニル）−シス−（３−（トリフェニルメチル）アミノ）シ
クロヘキシルメチルカルボキサミド（２．１ｇ、３．７ミリモル）（１０ｍｌの
ＴＨＦ中）に外界温度で窒素下で添加した。反応物を８時間還流し、室温に冷却
し、ロシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム）の飽和溶液でクエンチした。沈殿
物をシーライト５４５をとおして濾去し、蒸発すると油として粗生成物を残した
。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒の蒸発により白色発泡体として生成物を与えた。
【０１７１】 ＭＳ ５８２（ＭＮａ+），５６０（ＭＨ+），３１８（ＭＨ+−ｔｒｔ），２
４３（ｔｒｔ+）。
【０１７２】 実施例６ Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−［シス− ３−（トリフェニルメチルアミノ）シクロヘキシルメチル］−４−フルオロ フェニルカルボキサミド 塩化４−フルオロベンゾイル（０．３４ｍｌ、２．９ミリモル）（５ｍｌのジ
クロロメタン中）をＮ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニ
ル）−Ｎ−シス−３−（トリフェニルメチルアミノ）シクロヘキシルメチルアミ
ン（１．４ｇ、２．６ミリモル）、トリエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．９ミ
リモル）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液に滴下した。３時間後、反応
物を２ＭのＮａＯＨ（３ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、シリカゲル上で真空下蒸発させた
。生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ3Ｎ／ヘキサンを使用して、Ｅｔ3Ｎで前
調整したシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色
発泡体として単離した。
【０１７３】 ＭＳ ６８２（ＭＨ+），４４０（ＭＨ+−ｔｒｔ），２４３（ｔｒｔ+）。
【０１７４】 実施例７ Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−［シス− （３−アミノシクロヘキシル）メチル］−４−フルオロフェニルカルボキサ ミド １０％ＴＦＡ／１％トリエチルシラン／ＤＣＭ（３５ｍｌ）をＮ−（３−（２
−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−［シス−３−（トリフェ
ニルメチルアミノ）シクロヘキシルメチル］−４−フルオロフェニルカルボキサ
ミド（１．７５ｇ、２．５７ミリモル）に添加した。３時間後に完了後、所望の
生成物を１ＭのＨＣｌで抽出した（３×２０ｍｌ）。抽出物をＤＣＭ（２×２０
ｍｌ）で洗浄し、水層（０℃に冷却）をＮａＯＨで塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（
３×２０ｍｌ）による水層の抽出により、乾燥（ＭｇＳＯ4）そして蒸発すると
淡黄色の油として生成物を与えた。
【０１７５】 ＭＳ ４６２（ＭＮａ+），４４０（ＭＨ+）。
【０１７６】 実施例８
【０１７７】
【化３７】
【０１７８】 Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シス
−３−アミノ−シクロヘキシル）メチル−４−フルオロフェニルカルボキサミド
（１．０ｇ、２．３ミリモル）およびベンズアルデヒド（０．２６ｍｌ、２．５
ミリモル）の撹拌溶液（４ｍｌのトルエン中）にチタン（ＩＶ）イソプロポキシ
ド（０．８２ｍｌ、２．８ミリモル）を窒素下で添加した。１８時間後、ＥｔＯ
Ｈ（０．８ｍｌ）を添加し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．６
３ｇ、２．８ミリモル）を分割添加した。更に４時間の撹拌後、反応物を２Ｍの
ＮａＯＨでクエンチした。沈殿物をシーライト５４５をとおして濾過し、次にＭ
ｇＳＯ4上で乾燥し、真空下蒸発すると粗Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）
エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シス−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシ
ル）メチル−４−フルオロフェニルカルボキサミドを与えた。
【０１７９】 粗残留物（１．２ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に取り上げ、次に塩化トリメチル
アセチル（０．３１ｍｌ、２．５ミリモル）を添加した。反応は２時間未満に完
了した。反応物をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍ
ｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、シリカゲル上で蒸発させた。生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／１％Ｅｔ3Ｎ／ヘキサン）により精製
すると白色発泡体（６９０ｍｇ）を与えた。エーテル（５ｍｌ）中の遊離塩基に
１ＭのＨＣｌ（１．２ｍｌ、１．２ミリモル）（エーテル中）を添加すると生成
物を与えた。
【０１８０】 ＭＳ ６１４（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ４．１１分）。
【０１８１】 実施例９ Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シス− ３−（トリフェニルメチルアミノ）シクロヘキシル）メチル−Ｎ’−フェニ ル尿素 イソシアン酸フェニル（０．３１ｍｌ、２．９ミリモル）をＮ−（３−（２−
（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シス−３−（トリフェニ
ルメチルアミノ）−シクロヘキシル）メチルアミン（１．４ｇ、２．６ミリモル
）の溶液（５ｍｌのトジクロロメタン中）に滴下した。１８時間の撹拌後、反応
混合物をシリカゲル上で蒸発させた。主題生成物をクロマトグラフィー（５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に６０％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ3Ｎ／ヘキサン）によ
り白色発泡体として単離した。
【０１８２】 ＭＳ ６７９（ＭＨ+），４３７（ＭＨ+−ｔｒｔ），２４３（ｔｒｔ+）。
【０１８３】 実施例１０
【０１８４】
【化３８】
【０１８５】 実施例７および８の方法により、Ｎ−（３−（２−（１−ピロリジノ）エチル
オキシ）フェニル）−Ｎ−（シス−３−（トリフェニルメチル）アミノシクロヘ
キシル）メチル−Ｎ’−フェニル尿素、ベンズアルデヒドおよび塩化トリメチル
アセチルを反応させると主題化合物を与えた。
【０１８６】 ＭＳ ４３７（ＭＨ+）。
【０１８７】 実施例１１ Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−［（シス −３−（３−ニトロベンジル）アミノシクロヘキシルメチル］−４−フルオ ロフェニルカルボキサミド Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シス
−３−アミノシクロヘキシル）メチル−４−フルオロフェニルカルボキサミド（
５．３ｇ、１２ミリモル）および３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３
ミリモル）の撹拌溶液（３０ｍｌのＤＣＭ中）にチタン（ＩＶ）イソプロポキシ
ド（４．６ｍｌ、１６ミリモル）を窒素下で添加した。３時間後、ＥｔＯＨ（２
０ｍｌ）を添加し、次にシアノホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、１６ミリモル
）を分割添加した。反応物を１晩撹拌し、次に２ＭのＮａＯＨでクエンチした。
生成された沈殿物をシーライト５４５をとおして濾過し、濾液をＭｇＳＯ4上で
乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物を与えた。
【０１８８】 ＭＳ ５９１（ＭＨ+）。
【０１８９】 実施例１２
【０１９０】
【化３９】
【０１９１】 塩化トリクロロアセチル（０．９３ｍｌ、８．３ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍ
ｌ）中に取り込まれた粗Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ）フ
ェニル）−Ｎ−［（シス−３−（３−ニトロベンジル）アミノシクロヘキシルメ
チル］−４−フルオロフェニルカルボキサミド（４．９ｇ、８．３ミリモル）に
添加した。反応は２時間未満に完了した。反応物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で中
和し、ＤＣＭ中に（３×１５ｍｌ）抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、シリカゲル
上で蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／２％Ｅｔ3
Ｎ／ヘキサン）により精製すると白色発泡体として主題化合物を与えた。
【０１９２】 ＭＳ ７３６（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ４．１１分）。
【０１９３】 実施例１３ Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−｛（シス
−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）メチル｝−Ｎ’−フェニル尿素 実施例１１の方法により、Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ
）フェニル）−Ｎ−（シス−３−アミノシクロヘキシル）メチル−Ｎ’−フェニ
ル尿素およびベンズアルデヒドを主題化合物に転化させた。
【０１９４】 ＭＳ ５４３（ＭＨ+）。
【０１９５】 実施例１４
【０１９６】
【化４０】
【０１９７】 実施例９の方法により、Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ）
フェニル）−Ｎ−｛（シス−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）メチル｝
−Ｎ’−フェニル尿素およびイソシアン酸フェニルを主題化合物に転化させた。
【０１９８】 ＭＳ ６６２（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ４．３８分）。
【０１９９】 実施例１５
【０２００】
【化４１】
【０２０１】 実施例１２の方法により、Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ
）フェニル）−Ｎ−｛（シス−３−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）メチル
｝−Ｎ’−フェニル尿素および塩化２−ナフタレンスルホニルを主題化合物に転
化させた。
【０２０２】 ＭＳ ７７３（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ４．９７分）。
【０２０３】 実施例１６
【０２０４】
【化４２】
【０２０５】 実施例１２の方法により、Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ
）フェニル）−Ｎ−シス−３−（アミノシクロヘキシル）メチル｝−Ｎ’−フェ
ニル尿素および塩化トリクロロアセチルを主題化合物に転化させた。
【０２０６】 ＭＳ ５９９（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ３．５９分）。
【０２０７】 実施例１７ １−（２−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）エチル）ピロリジン 実施例２および３の方法により、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸お
よび２−メチル−３−ニトロフェノールを主題化合物に転化させた。
【０２０８】 ＭＳ ２２１（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７５−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ
，３Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
，６．３３（ｖｉｒｔｕａｌ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｖｉｒ
ｔｕａｌ ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】 実施例１８ ４−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）モルホリン 実施例２および３の方法により、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸お
よび３−ニトロフェノールを主題化合物に転化させた。
【０２１０】 ＭＳ ２２３（ＭＨ+）。
【０２１１】 実施例１９ Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−４−（２−（３−アミノフェノキシ） エチル）モルホリン ４−フルオロベンズアルデヒド（１．３ｍｌ、１２ミリモル）を４−（２−（
３−アミノフェノキシ）エチル）モルホリン（２．２ｇ、１０ミリモル）の撹拌
溶液（４０ｍｌの２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ中）に添加した。１時間後、シアノホ
ウ水素化ナトリウム（０．５０ｇ、１２ミリモル）を混合物に分割添加した。更
に２時間後、２ＭのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させると黄褐
色の残留物を与えた。残留物を１ＮのＨＣｌとエーテル間に分配した。酸層をエ
ーテルで２×４０ｍｌで洗浄し、次にＮａＯＨでｐＨ＞１０に調整した。生成物
を酢酸エチル中に抽出し（３×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させると褐色の油として主題化合物を与えた。
【０２１２】 ＭＳ ３３１（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ
，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．
１６（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１
Ｈ），６．２２−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７
．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】 実施例２０
【０２１４】
【化４３】
【０２１５】 Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−４−（２−（３−アミノ−フェノキシ
）エチル）モルホリン（２６０ｍｇ、０．７９ミリモル）および無水グルタル酸
（９５ｍｇ、０．７９ミリモル）を合わせ、クロロホルム（３ｍｌ）中で１晩還
流した。外界温度の有機溶液にＮ−ベンジルフェネチルアミン（１７０ｍｇ、０
．７９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６ミリモル）およびＰｙＢＯ
Ｐ（４２０ｍｇ、０．８０ミリモル）を添加した。完了後に（＜３時間）試料を
濃縮した。酢酸エチル中１％ＭｅＯＨによるシリカゲル上クロマトグラフィーに
より主題化合物を与えた。
【０２１６】 ＭＳ ６３８（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ４．３２分） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体の約１：１混合物）δ１．８５−２．
０１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ
，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９−３．１３（ｍ，２
Ｈ），３．３２−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．８８−４．０５（ｍ，４Ｈ），４
．２４−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．８８（
ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８−７．００（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．３９（ｍ，１３Ｈ）。
【０２１７】 実施例２１ Ｎ−（３−ニトロフェニル）メチル）フェネチルアミン シアノホウ水素化ナトリウム（０．１８ｇ、２．７ミリモル）をフェネチルア
ミン（０．２８ｇ、２．３ミリモル）および３−ニトロベンズアルデヒド（０．
３８ｇ、２．５ミリモル）の前以て形成したイミン（２％ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ中
）に添加した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で４時間後にクエンチし、
溶媒を真空下で除去した。生成された残留物を水とジクロロメタン（総量２０ｍ
ｌ）間に分配した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物質を更なる精製なしに使用した。
【０２１８】 ＭＳ ２５７（ＭＨ+）。
【０２１９】 実施例２２ Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−［３−（２−（１−ピロリジノ） エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（２−フェネチル）−１， ５−ペンチルジアミド Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−１−（２−（３−アミノ−２−メチル
フェノキシ）エチル）ピロリジン（４．８５ｇ、１４．８ミリモル）および無水
グルタル酸（２．０２ｇ、１７．７ミリモル）の溶液（３０ｍｌのトルエン中）
を加熱還流した。１２時間後、反応物を真空下で濃縮した。ＰｙＢｏｐ（４３０
ｍｇ、０．８１ミリモル）を粗Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−３−
（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）−２−メチルフェニルカルボキサミド
ペンタン酸（ｐｅｎｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）（３３０ｍｇ、０．７４ミリモル）
およびフェネチルアミン（９０ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液（２ｍｌのＤＭ
Ｆ中）に添加した。反応混合物を１晩撹拌し、２ＭのＮａＯＨで希釈し、次にエ
ーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗物質を、溶離剤として８０％酢酸エチル／２％Ｅｔ3 Ｎ／ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、褐色の油として主題化合物を与えた。
【０２２０】 ＭＳ ５４６（ＭＨ+）。
【０２２１】 実施例２３
【０２２２】
【化４４】
【０２２３】 ６０％水素化ナトリウム（〜３ｍｇ、０．０７ミリモル）をＮ−（４−フルオ
ロフェニル）メチル）−Ｎ−［３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）−
２−メチルフェニル］−Ｎ’−（２−フェネチル）−１，５−ペンチルジアミド
（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）（１ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。１０分後、
３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）を撹拌溶
液に添加した。反応物を１８時間後に重炭酸ナトリウムでクエンチし、次にエー
テル中に（３×１５ｍｌ）抽出した。主題生成物を準分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カ
ラム、３０％ＣＨ3ＣＮ／水／０．１％ＴＦＡから６０％ＣＨ3ＣＮ／水／０．１
％ＴＦＡ）により単離した。注：メチルエステルは酸性移動相条件下で加水分解
された。
【０２２４】 ＭＳ ６８０（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ３．５３分）。
【０２２５】 実施例２４ Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）４−フルオロベンジ ルアミン 実施例１９の方法により、４−フルオロベンズアルデヒド（４．４１ｇ、３５
．５ミリモル）および３−アミノフェノール（３．６０ｇ、３２．３ミリモル）
を反応させるとシリカゲル精製（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により透明な油
（６．７５ｇ）を与えた。
【０２２６】 ＭＳ ２１８（ＭＨ+）。
【０２２７】 生成されたＮ−３−ヒドロキシフェニル−４−フルオロベンジルアミン（４．
２５ｇ、１９．６ミリモル）およびイミダゾール（１．３３ｇ、１９．６ミリモ
ル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に合わせ、塩化テトラブチルジメチルシリル（３．
０５ｇ、１９．６ミリモル）で処理した。５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3
で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥した。主題生成物を透明な油（３．７５ｇ、５８％）としてフラッシュ
クロマトグラフィー（１５％ＥＡ／ヘキサン）により単離した。
【０２２８】 ＭＳ ３３２（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．１２（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），
３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４
−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】 実施例２５ Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）− Ｎ’−（２−フェネチル）−Ｎ’−ベンジル−１，５−ペンチルジアミド（ ＃１７５） 実施例２０の方法により調製されたＮ−（４−フルオロフェニル）メチル）−
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−Ｎ’−（２−フェネ
チル）−Ｎ’−ベンジル−１，５−ペンチルジアミド（４．２ｇ、６．６ミリモ
ル）（１０ｍｌのＴＨＦ中）を１ＭのＴＢＡＦ（７．３ｍｌ、７．３ミリモル）
で処理した。１５時間未満で完了した反応物を０．１ＭのＨＣｌでクエンチした
。水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し
た。粗製物質を溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。主題化合物を透明な油として回収した。
【０２３０】 ＭＳ ５２５（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体の約１：１の混合物）δ１．８４−２
．０２）（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．
８６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），
４．５５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），６．４
０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９３
（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．３９（ｍ，１３Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】 実施例２６
【０２３２】
【化４５】
【０２３３】 Ｎ−（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−
Ｎ’−（２−フェネチル）−Ｎ’−ベンジル−１，５−ペンチルジアミド（７５
ｍｇ、０．１４ミリモル）（１ｍｌのＴＨＦ中）に１−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジン（２２ｍｇ、０．１７ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（
０．１４ｍｌ、０．５７ミリモル）およびＡＤＤＰ（８６ｍｇ、０．３４ミリモ
ル）を添加した。１８時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次
に酢酸エチル（３×１５ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で
乾燥し、蒸発させて油を得た。主題生成物を準分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、
３０％ＣＨ3ＣＮ／水／０．１％ＴＦＡから６０％ＣＨ3ＣＮ／水／０．１％ＴＦ
Ａ）により単離した。
【０２３４】 ＭＳ ６３７（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（ＲＴ３．３４分）。
【０２３５】 実施例２７ Ｎ−［３−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−フ ェネチル）−Ｎ’−ベンジル−１，４−ブチルジアミド 実施例２０に使用した手順を応用して、Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）
−４−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）モルホリンおよび無水グルタル
酸それぞれに対する、４−（２−（３−アミノフェノキシエチル）モルホリンお
よび無水コハク酸の置換により白色固体として主題化合物を与えた。
【０２３６】 ＭＳ ５１６（ＭＨ+）。
【０２３７】 実施例２８
【０２３８】
【化４６】
【０２３９】 Ｎ−［３−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）フェニル］−Ｎ’−（２−フ
ェネチル）−Ｎ’−ベンジル−１，４−ブチルジアミド（０．３９ｇ、０．７５
ミリモル）をホウ水素化ナトリウム（０．１４ｇ、３．８ミリモル）の溶液（４
ｍｌのＴＨＦ中）に溶解した。酢酸（０．２２ｍｌ、３．７５ミリモル）を０℃
で反応混合物に緩徐に添加した。１８時間後、反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチ
し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＴＨＦ層を回収した。有機層をＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、次にイソシアン酸フェニル（０．０８０ｍｌ、０．７５ミ
リモル）で処理すると、粗製固体生成物を与えた。粗製物質を５０％酢酸エチル
／ヘキサンを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。主題化合物を透明な油として回収した。
【０２４０】 ＭＳ ６２１（ＭＨ+）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体の約１：１の混合物）δ１．７２−１
．９７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．４
２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．９１（ｍ，１０Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ
，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４
．６３（ｓ，１Ｈ），６．８９−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．４８（
ｍ，１５Ｈ）。
【０２４１】 実施例２９ ２，２−ジメチルプロピルベンジルアミン 段階Ａ：Ｎ−３−クロロベンジルトリメチルアセトアミド ３−クロロベンジルアミン（３．５４ｇ、２５ミリモル）を塩化トリメチルア
セチル（２．６５ｍｌ、２１．５ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（３．５ｍｌ、２５
ミリモル）（２５ｍｌのＤＣＭ中）に滴下した。２時間後、反応混合物を１Ｎの
ＨＣｌで洗浄し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。Ｎ−３−クロロベ
ンジルトリメチルアセトアミドが白色固体、３．９５ｇとしてＤＣＭ／ヘキサン
から沈殿した。
【０２４２】 ＭＳ １９２（ＭＨ+）。 段階Ｂ： Ｎ−ベンジルトリメチルアセトアミド（２．３５ｇ、１２．３ミリモル）（１
０ｍｌのＴＨＦ中）を１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン（１３．５ｍｌ）とと
もに１５時間還流した。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、エーテルで洗浄し
、水層をｐＨ＞１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、
ＭｇＳＯ4上で乾燥した。
【０２４３】 あるいはまた、主題化合物は、Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌａｒｒｙ Ｅ．；Ｂｕｒｋ
，Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ．；ＴＥＬＥＡＹ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；
２５；１６；１９８４；１６３５−１６３８に記載の手順に従って調製すること
ができる。
【０２４４】 実施例３０
【０２４５】
【化４７】
【０２４６】 ＥＤＣｌ−ＭｅＩ（０．３３ｇ、１．１ミリモル）をＮ−（４−フルオロフェ
ニルメチル）−４−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）モルホリン（０．
２７ｇ、０．８３ミリモル）（実施例１９で調製された）およびＦｍｏｃ−Ｌ−
Ｐｈｅ−ＯＨ（０．３９ｇ、１．０ミリモル）（１５ｍＬのＣＨＣｌ3中）に添
加した。８時間後に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出し
、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５
０−１００％ＥＡ／ヘキサン）により単離すると、白色固体を与えた。
【０２４７】 ＭＨ＋７００。
【０２４８】 実施例３１
【０２４９】
【化４８】
【０２５０】 実施例２９で調製された生成物（３１ｍｇ、０．０４４ミリモル）をＤＣＭ（
１ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（７．４μｌ、０．０８２ミリモル）で保護解除
させると蒸発後白色固体を収集した。
【０２５１】 ＭＨ＋４７８。
【０２５２】 次に粗生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１
６μｌ、０．１６ミリモル）とともに溶解した。この溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（２
０ｍｇ、０．３２ミリモル）を２回に分割して添加した。１時間後に、溶媒を蒸
発させ、残留物を１ＮのＨＣｌとエーテル間に分配した。水層をエーテルで洗浄
し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ〜１０に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、蒸発させた。次に塩化ヒドロシンナモイル（１２μｌ、０．０
８ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１６μｌ、０．０９ミリモル
）中に溶解した残留物に添加した。主題化合物をＴＦＡ塩として準分取ＨＰＬＣ
により単離した。
【０２５３】 ＭＨ＋７００；ＨＰＬＣ（ＲＴ５．１６分）。
【０２５４】 実施例３２
【０２５５】
【化４９】
【０２５６】 ４−（２−（３−アミノ−フェノキシ）エチル）モルホリン（３８９ｍｇ、１
．７５ミリモル）および３−ブロモメチル安息香酸メチル（４８２ｍｇ、２．１
ミリモル）をＥｔ3Ｎ（２９３μｌ、２．１ミリモル）を含有するＣＨＣｌ3（５
ｍＬ）中で反応させた。反応物をＴＬＣ上（生成物に対してＲｆ０．５、酢酸エ
チルの溶離剤）で出発アニリン誘導体の消失により示される完了まで１６時間還
流した。
【０２５７】 ＭＳ（ＭＨ＋）３７１ 反応混合物を冷却し、次にＥｔ3Ｎ（２９３μｌ、２．１ミリモル）および塩
化４−フルオロベンゾイル（２０７μｌ、１．７５ミリモル）で処理した。完了
後に、反応混合物を１ＮのＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機
層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、シリカゲル上で蒸発させた。主題化合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（８０％ＥＡ／ヘキサンから１００％ＥＡの勾配）により
単離すると白色固体を与えた。
【０２５８】 ＭＳ（ＭＨ＋）４９３。
【０２５９】 実施例３３
【０２６０】
【化５０】
【０２６１】 実施例３１で調製した化合物（３７５ｍｇ、０．８２ミリモル）を１０％Ｎａ
ＯＨ／ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）の混合物中で還流した。２時間後、ＥｔＯＨを真空
下で蒸発させた。残留物を２ＮのＮａＯＨで希釈し、エーテルで洗浄した。次に
水層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上
で乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、１０アリコー
トに分割した。１アリコートをフェネチルアミン（１２ｍｇ、０．１０ミリモル
）およびＥＤＣｌ−ＭｅＩ（２９ｍｇ、０．１０ミリモル）で処理した。１６時
間後に、反応混合物を２×の水で洗浄し、蒸発させると褐色残留物を与えた。主
題化合物をＴＦＡ塩として準分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ−１８）により単離した。
【０２６２】 ＭＨ＋５８２；ＨＰＬＣ（ＲＴ３．４１分）。
【０２６３】 実施例３４ Ｎ−３−シアノシクロペンチル−４−（２−（３−アミノ−フェノキシ）エチ ル）モルホリン ４−（２−（３−アミノ−フェノキシ）エチル）モルホリン（２．１５ｇ、９
．６７ミリモル）および３−シアノシクロペンタノン（１．０６ｇ、９．６７ミ
リモル）（Ｄｅｌｌａ，Ｅ．；Ｋｎｉｌｌ，Ａ．；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．；
４７；１０；１９９４；１８３３−１８４２に記載の方法に従って調製）を１％
ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で合わせた。この溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮ（
９２５ｍｇ、１４．５ミリモル）を分割添加した。１２時間後に、溶媒を蒸発さ
せ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3と酢酸エチル間で分配した。水層を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。主題化合物を、
酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、２．１ｇを得た。
【０２６４】 ＭＳ（ＭＨ＋）３１６。
【０２６５】 実施例３５
【０２６６】
【化５１】
【０２６７】 イソシアン酸フェニル（０．６５ｍｌ、５．９ミリモル）を室温でＴＨＦ（２
５ｍｌ）に一部溶解したＮ−３−シアノシクロペンチル−４−（２−（３−アミ
ノ−フェノキシ）エチル）モルホリン（１．８８ｇ、５．９５ミリモル）に添加
した。１５時間後に、粗物質をシリカゲルカラム上に置いて、酢酸エチルで溶離
すると黄色油６８０ｍｇを与えた。
【０２６８】 ＭＳ（ＭＨ＋）４３５。
【０２６９】 実施例３６
【０２７０】
【化５２】
【０２７１】 ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した実施例３４で調製した生成物（０．６５ｇ、１
．５ミリモル）を−７８℃で１ＭのＬＡＨ（４．５ｍｌ）に添加し、室温に放置
して暖めた。１５時間後に、反応物をロシェル塩（酒石酸ナトリウムカリウム）
の飽和溶液でクエンチした。沈殿物をシーライト５４５をとおして濾取し、蒸発
すると油として粗生成物を与えた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発すると、油としての生成物を与えた。
【０２７２】 （ＭＨ＋）４３９。
【０２７３】 実施例３７
【０２７４】
【化５３】
【０２７５】 シアノホウ水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．５４ミリモル）を実施例３５で
調製した生成物（７８ｍｇ、０．１８ミリモル）および３−クロロベンズアルデ
ヒド（４０μｌ、０．３６ミリモル）（２ｍｌの１％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ中）に
添加した。６時間後に、反応物を１ＮのＨＣｌで酸性にし、次に２ＮのＮａＯＨ
で中和し、ジクロロメタン中に抽出した。
【０２７６】 （ＭＨ＋）５６３ 有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、０℃に冷却し、次に塩化トリクロロアセチル
（２０μｌ、０．１８ミリモル）で処理した。最終生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル）により単離した。
【０２７７】 （ＭＨ＋）７０７。
【０２７８】 実施例３８
【０２７９】
【化５４】
【０２８０】 Ｎ−トリチル−シス−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１３．１ｇ、３
４ミリモル）をＰｙＢｏｐ（１７．７ｇ、３４ミリモル）およびＤＩＥＡ（１１
．８ｍｌ、６８ミリモル）の溶液（７０ｍＬのＤＣＭ中）に添加し、１０分間撹
拌した。１−（２−（３−アミノフェノキシ）エチル）ピペリジン（６．８ｇ、
３０．９ミリモル）（３０ｍＬのＤＣＭ中）を２０分間にわたり反応混合物に添
加した。カプリングした生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エ
チル／１％Ｅｔ3Ｎ／ヘキサン）により精製し、蒸発させると、白色発泡体を与
えた。
【０２８１】 発泡体をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（１．３ｇ、３４ミリモル）
で処理し、７時間還流した。冷却時に、反応混合物をＮａＯＨと水で交互にクエ
ンチすると顆粒状固体を与えた。次に均質な反応混合物をシーライト５４５をと
おして濾過した。還元生成物を水からエーテル中に抽出した。合わせた有機層を
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾燥させた。
【０２８２】 粗生成物およびＥｔ3Ｎ（４．７ｍｌ、３４ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ
）に溶解した。塩化４−フルオロベンゾイル（４．０ｍｌ、３４ミリモル）をこ
の溶液に滴下した。２時間後に、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、次にフ
ラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／１％Ｅｔ3Ｎ／ヘキサン）に
より精製すると主題化合物を与えた。
【０２８３】 実施例３９
【０２８４】
【化５５】
【０２８５】 実施例３８のように調製された化合物を２０％ＴＦＡ／１％ＴＥＳ／ＤＣＭ中
に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥した。粗物質をエーテルと１
ＮのＨＣｌ間に分配した。水溶液をエーテルで２回洗浄し、０℃に冷却し、Ｎａ
ＯＨでｐＨを１２に調整した。保護を外したアミンをＤＣＭ中に抽出し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥した。
【０２８６】 実施例８に記載の手順に従い、保護を外したアミン、３−クロロベンズアルデ
ヒドおよび塩化トリクロロアセチルを反応させて、主題化合物を与えた。エナン
チオマーをＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ＨＰＬＣカラムを使用して分離した。
【０２８７】 実施例４０
【０２８８】
【化５６】
【０２８９】 Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シス
−３−アミノシクロヘキシル）メチル−４−フルオロフェニルカルボキサミド（
８３ｍｇ、０．１８ミリモル）および無水３，３−ジメチルグルタル酸（２８ｍ
ｇ、０．２０ミリモル）を合わせ、トルエン（２ｍＬ）中で９０℃で２時間加熱
した。反応混合物を真空下濃縮し、準分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、アセトニ
トリル／水／０．１％ＴＦＡ）により精製すると、主題化合物を与えた。
【０２９０】 実施例４１
【０２９１】
【化５７】
【０２９２】 Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シス
−３−アミノシクロヘキシル）メチル−４−フルオロフェニルカルボキサミド（
８３ｍｇ、０．１８ミリモル）および無水フタル酸（３０ｍｇ、０．２０ミリモ
ル）をトルエン（２ｍＬ）中に溶解した。反応物を２時間、９０℃に加熱した。
次に反応物に無水酢酸（０．２ｍｌ、２．１ミリモル）を添加し、反応物を更に
１５時間還流した。反応混合物を真空下濃縮し、準分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラ
ム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）により精製すると、主題化合物を白
色固体として与えた。
【０２９３】 実施例４２ インビトロ試験 モチリン受容体結合 ウサギ結腸を切除し、粘膜および漿膜から離して切開し、小片に切り刻んだ。
筋肉組織を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（２９０００ｒｐｍ、４×１５秒）中でｐＨ７．
５の１０容量の５０ｍＭトリス−Ｃｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍｇ／ｍ
ｌのバシトラシンおよび０．２５ｍＭのＰｅｆｌａｂｌｏｃ中にホモジナイズし
た。ホモジネートを１０００×ｇで１５分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。
ペレットを２回洗浄し、次にホモジナイズバッファー中に懸濁した。粗ホモジネ
ートを２３ゲージの針をとおして再懸濁させ、次に−８０℃で貯蔵した。結合ア
ッセイは、総容量０．５ｍｌ中に次の成分、バッファー（５０ｍＭのトリス−Ｃ
ｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍｇ
／ｍｌのペプスタチン、ロイペプチン、アプロチニンおよび０．１５ｍｇ／ｍｌ
のバシトラシン）、Ｉ125放射線標識ブタモチリン（５００００〜７００００ｃ
ｐｍ；比活性２０００Ｃｉ／ミリモル）、試験化合物および粘膜タンパク質、を
含有した。３０℃で６０分後、試料を氷中で冷却し、１３０００×ｇで１分間冷
却遠心分離した。ペレットを冷却生理食塩水１ｍｌで２回洗浄し、上澄み液を吸
引し、試験管の底のペレットをガンマ計数器で計量した。非特異的結合は未標識
モチリン１ｍＭの含有量により決定された。ＩＣ50値はカレイドグラフ曲線から
決定された。
【０２９４】 実施例４３ インビトロ試験 ヒトの洞組織 Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（解剖生物
学サービス）（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）からのヒト幽門洞組
織を以下の方法でモチリン受容体調製物として調製した。筋肉組織をＰｏｌｙｔ
ｒｏｎ（２９０００ｒｐｍ、４×１５秒）中で１０容量の５０ｍＭトリス−Ｃｌ
、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍｇ／ｍｌのバシトラシンおよび０．２５ｍＭ
のＰｅｆｌａｂｌｏｃ、ｐＨ７．５中にホモジナイズした。ホモジネートを１０
００×ｇで１５分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。ペレットを２回洗浄し、
次にホモジナイズバッファー中に懸濁した。粗ホモジネートを２３ゲージの針を
とおして再懸濁させ、次にアリコートに分け、−８０℃で貯蔵した。ヒトのクロ
ーン化受容体をモチリン受容体で過剰発現させた（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ
）ＨＥＫ２９３細胞から調製した。細胞ペレットは融解し、２〜３容量のホモジ
ナイズバッファー（１０ｍＭのトリス−Ｃｌ、０．２ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭ
のＫＣｌ、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびペプスタチンＡ並
びに、５０μｇ／ｍｌのバシトラシン、ｐＨ７．５）中に再懸濁し、１５〜２０
分間氷上に静置した。懸濁物を１５ストロークを使用してＤｏｕｎｃｅタイプの
ホモジナイザー中で氷上でホモジナイズした。蔗糖およびＥＤＴＡを添加して最
終濃度をそれぞれ０．２５Ｍおよび１ｍＭにし、更に数ストロークで混合した。
物質を５分間４００×ｇで遠心分離し、上澄み液を保存した。ペレットをホモジ
ナイズバッファー５ｍｌで２回再−再懸濁させ、以前のように再ホモジナイズし
、上澄み液を合わせた。上澄み液を１０００００×ｇで１時間遠心分離した。ペ
レットを保存し、１９ｇおよび２５ｇの針をとおしてホモジナイズバッファー５
ｍｌで再懸濁した。懸濁液をアリコートに分け、使用するまで−８０℃に貯蔵し
た。結合アッセイは以下の成分（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｍＭのＭｇＣｌ2
および１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．０、１５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μｇ／ｍ
ｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびペプスタチンＡ、０．２５ｍｇ／ｍｌの
バシトラシン並びに１０ｍＭのベンズアミジン）、125Ｉ−放射線標識ブタモチ
リン（５００００〜７００００ｃｐｍ；比活性２０００Ｃｉ／ミリモル）、試験
化合物および膜タンパク質、を含有する。３０℃で６０分後、試料を氷上に置き
、１３０００×ｇで１分間遠心分離した。ペレットを冷生理食塩水１ｍｌで２回
洗浄し、最終上澄み液の除去後に、試験管の底のペレットをガンマ計数器で計量
した。非特異的結合は未標識モチリン１μＭの含有量により決定される。ＩＣ50 値はカレイドグラフ曲線から決定した。
【０２９５】 ヒト幽門洞の胃の膜およびヒトクローン化受容体への125Ｉ−モチリン結合： ヒト幽門洞ＩＣ50（ｎＭ） １．０±０．１ ヒトクローン化受容体ＩＣ50（ｎＭ） ３．５５±０．０５ 実施例４４ インビボ試験 ウサギ組織浴法 いずれかの性別の１匹のニュージーランドシロウサギ（Ｃｏｖａｎｃｅ）をＳ
ｌｅｅｐａｗａｙの静脈内注射により安楽死させた。十二指腸を手早く切開し、
内腔を生理食塩水で洗浄し、組織を冷却、通気（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）タイロ
ードバッファー（ＮａＣｌ１３６．９ｍＭ、ＫＣｌ２．７ｍＭ、ＣａＣｌ2１．
８ｍＭ、ＭｇＣｌ2１．０４ｍＭ、ＮａＨ2ＰＯ4０．４２ｍＭ、ＮａＨＣＯ3１１
．９ｍＭ、グルコース５．５５ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。常時湿らせて維
持された十二指腸のあらゆる過剰な腸間膜組織を除去し、次に近位末端から出発
して３ｃｍの切片に切断した。各十二指腸から通常１６個の組織切片を調製した
。これらの切片の両端に３−０絹縫い糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ）を結んだ。組織の片
方の端を特注ガラス支持棒（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．，Ｓｏｍｅｒｖｉ
ｌｌｅ）上のＳ−フックに取り付け、棒と組織を１５ｍｌの絶縁組織浴（ｉｓｏ
ｌａｔｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｂａｔｈ）（Ｒａｄｎｏｔｉ）中に入れた。ガラス
棒の他方の端はＧｒａｓｓ Ｆｏｒｃｅ Ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｒａｎ
ｓｄｕｃｅｒ ＦＴ０３に取り付けた。組織を室温のタイロードバッファーｐＨ
７．４中に維持し、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2で連続的に通気した。組織を１．０ｇ
の静止張力に調整し、平衡期間中、その張力で維持した。データの記録および分
析にはＭ１２組織浴コンピューター（Ｔｉｓｓｕｅ Ｂａｔｈ Ｃｏｍｐｕｔｅ
ｒ）を使用した。
【０２９６】 組織を３０分間の平衡期間中、２回洗浄し、必要に応じて１ｇの静止張力に再
調整した。平衡後、組織に３μＭのカルバコール（塩化カルバモイルコリン−Ｓ
ｉｇｍａ）を投与した。最大収縮達成後、組織をタイロードで３回洗浄した。組
織を２０分間の静止／平衡期間放置し、その期間中１回洗浄し、１ｇの静止張力
に再調整した。組織に３μＭのカルバコールを再度投与し、この収縮が最大もし
くは１００％収縮と考えられた。組織を３回洗浄し、１０分間平衡にし、再度洗
浄し、１ｇの静止張力に再調整した。３０％ＤＭＳＯ−５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中
のビヒクルもしくは試験化合物を浴に直接添加し、組織を２０分間インキュベー
トした。試験化合物およびビヒクルは二重試験した。次に組織に３ｎＭのブタモ
チリン（Ｂａｃｈｅｍ）を投与し、最大収縮が達成された時に、試験化合物がこ
の収縮を妨げたかどうかを見るために更なる３μＭのカルバコールのアリコート
を添加した。
【０２９７】 モチリン誘導収縮の試験化合物による抑制百分率を、最初にカルバコール収縮
に比較した、モチリンによるビヒクル収縮の比率を決定することにより計算した
。この組織調整係数（Ｔｉｓｓｕｅ Ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒ）（
ＴＡＦ）を使用して、各組織についてのモチリンによる可能な抑制されない収縮
の値を決定した。次に処理組織における実際のモチリン収縮を可能な非抑制収縮
力で割り、この数字を１から引くことにより、抑制百分率を決定した。ＩＣ50値
はカレイドグラフ描写プログラムによるグラフの結果により決定した。
【０２９８】 以下の表１８および１９は本発明のより抜きの化合物について測定した分子量
、抑制％およびＩＣ50値を挙げる。
【０２９９】
【表３８】
【０３００】
【表３９】
【０３０１】
【表４０】
【０３０２】
【表４１】
【０３０３】
【表４２】
【０３０４】
【表４３】
【０３０５】
【表４４】
【０３０６】
【表４５】
【０３０７】
【表４６】
【０３０８】 上記明細書が本願発明の原則を教示する一方で、実証の目的のために提供され
る実施例とともに、発明の実施には、通常の変更、適合及び／又は修正のすべて
が、請求の範囲及びその均等の範囲内に入るものとして包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 Ｃ０７Ｃ 233/25 Ｃ０７Ｃ 233/25 233/78 233/78 Ｃ０７Ｄ 217/06 Ｃ０７Ｄ 217/06 295/04 Ａ 295/04 Ｚ 295/18 Ａ 295/18 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C034 AC01 4C084 AA22 CA59 MA01 NA14 NA15 ZA682 ZA702 4C086 AA01 AA03 BC07 BC21 BC50 BC73 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA68 ZA70 4C204 BB01 CB03 DB30 EB03 FB05 GB01 4H006 AA01 AB20 BJ20 BJ50 BM30 BM71 BM72 BN30 BP10 BP30 BU32 BV22 BV25 BV74

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 式中、 Ｒ1は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ジアリールアルキル
    、ヘテロシクリル-アルキルおよび低級アルキルから成る群から選択され；ここ
    で前述の基のアルキル、アリールまたはヘテルシクリル部分は、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコ
    キシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、カルボキシおよびア
    ルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されてもよく
    ； Ｒ2は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキルヘ
    テロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、ジアリールアルキル、アミノアルキ
    ル、トリ-ハロメチル、アリールアミノおよび低級アルキルから成る群から選択
    され；ここで前述の基のアルキル、アリール、ヘテルシクリル-アルキル、ヘテ
    ロシクリルまたはアミノ部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
    ノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、ア
    ルキルアミノ、フェニル、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアルコキシカ
    ルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されてもよく； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立して、不存在であるか、またはCOおよびSO2か
    ら成る群から選択され；ただし少なくとも１つのＸ1またはＸ2および少なくとも
    １つのＸ3またはＸ4はCOまたはSO2であり； あるいはＲ1、Ｒ2およびＸ1は、（アミン窒素）と一緒に単環式または縮合二
    環式もしくは三環式の２級アミン環構造を取ることができ：ここで単環式または
    縮合二環式もしくは三環式の２級アミン環構造は、ハロゲン、オキソ、ニトロ、
    シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、低
    級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、カルボキシ、アセチルオキシ
    、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルから独立
    して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく； Ａは、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-ア
    ルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル-ア
    ルキル、アルキル-シクロアルケニル、アルキル-シクロアルキル-アルキル；ア
    ルキル-アリール-アルキル、アルキル-アリール、アリール−アルキルおよびフ
    ェニルから成る群から選択され；ここで各々の場合で、Ａ基はＲ7から選択され
    る１以上の置換基で場合により置換されてもよく； ここでＲ7は、アルキル、トリ-ハロメチル、シクロアルキル、アリール、ア
    ラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、ジアリールアルキル、
    アミノアルキルまたはアリールアミノから選択され；ここで前述の基のアルキル
    、アリール、ヘテロシクリル-アルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ部分は、
    ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、低級アル
    コキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、フェニル、カルボ
    キシおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換
    されてもよく； ただしＡは、-1,3-シクロペンチル-1-エン-アルキルではなく； Ｒ3は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ジアリールアルキル
    、ヘテロシクロ-アルキル、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、アリールアミノ
    および低級アルキルから成る群から選択され；ここでアリール、ヘテロシクリル
    、アラルキル、ジアリールアルキル、ヘテロシクリル-アルキル、アルキルアミ
    ノ、アリールアミノまたは低級アルキル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミ
    ノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、カ
    ルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で
    置換されてもよく； Ｙは、-O-、-NH-、-S-および-SO2-から成る群から選択され； ｎは、０から５の整数であり； Ｒ4は、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-アルキル-N-ア
    ラルキル-アミノ、トリアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシアルキル
    、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、オキソ-置換ヘテロシクリルおよ
    び低級アルキル置換ヘテロシクリルから成る群から選択され； Ｒ5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、トリアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロ
    メチル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される、 の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッ
    ク形態。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、水素、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
    クリル-アルキルから成る群から選択され；ここでアラルキル、ヘテロシクリル
    またはヘテロシクリル-アルキルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
    、トリ-ハロメチル、ヒドロキシまたはニトロから独立して選択される１以上の
    置換基で置換されてもよく； Ｒ2が、アルキル、トリ-ハロメチル、アリール、アラルキル、アリールアミノ
    、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリルお
    よびヘテロシクリル-アルキルから成る群から選択され；ここでアリール、アラ
    ルキルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン、低級アルコキシ、ニトロ、カルボ
    キシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、フェニル、ジフェニルメチル、トリ-
    ハロメチルまたはトリハロアルキルアセチルから独立して選択される１以上の置
    換基で置換されてもよく； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、少なくとも１つのＸ1またはＸ2および少なくとも
    １つのＸ3またはＸ4がCOまたはSO2となるように；独立して不存在であるかまた
    はCOおよびSO2から成る群から選択され； Ａが、低級アルキル、アルキル-シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、
    -シクロアルキル、-シクロアルケニル-、-シクロアルケニル-アルキルおよび-ア
    リール-アルキル-から成る群から選択され；ここで前述の基のアルキル部分は、
    アラルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換
    されてもよく； ただしＡは、-1,3-シクロペンチル-1-エン-アルキルではなく； Ｒ3が、水素、アリール、アラルキルおよびアリールアミノから成る群から選
    択され；ここでアリールまたはアラルキル基は、ハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはトリ-ハロメチルから独立して選択される１以上の置換基で置
    換されてもよく； Ｙが、-O-であり； ｎが、０から３の整数であり； Ｒ4が、水素、ヘテロシクリル、オキソ-置換ヘテロシクリル、低級アルキル置
    換ヘテロシクリル、ジ(低級アルキル)アミノ、N-低級アルキル-N-アラルキル-ア
    ミノおよびジ(低級アルキル)アミノアルコキシアルキルから成る群から選択され
    ； Ｒ5が、水素および低級アルキルから成る群から選択される、 請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルお
    よびプロドラック形態。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、水素、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル-、ナフチル(Ｃ1 -6 )アルキル-およびヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル-から成る群から選択さ
    れ、ここでヘテロシクリル基は、ピリジルから選択され、そしてここでフェニル
    、ナフチルまたはヘテロシクリル部分は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、トリ-ハロメチル、ヒドロキシおよびニトロから選択される１〜３個の置
    換基で場合により置換されてもよく； Ｒ2が、(Ｃ1−Ｃ6)分枝もしくは非分枝アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ1−
    Ｃ6)アルキル-、トリ-ハロメチル、フェニルアミノ、ビフェニル、ジフェニル(
    Ｃ1−Ｃ6)アルキル-、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル(Ｃ1-6)アル
    キル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル-から成る群か
    ら選択され、ここでヘテロシクリル部分は、ナフチル、フリル、ピリジル、ピロ
    リジニルおよびチエニルから選択され、そしてここでフェニルまたはヘテロシク
    リル基は、ハロゲン、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1-4 )アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ジフェニルメチル、トリハロメチルおよび
    トリハロアルキルアセチルから選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく
    ； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、少なくとも１つのＸ1またはＸ2および少なくとも
    １つのＸ3またはＸ4がCOまたはSO2となるように；独立して不存在であるかまた
    はCOおよびSO2から成る群から選択され； Ａが、低級アルキル、低級アルキル-シクロアルキル、シクロアルキル-低級ア
    ルキル、-シクロアルキル、-シクロアルケニル-、-シクロアルケニル-低級アル
    キル-および-フェニル-低級アルキル-および-ベンジル-低級アルキルから成る群
    から選択されるが、ただしＡは、-1,3-シクロペンチル-1-エン-アルキルではな
    く； Ｒ3が、水素、フェニル、ベンジルおよびフェニルアミノ-から成る群から選択
    され；ここでフェニルまたはベンジル部分は、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
    ルコキシおよびトリハロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されても
    よく； Ｙが、-O-であり； ｎが、０から３の整数であり； Ｒ4が、水素、ヘテロシクリル、オキソ-置換ヘテロシクリル、低級アルキル置
    換ヘテロシクリル、ジ(低級アルキル)アミノ、N-低級アルキル-N-アラルキル-ア
    ミノ、および式： 【化２】 ここでｐおよびｔは１〜６の整数である、 の部分から成る群から選択され； Ｒ5が、水素および低級アルキルから選択される、 請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩エステルおよ
    びプロドラック形態。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、水素、ベンジル、2-(フェニル)エチル、4-メチルベ
    ンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-クロロベンジル、3-フルオ
    ロベンジル、4-クロロベンジル、2,3-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル
    、3,5-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3-トリフルオロメチルベン
    ジル、1-ナフチル-メチル、2-ピリジル-メチルおよび4-(1-ヒドロキシ)ピリジル
    から成る群から選択され； Ｒ2が、メチル、エチル、t-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、ベンジル、2-(フ
    ェニル)エチル、3-(フェニル)プロピル、1-(フェニル)プロピル、3-カルボキシ-
    n-プロピル、3-カルボキシ-3-メチル-n-ブチル、2,2-ジメチル-3-カルボキシ-n-
    プロピル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2-ナフチル、フェニルアミ
    ノ、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-フロオロベンジル、3-カル
    ボキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベ
    ンジル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、4-フルオロフェニル、2-(4-クロロフ
    ェニル)エチル、3-ニトロフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、3,3
    ,3-トリフルオロプロパン-2-オイル、ジフェニルメチル、4-ビフェニル、3-カル
    ボキシメチル-1,2,2-トリメチル-シクロペンチル、シクロペンチルエチル、(1-
    カルボキシメチル-シクロペンチル)-メチル、2-フリル、2-ピリジル-(2-エチル)
    、1-ピロリジニル-(2-エチル)、2-チエニルメチルおよび2-チエニルエチルから
    成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
    COまたはSO2となるように；独立して不存在であるかまたはCOおよびSO2から成る
    群から選択され； Ａが、1,2-エチル、1,3-プロピル、1,4-ブチル、2-メチル-1,3-プロピル、1,1
    -ジメチル-(1,3-プロピル)、2-シクロペンチル-1,3-n-プロピル、1S,3R-シクロ
    ペンチル-メチル、1,2-シクロペンテ-1-エニル、1,4-シクロペンチル-2-エン-メ
    チル、メチル-1,3-シクロヘキシル、1,2-シクロヘキシル-メチル-、1,3-シクロ
    ヘキシル-メチル-、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-、1R,3S-シクロヘキシル-メ
    チル-、1,4-シクロヘキシル-メチル-、1,2-シクロヘキセ-4-エニル、1,3-フェニ
    ル-メチルおよび1-ベンジル-メチル-から成る群から選択され； Ｒ3が、水素、フェニルアミノ、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、2-
    フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジ
    ル、4-メトキシベンジルおよび4-トリフルオロメチルベンジルから成る群から選
    択され； Ｙが、-3-O-および-4-O-から成る群から選択され； ｎが、０、２または３から選択される整数であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-ピロリジン-1-イ
    ル、2-(1-メチルピロリジニル)、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、ジ(メチル)
    アミノエチルオキシエチル、N-メチル-N-ベンジル-アミノ、ジ(メチル)アミノお
    よびジエチルアミノから成る群から選択され； Ｒ5が、水素、2-メチルおよび6-メチルから成る群から選択される、 請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルお
    よびプロドラック形態。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、ベンジル、2-(フェニル)エチル、3-ニトロベンジル
    、3-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジ
    クロロベンジル、3-トリフルオロメチルベンジルおよび2-ピリジル-メチルから
    成る群から選択され； Ｒ2が、t-ブチル、2-(フェニル)エチル、トリクロロメチル、3-カルボキシベ
    ンジル、3-メトキシベンジル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフ
    ェニル)エチル、ジフェニルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(1-ピロリジニル
    )エチルおよび2-(2-チエニル)エチルから成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
    COとなるように：独立して不存在またはCOであり； Ａが、1,2-エチル、1,3-プロピル、2-メチル-1,3-プロピル、1,1-ジメチル-(1
    ,3-プロピル)、2-シクロペンチル-1,3-n-プロピル、1S,3R-シクロペンチル-メチ
    ル、1,3-シクロヘキシル-メチル、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-および1R,3S-
    シクロヘキシル-メチルから成る群から選択され； Ｒ3が、フェニルアミノ、4-フルオロフェニル、3-フルオロベンジル、2-フル
    オロベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、4-メトキシベンジルお
    よび4-トリフルオロメチルベンジルから成る群から選択され； Ｙが、-3-O-および-4-O-から成る群から選択され； ｎが、２または３から選択される整数であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、1-ピペリ
    ジニル、ジ(メチル)アミノおよびジ(エチル)アミノから成る群から選択され； Ｒ5が、水素、2-メチルおよび6-メチルから成る群から選択される、 請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルお
    よびプロドラック形態。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、ベンジル、2-(フェニル)エチル、3-ニトロベンジル
    、3-クロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジ
    クロロベンジルおよび3-トリフルオロメチルベンジルから成る群から選択され； Ｒ2が、t-ブチル、2-(フェニル)エチル、トリクロロメチル、3-カルボキシベ
    ンジル、3-メトキシベンジル、2-(2-ピリジル)エチルおよび2-(2-チエニル)エチ
    ルから成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
    COとなるように；独立して不存在またはCOであり； Ａが、1,3-プロピル、1S,3R-シクロペンチル-メチル、1,3-シクロヘキシル-メ
    チル-、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-および1R,3S-シクロヘキシル-メチル-か
    ら成る群から選択され； Ｒ3が、フェニルアミノ、4-フルオロフェニル、3-フルオロベンジルおよび4-
    フルオロベンジルから成る群から選択され； Ｙが、-3-O-であり； ｎが、２であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルおよびジ(メ
    チル)アミノから成る群から選択され； Ｒ5が、水素、2-メチルおよび6-メチルから成る群から選択される、 請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルお
    よびプロドラック形態。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、ベンジル、3-ニトロベンジル、3-クロロベンジル、3
    ,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジルおよび3-トリフルオロメチルベ
    ンジルから成る群から選択され； Ｒ2が、t-ブチル、2-(フェニル)エチル、トリクロロメチル、2-(2-ピリジル)
    エチルおよび2-(2-チエニル)エチルから成る群から選択され； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、Ｘ1またはＸ2の１つおよびＸ3またはＸ4の１つが
    COとなるように；独立して不存在またはCOであり； Ａが、1,3-プロピル、1S,3R-シクロペンチル-メチル、1,3-シクロヘキシル-メ
    チル-、1S,3R-シクロヘキシル-メチル-および1R,3S-シクロヘキシル-メチル-か
    ら成る群から選択され； Ｒ3が、フェニルアミノ、4-フルオロフェニル、3-フルオロベンジルおよび4-
    フルオロベンジルから成る群から選択され； Ｙが、-3-O-であり； ｎが、２であり； Ｒ4が、水素、4-モルホリニル、1-ピロリジニルおよび1-ピペリジニルから成
    る群から選択され； Ｒ5が、水素および2-メチルから成る群から選択される、 請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルお
    よびプロドラック形態。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が3-クロロベンジルであり、Ｒ2がトリクロロメチルであ
    り、Ｘ1がCOであり、Ｘ2が存在せず、Ｘ3が存在せず、Ｘ4がCOであり、Ａが1S,3
    R-シクロヘキシル-メチル-であり、Ｒ3が4-フルオロフェニルであり、Ｙが-3-O-
    であり、ｎが２であり、Ｒ4が1-ピペリジニルであり、Ｒ5が水素である請求項７
    に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロ
    ドラック形態。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が3-クロロベンジルであり、Ｒ2がトリクロロメチルであ
    り、Ｘ1がCOであり、Ｘ2が存在せず、Ｘ3が存在せず、Ｘ4がCOであり、Ａが1R,3
    S-シクロヘキシル-メチル-であり、Ｒ3が4-フルオロフェニルであり、Ｙが-3-O-
    であり、ｎが２であり、Ｒ4が1-ピペリジニルであり、Ｒ5が水素である請求項７
    に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロ
    ドラック形態。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、1-フェニ
    ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチ
    ル]ピペラジン-1-イルおよび2-[1-ベンジル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ]
    -ナフチル、2-[1-ベンジル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ]-ナフチル、イソ
    インドール-1,3-ジオン、5-t-ブチル-イソインドール-1,3-ジオン、5-フルオロ-
    イソインドール-1,3-ジオン、5-メチル-イソインドール-1,3-ジオン、5,6-ジク
    ロロ-イソインドール-1,3-ジオン、4,7-ジクロロ-イソインドール-1,3-ジオン、
    5-ブロモ-イソインドール-1,3-ジオン、5-アセチルオキシ-イソインドール-1,3-
    ジオン、ベンゾ[e]イソインドール-1,3-ジオン、8-フルオロベンゾ[e]イソイン
    ドール-1,3-ジオン、4,4-ジメチル-ピペリジン-2,6-ジオン、3-アザ-ビシクロ[3
    .1.0]ヘキサン-2,6-ジオンおよび8-アザ-シロ[4.5]デカン-7,9-ジオンから成る
    群から選択される、場合により置換された単環式、二環式もしくは三環式の２級
    アミン環構造を取る、請求項１に記載の化合物、およびそれらの製薬学的に許容
    される塩、エステルおよびプロドラック形態。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、1-フェニ
    ル-1,2,3,4-テトラヒドロイスキノリニルを形成し、Ｘ2がC(O)であり、Ａが1,3-
    プロピルであり、Ｘ3がC(O)であり、Ｒ3が4-フルオロベンジルであり、Ｙが3-O-
    であり、ｎが２であり、そしてＲ4が4-モルホリニルである、請求項８に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、4-[(4-ク
    ロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1イルを形成し、Ｘ2がC(O)であり、
    Ａが1,3-n-プロピルであり、Ｘ3が存在せず、Ｒ3が4-フルオロフェニルであり、
    Ｘ4がC(O)であり、Ｙが3-O-であり、ｎが２であり、そしてＲ4が4-モルホリニル
    である、請求項８に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒に、2-[1-ベン
    ジル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ]-ナフチルを形成し、Ｘ2がC(O)であり
    、Ａが1,3-n-プロピルであり、Ｘ3が存在せず、Ｒ3が4-フルオロフェニルであり
    、Ｘ4がC(O)であり、Ｙが3-O-であり、ｎが２であり、そしてＲ4が4-モルホリニ
    ルである、請求項８に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式 【化３】 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ1は（アミン窒素と）一緒になって、Ａ、Ｘ3、Ｘ4及び
    Ｒ3は、 【表１】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩、エステル及
    びプロドラック形態。
  15. 【請求項１５】 式 【化４】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸ1が（アミン窒素）と一緒になり、そして5-t-ブチル-
    イソインドール-1,3-ジオン、5-フルオロ-イソインドール-1,3-ジオン、ベンゾ[
    e]イソインドール-1,3-シイオン、5-メチル-イソインドール-1,3-ジオン、8-ア
    ザ-スピロ[5.4]デカン-7,9-ジオン、5,6-ジクロロ-イソインドール-1,3-ジオン
    、5-メチル-イソインドール-1,3-ジオン、イソインドール-1,3-ジオン、4,4-ジ
    メチル-ピペリジン-2,6-ジオン、5-ブロモ-イソインドール-1,3-ジオン、5-アセ
    チルオキシ-イソインドール-1,3-ジオン、8-フルオロベンゾ[e]イソインドール-
    1,3-ジオン、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン、4,7-ジクロロ-イソ
    インドール-1,3-ジオンから成る群から選択される、 を有する請求項１に記載の化合物およびそれらの製薬学的に許容される塩、エス
    テルおよびプロドラック形態。
  16. 【請求項１６】 式 【化５】 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、 【表２】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式 【化６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、ｎ、Ｒ4及びＲ5は、 【表３】 【表４】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式 【化７】 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、 【表５】 よりなる群からの組合わせで選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 式 【化８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ4及びＲ3は、 【表６】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式 【化９】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ4及びＲ3は、 【表７】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式 【化１０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びシクロヘキシル基における立体配置は、 【表８】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 式 【化１１】 式中、Ｒ1、Ｘ2、Ｒ2及びＲ3は、 【表９】 【表１０】 【表１１】 【表１２】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式 【化１２】 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、 【表１３】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式 【化１３】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及び立体配置は、 【表１４】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式 【化１４】 式中、シクロヘキシル基における相対配置はシスであり、そしてＲ1、Ｒ2及び
    Ｒ3は、 【表１５】 よりなる群から申し合わせて選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式 【化１５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び立体配置は、 【表１６】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式 【化１６】 式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｒ2及びベンジル−メチルにおける立体配置は、 【表１７】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 式 【化１７】 式中、Ｒ1及びＲ2は、 【表１８】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式 【化１８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、 【表１９】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 式（XXX）： 【化１９】 式中、 Ｒ1は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ジアリールアルキル
    、ヘテロシクリル-アルキルおよび低級アルキルから成る群から選択され；ここ
    でアルキル、アリール、ヘテルシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カ
    ルボキシ、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル
    、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニル
    から独立して選択される１以上の置換基で置換されてもよく； Ｘ4は、COおよびSO2から成る群から選択され； Ａ1は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-ア
    ルキル、アルキル-シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル-アル
    キル、アルキル-シクロアルケニル、アルキル-シクロアルキル-アルキル；アル
    キル-アリール-アルキル、アルキル-アリール、アリール-アルキルおよびフェニ
    ルから成る群から選択され；ここで各々の場合で、Ａ基はＲ7から選択される１
    以上の置換基で場合により置換されてもよく； Ｒ7は、アルキル、トリ-ハロメチル、シクロアルキル、アリール、アラルキル
    、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、ジアリールアルキル、アミノア
    ルキルまたはアリールアミノから選択され；ここでアルキル、アリール、ヘテロ
    シクリル-アルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ基は、ハロゲン、ヒドロキシ
    、ニトロ、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル
    、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、フェニル、カルボキシまたはアルコキシ
    カルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されてもよく； Ｒ3は、水素、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ジアリールアルキル
    、ヘテロシクロ-アルキル、トリ-ハロメチル、アルキルアミノ、アリールアミノ
    および低級アルキルから成る群から選択され；ここでアリール、ヘテロシクリル
    、アラルキル、ジアリールアルキル、ヘテロシクリオ-アルキル、アルキルアミ
    ノ、アリールアミノまたは低級アルキル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミ
    ノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロメチル、カ
    ルボキシまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で
    置換されてもよく； Ｙは、-O-、-NH-、-S-および-SO2-から成る群から選択され； ｎは、０から５の整数であり； Ｒ4は、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-アルキル-N-ア
    ラルキル-アミノ、トリアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシアルキル
    、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アルキル、オキソ-置換ヘテロシクリルおよ
    び低級アルキル置換ヘテロシクリルから成る群から選択され； Ｒ5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、トリアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリ-ハロ
    メチル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される、 の化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッ
    ク形態。
  31. 【請求項３１】 式 【化２０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、 【表２０】 よりなる群の組合わせから選ばれる、 を有する請求項１に記載の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩、エステル及
    びプロドラック形態。
  32. 【請求項３２】 Ｒ1がベンジルであり、Ｒ2がベンジルであり、Ａが1,3-ク
    ロロヘキシル-メチルであり、Ｘ1が存在せず、Ｘ2が存在せず、Ｘ3が存在せず、
    Ｘ4がC(O)であり、Ｒ3が4-フルオロフェニルであり、Ｙが3-O-であり、ｎが２で
    あり、Ｒ4が1-ピロリジニルであり、そしてＲ5が水素である、請求項１に記載の
    化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラック
    形態。
  33. 【請求項３３】 製薬学的に許容されるキャリアーおよび請求項１に記載の
    化合物を含んで成る製薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】 請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容されるキャ
    リアーを混合することにより作成される製薬学的組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容されるキャ
    リアーを混合することを含んで成る、製薬学的組成物の作成法。
  36. 【請求項３６】 個体に、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投
    与することを含んで成る、処置が必要な個体におけるモチリン受容体に関係する
    症状または障害の処置法。
  37. 【請求項３７】 モチリン受容体が関係する症状および障害が、胃腸逆流障
    害、肥満を導く摂食障害および過敏性腸障害から成る群から選択される、請求項
    ３３に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 個体に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与
    することを含んで成る、処置が必要な個体における胃腸逆流障害、肥満を導く摂
    食障害および過敏性腸障害から成る群から選択される症状の処置法。
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