【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類、または２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類を原料とする１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の新規な製造方法に関する。この１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類は抗菌剤、抗かび剤として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法としては、下記に挙げる方法などが知られている。
【０００３】
（Ａ）Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， ５５， １１８３−７（１９８２）
【０００４】
【化６】
【０００５】
（Ｂ）Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ．， １５（５）， ３１５−１９（１９８３）
【０００６】
【化７】
【０００７】
（Ｃ）Ｇｅｒ． Ｏｆｆｅｎ． ３５００５７７， （１９８６）
【０００８】
【化８】
【０００９】
また、これら公知の方法の改良方法として、本出願人らは既に下記の方法について出願済である。
（Ｄ）平成５年１２月２９日出願の「１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法」（特願平５−３５０９３２号）
【００１０】
【化９】
【００１１】
（Ｅ）平成６年６月８日出願の「イソチアゾロン誘導体の製造方法」（整理番号ＳＳ−６−００５）
【００１２】
【化１０】
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの製造方法は、次のような欠点がある。
（Ａ）の方法は、原料として用いる２−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドが安価に製造できないことおよびその安定性に問題がある。また、高価で、取扱い上危険性の高い過よう素酸塩を用いており、しかも反応工程数が多い。
【００１４】
（Ｂ）および（Ｃ）の方法もまた、高価なチオサリチル酸を原料として用いており、しかも反応工程数が多いため、工業的に有利な方法とは言い難い。
また、本出願人らによる（Ｄ）、（Ｅ）の方法においては、出発原料として２−（アルキルチオ）ベンズアミド類を用い、これをハロゲン化剤と反応させる前記従来法の改良方法である。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記した状況に鑑み、工業的に有利な、しかも高価で取扱い上危険性の高い物質を使用することなく、簡易かつ経済的に有利に１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。その結果、一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類とハロゲン化剤とを反応させることにより、一般式（ＩＩＩ） で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類が得られることを見出した。
【００１６】
【化１１】
【００１７】
（式中、Ｒ１ は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。）
【００１８】
さらに、本発明者らは、一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、上記の一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類が容易に得られることに着目した。
そして、上記反応により生成する一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類を、引き続きハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（ＩＩＩ） で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類が得られること、さらに、上記反応を非水溶性有機溶媒の系で行えば、一連の反応をワンポットで行うことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１９】
即ち、本発明の要旨は、
（１） 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類とヒドロキシルアミンとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類を得、得られた該ベンズアルデヒドオキシム類とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ） で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法、並びに
【００２０】
【化１２】
【００２１】
（式中、Ｒ１ は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。）
【００２２】
【化１３】
【００２３】
（式中、Ｒ１ ，Ｒ２ は一般式（Ｉ）におけるＲ１ ，Ｒ２ と同意義を表す。）
【００２４】
【化１４】
【００２５】
（式中、Ｒ２ は一般式（Ｉ）におけるＲ２ と同意義を表す。）
（２） 一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ） で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法、に関する。
【００２６】
【化１５】
【００２７】
（式中、Ｒ１ は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。）
【００２８】
【化１６】
【００２９】
（式中、Ｒ２ は一般式（ＩＩ）におけるＲ２ と同意義を表す。）
【００３０】
本発明の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法の特徴は２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類を原料として容易に得られる２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類とハロゲン化剤とを反応させることにより、環化反応によって簡単な工程で、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造できるところにある。
【００３１】
さらに、もう一つの特徴は、非水溶性有機溶媒を用いて２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類とヒドロキシルアミンとを反応させ、上記２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類を得、得られた該オキシム類を含む溶媒層を分液し、引き続きハロゲン化剤と反応させて１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類をワンポットで容易に収率よく得るところにある。
【００３２】
上記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１ は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ１ で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ１ の好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができる。
【００３３】
また、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ） におけるＲ２ は、具体的には、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。
【００３４】
Ｒ２ で表されるアルキル基を例示すると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。Ｒ２ で表されるアルコキシ基を例示すると、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を挙げることができる。Ｒ２ で表されるカルボキシル基のエステルを例示すると、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等を挙げることができる。Ｒ２ で表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ２ の好ましい例としては、水素原子、塩素原子、ニトロ基を挙げることができる。
【００３５】
本発明の製造方法では、まず一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類とヒドロキシルアミンとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類を得る、オキシム化工程を行う。
【００３６】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類の具体例としては、例えば、次のものを例示することができる。
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、
２−（エチルチオ）ベンズアルデヒド、
２−（ｎ−プロピルチオ）ベンズアルデヒド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒド、
３−メチル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、
５−ブチル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、
４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、
２−メチルチオ−３−ニトロベンズアルデヒド、
４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、
４−カルボキシ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、
４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド。
【００３７】
これらのうち、入手が容易であること、および生成物が抗菌性に優れている点から、好ましくは２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド、２−（エチルチオ）ベンズアルデヒド、２−（ｎ−プロピルチオ）ベンズアルデヒド、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒドが用いられる。
【００３８】
本発明におけるヒドロキシルアミンは、実用上、硫酸等の鉱酸との塩として提供される。従って、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドとの反応においては塩基により中和し、系内で遊離させて用いられる。
【００３９】
本発明のオキシム化工程に用いるヒドロキシルアミンの鉱酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩等が使用可能であるが経済的見地より硫酸塩が好ましく用いられる。
【００４０】
ヒドロキシルアミン鉱酸塩の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類に対して、通常０．８〜３．０倍モル、好ましくは１．０〜２．０倍モルの範囲である。ヒドロキシルアミン鉱酸塩の使用量が、この範囲未満の場合には、未反応の２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類が多くなる傾向があり、一方、この範囲を超えて用いてもそれに見合う効果がなく、それぞれ好ましくない。
【００４１】
本発明の前記オキシム化工程において、ヒドロキシルアミン鉱酸塩の中和に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート等が挙げられる。中でも、収率および経済的見地から炭酸ナトリウムが好ましく用いられる。
【００４２】
また、塩基の使用量は、ヒドロキシルアミン鉱酸塩を中和するに必要な量の塩基、即ちヒドロキシルアミン鉱酸塩中の酸成分に対して０．８〜１．５倍当量の範囲である。塩基の使用量が、０．８倍当量未満の場合には、未反応の２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類が多くなり、一方、１．５倍当量を超えて用いても、それに見合う効果が得られず経済的に不利である。
【００４３】
オキシム化工程に用いる反応溶媒としては、反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限定されるものではない。例えば、非水溶性溶媒としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。
水溶性溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類を挙げることができる。
【００４４】
これらのうち、非水溶性溶媒を用いればオキシム化工程において得られた一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類をハロゲン化剤と反応させて、一般式（ＩＩＩ） で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を得るハロゲン化工程までをワンポットで行うことができ、きわめて効率的である。
溶媒の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒド類に対して、通常１〜３０倍重量である。
【００４５】
反応温度は、通常−２０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜８０℃の範囲である。反応温度が、この範囲を超えると、副反応が問題となる傾向があり、一方、この範囲未満だと、反応速度が実用上遅すぎる傾向があるので好ましくない。反応時間は、反応温度、反応溶媒種等により異なり、一概には言えないが、通常１〜４０時間の範囲である。
【００４６】
オキシム化工程において得られる反応混合物から、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類を単離精製する場合、その方法としては、常法通り、そのまま晶析させるか、または抽出して再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
尚、このような方法で得られた２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類は、単離等を行わずに反応溶媒に溶解した状態で、そのまま本発明の２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類から１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を得るハロゲン化工程の原料として用いることができる。
【００４８】
本発明の製造方法では、次に、上記のオキシム化工程で得られた一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類をハロゲン化剤と反応させて一般式（ＩＩＩ） で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を得る、ハロゲン化工程（請求項７〜１０に係る発明）を行う。
【００４９】
本発明において、一般式（ＩＩ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類の具体例としては、例えば、次のものを例示することができる。
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
２−（エチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
２−（ｎ−プロピルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
３−メチル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
５−ブチル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
２−メチルチオ−３−ニトロベンズアルデヒドオキシム、
４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
４−カルボキシ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム。
【００５０】
これらのうち、入手が容易であること、および生成物が抗菌性に優れている点から、好ましくは２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−（エチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−（ｎ−プロピルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムが用いられる。
【００５１】
用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル等が使用可能であるが、経済的見地より塩素、臭素、塩化スルフリルが好ましく用いられる。
【００５２】
その使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類に対して、通常０．８〜３．０倍モル、好ましくは１．０〜２．０倍モルの範囲である。ハロゲン化剤の使用量が、この範囲未満の場合には、未反応の２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類が多くなる傾向があり、一方、この範囲を超えて用いる場合は、副反応が起こり収率が低下する傾向があるため、それぞれ好ましくない。
【００５３】
ハロゲン化工程に用いる反応溶媒としては、ハロゲン化反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限定されるものではない。しかし、ワンポットで本反応を行う場合、前記オキシム化工程において用いる溶媒と共通である方が好ましい。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。中でも、モノクロロベンゼン、トルエンが好ましく用いられる。溶媒の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類に対して、通常１〜３０倍重量である。
【００５４】
反応温度は、通常−２０〜１７０℃の範囲、好ましくは０〜１５０℃の範囲である。反応温度が、この範囲を超えると、副反応が問題となる傾向があり、一方、この範囲未満だと、反応速度が実用上遅すぎる傾向があるので好ましくない。反応時間は、反応温度、反応溶媒種等により異なり、一概には言えないが、通常１〜４０時間の範囲である。
【００５５】
このようにして得られる反応混合物から、目的とする１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を単離精製する方法としては、常法通り、そのまま晶析させるか、または抽出して再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
このようにして得られる、目的の化合物である一般式（ＩＩＩ） で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の具体例としては、次のようなものが例示される。
【００５７】
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、
７−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、
５−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、
６−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、
７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、
６−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、
６−カルボキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、
６−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン。
【００５８】
【実施例】
以下に、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの実施例に何等限定されるものではない。なお、目的物が得られているか否かの確認は、核磁気共鳴法（１Ｈ−ＮＭＲ）あるいは質量分析法により行った。
【００５９】
実施例１
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドから１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンのワンポット反応による合成
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド３８．０ｇ（０．２５モル）、モノクロロベンゼン１５０ｇ、ヒドロキシルアミン・１／２硫酸塩の２４．６％水溶液９１．７ｇ（０．２７５モル）を仕込み、攪拌下、炭酸ナトリウムの３０％水溶液５１．２ｇ（０．１４５モル）を２０〜２５℃で滴下し、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を４０〜５０℃まで昇温し、モノクロロベンゼン層と水層とに分液し、下層の水層を除去した。残留したモノクロロベンゼン層には２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム４０．９ｇが含まれていた。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに対する収率は９８％であった。
【００６０】
上記のモノクロロベンゼン層に、引き続き塩素２２．６ｇ（０．３２モル）を攪拌下１０〜２０℃で吹き込み、９０〜１００℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した白色結晶をモノクロロベンゼンで洗浄後、乾燥させると１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン３４．０ｇ（融点１５７〜１５８℃）を得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対する収率は９２％であった。また、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに対する収率は９０％であった。
【００６１】
実施例２
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムから１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの合成
実施例１と同様の方法により得たモノクロロベンゼン層を、濃縮、晶析、濾過、乾燥し、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム（融点８８〜８９℃）を単離した。
単離した該オキシム３９．７ｇをトルエン２００ｇ中に溶解させた。その後、実施例１と同様の方法により塩素を吹き込み、該オキシムをハロゲン化させ、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン３２．７ｇを得た。
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対する収率は９１％であった。
【００６２】
実施例３
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムから１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの合成
実施例１と同様の方法により得たモノクロロベンゼン層から、実施例２と同様にして２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムを単離した。
単離した該オキシム３９．７ｇをモノクロロベンゼン１５０ｇ中に溶解させた。その後、実施例１で用いた塩素を塩化スルフリル３５．３ｇ（０．２６モル）に変える以外は実施例１と同様にして該オキシムをハロゲン化させ１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン３２．７ｇを得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対する収率は９１％であった。
【００６３】
実施例４
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムから１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの合成
実施例１と同様の方法により得たモノクロロベンゼン層から、実施例２と同様にして２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムを単離した。
単離した該オキシム３９．７ｇをモノクロロベンゼン１５０ｇ中に溶解させた。その後、実施例１において塩素の吹き込みを臭素４９．３ｇ（０．３１モル）の滴下に変える以外は実施例１と同様にして該オキシムをハロゲン化させ１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン３２．３ｇを得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対する収率は９０％であった。
【００６４】
実施例５
２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドから１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンのワンポット反応による合成
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド３８．０ｇ（０．２５モル）、トルエン２００ｇ、ヒドロキシルアミン・１／２硫酸塩の２４．６％水溶液９１．７ｇ（０．２７５モル）を仕込み、攪拌下、炭酸ナトリウムの３０％水溶液５１．２ｇ（０．１４５モル）を２０〜２５℃で滴下し、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を４０〜５０℃まで昇温し、トルエン層と水層とに分液し、下層の水層を除去した。残留したトルエン層には、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム４０．９ｇが含まれていた。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに対する収率は９８％であった。
【００６５】
上記のトルエン層に、引き続き塩化スルフリル３６．４ｇ（０．２７モル）を攪拌下１０〜２０℃で滴下し、９０〜１００℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した白色結晶をトルエンで洗浄後、乾燥させると１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン３３．７ｇ（融点１５７〜１５８℃）を得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対する収率は９１％であった。また、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに対する収率は８９％であった。
【００６６】
実施例６
４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドから６−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンのワンポット反応による合成
実施例１の２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに変えて４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド４６．６ｇ（０．２５モル）を用いる以外は実施例１と同様にしてオキシム化反応を行った。同様に残留したモノクロロベンゼン層中には４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム４９．４ｇが含まれていた。４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに対する収率は９８％であった。
【００６７】
上記のモノクロロベンゼン層中に、引き続き、塩素２２．６ｇ（０．３２モル）を攪拌下５〜１５℃で吹き込み、９０〜１００℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した白色結晶をモノクロロベンゼンで洗浄後、乾燥させると６−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン４０．９ｇ（融点２７１〜２７２℃）を得た。４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対する収率は９０％であった。
また、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドに対する収率は８８％であった。
【００６８】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、抗菌剤、抗かび剤等として有用な１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類が従来より短い工程で、しかも高価な原料を使用することなく容易なプロセスにより、高収率に得ることができる。このため、本発明は経済的にも工業的にも有利なものである。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a novel method for producing 1,2-benzoisothiazol-3-ones using 2- (alkylthio) benzaldehydes or 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes as raw materials. These 1,2-benzoisothiazol-3-ones are useful compounds as antibacterial agents and antifungal agents.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing 1,2-benzoisothiazol-3-ones, the following methods and the like have been known.
[0003]
(A) Bull. Chem. Soc. Jpn. , 55, 1183-7 (1982).
[0004]
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(B) Org. Prep. Proced. Int. , 15 (5), 315-19 (1983)
[0006]
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(C) Ger. Offen. 3500577, (1986)
[0008]
Embedded image
The present inventors have already applied for the following method as an improvement method of these known methods.
(D) "Method for producing 1,2-benzisothiazol-3-ones" filed on December 29, 1993 (Japanese Patent Application No. 5-350932)
[0010]
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(E) "Method for producing isothiazolone derivative" filed on June 8, 1994 (arrangement number SS-6-005)
[0012]
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[Problems to be solved by the invention]
However, these manufacturing methods have the following disadvantages.
The method (A) has a problem in that 2- (methylthio) benzoyl chloride used as a raw material cannot be produced at low cost and has a problem in its stability. Further, it uses a periodate which is expensive and highly dangerous in handling, and has many reaction steps.
[0014]
The methods (B) and (C) also use expensive thiosalicylic acid as a raw material and have a large number of reaction steps, so that they cannot be said to be industrially advantageous.
In the methods (D) and (E) by the present applicants, 2- (alkylthio) benzamides are used as a starting material, and this is an improved method of the above-mentioned conventional method in which this is reacted with a halogenating agent.
[0015]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above situation, the present inventors have found that 1,2-benzoisothiazole-3 can be simply and economically advantageous without using an industrially advantageous, expensive and highly hazardous substance to be handled. -Diligently studied to provide a method for producing ons. As a result, by reacting 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes represented by the general formula (II) with a halogenating agent, 1,2-benzoisothiazole-3- represented by the general formula (III) is obtained. It was found that ons could be obtained.
[0016]
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(Wherein, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a carboxyl group or an ester thereof. Or a halogen atom.)
[0018]
Furthermore, the present inventors reacted 2- (alkylthio) benzaldehydes represented by the general formula (I) with hydroxylamine to form 2- (alkylthio) represented by the above general formula (II). It was noted that benzaldehyde oximes can be easily obtained.
Then, the 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes represented by the general formula (II) generated by the above reaction are successively reacted with a halogenating agent, whereby the 1,2-benzoyl compound represented by the general formula (III) is obtained. The present inventors have found that isothiazol-3-ones can be obtained, and that if the above reaction is carried out in a system of a non-water-soluble organic solvent, a series of reactions can be carried out in one pot, thereby completing the present invention.
[0019]
That is, the gist of the present invention is:
(1) A 2- (alkylthio) benzaldehyde oxime represented by the general formula (II) was obtained by reacting a 2- (alkylthio) benzaldehyde represented by the general formula (I) with hydroxylamine. A method for producing a 1,2-benzisothiazol-3-one represented by the general formula (III), wherein the benzaldehyde oxime is reacted with a halogenating agent; and
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[0021]
(Wherein, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a carboxyl group or an ester thereof. Or a halogen atom.)
[0022]
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[0023]
(In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as R 1 and R 2 in formula (I).)
[0024]
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[0025]
(Wherein, R 2 has the same meaning as R 2 in formula (I).)
(2) reacting a 2- (alkylthio) benzaldehyde oxime represented by the general formula (II) with a halogenating agent, wherein 1,2-benzoisothiazole- represented by the general formula (III) A method for producing 3-ones.
[0026]
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[0027]
(Wherein, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a carboxyl group or an ester thereof. Or a halogen atom.)
[0028]
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[0029]
(Wherein, R 2 has the same meaning as R 2 in formula (II).)
[0030]
A feature of the method for producing 1,2-benzisothiazol-3-ones of the present invention is that a 2- (alkylthio) benzaldehyde oxime easily obtainable from 2- (alkylthio) benzaldehyde is reacted with a halogenating agent. By doing so, 1,2-benzisothiazol-3-ones can be produced in a simple step by a cyclization reaction.
[0031]
Further, another feature is that 2- (alkylthio) benzaldehydes are reacted with hydroxylamine using a water-insoluble organic solvent to obtain the 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes, and the obtained oximes are The solvent layer containing the solution is separated, and subsequently reacted with a halogenating agent, whereby 1,2-benzoisothiazol-3-ones can be easily obtained in one pot with high yield.
[0032]
R 1 in the above general formulas (I) and (II) represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the alkyl group represented by R 1 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
Among these, preferred examples of R 1 include methyl, ethyl, n-propyl and tert-butyl.
[0033]
R 2 in the general formulas (I), (II) and (III) is specifically a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a carboxyl group, Represents a group or its ester or a halogen atom.
[0034]
To illustrate alkyl group represented by R 2, include methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl and the like. Examples of the alkoxy group represented by R 2 include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. Examples of the ester of the carboxyl group represented by R 2 include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like. Examples of the halogen atom represented by R 2 include a chlorine atom and a bromine atom.
Among these, preferred examples of R 2 can include hydrogen atom, a chlorine atom, a nitro group.
[0035]
In the production method of the present invention, first, 2- (alkylthio) benzaldehydes represented by the general formula (I) are reacted with hydroxylamine to give 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes represented by the general formula (II). An oximation step is performed.
[0036]
Specific examples of the 2- (alkylthio) benzaldehyde represented by the general formula (I) used in the present invention include, for example, the following.
2- (methylthio) benzaldehyde,
2- (ethylthio) benzaldehyde,
2- (n-propylthio) benzaldehyde,
2- (tert-butylthio) benzaldehyde,
3-methyl-2- (methylthio) benzaldehyde,
5-butyl-2- (methylthio) benzaldehyde,
4-methoxy-2- (methylthio) benzaldehyde,
2-methylthio-3-nitrobenzaldehyde,
4-chloro-2- (methylthio) benzaldehyde,
4-carboxy-2- (methylthio) benzaldehyde,
4-methoxycarbonyl-2- (methylthio) benzaldehyde.
[0037]
Of these, 2- (methylthio) benzaldehyde, 2- (ethylthio) benzaldehyde, 2- (n-propylthio) benzaldehyde, and 2- (methylthio) benzaldehyde are preferred because they are easily available and the product has excellent antibacterial properties. -(Tert-Butylthio) benzaldehyde is used.
[0038]
The hydroxylamine in the present invention is practically provided as a salt with a mineral acid such as sulfuric acid. Therefore, in the reaction with 2- (alkylthio) benzaldehyde, it is used after being neutralized with a base and liberated in the system.
[0039]
As the mineral salt of hydroxylamine used in the oximation step of the present invention, hydrochloride, sulfate and the like can be used, but sulfate is preferably used from an economic viewpoint.
[0040]
The amount of the hydroxylamine mineral acid used is usually in the range of 0.8 to 3.0 times, preferably 1.0 to 2.0 times the mol of 2- (alkylthio) benzaldehydes. When the amount of the hydroxylamine mineral acid used is less than this range, the amount of unreacted 2- (alkylthio) benzaldehyde tends to increase, while using it beyond this range has no effect corresponding thereto. , Respectively, is not preferred.
[0041]
In the oxime-forming step of the present invention, the base used for neutralization of hydroxylamine mineral acid includes alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; And metal alcoholates such as sodium ethylate. Among them, sodium carbonate is preferably used from the viewpoints of yield and economy.
[0042]
The amount of the base used is in the range of 0.8 to 1.5 equivalents to the amount of the base necessary to neutralize the hydroxylamine mineral acid salt, that is, the acid component in the hydroxylamine mineral acid salt. . When the amount of the base used is less than 0.8 equivalents, the amount of unreacted 2- (alkylthio) benzaldehydes increases, and when it is used in excess of 1.5 equivalents, an effect commensurate with it is obtained. Economically disadvantageous.
[0043]
The reaction solvent used in the oximation step is not particularly limited as long as the solvent is inert to the reaction. For example, examples of the water-insoluble solvent include hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chlorobenzene; Can be mentioned.
Examples of the water-soluble solvent include alcohols such as methanol and ethanol.
[0044]
Among these, if a water-insoluble solvent is used, the 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes represented by the general formula (II) obtained in the oximation step are reacted with a halogenating agent to obtain a compound represented by the general formula (III). The process up to the halogenation step of obtaining the 1,2-benzoisothiazol-3-ones represented can be performed in one pot, which is extremely efficient.
The amount of the solvent to be used is generally 1 to 30 times the weight of 2- (alkylthio) benzaldehydes.
[0045]
The reaction temperature is generally in the range of -20 to 100C, preferably in the range of 0 to 80C. If the reaction temperature exceeds this range, side reactions tend to be problematic. On the other hand, if the reaction temperature is below this range, the reaction rate tends to be too slow for practical use. The reaction time varies depending on the reaction temperature, the type of the reaction solvent, and the like, and cannot be specified unconditionally.
[0046]
In the case of isolating and purifying 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes from the reaction mixture obtained in the oximation step, the method is carried out by crystallization as it is or extraction and recrystallization as usual. However, the present invention is not limited to these.
[0047]
The 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes obtained by such a method can be directly dissolved from the 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes of the present invention in a state of being dissolved in a reaction solvent without isolation or the like. It can be used as a raw material in a halogenation step for obtaining 2-benzoisothiazol-3-ones.
[0048]
Next, in the production method of the present invention, the 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes represented by the general formula (II) obtained in the above oximation step are reacted with a halogenating agent to obtain a compound represented by the general formula (III). A halogenation step (the invention according to claims 7 to 10) is performed to obtain the 1,2-benzoisothiazol-3-ones represented.
[0049]
In the present invention, specific examples of 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes represented by the general formula (II) include, for example, the following.
2- (methylthio) benzaldehyde oxime,
2- (ethylthio) benzaldehyde oxime,
2- (n-propylthio) benzaldehyde oxime,
2- (tert-butylthio) benzaldehyde oxime,
3-methyl-2- (methylthio) benzaldehyde oxime,
5-butyl-2- (methylthio) benzaldehyde oxime,
4-methoxy-2- (methylthio) benzaldehyde oxime,
2-methylthio-3-nitrobenzaldehyde oxime,
4-chloro-2- (methylthio) benzaldehyde oxime,
4-carboxy-2- (methylthio) benzaldehyde oxime,
4-methoxycarbonyl-2- (methylthio) benzaldehyde oxime.
[0050]
Of these, 2- (methylthio) benzaldehyde oxime, 2- (ethylthio) benzaldehyde oxime, 2- (n-propylthio) benzaldehyde are preferred because they are easily available and the product has excellent antibacterial properties. Oxime, 2- (tert-butylthio) benzaldehyde oxime is used.
[0051]
As the halogenating agent to be used, chlorine, bromine, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide and the like can be used, but chlorine, bromine and sulfuryl chloride are preferably used from an economic viewpoint.
[0052]
The used amount is usually 0.8 to 3.0 times mol, preferably 1.0 to 2.0 times mol, based on 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes. If the amount of the halogenating agent is less than this range, the amount of unreacted 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes tends to increase, while if it exceeds this range, a side reaction occurs and the yield increases. Since the ratio tends to decrease, each is not preferable.
[0053]
The reaction solvent used in the halogenation step is not particularly limited as long as the solvent is inert to the halogenation reaction. However, when performing this reaction in one pot, it is preferable that the same solvent is used in the oxime-forming step. For example, hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like can be mentioned. Among them, monochlorobenzene and toluene are preferably used. The amount of the solvent to be used is generally 1 to 30 times the weight of 2- (alkylthio) benzaldehyde oximes.
[0054]
The reaction temperature is generally in the range of -20 to 170C, preferably in the range of 0 to 150C. If the reaction temperature exceeds this range, side reactions tend to be problematic. On the other hand, if the reaction temperature is below this range, the reaction rate tends to be too slow for practical use. The reaction time varies depending on the reaction temperature, the type of the reaction solvent, and the like, and cannot be specified unconditionally.
[0055]
As a method for isolating and purifying the desired 1,2-benzisothiazol-3-ones from the reaction mixture thus obtained, crystallization is carried out as it is, or extraction and recrystallization are carried out as usual. However, the present invention is not limited thereto.
[0056]
Specific examples of the thus obtained 1,2-benzisothiazol-3-one represented by the general formula (III), which is the target compound, include the following.
[0057]
1,2-benzisothiazol-3-one,
7-methyl-1,2-benzisothiazol-3-one,
5-butyl-1,2-benzisothiazol-3-one,
6-methoxy-1,2-benzisothiazol-3-one,
7-nitro-1,2-benzisothiazol-3-one,
6-chloro-1,2-benzisothiazol-3-one,
6-carboxy-1,2-benzisothiazol-3-one,
6-methoxycarbonyl-1,2-benzisothiazol-3-one.
[0058]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited to these examples. Incidentally, confirms whether or not the desired product is obtained, was carried out by nuclear magnetic resonance (1 H-NMR) or mass spectrometry.
[0059]
Example 1
Synthesis of 2- (methylthio) benzaldehyde by a one-pot reaction of 1,2-benzisothiazol-3-one In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, 38.0 g of 2- (methylthio) benzaldehyde ( 0.25 mol), 150 g of monochlorobenzene, 91.7 g (0.275 mol) of a 24.6% aqueous solution of hydroxylamine 1/2 sulfate, and 51.2 g of a 30% aqueous solution of sodium carbonate (0. .145 mol) was added dropwise at 20 to 25 ° C and reacted at the same temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the temperature of the reaction solution was raised to 40 to 50 ° C., and separated into a monochlorobenzene layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was removed. The remaining monochlorobenzene layer contained 40.9 g of 2- (methylthio) benzaldehyde oxime. The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde was 98%.
[0060]
Subsequently, 22.6 g (0.32 mol) of chlorine was blown into the above monochlorobenzene layer at 10 to 20 ° C while stirring, and reacted at 90 to 100 ° C for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated white crystals were washed with monochlorobenzene and dried to obtain 34.0 g of 1,2-benzoisothiazol-3-one (melting point: 157 to 158 ° C.). . The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde oxime was 92%. The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde was 90%.
[0061]
Example 2
Synthesis of 1,2-benzisothiazol-3-one from 2- (methylthio) benzaldehyde oxime The monochlorobenzene layer obtained in the same manner as in Example 1 was concentrated, crystallized, filtered, dried, and dried to give 2- (methylthio). )) Benzaldehyde oxime (mp 88-89 ° C) was isolated.
39.7 g of the isolated oxime was dissolved in 200 g of toluene. Thereafter, chlorine was blown in in the same manner as in Example 1 to halogenate the oxime, thereby obtaining 32.7 g of 1,2-benzoisothiazol-3-one.
The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde oxime was 91%.
[0062]
Example 3
Synthesis of 1,2-benzisothiazol-3-one from 2- (methylthio) benzaldehyde oxime From the monochlorobenzene layer obtained by the same method as in Example 1, 2- (methylthio) benzaldehyde oxime was obtained in the same manner as in Example 2. Was isolated.
39.7 g of the isolated oxime was dissolved in 150 g of monochlorobenzene. Thereafter, the oxime was halogenated in the same manner as in Example 1 except that the chlorine used in Example 1 was changed to 35.3 g (0.26 mol) of sulfuryl chloride, and 1,2-benzoisothiazol-3-one 32 was used. 0.7 g was obtained. The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde oxime was 91%.
[0063]
Example 4
Synthesis of 1,2-benzisothiazol-3-one from 2- (methylthio) benzaldehyde oxime From the monochlorobenzene layer obtained by the same method as in Example 1, 2- (methylthio) benzaldehyde oxime was obtained in the same manner as in Example 2. Was isolated.
39.7 g of the isolated oxime was dissolved in 150 g of monochlorobenzene. Thereafter, the oxime was halogenated in the same manner as in Example 1 except that the blowing of chlorine was changed to the dropwise addition of 49.3 g (0.31 mol) of bromine in Example 1, and 1,2-benzoisothiazol-3-one was obtained. 32.3 g were obtained. The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde oxime was 90%.
[0064]
Example 5
Synthesis of 2- (methylthio) benzaldehyde by a one-pot reaction of 1,2-benzisothiazol-3-one In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, 38.0 g of 2- (methylthio) benzaldehyde ( 0.25 mol), 200 g of toluene, 91.7 g (0.275 mol) of a 24.6% aqueous solution of hydroxylamine 1/2 sulfate, and 51.2 g of a 30% aqueous solution of sodium carbonate (0. 145 mol) was added dropwise at 20 to 25 ° C and reacted at the same temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the temperature of the reaction solution was raised to 40 to 50 ° C., the solution was separated into a toluene layer and an aqueous layer, and the lower aqueous layer was removed. The remaining toluene layer contained 40.9 g of 2- (methylthio) benzaldehyde oxime. The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde was 98%.
[0065]
Then, 36.4 g (0.27 mol) of sulfuryl chloride was added dropwise to the above toluene layer at 10 to 20 ° C with stirring, and the mixture was reacted at 90 to 100 ° C for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated white crystals were washed with toluene and dried to obtain 33.7 g of 1,2-benzoisothiazol-3-one (melting point: 157 to 158 ° C). The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde oxime was 91%. The yield based on 2- (methylthio) benzaldehyde was 89%.
[0066]
Example 6
Synthesis of 4-chloro-2- (methylthio) benzaldehyde by one-pot reaction of 6-chloro-1,2-benzisothiazol-3-one Changed to 2- (methylthio) benzaldehyde of Example 1 and 4-chloro-2- The oximation reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 46.6 g (0.25 mol) of (methylthio) benzaldehyde was used. Similarly, the remaining monochlorobenzene layer contained 49.4 g of 4-chloro-2- (methylthio) benzaldehyde oxime. The yield based on 4-chloro-2- (methylthio) benzaldehyde was 98%.
[0067]
Subsequently, 22.6 g (0.32 mol) of chlorine was blown into the above monochlorobenzene layer at 5 to 15 ° C. while stirring, and reacted at 90 to 100 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated white crystals were washed with monochlorobenzene and dried to obtain 40.9 g of 6-chloro-1,2-benzoisothiazol-3-one (melting point: 271 to 272 ° C.). ) Got. The yield based on 4-chloro-2- (methylthio) benzaldehyde oxime was 90%.
The yield based on 4-chloro-2- (methylthio) benzaldehyde was 88%.
[0068]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, 1,2-benzisothiazol-3-ones useful as antibacterial agents, antifungal agents and the like can be produced in a shorter process than before by a simple process without using expensive raw materials. It can be obtained in high yield. For this reason, the present invention is economically and industrially advantageous.