JP3551735B2 - 光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アゼチジン−２−カルボン酸は医薬品の原料として重要な化合物である。
従来、かかる光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法としては、例えば光学活性Ｎ−トシル−アゼチジン−２−カルボン酸をバーチ還元でトシル基を脱離する方法（特開昭４９−１４４５７号公報）が知られているが、この方法では金属Naが必須であるため発火等、安全性の問題があり、また反応終了後生成する無機塩をイオン交換樹脂等により除去し、精製する工程が必要であるため工業的に有利な方法とは言い難かった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、より工業的に有利な光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法を鋭意検討した結果、特定の置換基を持つ光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸がアミンの存在下で光学活性アゼチジン−２−カルボン酸に導かれ得ることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す）
で示される光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸とチオフェノールとを、アミンの存在下で反応させることを特徴とする光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で示される光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸としては、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルアゼチジン−２−カルボン酸が挙げられる。
【０００６】
かかる光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸は、例えば一般式（２）

（式中、Ｎｓ、＊は前記と同じ意味を表わし、Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ表わす）
で示される光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを塩基の存在下に閉環させたのち、加水分解することにより製造することができる。ここで、一般式（２）において低級アルキル基としては炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基が、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。また塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、ソジウムメチラート、ソジウムエチラート等のアルカリ金属のアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
【０００７】
上記光学活性Ｎ置換アゼチジンカルボン酸とチオフェノールとを、アミンの存在下で反応させることにより、目的とする光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を製造することができる。
【０００８】
本発明において使用するアミンとしては、脂肪族アミン、脂環式アミンまたは芳香族アミン等が挙げられるが、中でも脂肪族アミンが好ましい。脂肪族アミンとしては第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミンいずれでもよくまた第２級および第３級アミンにおいては各アルキル基が互いに同じであっても異なっていてもよい。これら脂肪族アミンの中でもそのアルキル基が全て炭素数１〜６の直鎖または分岐状の低級アルキル基である低級アルキルアミンが、反応終了後、過剰のアミンを除去する際、除去しやすいという観点から好ましい。
【０００９】
かかる低級アルキルアミンとしては、第１級アミンとしてメチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｓｅｃ−ペンチルアミン等が例示でき、第２級アミンとしてはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン等が例示でき、また第３級アミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、メチルジエチルアミン等が例示できる。
【００１０】
上記低級アルキルアミンの中でも、室温付近以上の沸点を有する低級アルキルアミンが取り扱いの観点からより好ましく、また本発明において溶媒を使用する場合は、使用する溶媒の沸点付近より低い沸点を有する低級アルキルアミンが使用した溶媒から過剰のアミンを分離しやすいという観点からより好ましい。例えば本発明において後述するような溶媒を使用する場合、低級アルキルアミンの中でもｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン等が特に好ましい。
【００１１】
本発明において、上記アミンを単独で使用しても２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合はその使用順序等には特に制限はない。またアミンの使用量は光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸に対して通常１〜５０モル倍程度の範囲であり、２種以上を併用する場合はその合計量が該範囲内であればよい。
【００１２】
本発明において、チオフェノールの使用量は光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸の使用量以上であればよく、その上限値は経済効率の観点から光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸に対して１０モル倍程度であればよい。反応効率の観点から、チオフェノールの使用量は光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸より過剰量であることが好ましく、より好ましくは１．１〜２モル倍程度の範囲である。
【００１３】
反応は上述したアミン中で行なってもよいが、通常は溶媒中で行われ、かかる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が例示できる。これらの溶媒はそれぞれ単独もしくは２種以上が用いられ、その使用量は反応速度および経済効率の観点から、光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸に対して通常２〜５０重量倍程度の範囲である。
【００１４】
反応温度は通常０℃以上であればよく、その上限値は特に制限はないが１００℃程度であればよく、好ましくは２５℃〜６０℃の範囲である。反応終点は通常行われる分析方法等により適宜決定すればよい。
【００１５】
かくして光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を得ることができるが、得られた光学活性アゼチジン−２−カルボン酸は分離回収してもよいし、得られた光学活性アゼチジン−２−カルボン酸から他の化合物を製造する場合は、反応液をそのまま別工程に用いてもよい。また分離回収した光学活性アゼチジン−２−カルボン酸をさらにカラムクロマトグラフィー法や再結晶法等の通常行われる方法により精製してもよい。
【００１６】
分離回収の方法としては例えば、反応中析出してきた沈殿物を濾過し再結晶する方法や、反応終了後溶媒を留去した残さに酢酸エチルなどの疎水性の有機溶媒と水を加えて分液し、水層から再結晶する方法等が例示できる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の方法により、工業的に有利な方法で光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を得ることができる。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
窒素気流下に、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン５ｍｌに溶解し、３０℃にてｎ−プロピルアミン４ｍｌ（４９ｍｍｏｌ）を加えた後、チオフェノール０．３８ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し室温で１２時間撹拌した。
次いで、反応液中沈殿物を濾過し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄し淡黄色結晶１．２３ｇを得た。この結晶０．５ｇをエタノール８．５ｍｌで再結晶することで（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸０．２３ｇ（白色結晶、収率７０％）を得た。
【００２０】
実施例２
窒素気流下に、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、３０℃にてトリエチルアミン１５ｍｌ（１０８ｍｍｏｌ）を加えた後、チオフェノール１．６５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し室温で２日間撹拌した。次いで、反応液をエバポレーターにより濃縮し得られた残さ２．９ｇに、酢酸エチル４０ｍｌ、水４０ｍｌを加え分液し、得られた水層を約１．５ｍｌになるまで濃縮した後、エタノール８．５ｍｌ加え再結晶することで、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸０．１９ｇ（白色結晶、収率５３％、光学純度９９％ｅｅ以上）を得た。
【００２１】
実施例３
窒素気流下に、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン２０ｍｌ、トリエチルアミン１．７７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を加えた液に、３０℃にてチオフェノール０．４６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し室温で３時間撹拌した。
次いで、反応液をエバポレーターにより濃縮し得られた残さ１．８５ｇに、酢酸エチル４０ｍｌ、水４０ｍｌを加え分液し、得られた水層を約１．５ｍｌになるまで濃縮した後、エタノール９．５ｍｌ加え再結晶することで、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸０．１５ｇ（白色結晶、収率４３％、光学純度９９％ｅｅ以上）を得た。

Claims (5)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す）
   で示される光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸とチオフェノールとを、アミンの存在下で反応させることを特徴とする光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
2. アミンが、脂肪族アミンである請求項１記載の製造方法。
3. 脂肪族アミンが、低級アルキルアミンである請求項２記載の製造方法。
4. 低級アルキルアミンが、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミンの少なくとも１種である請求項３記載の製造方法。
5. チオフェノールの使用量が、光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸の１．１〜２モル倍であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。