DK175281B1 - Benzamidderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende dem - Google Patents

Description

DK 175281 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede benz-amidderivater jf. krav 1 med gastrointestinal motilitetsforøgende virkning, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel.

5

Det er i japansk patentpublikation (ikke undersøgt) nr. 90274/1978 beskrevet, at visse N-[(4-lavere alkyl-2(eller 3)morpholinyl)methyl]-benzamidderivater har antireserpinvirkning, anatgetisk virkning etc. og fx er nyttige som antidepressiva eller analgetika.

10 På den anden side er forskellige benzamidderivater blevet syntetiseret, og deres farmakologiske egenskaber er blevet undersøgt siden midten af 1960'erne, hvor 4-amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)ethyl]- 2-methoxybenzamid (generisk navn: metoclopramid, jfr. Merck Index, 10. udgave, 1983, s. 6019) er blevet udviklet som antiemetisk middel 15 eller gastrointestinalt motilitetsforøgende middel. Der er imidlertid endnu ikke blevet fundet noget substitueret benzamidderivat med bedre virkning end metoclopramids virkning som gastrointestinale motilitetsforøgende midler.

Opfinderne har foretaget omfattende undersøgelser med henblik på at 20 tilvejebringe hidtil ukendte substituerede benzamidderivater med overlegen gastrointestinal motilitetsforøgende virkning og har fundet, at visse substituerede benzamidderivater, hvor nitrogenatomet i amiddelen er bundet til carbonatomet i 2-stillingen i en morpholin- eller hexahydro-1,4-oxazepingruppe via en alkylengruppe, udviser den 25 ønskede aktivitet samt endvidere, at visse af disse substituerede benzamidderivater udviser mere potent gastrointestinal motilitetsforøgende virkning men færre ugunstige virkninger på centralnervesystemet end metoclopramid.

Ét aspekt af opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede benzamid-30 derivater med overlegen gastrointestinal motilitetsforøgende virkning.

Et andet aspekt af opfindelsen angår fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne. Et yderligere aspekt af opfindelsen angår et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder de ovenfor ____ _i

I DK 175281 B1 I

I I

I beskrevne forbindelser, hvilket præparat er nyttigt som gastrointes- I

I tinalt motilitetsforøgende middel. Disse og iandre aspekter og fordele I

I ved opfindelsen vil være tydelige for fagfolk ud fra nedenstående I

I beskrivelse. I

I 5 De substituerede benzamidderivater ifølge opfindelsen er forbindelser I

I med den almene formel I - I

ΐ;ζϊΐ“·,ί^:’Λ '

I r2 π I

I hvor I

I R er hydrogen, C2_g-alkoxycarbony1, benzyloxycarbonyl, hete- I

I 10 roaryl-C^ g-alkyl, hvor heteroaryl er furyl, thienyl, pyridyl I

eller 1,2-benzisoxazolyl, phenyl-Cgg-alkenyl eller -T-(Y)p-Rg I

I (hvor T er en enkeltbinding eller Cjg-alkylen, Y er oxygen, I

I svovl eller carbonyl, Rg er phenyt, phenyl substitueret med I

I 1-5 substituenter, der hver uafhængigt af hinanden er valgt I

I 15 fra klassen bestående af halogen, Cj_^-alkyl, trifluormethyl, I

I C.|^-alkoxy, nitro, cyano og amino, naphthyl eller diphenyl- I

I methyl, og p er 0 eller 1 med det forbehold, at hvis T er en I

I enkeltbinding, så er p 0), I

R^ er halogen, hydroxy, C2_g-cycloalkyloxy, I

I 20 Cg g-alkenyloxy, Cg ^-alkynyloxy, C2_g-alkoxy afbrudt af ét I

I eller to oxygenatomer eller carbonylgrupper, Cj^-alkylthio, I

amino, monosubstitueret amino, hvor substituenten er C^g- ' I

I alkyl, phenyl-C^ g-alkyl eller Cg g-cycloalkyl, Cg.g-alkoxy, I

hvor carbonatomet i en hvilken som helst anden stilling end * I

I 25 1-stillingen er substitueret med ét hydroxy eller amino, eller I

I substitueret C^g-alkoxy, hvor substituenten er halogen, I

I cyano, Cg^-alkoxycarbonyf, phthalimido, Cgg-cycloalkyl, I

I phenyl eventuelt substitueret med ét halogen, phenoxy even- I

H tuelt substitueret med ét halogen eller benzoyl eventuelt I

I 30 substitueret med ét halogen, I

DK 175281 B1 3 R2 er hydrogen, er hydrogen, halogen, amino, Cj_^-alkylamino, di(C^ ^-alk-yl)amino, C2_5-alkanoylamino eller nitro, R^ er hydrogen, halogen, nitro, sulfamoyl, Cj ^-alkylsulfamoyl 5 eller di(C^ _^-alkyl)sulfamoyl, eller hvilke som helst to nabostillede grupper blandt R^, Rj; - R^ og R^ tilsammen danner ^'^kylendioxy, °9 to øvrige grupper hver er hydrogen, R^ er hydrogen eller Cj^-alkyl, 10 X er C^^-alkylen, og m og n hver er 1 eller 2, med det forbehold, at mindst én af grupperne Rj, Rg og R^ ikke er hydrogen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte og ] 5 N-oxidderivater deraf, idet N-Oxidderivaterne af forbindelserne I betegner N-oxidderivater af forbindelserne med formlen I, hvor R er forskellig fra hydrogen alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, thienylalkyl, pyridylalkyl eller -T'-S-Rg (hvor Rg er som defineret ovenfor, og T‘ er alkylen), og 2q R1 er forskellig fra alkylthio.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne I omfatter fx uorganiske syreadditionssalte (fx hydrochlorid, hydro-bromid, hydroiodid, sulfat, phosphat etc.) og organiske syreadditionssalte (fx oxalat, maleat, fumarat, lactat, malat, citrat, tartrat, 25 benzoat, methansulfonat, etc.)

De farmaceutisk acceptable kvaternære ammoniumsalte af forbindel- - seme I betegner farmaceutisk acceptable ammoniumsalte med formlen I, hvor R er forskellig fra hydrogen, alkoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl og omfatter fx kvaternære ammoniumsalte med lavere 30 alkylhalogenider (fx methyliodid, methylbromid, ethyliodid, ethyl-bromid, etc.), lavere alkyl-lavere alkylsulfonater (fx methylmethan-sulfonat, ethylmethansulfonat, etc.), lavere alkyl-arylsulfonater (fx methyl-p-toluensulfonat, etc.) eller lignende.

I DK 175281 B1 I

I 4 I

I Forbindelserne I, syreådditionssalte, kvaternære ammoniumsalte og N-ox idderivater deraf H

I som ovenfor defineret, kan eventuelt være til stede i form af et hydrat eller solvat, og H

I hydratet og solvatet er også omfattet af den foreliggende opfindelse. I

I 5 Forbindelserne med formlen I indeholder ét eller flere' asymmetriske I

I carbonatomer og kan følgelig være til stede i form af forskellige “ I

I stereoisomerer. Den foreliggende opfindelse omfatter også disse stereo- I

I isomerer og blandinger deraf og racemiske forbindelser. I

I Udtrykkene for atomer eller grupper, som anvendes i nærværende I

I 10 beskrivelse, har følgende betydninger. H

I En alkylgruppe, alkyldel, alkylengruppe eller alkylendel omfatter I

I ligekædede og forgrenede grupper. Udtrykket "alkoxycarbonyl" om- I

I fatter fx methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl og I

I lignende. Udtrykket "alkylen" omfatter fx methylen, ethylen, methyl- I

I 15 methylen, trimethylen, propylen, dimethylmethylen, tetramethylen, I

I pentamethylen, hexamethylen og lignende. Udtrykket ’’hatogen" om- I

I fatter fluor, chlor, brom og iod, fortrinsvis fluor, chlor og brom. I

I Udtrykket "alkyl" omfatter fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, I

I butyl, pentyl, hexyl og lignende. Udtrykket "alkoxy" omfatter fx I

I 20 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.bu- I

I toxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, I

I octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy og lignende.

I Udtrykket "cycloalkyl" omfatter fx cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen- I

I tyl, cyclohexyl og lignende. Udtrykket "alkenyloxy" betegner en I

I 25 gruppe, som har én dobbeltbinding i en stilling forskellig fra det til ' I

I oxygenatomet nabostillede carbonatom og omfatter fx allyloxy, 2-bute- I

I nyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 3- eller 4-pentenyloxy, * I

I 4- eller .5-hexenyloxy, 6-heptenyloxy og lignende. Udtrykket "alky- M

I nyloxy" betegner en gruppe, som har en tredobbeltbinding i en I

I 30 stilling forskellig fra det til oxygenatomet nabostillede carbonatom og I

I omfatter fx 2-propynyloxy, 3-butynyloxy, 5-hexynyloxy og lignende. I

I Udtrykket "alkoxy afbrudt af ét eller to oxygenatomer eller carbonyl- I

I grupper" omfatter fx 2-methoxyethoxy, (2-methoxyethoxy)methoxy, I

I 2,2-dimethoxyethoxy, 2-oxopropoxy, 3-oxobutoxy og lignende. Ud- I

DK 175281 B1 5 trykket "alkanoylamino" omfatter fx acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino og lignende.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen foretrækkes forbindelser med

Ry 5 formlen I, hvor R er pyridylmethyl, -(CHg)^ (hvor V og p er som defineret ovenfor, Ry er hydrogen, fluor, chlor, trifluormethyl, cyano eller nitro, og q er et helt tal fra 1 til 4), pentafluorbenzyl, 2-nitro-4-chlorbenzyl, 1-phenylethyl eller naph-thylmethyi; R^ er hydroxy, ^-alkoxy, g-cycloalkyloxy, Cg g-10 alkenyloxy, Cg^-alkynyloxy, Cg.^-alkoxy afbrudt af en carbonyl-gruppe, Cg.^-alkoxy, hvor carbonatomet i en hvilken som helst anden stilling end 1-stillingen er substitueret med en hydroxygruppe, eller substitueret Cj_j-alkoxy, hvor substituenten er halogen, cyano, C2_4*alkoxycarbonyl, Cg^-cycloalkyl, phenyl eventuelt substitueret 15 med et halogen, phenoxy eventuelt substitueret med et halogen eller | benzoyl eventuelt substitueret substitueret med et halogen; R^ er hydrogen; Rg er amino, diiC^ y-alkylJamino eller Cg.^-alkanoylamino; R4 er chlor; er hydrogen eller methyl; X er methylen eller ethy-len; m er 1; og n er 1 eller 2, og farmaceutisk acceptable syreaddi-20 tionssalte, kvaternære ammoniumsalte og N-oxidderivater deraf.

Særlig foretrukne forbindelser er forbindelser med den almene formel ta _ O Rc ’

Cl ^^γ00ΝΗ-0Η2-^υΎ * H3*UUt.

Ra hvor 25 Ra er Pyridylmethyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, trifluormethylbenzyl, cyanobenzyl eller 3-(4-chlorphen-oxy) propyl.

I DK 175281 B1 I

I 6 I

I &1a er C^-alkoxy, cyclopentyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl- I

I 2-butenyloxy, 2-oxopropoxy, 2-hydroxypropoxy eller I

I 2-chlorethoxy, I

I R2' er amino, dimethylamino eller C2_3_alkanoylamino, I

I 5 R^' er hydrogen eller methyl, og I

I n er 1 eller 2, I

I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, og kvaternære ammoniumsalte deraf og __ I

I N-oxidderivater af forbindelsen med formlen (la), hvor Ra er andet end pyridylmethyl. I

I Specielt foretrukne forbindelser er forbindelser med den almene formel I

I 10 Ib I

I C^COKH-CH^ ) |b i

I H2N-1^>R1b I

I I

I hvor I

I er pyridylmethyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl eller I

I 3-(4-chlorphenoxy)propyl, og I

I 15 R^ er methoxy, ethoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, I

I isopentyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy eller 2-hydroxyprop- I

I oxy, I

I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og N-oxidderivater af forbindelsen I

I med formlen (Ib), hvor er andet end pyridylmethyl. I

20 Specifikke eksempler på de specielt foretrukne forbindelser er følgen- I

I de forbindelser og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf: „ I

I 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N- [ [4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methy1]- I

I benzamid, I

I 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4- (3-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]meth- I

I 25 yl]benzamid, I

I 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl] -5-chlor-2-(3-methyl-2-bu- I

I tenyloxy)benzamid, I

DK 175281 B1 7 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl]methyl]-2-butoxy-5-chlorbenzamid, 4-amino-2-butoxy-5-chlor-N-[[4-(4-fluorbenzy1)-2-morpholinyl]meth- yljbenzamid, 4-ammo-N-[(4-benzyl-2-morphotinyl)methyl]-5-chlor-2-isopentyloxy-5 benzamid, 4-amino-5-chlor-N- [ [4-(2-chlorbenzyl) -2-morpholinyl]methyl] -2-eth-oxybenzamid, 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morphol inyDmethyl]-5-chlor-2-ethoxy benzamid, 4-amino-N- [ (4*benzyl-2-morpholinyl)methyl) -5-chlor-2-methoxybenz-10 amid, 4-amino-5-chlor-N-[[4-(4-cyanobenzyl)-2-morpholinyt]methyl]-2-meth-oxybenzamid og 4-amino-5-chlor-N-[[4-[3-(4-chlorphenoxy)propy!]-2-morpholinyl]- methyl)-2-methoxybenzamid.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, fx ved nedenstående fremgangsmåder.

Fremgangsmåde a)

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel II

RJl-*^VC00H

20 II " r2 hvor

Rj, R2, Rg °9 R4 er som defineret ovenfor, eller et reaktivt derivat deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel 111

25 h2n-x-<0>1 * 5 “ III

L NS^CH2)n ! R’

I DK 175281 B1 I

I 8 I

I hvor I

I Ry X, m og n er som defineret ovenfor, og R' er det samme I

I som R med undtagelse af hydrogen, I

I og, hvis der fås en forbindelse med formlen I, hvor R er C2 5-alk- I

I 5 oxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller benzyl, den nævnte gruppe I

I eventuelt fjernes fra produktet. I

I Reaktive derivater af forbindelsen II omfatter fx aktiverede estere, I

I syreanhydrider, syrehalogenider (især syrechlorid) og lavere alkyles- I

I tere. Egnede eksempler på de aktiverede estere er p-nitrophenyles- I

I 10 ter, 2,4,5-trichlorphenylester, pentachlorphenylester, cyanomethyl- I

I ester, N-hydroxysuccinimidester, N-hydroxyphthalimidester, 1-hydr-

I oxybenzotriazolester, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester, I

I N-hydroxypiperidinester, 8-hydroxyquinolinester, 2-hydroxyphenyl- I

I ester, 2-hydroxy-4,5-dichlorphenylester, 2-hydroxypyridinester, I

I 15 2-pyridylthiolester og lignende. Syreanhydriderne omfatter symme* I

I triske syreanhydrider og blandede syreanhydrider. Egnede eksempler

I på de blandede syreanhydrider er blandede syreanhydrider med I

I alkylchlorformiater (fx ethylchlorformiat, isobutylchlorformiat, etc.), I

I blandede syreanhydrider med aralkylchlorformiater (fx benzylchlorfor- I

I 20 miat, etc.), blandede syreanhydrider med arylchlorformiater (fx I

I phenylchlorformiat, etc.), blandede syreanhydrider med alkansyrer I

I (fx isovalerianesyre, pivalinsyre, etc.) og lignende. I

I Når forbindelserne II anvendes, kan reaktionen udføres i nærværelse I

I af et kondenseringsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid, l-ethyl-3- I

I 25 (3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, Ν,Ν'-carbonyldiimida- I

I zol, l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin og lignende. Hvis . I

I dicyclohexylcarbodiimid eller 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbo- I

I diimidhydrochlorid anvendes som kondenseringsmiddel, kan der til » I

I reaktionssystemet sættes sådanne reagenser som N-hydroxysuccinimid, I

I 30 1-hydroxybenzotriazol, 3-hydroxy-4-oxo~3,4-dihydro-l, 2,3-benzotria- I

I zin eller N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid. I

I Omsætningen af forbindelsen II eller et reaktivt derivat deraf og

I forbindelsen III udføres i et egnet opløsningsmiddel eller uden noget I

I opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler udvælges i overensstem- I

DK 175281 B1 9 melse med arten af udgangsforbindelserne og omfatter fx aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen, xyien, etc.), ethere (fx diethyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, etc.), halogenerede carbonhydrider (fx dichlormethan, chloroform, etc.), ethylacetat, 5 acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglycol, vand og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller som kombinationer af to eller flere deraf. Hvis der frigøres syre under reaktionsforløbet, kan reaktionen eventuelt udføres i nærværelse af en base. Egnede eksempler på baser er aikalimetalhydrogencarbonater (fx 10 natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, etc.), alkalime-talcarbonater (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.), og organiske baser (fx triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorpholin, etc.). Forbindelsen III kan anvendes i et overskud for at tjene som base. Reaktionstemperaturen kan variere alt 15 efter udgangsforbindelsernes art, men er sædvanligvis i området fra ca. -30°C til ca. 200°C, fortrinsvis fra ca. -10°C til ca. 150°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 1 time til 48 timer.

Hvis forbindelsen II har en funktionel gruppe, som forstyrrer reaktionen, såsom aliphatisk amino, foretrækkes det på forhånd at blokere 20 gruppen med en passende beskyttelsesgruppe såsom lavere alkanoyl (fx acetyl). Beskyttelsesgruppen kan fjernes efter reaktionen.

Hvis der ved ovenstående fremgangsmåde a) fås en forbindelse med formlen I, hvor R er C2_g*alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller benzyl, fjernes gruppen til dannelse af en forbindelse med formlen I, 25 hvor R er hydrogen. Fjernelsen af disse grupper kan udføres på konventionel måde. Hvis R fx er alkoxycarbonyl, underkastes produktet hydrolyse under alkaliske betingelser, og hvis R er benzyloxycarbonyl eller benzyl, underkastes produktet hydrogenolyse. Hydrolysen under alkaliske betingelser udføres under anvendelse af en base i et 30 passende opløsningsmiddel. Opløsningsmidler omfatter fx alkoholer (fx methanol, ethanol, isopropylalkohol, etc.), dioxan, vand eller en blanding deraf. Basen omfatter fx alkalimetalhydroxider (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc.). Hydrolysen udføres sædvanligvis ved en temperatur fra ca. 50°C til ca. 100°C i 0,5-24 timer. Hy-35 drogenolysen kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærvæ-

I DK 175281 B1 I

I 10 I

I relse af en katalystor. Opløsningsmidler omfatter fx alkoholer (fx I

I methanol, ethanol, isopropylalkohol, etc.), ethylacetat, eddikesyre, I

I dioxan, vand eller en blanding deraf. Katalysatorer omfatter fx palla- I

I dium pi carbon og lignende. Hydrogenolysen udføres sædvanligvis I

I 5 ved en temperatur fra 20°C til ca. 80°C i 1-24 timer. I

I Hvis der ved ovenstående fremgangsmåde a) fås en forbindelse med I

I formlen I, hvor R^ er C2_^-aIkanoylamino, kan produktet yderligere I

I underkastes hydrolyse under sure eller alkaliske betingelser til dan- I

I nelse af en forbindelse med formlen I, hvor R^ er am'n0· Alkanoyl- I

I 10 gruppen kan let fjernes. Hvis fx en lavere alkylester af forbindelsen I

I II, hvor R^ er alkanoylamino, omsættes med en forbindelse III ved I

I 120-150°C, kan der fås en forbindelse med formlen 1, hvor R3 er I

I amino. I

I Mange af udgangsforbindelserne II er kendte og kan let fremstilles I

I 15 ved de i litteraturen beskrevne metoder, fx FR 1.307.995, US I

I 3.177.252, 3.342.826 og 3.892.802, GB 1.153.796, EP 76.530 og I

I 102.195 og i J. Chem. Soc., 1963, s. 4666. Hidtil ukendte forbin- I

I delser II kan også fremstilles ved disse kendte metoder etler ved I

I metoderne beskrevet i referenceeksemplerne 80, 81 og 83-87 nedenfor. I

I 20 Udgangsforbindelserne III er hidtil ukendte og kan fx fremstilles ved I

I metoderne beskrevet i referenceeksemplerne 1, 3-6, 56, 58, 60-76 og I

I 79 nedenfor. I

I Fremgangsmåde b) I

I Forbindelserne med formlen le I

I 25 Cl^YC0NH-CH2-j^°^ lc I

I h2nV^r1c I

I I

DK 175281 B1 11 hvor er som defineret ovenfor, og er methoxy, ethoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy eller isopentyloxy,

5 kan fremstilles ved at chlorere en forbindelse med formlen IV

|ί^γ00»Η-Μ2-^°Ν IV

*b hvor

Rb og R^c er som defineret ovenfor, og R2” er C2_tj-alkanoylamino, efterfulgt af fjernelse af alkanoyl-10 gruppen fra produktet.

Det første chloreringstrin kan udføres på kendt måde, fx ved at omsætte forbindelsen IV med et chloreringsmiddel i et passende opløsningsmiddel. Chloreringsmidler omfatter fx N-chlorsuccinimid, iodben-zendichlorid, t-butylhypochlorit og lignende. Opløsningsmidlet kan 15 variere afhængigt af arten af chloreringsmidlet og lignende og omfatter fx halogenerede carbonhydrider (fx dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, etc.), ethere (fx tetrahydrofuran, etc.), acetoni-tril, dimethylformamid, pyridin og lignende. Reaktionstemperaturen kan variere afhængigt af arten af chloreringsmidlet og lignende, men 20 er sædvanligvis i området fra ca. -20°C til ca. 100°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 1 time til 24 timer.

Fjernelsen af alkanoylgruppen fra det chlorerede produkt udføres ved hydrolyse eller ved behandling med en organisk amin. Hydrolysen udføres -i et passende opløsningsmiddel under sure eller alkaliske 25 betingelser. Opløsningsmidler omfatter fx alkoholer (fx methanol, ethanol, isopropylalkohol, etc.), dioxan, vand eller en blanding deraf. Syrer omfatter mineralsyre (fx saltsyre, etc.), og baser

I DK 175281 B1 I

I 12 I

I omfatter alkalimetalhydroxider (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, I

I etc.), alkalimetalcarbonater (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, I

I etc.) og lignende. Behandlingen af det chlorerede produkt med en I

I organisk amin udføres i fraværelse eller nærværelse af et opløsnings-

I 5 middel. Opløsningsmidler omfatter fx aromatiske carbonhydrider (fx I

I benzen, toluen, etc.), ethere (fx tetrahyd rof uran, dioxan, etc.); I

I halogenerede carbonhydrider (fx dichlormethan, chloroform, etc.), I

I alkoholer (fx methanol, ethanol, isopropylalkohol, etc.), ethylacetat, I

I acetonitril og lignende. Organiske aminer omfatter fx lavere alkyl- I

I 10 aminer (fx methylamin, ethylamin, etc.), di(lavere alkyljaminer (fx I

I dimethylamin, diethylamin, etc.) og lignende. Fjernelsen af alkanoyl- I

I gruppen udføres sædvanligvis ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. I

I 100°C i 0,5-8 timer. I

I Udgangsforbindelsen IV kan fx fremstilles ved, at en passende 4-al- I

I 15 kanoylamino-2-alkoxyberizoesyre eller et reaktivt derivat deraf omsæt-

I tes med en passende 2-aminomethyl-4-substitueret morpholin på samme I

I måde som i ovenstående fremgangsmåde a). I

I Fremgangsmåde c) I

I Forbindelsen le) lan også fremstilles ved at reducere en forbindelse I

I 20 med formlen V I

I Cl Y^YCONH-CHg-j^0^ I

I 02N'^^R1c I

I I

I hvor I

I og R^c er som defineret ovenfor. I

I Ovenstående reduktion kan udføres på konventionel måde, fx ved I

I 25 behandling af forbindelsen V med et reduktionsmiddel i et passende I

DK 175281 B1 13 opløsningsmiddel. Reduktionsmidler omfatter en kombination af et metal (fx tin, zink, jern, etc.) eller et metalsalt (fx stannochlorid, etc.) og en syre (fx. saltsyre, eddikesyre, etc.) og lignende. Stannochlorid kan anvendes alene som reduktionsmiddel. Alternativt kan reduk-5 tionen også udføres ved hydrogenering af forbindelsen V i nærværelse af en katalysator i et opløsningsmiddel. Egnede eksempler på katalysa--torer er palladium på carbon og lignende. Et egnet opløsningsmiddel vælges i overensstemmelse med arten af reduktionsmidlet og omfatter fx alkoholer (fx methanol, ethanol, isopropylalkohol, etc.), ethylace-10 tat, eddikesyre, dioxan, vand eller en blanding deraf.

Reaktionstemperaturen kan variere afhængigt af reduktionsmidlets art, men er sædvanligvis i området fra ca. 10°C til ca. 100°C og for katalytisk hydrogenering fortrinsvis fra ca. 10°C til ca. 50°C. Reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 1 time til 24 timer.

15 Udgangsforbindelsen V kan fx fremstilles ved, at en passende 2-alk-oxy-5-ch!or-4-nitrobenzoesyre eller et reaktivt derivat deraf omsættes med en passende 2-aminomethyl-4-substitueret morpholin på samme måde som i ovenstående fremgangsmåde a). 2-Alkoxy-5-chlor-4-nitro-benzoesyren kan fx fremstilles ved metoden beskrevet i GB 1.153.796.

20 Fremgangsmåde d)

Forbindelsen le kan også fremstilles ved, at en forbindelse med formlen VI

Cl TC^rS|T C0NH“CH2 Y"0'"]

VI

2 I

Rb hvor 25 R^ er som defineret ovenfor,

omsættes med en forbindelse med formlen VII

Z-Rg VII

I DK 175281 B1 I

I 14 I

I hvor I

I Rg er methyl, ethyl, butyl, isobutyl, pentyl eller isopentyl, I

I °9 I

I Z er en rest af en reaktiv ester af en alkohol. I

I 5 I formlen VII omfatter resten af en reaktiv ester af en alkohol som I

I defineret for Z fx et halogenatom (fx chlor, brom eller iod), lavere I

I alkylsulfonyloxy (fx methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, etc.), I

I arylsulfonyloxy (fx benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, m-nitro- I

I benzensulfonyloxy, etc.), lavere alkoxysulfonyloxy (fx methoxysulfo- I

I 10 nyloxy, ethoxysulfonyloxy, etc.) og lignende. I

I Ovenstående reaktion udføres sædvanligvis i et passende opløsnings- I

I middel i nærværelse af en base. Egnede eksempler på basen er alkali- I

I metalcarbonater (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.), kvater- I

I nære ammoniumhydroxider (fx tetrabutylammoniumhydroxid, benzyltri- I

I 15 ethylammoniumhydroxid, etc.), alkaiimetalalkoxider (fx natriummetho- I

I xid, natriumethoxid, etc.), alkalimetalhydrider (fx natriumhydrid, I

I kaliumhydrid, etc.) og lignende. Et egnet opløsningsmiddel kan ud- I

I vælges i overensstemmelse med arten af udgangsforbindelsen, basen I

I og lignende og omfatter fx dichlormethan, acetone, acetonitril, metha- I

I 20 nol, ethanol, isopropylalkohol, diglyme, dimethytformamid, dimethyl- I

I acetamid og lignende. Hvis der anvendes en forbindelse med formlen I

I VII, hvor Z er chlor eller brom, kan reaktionen forløbe mere glat ved I

I tilsætning af et alkalimetaliodid (fx natriumiodid, katiumiodid, etc.) til I

I reaktionssystemet. I

I 25 Alternativt kan den ovenstående reaktion også udføres i nærværelse I

I af en stærk base (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc.) og en I

I faseoverføringskatalysator i et faseoverføringsopløsningsmiddelsystem I

I såsom dichlormethan-vand. Egnede eksempler på faseoverførings kata- I

I lysatoren er tetrabutylammoniumbromid, cetyltrimethylammoniumbromid, I

I 30 benzyltriethylammoniumchlorid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat og I

I lignende. I

I Reaktionstemperaturen kan variere afhængigt af arten af udgangsfor- I

I bindeisen og lignende, men er sædvanligvis i området fra ca. 5°C til I

DK 175281 B1 15 ca. 150°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 5 til 48 timer.

Udgangsforbindelsen VI kan fx fremstilles ved, at 2-acetoxy-4-acetyl-amino-5-chlorbenzoesyre eller et reaktivt derivat deraf omsættes med 5 en passende 2-aminomethyl-4-substitueret morpholin på samme måde som i ovenstående fremgangsmåde a) efterfulgt af hydrolyse af det resulterende produkt. Forbindelsen VI kan også fremstilles ved deme-thylering af den tilsvarende 2-methoxyforbindelse ved hjælp af natri-umethanthiolat i dimethylformamid eller med bortribromid i dichlorme-10 than.

De ved ovenstående fremgangsmåder fremstillede forbindelser I kan isoleres og oprenses ved konventionelle teknikker såsom chromato-grafi, omkrystallisering eller omfældning.

Forbindelserne I kan udvindes i form af en fri base, et syreadditi-15 onssalt, et hydrat eller et solvat afhængigt af arten af udgangsforbindelserne, reaktions- og behandlingsbetingelserne og lignende. Syreadditionssaltet kan omdannes til en fri base ved behandling deraf med en base såsom et alkalimetalhydroxid eller et alkalimetalcarbonat på sædvanlig måde. På den anden side kan den frie base omdannes til 20 et syreadditionssalt ved behandling deraf med forskellige syrer på sædvanlig måde. Hvis fx en forbindelse med formlen I omsættes med en passende syre i et opløsningsmiddel, og reaktionsproduktet oprenses ved omkrystallisation eller omfældning, fås der et syreadditionssalt af forbindelsen I. Opløsningsmidler omfatter fx chloroform, ace-25 tone, methanol, ethanol, isopropylalkohol, vand eller en blanding deraf. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis i området fra ca. 0°C til ca. 80°C, og reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 30 minutter til 48 timer.

Forbindelserne med formlen I, hvor R er forskellig fra hydrogen, 30 alkoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl, kan omdannes til deres kva-ternære ammoniumsalte på sædvanlig måde. Kvaterniseringen udføres ved omsætning af forbindelsen I med et passende kvaterniseringsmid-del i fraværelse eller nærværelse af et opløsningsmiddel. Opløsnings-

16 I

DK 175281 B1 I

midler omfatter fx aromatiske carbonhydrider (fx benzen, toluen, I

xylen, etc.) ketoner (fx acetone, methy lethyl keton, methylisobutyl- I

keton, etc.), acetonitril eller en blanding deraf. Reaktionstempera- I

turen kan variere afhængigt af arten af forbindelsen I og kvaterni- I

5 seringsmidlet, men er sædvanligvis i området fra ca. 10°C til 130°C, I

og reaktionstiden er sædvanligvis i området fra 1 til 72 tirter. I

Forbindelserne med formlen I, hvor R er forskellig fra hydrogen, I

alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, thienylalkyl, pyridylalkyl eller I

-T'-S-Rg, hvor Rg og Τ' er som defineret ovenfor, kan på sædvanlig I

10 måde omdannes til deres N-oxidderivater. N-Oxidationen udføres ved I

at omsætte forbindelsen I med et passende oxidationsmiddel i et opløs- I

ningsmiddel. Oxidationsmidler omfatter fx hydrogenperoxid og orga- I

niske persyrer (fx pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoe- I

syre, perphthalsyre, etc.). Et egnet opløsningsmiddel udvælges i I

15 overensstemmelse med arten af oxidationsmidlet og omfatter fx vand, I

eddikesyre, alkoholer (fx methanol, ethanol, etc.), ketoner (fx ace- I

tone, etc.), ethere (fx diethylether, dioxan, etc.), halogenerede I

carbonhydrider (fx dichlormethan, chloroform, etc.) og lignende. I

Reaktionstemperaturen kan variere afhængigt af arten af oxidations- I

20 middel, men er sædvanligvis i området fra 0°C til 100°C, og reakti- I

onstiden er sædvanligvis i området fra 1 til 72 timer. I

De farmakologiske virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen I

illustreres af resultaterne fra nedenstående eksperimenter, som blev I

udført med repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen. I

25 De i eksperimenterne anvendte referenceforbindelser er som følger: I

A: Metoclopramid-hydrochlorid-monohydrat og I

B: N-[(4-ethyl-2-morpholinyl)methyl]-2-methoxybenzamid-fumarat, som I

er beskrevet i ovennævnte japanske patentpublikation (ikke under- I

søgt) nr. 90274/1978. I

DK 175281 B1 17

Test 1: Gastrisk tømnings-forøgende virkning

Testen blev udført i overensstemmelse med metoden beskrevet af Scarpignato et al. (jfr. Arch. tnt. Pharmacodyn., 246, 1980, s.

286-294).

5 Wistar-hanrotter med en vægt på 130-150 g blev fastet i 18 timer før eksperimentering, og 1,5 ml af et testmåltid (0,05¾ phenol rødt i en 1,5% vandig methylcelluloseopløsning) blev givet ved hjælp af en gastrisk slange. 15 minutter efter administration af måltidet blev maven fjernet, og mængden af phenolrødt, der var tilbage i maven, 10 blev målt.

Testforbindelserne opløst eller suspenderet i en 0,5% traganthopløs-ning blev administreret oralt 60 minutter før administration af testmåltidet. Den gastriske tømningshastighed blev beregnet ud fra mængden af tilbageværende phenolrødt i maven, og testforbindelsens virkning 15 blev udtrykt som forøgelsen i tømningshastigheden i forhold til kontrolværdien. Det anvendte antal dyr var 5 for kontrollen og hver dosis metoclopramid-hydrochlorid-monohydrat og 4 for hver dosis af de andre testforbindelser. Resultaterne er vist i tabel 1.

j i !

I DK 175281 B1 I

I 18 I

I TABEL 1 I

I Gastrisk tømningsforøgende virkning I

I Testfor- Dosis Forøgel- Testfor- Dosis Forøgel-

I bindelse (p.o.) se, % bindelse (p.o.) se., % I

I 5 mg/kg mg/kg I

I 1 (D* 0,2 39,5 81 2.0 52,9 I

I 1 (1) 2,0 49,8 86 2,0 55,0 I

I 6 2,0 49,2 88 0,2 32,8 I

I 10 7 2,0 74,0 88 0,5 42,9 I

I 8 2,0 44,9 88 2,0 53,7 I

I 14 2,0 47,5 89 2,0 49,9 I

I 16 2,0 47,3 90 2,0 55,4 I

I 18 (2) 2,0 39,3 91 2,0 51,2 I

I 15 25 2,0 39,1 92 2,0 41,0 I

I 28 2,0 42,8 93 0,5 46,9 I

I 33 2,0 42,3 93 2,0 44,2 I

I 37 2,0 42,2 94 2,0 52,0 I

I 52 2,0 52,5 95 0,2 34,7 I

I 20 63 (1) 0,5 33,9 95 2,0 61,6 I

I 63 (1) 2,0 54,4 97 2,0 43,8 I

I 64 2,0 59,9 101 2,0 46,4 I

I 65 2,0 54,1 102 2,0 46,8 I

I 66 (1) 2,0 41,3 104 2,0 43,8 I

I 25 67 2,0 57,5 105 2,0 52,0 I

I 68 (1) 2,0 62,7 111 2,0 48,7 . I

I 70 2,0 57,8 115 2,0 45,6 I

I 73 0,5 44,2 116 0,5 41,4 . I

I 73 2,0 46,2 116 2,0 52,4 I

I 30 74 2,0 46,7 119 2,0 48,4 I

I 76 2,0 47,1 120 2,0 40,6 I

I 77 2,0 43,8 130 2,0 51,8 I

I 79 2,0 51,0 132 2,0 50,6 I

I 80 (1) 2,0 65,6 244 2,0 51,8 I

I 35 ___________ I

DK 175281 B1 19

Tabel 1 fortsat (referenceforbindelse) A 2,0 20,7 B 2,0 3.8 A 5,0 25,7 B 5,0 -1,9 5 A 10,0 30,7 B 10,0 2-,1 * Betegner forbindelsen ifølge eksempel 1 (1) (det samme i det følgende) .

Som vist i tabel 1 udviser forbindelserne ifølge opfindelsen potent 10 gastrisk tømningsforøgende virkning i en dosis på 2 mg/kg eller derunder. Virkningen var stærkere end virkningen af metociopramid-hydrochlorid-monohydrat. På den anden side udviste forbindelse B ikke nogen virkning selv ved en dosis på 10 mg/kg.

Test 2: Akut toxicitet 15 ddY-Hanmus med en vægt på 18-25 g blev anvendt i grupper på hver 10 dyr. Testforbindelserne opløst eller suspenderet i 0,5% traganth-opløsning blev administreret oralt til dyrene i en forudbestemt dosis. Dødeligheden blev observeret i 7 dage efter administrationen. Resultaterne er vist i tabel 2.

20 Test 3: Virkning på det centrale nervesystem (CNS-virkning) ddY-Hanmus med en vægt på 18-25 g blev anvendt i grupper på hver 3 dyr. I overensstemmelse med metoden beskrevet af Irwin (jfr. Psychopharmacologia, 13,1968, s. 222-257) blev der udført omfattende studier af adfærd og fysiologiske tilstande i 2 timer efter den orale 25 behandling med 100 mg/kg af testforbindelsen opløst eller suspenderet i 0,5% traganthopløsning. Testforbindelsernes indvirkning på centralnervesystemet blev udtrykt ud fra nedenstående karakterskala alt efter den totale sum af styrke for de enkelvist analyserede virkninger såsom katalepsi, ptosis, hypolocomotion, etc.

I DK 175281 B1 I

I 20 I

I Ingen virkning I

I ♦: Svag virkning

I + + : Moderat virkning H

I + + *: Udtalt virkning I

I 5 TABEL 2 I

I CNS-virkning og akut toxicitet I

I Testfor- CNS-virkning Akut toxicitet I

I bindelse 100 mg/kg, p.o. Dosis, p.o. Antal dode/ I

I mg/kg totalt antal I

I 10 _!_ I

I 1 (1)* 1000 0/10 I

I 6 1000 2/10 I

I 8 1000 0/10 I

I 18 (2) 1000 6/10 I

I 15 63 (1) 1000 0/10 I

I 66 (1) 1000 0/10 I

I 67 1000 5/10 I

I 68 (1) 1000 0/10 I

I 70 1000 0/10 I

I 20 74 1000 0/10 I

I 80 (1) 1000 4/10 I

I 81 1000 0/10 I

I 88 1000 2/10 I

I 89 * 1000 0/10 I

I 25 90 1000 0/10 I

I 91 - 1000 4/10 . I

I 93 - 1000 0/10 I

I 94 1000 3/10 I

I 95 1000 0/10 I

I 30 97 1000 0/10 I

I 101 - 1000 2/10 I

I 104 1000 3/10 I

I 105 1000 0/10 I

I 116 1000 1/10 I

I 35 119 1000 5/10 I

DK 175281 B1 21

Tabel 2 fortsat (Referenceforbindelse) A ♦♦♦ 200 5/10 5 * Betegner forbindelsen ifølge eksempel 1 (1) (det samme i det føl gende).

Som vist i tabel 2 var både CNS-virkning og akut toxicitet hos forbindelserne ifølge opfindelsen svagere end hos metoclopramid-hydro-chlorid-monohydrat. Disse data antyder, at de foreliggende forbin-10 delser har en god adskillelse mellem dosen for gastrisk tømning og dosen for ugunstige CNS-virkninger.

Som det vil være klart fra de ovenstående eksperimentelle resultater, har forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kvaternære ammoniumsalte eller N-oxidderivater deraf 15 fortræffelig gastrointestinal motilitetsforøgende virkning med mindre toxicitet og er følgelig nyttige som gastrointestinale motilitetsforøgende midler. De kan anvendes ved forebyggelse og behandling af sygdomme associeret med gastrointestinal motorisk svækkelse i pattedyr, deriblandt mennesker, såsom dyspepsi, esophagial reflux, gastrisk stase, 20 anorexi, kvalme, opkastning og maveubehag, som observeres ved akut og kronisk gastritis, gastriske og duodenale ulcera, gastrisk neurose, gastroptosis og lignende. De kan også anvendes ved forebyggelse og behandling af esophagial og galdegangssygdomme og forstoppelse. De kan endvidere anvendes ved forebyggelse og behandling af kvalme og 25 opkastning associeret med emetogene caneer-kemoterapeutiske midler såsom cisplatin.

Forbindelserne med formlen l og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kvaternære ammoniumsalte eller N-oxidderivater deraf kan administreres ad oral, parenteral eller intrarektal vej. Den kliniske 30 dosis af forbindelserne I og farmaceutisk acceptable salte eller N-oxidderivater deraf kan variere alt efter arten af forbindelserne, administrationsvejene, sygdomsgraden, patientens alder eller lig-

I DK 175281 B1 I

I 22 I

I nende, men er sædvanligvis i omradet fra 0,001 til 20 mg pr. kg I

I legemsvægt pr. dag, fortrinsvis 0,004-5 mg pr. kg legemsvægt pr. I

I dag i mennesker. Dosen kan være delt og administreres to eller flere I

I gange dagligt. I

I 5 Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte eller I

I N-oxidderivater deraf administreres sædvanligvis til patienter i form I

I af en farmaceutisk komposition, der indeholder en ikke-toxisk og I

I virksom mængde af forbindelserne. Det farmaceutiske præparat frem- I

I stilles sædvanligvis ved blanding af de aktive forbindelser I, disses I

I 10 salte eller N-oxidderivater med konventionelle farmaceutiske bærer- I

I materialer, som er ikke-reaktive sammen med de aktive forbindelser I, I

I disses salte eller N-oxidderivater. Egnede eksempler på bærermate- I

I rialerne er lactose, glucose, mannitol, dextrin, cyclodextrin, stivelse, I

I saccharose, magnesiumaluminiumsilicat-tetrahydrat, syntetisk alumi- I

I 15 niumsilicat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumcarboxymethylcellulose, I

I hydroxypropylstivelse, calciumcarboxymethylcellulose, ionbytterhar- I

I piks, methylcellulose, gelatine, acacia, pullulan, hydroxypropylcellu- I

I lose, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcel- I

I lulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, let vandfri kiselsyre, I

I 20 magnesiumstearat, talkum, traganth, bentonit, veegum, carboxy- I

I vinylpolymer, titandioxid, sorbitan-fedtsyrester, natriumlaurylsulfat, I

I cacaosmør, glycerin, glycerider af mættede fedtsyrer, vandfri lanolin, I

I glycerogelatine, polysorbat, makrogol, vegetabilske olier, voks, I

I propylenglycol, vand eller lignende. I

I 25 Den farmaceutiske komposition kan være i form af tabletter, kapsler, I

I granuler, fine granuler, pulvere, sirupper, suspensioner, supposi- I

I torier, injektionspræparater eller lignende. Disse præparater kan I

I fremstilles ved konventionelle metoder. Flydende præparater kan I

I fremstilles ved at opløse eller suspendere de aktive forbindelser i I

I 30 vand eller andre egnede bærere, hvis disse anvendes. Tabletter, I

I granuler og fine granuler kan overtrækkes på konventionel måde. I

I Den farmaceutiske komposition kan som aktiv bestanddel indeholde en I

forbindelse med formlen I, dennes farmaceutisk acceptable salt eller I

I N-oxidderivat i et indhold på 0,5 vægtprocent eller derover, for- I

DK 175281 B1 23 trinsvis 1-70 vægtprocent, regnet ud fra kompositionens samlede vægt. Kompositionen kan endvidere indeholde én eller flere andre terapeutisk aktive forbindelser.

Opfindelsen illustreres ved nedenstående eksempler og referenceeksem-• 5 pier. Identifikation af forbindelserne udføres ved elementaranalyse, massespektrum, IR-spektrum og NMR-spektrum.

I eksemplerne og referenceeksemplerne anvendes til tider følgende forkortelser: 10 Me: methyl

Et: ethyl

Pr: propyl

Ph: phenyl

Ac: acetyl 15 A: ethanol AC: acetone AE: ethylacetat CH: chloroform DO: dioxan 20 DM: dichlormethan E: diethylether H: hexan IP: isopropylalkohol M: methanol 25 PE: diisopropylether T: toluen.

I DK 175281 B1 I

I 24 I

I EKSEMPEL 1 I

I Fremstilling af 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-mor- I

I pholinyl]methyl]benzamid I

I 1) Til en opløsning af 2,5 g 2-aminomethyl-4-(4-fluorbehzyl)morpholin I

I 5 i 50 ml dichlormethan sættes der 2,7 g 4-amino-5-chlor-2-ethoxyben- I

I zoesyre og 2,4 g 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydro- I

I chlorid, og blandingen omrøres ved 25°C i 4 timer. Reaktionsblandin- I

I gen vaskes successivt med vand, vandig natriumhydroxidopløsning og I

I mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og I

I 10 inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af I

I ethanol, hvilket giver 3,0 g af titelforbindelsen, smeltepunkt I

I 151-153°C. I

2) 2,0 g af den i del 1) i dette eksempel vundne frie base opløses i I

I 50 ml ethanol, og der tilsættes 5 ml 35% ethanolisk hydrogenchlorid. I

I 15 Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 1,6 I

I g af hydrochloridet af titelforbindelsen, smeltepunkt 160-163°C. I

I 3) 7,0 g af den frie base vundet på samme måde som i del 1) af dette I

I eksempel opløses i 100 ml varmt ethanol, og der tilsættes 3,8 g citron- I

I syremonohydrat. Blandingen opvarmes, indtil den er en klar opløs- I

I 20 ning, som koncentreres til 20 ml og afkøles. Bundfaldet opsamles og I

I omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 8,6 g af citratet af titelfor- I

I bindeisen, smeltepunkt 143-145°C. I

I 4) 1,0 g af den frie base vundet på samme måde som i del 1) i dette I

I eksempel opløses i 40 ml varm 10% vandig citronsyreopløsning, og den I

I 25 resulterende opløsning får lov at køle af. Bundfaldet opsamles, hvil- I

I ket giver 1,1 g af titelforbindelsens citratdihydrat, smeltepunkt I

I 110-113*0. I

DK 175281 B1 25 EKSEMPEL 2

Fremstilling af 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N- [(4-(4-fluorbenzyl)-2-mor-pholinyljmethyljbenzamid (samme forbindelse som i eksempel 1)

Til en omrørt suspension af 2,9 g 4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoesyre 5 i 50 ml dichlormethan sættes der ved 25°C 1,6 g triethylamin. Den resulterende blanding afkøles til -10°C, og der tilsættes langsomt 2,0 g isobutylchlorformiat. Efter omrøring af blandingen ved samme temperatur i 1 time tilsættes der en opløsning af 3,0 g 2-aminomethyl- 4-(4-fluorbenzyl)morpholin i 10 ml dichlormethan. Reaktionsblandingen 10 omrøres i 1 time ved en temperatur på mellem -10°C og -5°C og derefter ved 25°C natten over. Blandingen vaskes successivt med vand, 10% vandig natriumhydroxidopløsning og mættet vandig natri-umchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 15 4,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 151-153°C.

EKSEMPEL 3

Fremstilling af 4-amino-N-[3-(4'benzyl-2-morpholinyl)propyl)-5-chlor-2-methoxybenzamid

Til en blanding af 2,0 g 2-(3-aminopropyl)-4-benzylmorpholin, 1,7 g 20 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoesyre og 40 ml dichlormethan sættes der 1,8 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, og blandingen omrøres ved 25°C i 4 timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt med vand, 10% vandig natriumhydroxidopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og 25 inddampes til reduceret tryk. Remanensen opløses i chloroform og chroma tog ra feres på silicagel. Eluatet med chloroform kasseres, og de efterfølgende eluater med methanol/chloroform (1:9) opsamles og inddampes, hvilket giver 2,5 g af titelforbindelsen som en olie.

Den således vundne frie base opløses j 50 ml ethanol, og der tilsættes 30 en opløsning af 0,6 g oxalsyre i 10 ml ethanol. Den resulterende

I DK 175281 B1 I

I 26 I

I opløsning koncentreres til ca. 10 ml, og der tilsættes diethylether I

I indtil uklarhed viser sig. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af I

I ethanol, hvilket giver titelforbindelsens oxalathemihydrat, smeltepunkt I

I 118-121°C. I

I 5 EKSEMPEL 4 - I

I Fremstilling af 3,4-methylendioxy-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)meth- I

I yljbenzamid I

I En blanding af 2,0 g 3,4-methylendioxybenzoesyre, 1,7 g thionyl- I

I chlorid, 1 dråbe dimethylformamid og 25 ml chloroform tilbagesvales I

I 10 under omrøring i 1 time. Efter fjernelse af chloroform under reduceret I

I tryk tilsættes der 20 mi toluen, og den resulterende opløsning ind* I

I dampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 25 ml chloroform, I

I og der tilsættes 10 ml triethylamin. Til blandingen sættes der ved 0°C I

dråbevis en opløsning af 2,5 g 2-aminomethyl-4-benzylmorpholin i 25 I

I 15 ml chloroform. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C natten over og I

I vaskes derefter successivt med vand, IN vandig natriumhydroxidop- I

I løsning og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over I

I magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, I

I hvilket giver 4,0 g af titelforbindelsen. Den således vundne frie base I

I 20 behandles med fumarsyre i varm isopropylalkohol. Bundfaldet opsamles I

og omkrystalliseres af isopropylalkohol, hvilket giver 3/4-fumaratet I

I af titelforbindelsen, smeltepunkt 161-163°C. I

I EKSEMPEL 5 I

I Fremstilling af 4-amino-5-chlor-N-[(4-ethoxycarbonyl*2-morpholinyl)- I

I 25 methyl]-2-methoxybenzamid I

Til en opløsning af 5,8 g 2-aminomethy|-4-ethoxycarbonylmorpholin i I

I 100 ml dichlormethan sættes der 5,0 g 4-amino-5-chlor-2-methoxyben- I

zoesyre og 5,2 g 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydro- I

I chlorid, og den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 4 timer. I

DK 175281 B1 27

Reaktionsblandingen vaskes successivt med vand, vandig natriumhydroxidopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk. Remanensen opløses i chloroform og chromatograferes på silica-5 gel. Eluatet med chloroform kasseres, og de efterfølgende eluater med methanol/chloroform (1:9) opsamles og inddampes, hvilket giver 7,5 g af titelforbindelsen som en olie.

Den således vundne frie base behandles med oxalsyre på i det væsentlige samme måde som eksempel 3's andet afsnit, hvilket giver 10 titelforbindelsens oxalat, smeltepunkt 140-151°C (omkrystalliseret af ethanol/diethylether).

EKSEMPEL 6

Fremstilling af 4-amino-5-chlor-N-[(4-(4-cyanobenzyl)-2-morpholinyl]-methyi] -2-methoxybenzamid 15 1) Til en opløsning af 1,5 g 2-aminomethyl-4-(4-cyanobenzyl)morpholin i 40 ml dichlormethan sættes der 1,2 g 4-amino-5-chlor-2-methoxyben-zoesyre og 1,3 g 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydro-chlorid, og den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt med vand, vandig natriumhy-20 droxidopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, hvilket giver titelforbindelsen som en olie.

2) Den i del 1) af dette eksempel vundne frie base opløses i en lille mængde ethanol, og en opløsning af 0,7 g fumarsyre i 20 ml ethanol 25 tilsættes. Den resulterende opløsning koncentreres til ca. 10 ml og afkøles. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver titelforbindelsens fumarat, smeltepunkt 163-167eC.

I DK 175281 B1 I

I 28 I

I EKSEMPEL 7 I

I Fremstilling af 4-acetylamino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyt)- I

I 2-morpholinyl]methyl]benzamid I

I Til en omrørt opløsning af 2,0 g 4-acetylamino-5-chIor-2-ethoxyben- I

I 5 zoesyre, 1,6 g 2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin og 20 ml I

I dichlormethan sættes der 1,5 g 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbo- I

I diimid-hydrochlorid, og den resulterende blanding omrøres ved 25°C i I

I 1,5 time. Reaktionsblandingen vaskes successivt med vand, vandig I

I natriumhydroxidopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning, I

I 10 tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystallise- I

I res af ethanol, hvilket giver 2,1 g titelforbindelse, smeltepunkt I

I 161-163°C. I

I EKSEMPEL 8 I

I Fremstilling af 4-amino-N-[2-(4-benzyl-2-morpholinyl)ethyl]-5-chlor- I

I 15 2-ethoxybenzamid I

I Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som I

I beskrevet i eksempel 1(1) under anvendelse af 2-(2-aminoethyl)- I

I 4-benzylmorpholin i stedet for 2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpho- I

I lin i eksempel 1(1), smeltepunkt 149-151°C (omkrystalliseret af metha- I

I 20 nol). I

I EKSEMPEL 9 I

I Fremstilling af 4-amino-N-[2-(4-benzyl-2-morpholinyl)ethyl]-5-chlor- I

I 2-methoxybenzamid I

Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som I

I 25 beskrevet i eksempel 6(1) under anvendelse af 2-(2-aminoethyl)~ I

I 4-benzylmorpholin i stedet for 2-aminomethyl-4-(4-cyanobenzyl)mor- I

I pholin i eksempel 6(1). Den således vundne frie base behandles på i I

I det væsentlige samme måde som eksempel 6(2) til dannelse af hemifu- I

DK 175281 B1 29 maratet 3/2 EtOH, smeltepunkt 68-72°C (omkrystalliseret af ethanol/-diethyleter).

EKSEMPEL 10

Fremstilling af 4-amino-N-[2-[4-(4-cyanobenzyl)-2-morpholinyl)ethylJ-5 5-chlor-2-methoxybenzamid

Titelforbindelsens 1/4-hydrat fremstilles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 6(1) under anvendelse af 2-(2-amino-ethyl)-4-(4-cyanobenzyl)morpholin i stedet for 2-aminomethyl-4-(4-cyanobenzyl)morpholin i eksempel 6(1)/ smeltepunkt 180-182°C (om-10 krystalliseret af isopropylalkohol).

EKSEMPEL 11

Fremstilling af 2,3-methylendioxy-N-[(4-benzyl-2-morpholinyI)methyl]-benzamid

Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som 15 beskrevet i eksempel 6(1) under anvendelse af henholdsvis 2-amino-methyl-4-benzylmorpholin og 2,3-methylendioxybenzoesyre i stedet for 2-aminomethyl-4-(4-cyanobenzyl)morpholin og 4-amino-5-chlor-2-me-thoxybenzoesyre i eksempel 6(1). Den således vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 20 6(2) til dannelse af fumarat 1/4-hydratet af titelforbindelsen, smel tepunkt 144-146°C (omkrystalliseret af ethanol).

EKSEMPEL 12

Fremstilling af 5-chlor-N- [ [4- [3-(4-chlorphenoxy)propyl] -2-morpholiny I ] methyl ] -4-dimethylamino-2-methoxy benzamid 1

Titelforbindelsens hemihydrat fremstilles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 6(1) under anvendelse af henholdsvis

I DK 175281 B1 I

I 30 I

I 2-aminomethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]morpholin og 5-chlor-4- I

I dimethylamino-2-methoxybenzoesyre i stedet for 2-aminomethyl-4- I

I (4-cyanobenzyl)morpholin og 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoesyre i I

I eksempel 6(1), smeltepunkt 128- 130°C (omkrystalliseret af ethanol). I

I 5 EKSEMPEL 13 I

I Fremstilling af 5'chlor-N*[[4-(4-cyanobenzyl)-2-morpholinyl]methyl]- I

I 4-dimethylamino-2-methoxybenzamid I

I Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som I

I beskrevet i eksempel 6(1) under anvendelse af 5-chlor-4-dimethyl- I

I 10 amino-2*methoxybenzoesyre i stedet for 4-amino-5-chlor-2-methoxy- I

I benzoesyre i eksempel 6(1), smeltepunkt 161-163°C (omkrystalliseret I

I af ethanol). I

I EKSEMPEL 14 I

I Fremstilling af 4-amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-6-methyl~2-mor- I

I 15 pholinyljmethyl]-2-ethoxybenzamid I

I 1) Til en opløsning af 2,2 g 2-aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-meth- I

I ylmorpholin i 50 ml dichlormethan sættes der 1,9 g 4-amino-5-chlor- I

I 2-ethoxybenzoesyre og 1,7 g 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbo- I

I diimid-hydrochlorid. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 4 timer, I

I 20 vaskes successivt med vand, vandig natriumhydroxidopløsning og I

mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. I

I Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, og remanensen I

I chromatograferes på silicagel med ethylacetat/hexan/chloroform I

I (1:1:1), hvilket giver 2,6 g af titelforbindelsen som en olie. I

I 25 2) 2,6 g af den i del 1) i dette eksempel vundne frie base opløses i I

I 50 ml ethanol, og der tilsættes en opløsning af 1,5 g fumarsyre i 20 I

I ml ethanol. Den resulterende opløsning koncentreres til ca. 10 ml. I

I Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af isopropylalkohol, hvilket I

giver titelforbindelsens difumarat, smeltepunkt 150-154eC. I

DK 175281 B1 31 EKSEMPEL 15

Fremstilling af 4-amino-5-chlor-N - [[4-(2-chlorbenzyl)-5,5-dimethyl- 2-morpholίnyl]methyl] -2-ethoxybenzamid

Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som 5 beskrevet i eksempel 14(1) under anvendelse af 2-aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-5,5-dimethylmorpholin i stedet for 2-aminomethyl- 4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholin i eksempel 14(1), smeltepunkt 181-184°C (omkrystalliseret af ethanol).

EKSEMPEL 16 10 Fremstilling af 4-amino-N-[(4-benzyl-hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl)me-t hy I ]-5-chlor-2-ethoxy ben zamid

Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 14(1) under anvendelse af 2-aminomethyl-4-ben-zylhexahydro-1,4-oxazepin i stedet for 2-aminomethyl-4-(2-chlorben-15 zyl)-6-methylmorpholin i eksempel 14(1). Den således vundne frie base behandles på i det væsentlige samme måde som i eksempel 14(2) til dannelse af titelforbindelsens fumarat, smeltepunkt 180-183°C (omkrystalliseret af isopropylalkohol).

EKSEMPEL 17 20 Fremstilling af 4-amino-5-chlor*2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-mor-pholinyl]methyl]benzamid (samme forbindelse som i eksempel 1) 1) En blanding af 2,7 g 4-acetylamino-5-chlor-2-ethoxybenzoesyre-methylester og 5,6 g 2-aminomethy!-4-(4-fluorbenzyl)morpholin opvarmes ved 150°C under omrøring i 2 timer. Efter afkøling chroma-25 tograferes reaktionsblandingen på silicagel med chloroform, hvilket giver titelforbindelsen, smeltepunkt 151-153°C (omkrystalliseret af ethanol)

I DK 175281 B1 I

I 32 I

I 2) Titelforbindelsen fremstilles også på i det væsentlige samme måde I

I som beskrevet i del 1) i dette eksempel under anvendelse af 4-amino- I

I 5-chlor-2-ethoxybenzoesyre-methy1ester i stedet for 4-acetylamino- I

I 5-chlor-2-ethoxybenzoesyre-methylester i del 1) i dette eksempel. I

I 5 EKSEMPEL 18-155 . I

I Forskellige forbindelser anført i nedenstående tabeller 3-6 fremstilles I

I på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksemplerne 1-7, 14 I

I og 17 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer. I

DK 175281 B1 33 TABEL 3 C S^^coNHCH2-i'''°v'j q Η2Ν"^ν^0Με

R

Eks. R Q Smp. °C Omkryst.

Opl. middel

18(1) CH2 P h — 148-150 AC-T

(0 ff HC1 217—'222 M

19 CH2^> heiifuearat 138—Hl A

20 CHH^ difuiarat 185—187 ff 21(1) CH2^>F - 172-185

(2) * 5/4HC 1-7/4H20 144—147 IP

22 CHhQ-CI difuearat 175—181 A

23 CH2/\b r fuaarat 103—151 » 24 I 1/5 H 20 89- 91 " 25 cHzfy-F Et OH 99-103 *

r^F

26 CHi^-Me - 79— 82

Me.

27 CH2-yy-Me sesquifuiarat 192—194 *

Me^ 28 CH2-fy sesquifuearat · 96— 99 »

CFs 1 /2 H 2 O

29 chhQ^Fs sesqu I fuaarat 150—167 »

I DK 175281 B1 I

I 34 I

I Tabel 3 fortsat I

I Eks r Q Smp. °C Omkryst. I

I Opl.middel I

I 30 CHrjy fuiarat Ί/4Η2Ο 154—156 a I

I X)Me I

I 31 CH2-^VoMe I/SH2O 61- 64 » I

I NCv I

I 32 CH2-^ - 162-165 ip I

I rc N I

I 33 CHr/^ oxalat -4/5H20 168—172 A I

I 34 CH2/>N°2 — 97- 99 Μ I

I 35 CH2-^NH2 2i-P r 0H-1/2H20 80- 85 IP I

I 36 (CH 2)2 P h 1 /4 i-P r OH· 175-176 * I

I 1/5H20 I

I 37 CH(Me)Ph fuiarat -1/2H20 171 — 175 A I

I 38 CH(Me)-^T oxalat · 1/4H2O 228—231 * I

I 39 c Η P h 2 I/4H2O 184-186 » I

I 40 CHZ~^)C^ fuiarat -Et OH 155—158 A-E I

I 41 CH2^J^J] 3/4 E t oh 128-131 a I

I 42 CH2"·^_ heiifuiarat · 166—168 A-E I

([ O 1 /4 H 2 o I

I 43 CH2J 1] heiifuiarat -1/4 158-160 » I

Et0H-l/5H20 I

I 44 CH2—[j—jj 1/5H20 146-147 1 P-PE I

I 45 CH2v>C^i sesqu i fuiarat · 88— 91 » I

I 46 CH2-f^h oxalat -5/4 E tOH 124-135 A I

I * 3 /10H 2 O I

DK 175281 B1 35

Tabel 3 fortsat

Eks. R Q Smp. °C Omkryst.

Opl.middel 47 - 167-170 lp 48 CH2-TT-henifuaarat · 127-129 a

Νο]Ιχ^ 1 / 2 Η 2 O

49 CH2CH(Me)OPh oxalat 113—115 *

50 (CH2)20/>F 1 /4 i-P r OH 148-150 IP

51 (CH2)30/>F 1 /2 i-P r OH* 127—131 /' 1/5H20 52 <CH2)3Q^Vc l - 123-126

53 (C H 2) a 0-/V sesquifuaarat 158—161 a-E

54 (CH2)5o-fV oxalat -i/4H2o 164—166 a 55 (CH2)60-^-F sesquifuaarat 120—122 a-e 56 <cH2)30^\cn 1/4H20 170-172 ip 57 (CH2)3o/Vo2 1 /5 E t OH 149-153 a 58 (CH2)3Cnyy-NH2 oxalat *3/2E tOH 212—216 » * i /2h2o 59 (CH2)3*Q-F - 127-130 lp

60 C H 2 C o/> Et0H‘l/5H20 102-106 A

61 (CH2)3CO-^Vf fuaarat 148-155 * 62 CH2CH=CHPh sesquifuaarat - 124—147 a-e

3/4 H2O

I DK 175281 B1 I

I 36 I

I TABEL 4 I

I ^Y^r-CONHCH^0^ >Q i

I ΗςΝ'^χ'ΟΕ t I

I Eks. R Q Smp. °C Omkryst. I

I Opl. middel I

I 63(1) c H 2 P h i /4 H 2 o 153-155 a I

I (2) » H C 1 · 3 /4 H 2 O 200-203 * I

I 64 C H -¾ difucarat i 175—178 IP I

I 65 C H fuaarat 183—184 » I

I 66(1) CHH£3 “ 144-147 a I

I (2) » HC1-1/2H20 181-183 » I

I 67 - 155-158 * I

I 68(1) CH2/> 1 — 150—151 * I

I (2) * 2 H C l 216—223 " I

I 69 OHs-n-F 1/4 Et oh 162-164 » I

I r^F I

I _£ F 3 I

I 70 CH2~ 146-149 * I

I NC^_ I

I 71 . CHg~Y^y 3/10H2O 154-158 IP I

I 72 ch^Q oxalat -1/2 194—198 A I

I E t ΟΗΉ2Ο I

I 73 “ 170-172 Μ I

DK 175281 B1

Tabel 4 fortsat 37

Eks. R Q Smp. °C Omkryst.

Opl.middel

74 CHi/\ci 1 /10 C H C I 3 · 202—205 CH

Oal'r^ 1/5H20

75 (CH2)3Ph oxalat . 138-141 A

7 /4 H 2 O

76 (CH2)4Ph oxalat · 168-174

3 /2 H2 O

77 CH(Me)Ph oxalat · 135-137 a-E

3 /4 H 2 O

78 CH(Meh^Vc 1 — 131-141 IP

79 C H 2,^^) funarat 182—185 » 80(1) C H fuearat · 150—152 »

1 /2 i-P r OH

(2) " diaaleat · 133—135 A

1 /2 H 2 O

81 CH2-Q - 175-176 ip 82 (CH;)2p/yc 1 oxalat *1/2 18G-188 a

E t O Η 1/4 H 2 O

83 (CH2)3o{>c i — 149-151

84 (CH2)3CO-y y~F 3/40xalat · 135—138 M

2H2O 1

ph I/4H2O 163-165 IP

I DK 175281 B1 I

I 38 I

I TABEL 5 I

I C l^^]Tc O N H C H 2~f ^ I

I Q I

I R

I Eks. R1 R . Q Smp., °C I

I Omkryst. I

I Opl. middel I

I 5 ____—- I

I 86 0(CH2)2Me CH2Ph fuaarat -1/4H2O 192-195 I

I (A) I

I 87 o c Η M e 2 n fuaarat -1/2H20 184—186 I

I (A) I

I 88 0(CH2)3Me " » 188—190 I

I (A) I

I 89 » CH2-/>F HCI-7/4H20 178-184 I

(A) I

I 90 « CHrfy HC 1 · 1 /2 H 2 o 196-201 I

i ( a ) i

I ci I

I 91 OCH2CHMe2 CH2Ph fuaarat 172—174 I

I (A) I

I 92 0(CH2)4Me » fuaarat -1/2H20 172—174 I

I (A) I

I 93 0(CH2>2CHMe 2 * * 175—177 I

I (A> I

I 94 » CH2-fy-F H C 1 * 2/5 E t OH* 189-195 I

3/2H20 (Λ) I

I 95 » C H2~x 7 2 H C 1 · E t O H 186-191 I

I (A) I

I ci I

I 96 0(CH2)5Me CH2 P h sesquifuaarat 188—190 I

I (A> I

I 97 0(CH2)gMe " sesquifuaarat · 190-193 I

I/2H2O (A) I

DK 175281 B1

Tabel 5 fortsat 39

Eks· R1 R Q Smp., °C

Omkryst.

Opl. middel 5 _____ 98 0(CH2)?Me cH2P h sesquifuearat · 189-192 1 /2 H2 0 (A) 99 0(CH2)aMe » 7/4fuaarat 170—172 (A) 100 0(CH2)øMe « « 166—168 (A) 101 o-\ u fuaarat 194—197 ^ (A) 102 0(CH2)2C1 * l /10E t OH* 131 — 133 1 /4 H2O (A) 103 0(CH2)30H » I/4H2O 154—156 (AE) 104 OCH2COMe » fuiarat Ή20 133—135 (A) 105 OCHiCH(OH)Me » heBifuaarat · 94— 97 3/4 H 2 O (A) 108 0CH20(CH2)20Me « difuearat 153—156 (1 P) 107 0CH2CN » fuBarat Ί/4Η2Ο 198—201 (A) 108 OCH2CO2E t * — 138—140 (IP) 109 ·Ο(0Η2)3νΤι3 * fuiarat · 1 /2 H2O 139—143 (M)

O

110 0(CH2)3NH2 * H20 77— 79 (AE) 111 OCH2-<1 * fuBarat -1/4H20 201—204 (A)

I DK 175281 B1 I

I 40 I

I Tabel 5 fortsat I

I Eks. R1 R Q Smp., °C I

I Omkryst. I

I Opl. middel I

I 5 _:__ I

I 112 OCH2-/ ) CH2P h trifunarat 144-140 I

I v-/ (A) I

I 113 O CH2 P h » oxalat Ή2Ο 103—108 I

I (A - E) I

I 114 0(CH2>3Ph * fuearat -H2O 85— 88 I

I (A) I

I 115 OCH2CH = CH2 « fuearat · 1 /4 H2O 177—180 I

I (IP) I

I 116 OCH2CH = CMe 2 " 3/2funarat · 155—159 I

I I/4H2O (A - 1 P) I

I 117 » ch^Vf difunarat 170—172 I

I w (A) I

I 118 ' - CH2-yy funarat · 1/2H2O 138-141 I

I >=^ (A- I P) I

I C 1 I

I 119 0(CH2)2CH = CH2 CH2P h funarat -1/4H20 189-192 I

I (A) I

I 120 OCH2C = CH " difunarat · 143—147 I

I I/2H2O (A) I

I 121 0(CH2)50-yy-F » funarat -3/2H20 145—147 I

I (A) I

I 122 OCH2COPh » funarat ·ι/2Η2θ 207—210 I

I (A) I

I 123 0(CH2)3C0-^3~F " sesquifunarat · 202—205 I

I *=* 3/4H2O (Λ) I

DK 175281 B1 41 TABEL 6 IXc-O ·· K3 κι c H 2 P h

Smp., °C '

Eks. R^ R^j Q Omkryst.

Opl. middel 5__ 124 OH NH2 Cl H20 153—155 (I P) 125 » NHAc » — 155—157 (I P) 126 OMe * NO2 IMH2O 143—146 (A) 127 » NH2 " * 188—194 (M) 128 » Br - 147-149 (AC-T) 129 * NHMe Cl fuaarat · 158—162 I/2H2O (A) 130 ø- NM e 2 » 3/4fuæarat · 132—134 I/4H2O (I P) 131 » NE12 » oxalat .H2O 73— 77 (A-E) 132 O E t NMe2 " oxalat -1/2 188—191

Et0H-3/4H20 (A) 133 OH η n oxalat · 123—130 I/2H2O (A-E) 134 OMe NHAc Η H2O 108—113 (1P> 135 * NH2 * - 119-122 ( I P -H) I DK 175281 B1 I 42

I Smp., °C I

I Eks. Rj R^ R^ Q Omkryst. I

H Opf. middel I

I 136 OMe Cl N02 — 156-159 (T) I 137 * H SO2NH2 — 170-173 I (IP)

I 138 o E t u t> — 221—224 I

(DO-H2O) I

I 139 SE t n tt — 195—197 I

(DO-H2O) I

I 140 Cl n η — 156—159 I

I (I P) I

I 141 OMe Cl H HC 1 176-180 I

( 1 P - AC) I

I 142 NH 2 t, n — 124-125 I

I -(A) I

I 143 t> NO2 " fuearat · 146—151 I

I l/2Me2CO (Λ C) I

I 144 ** Η NO2 — 134 I

(A) I

I 145 F * SO2NH2 — 186-187 I

I (A) I

I 148 jsi h 2 Cl NO2 fuearat- 122—127 I

1 /2 M e 2 C O (AC) I

I 147 NHMe H n — 151 — 154 I

(A) I

I 148 N H c H 2 P h » ” fuearat 189—195 I

I (IP) I

I 149 NH(CH2)5Me * * 4/3fuaarat 70- 81 I

I (PE) I

Tabel 6 fortsat DK 175281 B1 43

Smp., °C

Eks. Rj R^ Q Omkryst.

Opi. middel 5 _ ,__ 150 NH2 NHMe NO2 I/4H2O 94-105 (DM-H) 151 * NM e 2 » H C 1 · 250—265 1/3 i-P rOH (IP) 152 ft h Br — 164-167 (A) 153 NHMe » SO2NH2 — 89— 94 (A) 154 NH-<^} » » 3/4 H2O 104—107 ^ (M) 155 NHMe » SO2NMe 2 — 145-146 (A) EKSEMPEL 156

Fremstilling af 4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-morpholinylmethyl)-benzamid 1) En blanding af 6,1 g 4-amino-5-chlor-N-[(4-ethoxycarbonyl-2-mor-10 pholinyl)methyl]-2-methoxybenzamid, 10,1 g kaliumhydroxid og 60 ml isopropylalkohol tilbagesvales i 3 timer under omroring. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og remanensen fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning T5 og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, og remanensen omkrystatliseres af isopropylalkohol, hvilket giver 1,4 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 161-162°C.

~___

I DK 175281 B1 I

I 44 I

I 2) En blanding af 5,0 g 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)meth- I

I yl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, 100 ml ethanol og 20 ml eddikesyre I

I hydrogeneres ved 25°C over 0,5 g 10% palladium på carbon. Efter at I

I den beregnede mængde hydrogen er blevet absorberet, filtreres kata- I

I 5 lysatoren fra. Filtratet inddampes under reduceret tryk, hvilket giver I

I 3,8 g af titelforbindelsen. I

I EKSEMPEL 157 I

I Fremstilling af 4-acetylamino-5-ch!or-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)- I

I 2-morpholinyl]methyl]benzamid (samme forbindelse som i eksempel 7) I

I 10 Til en omrørt opløsning af 4,0 g 4-acetyfamino-2-ethoxy-N-[[4-(4- I

I fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid i 20 ml dimethylformamid I

I sættes der 1,3 g N-chlorsuccinimid, og den resulterende blanding I

I omrøres ved 70°C i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i isvand I

I og ekstraheres med diethylether. Den organiske fase vaskes succes- I

I 15 sivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over I

I magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ace- I

I tone, hvilket giver 3,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 161-163°C. I

I Udgangsmaterialet, nemlig 4-acetylamino-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenz- I

I yl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid, fremstilles på i det væsentlige I

I 20 samme måde som i eksempel 1(1) under anvendelse af 4-acetylamino- I

I 2-ethoxybenzoesyre i stedet for 4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoesyre i I

I eksempel 1(1). I

I EKSEMPEL 158 I

I Fremstilling af 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-mor- I

I 25 pholiny!]methyl]benzamid (samme forbindelse som i eksempel 1) I

I 1) En blanding af 2,0 g 4-acetylamino-5-chlor-2-ethoxy-N-([4-(4- I

I fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid og 40 ml 10%’s saltsyre I

I tilbagesvales under omrøring i 1 time og afkøles. Reaktionsblandingen I

DK 175281 B1 45 I neutraliseres med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres I med chloroform. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og I inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 1,4 I g af titelforbindelsen, smeltepunkt 151-153°C.

I 5 2) 1,0 g af den i del 1) i dette eksempel vundne frie.base opløses i I 25 ml ethanol, og der tilsættes 3 ml 35% ethanolisk hydrogenchlorid.

I Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 0,8 I g af titelforbindelsens hydrochlorid, smeltepunkt 160-163°C.

I 3) 1,0 g af den frie base vundet på samme måde som i del 1) i dette I 10 eksempel opløses i 15 ml varmt ethanol, og der tilsættes 0,53 g ci- I tronsy remonohydrat. Blandingen opvarmes, indtil der fås en klar I opløsning, som koncentreres i 3 ml og afkøles. Bundfaldet opsamles og I omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 1,2 g af titelforbindelsens I citrat, smeltepunkt 143-145°C.

I 15 4) 1,0 g af den frie base vundet på samme måde som i del 1) i dette I eksempel opløses i 40 ml varm 10% vandig citronsyreopløsning, og den I resulterende opløsning får lov at køle af. Bundfaldet opsamles, hvil- I ket giver 1,1 g af titelforbindelsens citratdihydrat, smeltepunkt 110-113°C. 1 2 3 4 5 6 EKSEMPEL 159-185 2

Forbindelserne fra eksemplerne 18-22 , 45-47 , 52 , 63-68, 79-81, 83 og 3 88-95 fremstilles ved chlorering af de relevante 4-acetylaminobenz- 4 amidderivater på i det væsentlige samme måde som i eksempel 157 og 5 efterfølgende hydrolysering af de resulterende 4-acetylamino-5-chlor- 6 benzamidderivater på i det væsentlige samme måde som i eksempel 158.

I DK 175281 B1 I

I 46 I

I EKSEMPEL 186 I

I Fremstilling af 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-mor- I

I pholinyl]methyl]benzamid (samme forbindelse som i eksempel 1) I

I 1) 5,4 g stannochloriddihydrat sættes til en omrørt blanding af 2,2 g I

I 5 5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-4-nitro- I

I benzamid, 30 ml ethanol og 30 ml ethylacetat. Reaktionsblandingen I

I omrøres ved 70°C i 2 timer og koncentreres. Remanensen gøres basisk I

I med vandig kaliumcarbonatopløsning og ekstraheres med ethylacetat. I

I Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig I

I 10 natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. I

I Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 1,1 g af titel- I

I forbindelsen, smeltepunkt 151-153°C. I

I Udgangsmaterialet 5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholi- I

I nyljmethyl]-4-nitrobenzamid fremstilles på i det væsentlige samme I

I 15 måde som i eksempel 1(1) under anvendelse af 5-chlor-2-ethoxy-4- I

I nitrobenzoesyre i stedet for 4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoesyre i I

I eksempel 1(1). I

I 2) 1,0 g af den i del 1) i dette eksempel vundne frie base opløses i I

I 25 ml ethanol, og der tilsættes 3 ml 35% ethanolisk hydrogenchlorid. I

20 Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver I

I 0,8 g af titelforbindelsens hydrochlorid, smeltepunkt 160-163°C. I

I 3) 1,0 g af den frie base vundet på i det væsentlige samme måde som I

I i del 1) i dette eksempel opløses i 15 ml varmt ethanol, og der til- I

I sættes 0,53 g citronsyremonohydrat. Blandingen opvarmes, indtil der I

I 25 fås en klar opløsning, som koncentreres til 3 ml og afkøles. Bundfal- I

I det opsamles og omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 1,2 g af I

I titelforbindelsens citrat, smeltepunkt 143-145°C. I

I 4) 1,0 g af den frie base vundet på i det væsentlige samme måde som I

I del 1) i dette eksempel opløses i 40 ml varm 10% vandig citronsyre- I

30 opløsning, og den resulterende opløsning får lov at køle af. Bund- I

I faldet opsamles, hvilket giver 1,1 g af titelforbindelsens citratdihy- I

I drat, smeltepunkt 110-113°C. I

DK 175281 B1 47 EKSEMPEL 187-213

Forbindelserne fra eksemplerne 18-22 , 45-47 , 52 , 63-68 , 79-81, 83 og 88-95 fremstilles på i det væsentlige samme måde som eksempel 186 under anvendelse af de tilsvarende 4-nitroforbindelser.

5 EKSEMPEL 214

Fremstilling af 4-amino-N -[ (4-benzyl-2-morpholinyl) methyl ]-5-chlor-2-hydroxybenzamid (samme forbindelse som i eksempel 124) 1) Til en blanding af 3,1 g, 2-aminomethyl-4-benzylmorpholin, 4,0 g 2-acetoxy-4-acety!amino-5-chlorbenzoesyre og 40 ml dichlormethan 10 sættes der 2,9 g 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hy-drochlorid, og blandingen omrøres ved 25°C i 4 timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt med vand og mættet vandig natrium-chloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 80 ml ethanol, og der tilsættes 15 30 ml 10% saltsyre. Blandingen tilbagesvales under omrøring i 2 timer og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen neutraliseres med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med chloroform. Den vandige fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes 20 under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af isopropylalko-hol, hvilket giver 3,0 g af titelforbindelsens monohydrat, smeltepunkt 153-155°C.

2) Til en omrørt suspension af 0,52 g 60% natriumhydrid i 20 ml dimethylformamid sættes der under isafkøling en opløsning af 0,81 g 25 ethanthiol i 5 ml dimethylformamid. Efter omrøring af blandingen ved 25cC i 0,5 time tilsættes der 3,4 g 4-amino-N-[ (4-benzyl-2-morpholi-nyl)methyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, og blandingen omrøres ved 100°C i 1 time. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk. Remanensen fortyndes med vand, vaskes med chloro-30 form og neutraliseres med 10% saltsyre. Bundfaldet opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres af isopropylalkohol, hvilket giver 2,3 g af titeiforbindelsens monohydrat, smeltepunkt 153-155°C.

I DK 175281 B1 I

I 48 I

I Følgende forbindelser fremstilles på i det væsentlige samme måde som I

I beskrevet i dette eksempel under anvendelse af de tilsvarende ud- I

I gangsmaterialer: I

I 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]“2-hydr- I

I 5 oxybenzamid, smeltepunkt 183-185°C (omkrystalliseret af ethanol), I

I 4-amino-5-chlor-N-[[4-(3-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydr- I

I oxybenzamid, I

I 4-amino-5-chlor-N-[ [4-(4-chlorbenzyl)-2-morpholinyl] methyl]-2-hydr- I

I oxybenzamid, I

I 10 4-amino-5-chlor-N-[[4-(2-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydr- I

oxybenzamid, I

I 4-amino-5-chlor-N-[[4-(3-fluorbenzyl) -2-morpholinyl] methyl]-2-hydr- I

I oxybenzamid, I

I 4-amino-5-chlor-N-[ [4-(4-fluorbenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-hydr- I

I 15 oxybenzamid, olie, I

I 4-amino-5-chlor-2-hydroxy-N- [[4-(2-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]me- I

I thyljbenzamid, I

I 4-amino-5-chlor-2-hydroxy-N-[[4-(3-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]me- I

I thyl]benzamid, I

I 20 4'amino-5-chlor-2-hydroxy-N-[[4-(4-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]me- I

I thyl] benzamid og I

I 4-amino-5-chlor-N-[ [4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]-2-morpholinyl]meth- I

I yl]-2-hydroxybenzamid. I

I EKSEMPEL 215 I

I 25 Fremstilling af 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]-2-but- I

I oxy-5-chlorbenzamid (samme forbindelse som i eksempel 88). I

I Til en omrørt opløsning af 4,0 g 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morpholi- I

I nyl)methyl]-5-chlor-2-hydroxybenzamid i 32 ml IN vandig natrium- I

I hydroxidopløsning sættes der 3,4 g tetrabutylammoniumbromid og en I

I 30 opløsning af 4,3 g butylbromid i 32 ml dichlormethan. Reaktionsbian- I

I di ngen omrøres ved 25°C i 15 timer og koncentreres under reduceret I

I tryk. Til remanensen sættes der ethylacetat. Den organiske fase I

DK 175281 B1 49 vaskes successivt med vand og masttet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk.

Remanensen chromatograferes på silicaget med methanol/chloroform (5:95), hvilket giver 5,5 g af titelforbindelsen som en olie. Den 5 således vundne frie base opløses i 20 ml varmt ethanol, og der tilsættes 1,5 g fumarsyre. Opløsningen omrøres i nogen ti,d. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 4,6 g af titelforbindelsens fumarat-hemihydrat, smeltepunkt 188-190°C.

EKSEMPEL 216-242 10 Forbindelserne fra eksemplerne 1, 18-22, 45-47, 52, 63-68, 79-81, 83 og 89-95 fremstilles på i det væsentlige samme måde som .beskrevet i eksempel 215 under anvendelse af de tilsvarende udgangsmaterialer.

EKSEMPEL 243

Fremstilling af 2-[(4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoyl)aminomethyl]-4-15 (2-chlorbenzyl)-4-methylmorpholiniumiodid

Til en opløsning af 2,4 g 4-amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-ethoxybenzamid i 100 ml methanol sættes der 4,0 g methyliodid, og blandingen omrøres ved 25°C i 24 timer. Til reaktionsblandingen sættes der en passende mængde trækul, og blan-20 dingen opvarmes i nogen tid og filtreres. Filtratet koncentreres til ca. 10 ml under reduceret tryk. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af methanol, hvilket giver 1,6 g af titelforbindelsens hemihy-drat, smeltepunkt 184-188°C.

— -------------- ----

I DK 175281 B1 I

I 50 I

I EKSEMPEL 244 I

I Fremstilling af 4-amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]- I

I methyl]-2-ethoxybenzamid-N-oxid I

I Til en omrørt opløsning af 4,0 g 4-amino-5-chlor-N-[ [4.-(2-chlorbenz- I

I 5 yl)-2-morph0linyl]methyl]-2-ethoxybenzamid i 150 ml methanol sættes I

I der 1,2 g 30% vandigt hydrogenperoxid. Efter opvarmning af blandin- I

I gen ved tilbagesvaling i 8 timer tilsættes der yderligere 1,2 g 30% I

I vandigt hydrogenperoxid, og reaktionsblandingen tilbagesvales under I

I omrøring i yderligere 24 timer. Opløsningsmidlet destilleres af under I

I 10 reduceret tryk, og der sættes chloroform og vand til remanensen. I

I Blandingen omrøres i ca. 30 minutter. Bundfaldet opsamles og om- I

I krystalliseres af isopropylalkohol/diisopropylether, hvilket giver 0,6 g I

I af titelforbindelsen, smeltepunkt 154-157°C. I

I De i de foregående eksempler anvendte udgangsmaterialer fremstilles I

I 15 på følgende måde. I

I REFERENCEEKSEMPEL 1 I

I Fremstilling af 2-aminomethyl-4-benzy1morpholin I

I 1) En blanding af 86,4 g 4-benzyl-2-chlormethylmorpholin, 78,0 g I

I phthalimidkaliumsalt og 700 ml dimethylformamid tilbagesvales under I

I 20 omrøring i 5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i isvand. Det I

I resulterende bundfald opsamles og omkrystalliseres i isopropylalkohol, I

I hvilket giver 107 g N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]phthalimid, I

I smeltepunkt 136-139°C. Udgangsmaterialet 4-benzyl-2-chlormethylmor- I

I pholin fremstilles ifølge metoden beskrevet af F. Loftus (Syn. I

I 25 Common., JO, 1980, s. 59-73). I

I 2) En blanding af 67,2 g af den ovenstående phthalimidforbindelse, I

I 20,0 g 85% hydrazinhydrat og 180 mt ethanol tilbagesvales under I

omrøring i 30 minutter. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet I

I fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Den organiske I

DK 175281 B1 51 fase vaskes med en lille mængde vand og derefter med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, hvilket giver 33,5 g af titelforbindelsen som en olie. Behandling af den frie base med fumar-5 syre i varmt ethanol giver titelforbindelsens difumarat, smeltepunkt 166-170°C.

REFERENCEEKSEMPEL 2

Fremstilling af 2-aminomethyl-4-phenylmorpholin

Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som 10 beskrevet i referenceeksempel 1(1) og (2) under anvendelse af 2-chlormethy!-4-phenylmorpho)in i stedet for 4-benzyl-2-chlormethyl-morpholin i referenceeksempel 1(1).

REFERENCEEKSEMPEL 3

Fremstilling af 2-aminomethyl-4-benzylmorpholin 15 1) En blanding af 15,0 g 4-benzyl-2-chlormethylmorpholin, 8,6 g natriumazid og 150 ml dimethylformamid omrøres ved 130°C i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med diethyl-ether. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Op-20 løsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, hvilket giver 15 g 2-azidomethyl-4-benzylmorpholin som en olie.

2) En opløsning af 15 g 2-azidomethyl-4-benzylmorpho!in i 40 ml toluen sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 60 ml 70% natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid i toluen afkølet til -5°C. Reak-25 tionsblandingen omrøres ved 25°C i 1,5 time og afkøles til 10°C, og overskuddet af reduktionsmidlet sønderdeles ved forsigtig tilsætning af 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase skilles fra, vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridop-

I DK 175281 B1 I

I 52 I

I losning og torres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsnings- I

I midlet under reduceret tryk fås Π g af titelforbindelsen som en olie. I

I REFERENCEEKSEMPEL 4 . I

I Fremstilling af 2-acetylaminomethyl-4-benzylmorpholin I

I 5 En blanding af 162 g N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]phthalimid, I

I 43,3 g 85% hydrazinhydrat og 100 ml ethanol tilbagesvales under I

I omrøring i 20 minutter. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet I

I fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Den organiske I

I fase vaskes skilles fra, vaskes med en lille mængde vand og derefter I

I 10 med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesium- I

I sulfat og filtreres. Til filtratet sættes langsomt 98,3 g eddikesyrean- I

I hydrid, og den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 2 timer. I

I Reaktionsblandingen vaskes successivt med vandig natriumhydroxid- I

I opløsning, vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres I

15 over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret I

I tryk, og remanensen omkrystalliseres af toluen, hvilket giver 101 g af I

I titelforbindelsen, smeltepunkt 110-111°C. I 1

REFERENCEEKSEMPEL 5 I

I Fremstilling af 2-acetylaminomethylmorpholin I

I 20 120 g 2-acetylaminomethyl-4-benzylmorpholin opløses i en blanding af I

I 1000 ml ethanol og 30 ml eddikesyre og hydrogeneres over 5 g 10% I

I palladium på carbon ved ca. 60°C. Efter at den beregnede mængde I

I hydrogen er blevet absorberet, filtreres katalysatoren fra. Filtratet I

I inddampes under reduceret tryk, hvilket giver titelforbindelsen som I

I 25 en olie. I

REFERENCEEKSEMPEL 6 53 DK 175281 B1

Fremstilling af 2-acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin

En blanding af 7,0 g 2-acetylaminomethylmorpholin, 12 g 4-fluorben-zylchlorid, 56 g kaliumcarbonat, 1 g kaliumiodid og 100 ml methyl1 5 ethylketon tilbagesvales under omroring i 17 timer. Reaktionsbiandin-gen filtreres, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Remanensen fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase skilles fra, vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridoplosning og tørres over magnesiumsulfat. Op-10 løsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres af toluen, hvilket giver 9,3 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 120-122°C.

REFERENCEEKSEMPEL 7-55

De forskellige forbindelser anført i tabel 7 fremstilles på i det væsent-15 lige samme måde som beskrevet i referenceeksempel 6 under anvendelse af de relevante alkyleringsmidler i stedet for 4-fluorbenzylchlo-rid i referenceeksempel 6.

I DK 175281 B1 I

I 54 I

I TABEL 7 I

I I

I i

I R I

I Reference- R Smp., °C Orrrkryst. I

I eksempel opl. middel I

I 7 CH^} 111-112 T I

I 8 cHrØ 108-109 * I

I c iy_ I

I 9 CH2~^J 107-109 * I

I 10 CH 79- 82 , I

I 11 CH2/> 1 93- 96 T-E I

I 12 CH2/> r 92- 94 T-H I

I 13 CH Cl 89- 90 I P E - E I

I F\_/F I

I 14 CHz/j-f 93- 96 T I

I I

I 15 CHi^ile 97- 98 T-H I

I M e->, I

I 16 CH2-fVe 107—108 T I

I Me·^ I

I 17 . CH2-£5 94- 95 » I

I 18 CHHQ<F3 Olie I

I v-OM e I

I 19 68- 70 T I

DK 175281 B1 55

Tabe! 7 fortsat

Reference- R Snip., °C Omkryst, eksempel op!, middel 20 ch^Q- OMe Olie 21 CH^Qcn 112-113 t NCv.

22 CH2-^ 119-122

_-CN

23 CHrØ 64- 67 e 24 CHhQnO, Olie °2N>.

25 CHr-^Vc 1 * 26 (CHzlzPh * 27 (CH2)sPh 28 (CH2)aPh 29 CH(Me)P h » 30 CH(Me)-^-F » 31 CH(Me>/^V: 1 * 32 CHPhz 155-157 τ 33 CH2~00 92~~ 94 34 CH2'JQ) 65- 68 35 C H 2—jj-—-jj 101 — 103 " 36 CH2jp 88- 92

DK 175281 B1 I

56 I

Tabel 7 fortsat H

Reference- R Smp., °C Omkryst. I

eksempel opl. middel I

37 CHs-jj—jj 112-113 ’τ I

38 88^ 89 T-E I

39 CH2-^j| 105-107 τ I

40 cH2-Tn 97-101 * I

41 C H 2—n—Olie I

42 CH2CH(Me)OPh * I

43 (CH2)20^-F * I

44 (CH2)3Q-<^\f n I

45 (CH2>20^Vc 1 97— 98 Τ I

4B (CH2)30-^\c 1 Olie I

47 (CH2>4 0-^-F * I

48 (ch2)sO-^Vf 98-100 AC I

49 (CH2)eO^-F Olie I

50 cch2)3Q-^Vcn * I

51 . (CH2)30-^N02 * I

52 (CH2)3s/> .* I

53 C H 2 C O-^^-F n I

54 (CH2)3CChQ-F n I

55 CH2CH = CHPh * I

DK 175281 B1 REFERENCEEKSEMPEL 56 57

Fremstilling af 2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin

En opløsning af 3,0 g 2-acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin i 50 ml 10% saltsyre tilbagesvales under omrøring i 4 timer. Reaktions-5 blandingen justeres til pH 11 med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver titelforbindelsen som en olie.

10 REFERENCEEKSEMPEL 57

Fremstilling af 2-aminomethyl-4-substituerede morpholiner

Titelforbindelserne fremstilles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksempel 56 under anvendelse af produkterne fra referenceeksemplerne 4, 7-18, 21-33, 38-41 og 53-55 i stedet for 15 2-acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin i referenceeksempel 56.

REFERENCEEKSEMPEL 58

Fremstilling af 2-aminomethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]morpho1in

En blanding af 3,3 g 2-acetyIaminomethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)pro-pyl]morpholin og 60 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning tilbage-20 svales under omrøring i 20 timer. Reaktionsblandingen ekstraheres med chloroform, og den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver titelforbindelsen som en olie.

I DK 175281 B1 I

I 58 I

I REFERENCEEKSEMPEL 59 I

I Fremstilling af 2-aminomethyl-4-substituerede morpholiner I

I Titelforbindelserne fremstilles på i det væsentlige samme måde som I

I beskrevet i referenceeksempel 58 under anvendelse af produkterne fra I

I 5 referenceeksemplerne 19, 20, 34-37, 42-45, 47-52 og 55 i stedet for I

I 2-acetylaminomethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]morpholin i referen- I

I ceeksempel 58, I

I REFERENCEEKSEMPEL 60 I

I Fremstilling af 2-aminomethyl-4-ethoxycarbonylmorpholin I

I 10 1) Til en omrørt opløsning af 30,0 g N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)me- I

I thyljphthalimid i 200 ml toluen sættes der dråbevis ved 60°C 19,4 g I

I ethylchlorformiat, og blandingen tilbagesvales under omrøring i 1 I

I time. Reaktionsblandingen vaskes successivt med vand og mættet I

I vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Op- I

I 15 løsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, og remanensen I

I omkrystalliseres af isopropylalkohol/diethylether, hvilket giver 27,8 g I

I N-[(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl)methyl]phthalimid, smeltepunkt I

I 113-n5°C. I

I 2) En blanding af 10,0 g N-[(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl)meth- I

I 20 yl]phthalimid, 2,9 g 85% hydrazinhydrat og 10 ml ethanol tilbagesvales I

I under omrøring i 10 minutter. Reaktionsblandingen filtreres, og I

I filtratet ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes I

I successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og I

I tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under I

I 25 reduceret tryk giver 5,8 g af titelforbindelsen som en olie. I

DK 175281 B1 REFERENCEEKSEMPEL 61 59

Fremstilling af 4-benzyl-2-cyanomethylmorpholin

En blanding af 22,5 g 4-benzyl-2-chlormethylmorpholin, 13 g kaliumcyanid, 1 g kaliumiodid og 40 ml dimethylsulfoxid opvarmes under 5 omrøring ved 120°C i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles, fortyndes med vand og ekstraheres med diethylether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvilket giver 20 g af titelforbindelsen som en olie.

REFERENCEEKSEMPEL 62 10 Fremstilling af 2-(2-aminoethyl)-4-benzylmorpholin

En opløsning af 20 g 4-benzyl-2-cyanomethy!morpholin i en blanding af 160 ml ethanol og 10 ml 28% ammoniakvand hydrogeneres over Raney-nikkel (2 g, vådt) ved 25°C i 2 timer. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Den tilbageværende 15 olie (16,5 g) behandles med en opløsning af maleinsyre i ethanol, hvilket giver maleatet, som omkrystalliseres af ethanol/ethylacetat, hvilket giver titelforbindelsens sesquimaleat, smeltepunkt 123-125°C.

REFERENCEEKSEMPEL 63

Fremstilling af 2-(2-hydroxyethyl)-4-benzylmorpho!in 20 En opløsning af 41 g 2-ethoxycarbonylmethyl-4-benzylmorpholin i 100 ml diethylether sættes dråbevis til en omrørt suspension af 59,2 g lithiumaiuminiumhydrid i 150 ml diethylether. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 1 time. Overskuddet af lithiumaiuminiumhydrid sønderdeles ved successiv tilsætning af ethylacetat og vand. De 25 uopløselige materialer filtreres fra, og filtratet inddampes, hvilket giver 34,4 g af titelforbindelsen som en olie. Udgangsmaterialet 2-ethoxycarbonylmethyl-4-benzylmorpholin fremstilles ifølge metoden beskrevet af F. Loftus (Syn. Commun., 10, 1980, s. 59-73).

I DK 175281 B1 I

I 60 I

I REFERENCEEKSEMPEL 64 I

I Fremstilling af 2-(2-acetoxyethyl)-4-benzylmorpholin I

I Til en blanding af 27,7 g 2-(2-hydroxyethyl)-4-benzylmorpholin, 28 I

I ml triethylamin og 100 ml ethylacetat sættes der dråbevis 17,8 ml I

I 5 eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 1 time I

I og inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i chloroform I

I og chromatograferes på silicagel. Fraktioner indeholdende titelforbin- I

I delsen forenes og inddampes, hvilket giver 29,1 g af titelforbindelsen I

I som en olie. I

I 10 REFERENCEEKSEMPEL 65 I

I Fremstilling af 2-(2-acetoxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin I

I Til en opløsning af 29,1 g 2-(2-acetoxyethyl)-4-benzylmorpholin i 200 I

I ml acetonitril sættes der dråbevis 24,4 g benzylchlorformiat. Reakti- I

I onsblandingen tilbagesvales i 30 minutter, afkøles og inddampes under I

I 15 reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på silicagel. Eluatet I

I med hexan kasseres, og de efterfølgende eluater med hexan/chloro- I

I form (1:1) inddampes, hvilket giver 24,5 g af titelforbindelsen som en I

I olie. I

I REFERENCEEKSEMPEL 66 I

I 20 Fremstilling af 2-(2-hydroxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin I

I En blanding af 24,5 g 2-(2-acetoxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmor- I

I pholin, 8,9 g kaliumhydroxid, 40 ml ethanol og 40 ml vand tilbage- I

I svales i 30 minutter og koncentreres under reduceret tryk. Der I

I sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med diethyl- I

I 25 ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat I

I og inddampes, hvilket giver 15 g titelforbindelsen som en olie. I

DK 175281 B1 REFERENCEEKSEMPEL 67 61

Fremstilling af 2-(2-chlorethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin

Til en blanding af 15 g 2-(2-hydroxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmor-phoiin, 1 ml dimethylformamid og 50 ml chloroform sættes der dråbevis 5 16,3 ml thionylchlorid. Blandingen tilbagesvales i 2 timer, får lov at afkøle og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver 16 g af titelforbindelsen som en olie.

REFERENCEEKSEMPEL 68

Fremstilling af 2-(2-cyanoethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin 10 En blanding af 16 g 2-(2-chlorethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin, 6,3 g kaliumcyanid, 1 g kaliumiodid og 50 ml dimethylformamid opvarmes ved 100°C under omrøring i 5 timer. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med diethylether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen 15 krystalliseres af diethylether/hexan, hvilket giver 10,7 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 59-60°C.

REFERENCEEKSEMPEL 69

Fremstilling af 2-(2-cyanoethyl)morpholin

En oplosning af 10,7 g 2-(2-cyanoethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin 20 i 60 ml ethanol hydrogeneres ved 25°C over 1 g 5% palladium på carbon. Efter at den beregnede mængde hydrogen er blevet absorberet, filtreres katalysatoren fra. Filtratet inddampes under reduceret tryk, hvilket giver 5,4 g af titelforbindelsen som en olie.

I DK 175281 B1 I

I 62 I

I REFERENCEEKSEMPEL 70 I

I Fremstilling af 2-(2-cyanoethyl)-4-benzylmorpholin I

I En blanding af 5,4 g 2-(2-cyanoethyl)morpholin, 5,4 g benzylchlorid, I

I 5,4 g kaliumcarbonat, 0,5 g kaliumiodid og 30 ml methylethylketon I

I 5 opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling filtreres reakti- I

I onsblandingen, og filtratet koncentreres. Remanensen opløses i di- I

I ethylether, og opløsningen ekstraheres med fortyndet saltsyre. Eks- I

I trakterne gøres basiske med fortyndet vandig natriumhydroxidopløs- I

I ning og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase tørres over I

I 10 natriumsulfat og inddampes, hvilket giver 8 g af titelforbindelsen som I

I en olie. I

I REFERENCEEKSEMPEL 71 I

I Fremstilling af 2-(3-aminopropyl)-4-benzylmorpholin I

I En opløsning af 8 g 2-(2-cyanoethyl)-4-benzylmorpholin i en blanding I

I 15 af 60 ml ethanol og 4 ml 28% ammoniakvand hydrogeneres over Ra- I

I ney-nikkel ved 25°C. Efter at den beregnede mængde hydrogen er I

I blevet absorberet, filtreres katalysatoren fra. Filtratet inddampes I

I under reduceret tryk, hvilket giver 7 g af titelforbindelsen som en I

I olie. I

I 20 REFERENCEEKSEMPEL 72 I

I Fremstilling af 2'(2-chlorbenzyl)amino-1-methylethanol I

I En blanding af 25,0 g 2-amino-1 -methylethanol, 51,5 g 2-chlorbenzal- I

I dehyd, 33,6 g natriumhydrogencarbonat og 1000 ml methanol tilbage- I

svales under omrøring i 4 timer. Efter at reaktionsblandingen er kølet I

I 25 af til 10°C, tilsættes 13,9 g natriumborhydrid i små portioner, og den I

I resulterende blanding omrøres ved 25°C i 1 time. Opløsningsmidlet I

I fjernes under reduceret tryk, og remanensen fortyndes med vand og I

DK 175281 B1 63 ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, hvilket giver 55,0 g af titelforbindelsen som en olie.

5 REFERENCEEKSEMPEL 73

Fremstilling af 4-(2-chlorbenzyl)-2-chlormethyl-6-methylmorpholin

En blanding af 20,0 g 2-(2-chlorbenzyl)amino-1-methylethanol og 9,7 g epichlorhydrin omrøres ved 25°C i 24 timer. Til reaktionsblandingen sættes der 30 ml 98% svovlsyre, og den resulterende blanding omrøres 10 ved 15Q°C i 30 minutter. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud i isvand. Blandingen gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med toluen. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk, 15 hvilket giver 19,7 g af titelforbindelsen som en olie.

REFERENCEEKSEMPEL 74

Fremstilling af N - [[4-(2-chlorbenzyl)-6-methyl-2-morpholiny I] methyl] -phthalimid

En blanding af 19,7 g 4-(2-chlorbenzyl)-2-chlormethyl-6-methylmor-20 phoiin, 14,6 g phthalimidkaliumsalt og 150 ml dimethylformamid omrøres ved 150°C i 5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i isvand og ekstraheres med diethylether. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af, hvilket giver 26 g af 25 titelforbindelsen som en olie.

I DK 175281 B1 I

I 64 I

I REFERENCEEKSEMPEL 75 I

I Fremstilling af 2-acetylaminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmor- I pholin

I En blanding af 26 g N-[ [4-(2-chlorbenzyl)-6-methyl-2-morpholinyl]me- I

I 5 thyljphthalimid, 4,2 g 100% hydrazinhydrat og 20 ethanol tilbagesvales I

I under omroring i 15 minutter. Efter at de uopløselige materialer er I

I blevet filtreret fra, fortyndes filtratet med vand og ekstraheres med I

I chloroform. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet

I vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtre- I

I 10 res. Der sættes 14,7 g eddikesyreanhydrid til filtratet, og blandingen I

I omrøres ved 25°C i 2 timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt I

I med vandig natriumhydroxidopløsning, vand og mættet vandig natri- I

I umchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af I

I opløsningsmidlet under reduceret tryk chromatograferes remanensen I

I 15 på silicagel med ethylacetat, hvilket giver 15 g af titel forbind el s en I

I som en olie.

I REFERENCEEKSEMPEL 76 I

I Fremstilling af 2-aminornethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholin I

I En opløsning af 3,0 g 2-acetylaminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methyl- I

I 20 morpholin i 60 ml 10% saltsyre tilbagesvales under omrøring i 2 timer. I

I Reaktionsblandingen gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløs- I

I ning og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes I

I successivt med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og I

I tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet destilleres af under I

I 25 reduceret tryk, hvilket giver 2,2 g af titelforbindelsen som en olie. I

REFERENCEEKSEMPEL 77 DK 175281 B1 65

Fremstilling af 2-aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl) -5,5-dimethylmorpholin 2- (2-Chlorbenzyl)amino-2-methylpropanol fremstilles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksempel 72 under anvendel- 5 se af 2-amino-2-methylpropanol i stedet for 2-amino-1 -methylethanol I referenceeksempel 72. Dette produkt omdannes til den olieagtige titelforbindelse på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksemplerne 73-76.

REFERENCEEKSEMPEL 78 10 Fremstilling af 2-aminomethyl-4-benzylhexahydro-1,4-oxazepin 3- Benzylaminopropanol fremstilles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksempel 72 under anvendelse af henholdsvis 3-aminopropanol og benzaldehyd i stedet for 2-amino-1-methylethanol og 2-chlorbenzaldehyd i referenceeksempel 72. Dette produkt omdan- 15 nes til den olieagtige titelforbindelse på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksemplerne 73-76.

REFERENCEEKSEMPEL 79

Fremstilling af 2-acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin (samme forbindelse som i referenceeksempel 6) 1 2 3 4 5 6

En blanding af 10,0 g N-(4-fluorbenzyl)ethanolamin og 12,3 g N-(2,3- 2 epoxypropyDphthalimid omrores ved 80°C i 3 timer. Til reaktionsblan 3 dingen sættes der gradvis 31,9 g 98% svovlsyre, og blandingen omro 4 res ved 150°C i 2 timer. Den resulterende brune opløsning afkøles til 5 25°C og hældes ud i isvand. Blandingen gøres basisk med vandig 6 natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet vandig natrium-chloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Der sættes 6,0 g eddikesyreanhydrid til filtratet. Efter at den resulterende

I DK 175281 B1 I

I 66 I

I blanding er blevet omrort ved 25°C i 2 timer, tilsættes der isvand og I

I derefter vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres ved I

I 25°C i nogen tid. Den organiske fase skilles fra, vaskes successivt I

I med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over I

I 5 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet dampes af, og remanensen omkry- I

I stalliseres af toluen, hvilket giver 8,8 g af titelforbindelsen, smelte- I

I punkt 120-122°C. - I

I REFERENCEEKSEMPEL 80 I

I Fremstilling af 4-amino-5-chlor-2-hexyloxybenzoesyre I

I 10 1) En blanding af 5,0 g p-acetylaminosalicylsyre-methylester, 7,6 g I

I hexyliodid, 9,9 g kaliumcarbonat og 20 ml dimethylformamid omrøres I

I ved 70°C i 30 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i isvand og I

I ekstraheres med diethylether. Den organiske fase vaskes successivt I

I med vandig natriumhydroxidopløsning og mættet vandig natriumchlo- I

I 15 ridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen I

I chromatograferes på silicagel med chloroform/methanol (20:1), hvilket I

I giver 4,9 g 4-acetylamino-2-hexyloxybenzoesy re-methylester som en I

I olie. I

I 2) Til en omrørt opløsning af 2,6 g 4-acetylamino-2-hexyloxybenzoe- I

I 20 syre-methylester i 20 ml dimethylformamid sættes der 1,4 g N-chlor- I

I succinimid, og den resulterende blanding omrøres ved 70°C i 1 time. I

I Reaktionsblandingen hældes ud i isvand og ekstraheres med diethyl- I

I ether. Den organiske fase vaskes successivt med vand og mættet I

I natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, I

I 25 hvilket giver 2,1 g 4-acetylamino-5-chlor-2-hexyloxybenzoesyre-me- I

I thylester som en olie. I

I 3) En blanding af 2,1 g 4-acetylamino-5-chlor-2-hexyloxybenzoesyre- I

I methylester, 10 ml ethanol og 30 ml vand indeholdende 2,6 g natri- I

I umhydroxid opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Ethanolet des- I

I 30 tilleres af under reduceret tryk, og den resulterende opløsning gøres I

I sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres med chloroform. Den or- I

DK 175281 B1 67 ganiske fase behandles på samme måde som beskrevet i del 2) af nærværende referenceeksempel, hvilket giver titelforbindelsen.

Forskellige forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer i eksemplerne 86-95 og 97-123, fremstilles på i det væsentlige samme måde 5 som beskrevet i ovenstående referenceeksempel under .anvendelse af de relevante midler i stedet for hexyliodid.

REFERENCEEKSEMPEL 81 ,

Fremstilling af 2-benzylamino-5-nitrobenzoesyre

En opløsning af 5,0 g 2-chlor-5-nitrobenzoesyre og 15,0 g benzylamin 10 i 40 ml ethanol tilbagesvales i 10 timer og koncentreres derefter under reduceret tryk. Til remanensen sættes 100 ml vand, og den resulterende opløsning justeres til en pH-værdi på ca. 4 ved hjælp af eddikesyre og omrøres i 1 time. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 4,8 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 15 238-248°C.

REFERENCEEKSEMPEL 82

Fremstilling af 2-hexylamino-5-nitrobenzoesyre

Titelforbindelsen fremstilles på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksempel 81 under anvendelse af hexylamin i 20 stedet for benzylamin i referenceeksempel 81, smeltepunkt 161-163°C (omkrystalliseret af diisopropylether/hexan).

DK 175281 B1 I

68 I

REFERENCEEKSEMPEL 83 I

Fremstilling af 2-acetylamino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoesyre I

33,0 g 2-acetylamino-4-chlorbenzoesyre nitreres ved fremgangsmåden H

beskrevet af G.E, Keyser og N.J. Leonard (7. Org, Chem., 44; I

5 1979, s. 2989-2994) til dannelse af 30,0 g 2-acetylamino-4-chlor-5-ni- I

trobenzoesyre. En opløsning af 11,3 g af den nitrerede syre og 40 ml I

40% vandig dimethylaminopløsning i 100 ml ethanol tilbagesvales i 5 I

timer og inddampes derefter under reduceret tryk. Til remanensen I

sættes der 100 ml vand, og den resulterende opløsning justeres ved

10 hjælp af eddikesyre til en pH-værdi på ca. 4. Bundfaldet opsamles og I

omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 8,6 g af titetforbindelsen, I

smeltepunkt 230-255eC. I

REFERENCEEKSEMPEL 84 I

Fremstilling af 2-amino-4-dimethylamino-5-nitrobénzoesyre

15 En blanding af 6,5 g 2-acetylamino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoesyre, I

20 ml koncentreret saltsyre og 80 ml vand omrøres ved 100°C i 30 .. I

minutter. Efter afkøling tilsættes der 5 g fast natriumhydroxid og I

derefter 10% vandig natriumhydroxidopløsning, indtil blandingen bliver I

en klar opløsning. Den resulterende opløsning justeres ved hjælp af I

20 eddikesyre til en pH-værdi på ca. 4. Bundfaldet opsamles og omkry- I

stalliseres af methanol, hvilket giver 4,8 g af titelforbindelsen, smel-

tepunkt 240-250°C. I

REFERENCEEKSEMPEL 85 I

Fremstilling af 2-amino-4-methylamino-5-nitrobenzoesyre I

25 En blanding af 10,0 g 2-acetylamino-4-chlor-5-nitrobenzoesyre og 60 I

ml 40% vandig methylaminopløsning omrøres ved 80°C i 10 timer og I

inddampes derefter under reduceret tryk. Til remanensen sættes der I

DK 175281 B1 69 100 ml 40% vandig methylaminopløsning, og den resulterende opløsning omrores ved 80°C i 20 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med 50 ml vand og justeres ved hjælp af eddikesyre til en pH-værdi på ca. 4. Bundfaldet opsamles og omkrystalliseres af acetonitril, hvilket 5 giver 7,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 260-272°C.

REFERENCEEKSEMPEL 86

Fremstilling af 2-fluor-5-sulfamoylbenzoesyre

En opløsning af 7,0 g 5-chlorsulfonyl-2-fluorbenzoesyre og 20 ml 28% ammoniakvand i 70 ml tetrahydrofuran omrøres ved 0°C i 1,5 time.

10 Reaktionsblandingen hældes .ud i 200 ml vand, gøres sur med koncentreret saltsyre og ekstraheres med chloroform. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen vaskes med diethylether, hvilket giver 5,0 g af titelforbindelsen.

15 REFERENCEEKSEMPEL 87

Fremstilling af 2-methylamino-5-dimethylsulfamoylbenzoesyre

En blanding af 10 g 5-dimethylsulfamoyl-2-fluorbenzoesyre og 85 ml 40% vandig methylaminopløsning tilbagesvales i 24 timer og inddampes derefter under reduceret tryk. Remanensen justeres ved hjælp af 20 eddikesyre til en pH-værdi på ca. 4. Bundfaldet opsamles, vaskes med vand og tørres, hvilket giver 6,0 g af titelforbindelsen.

REFERENCEEKSEMPEL 88

Fremstilling af 2-cyclopropylamino-5-sulfamoylbenzoesyre

Titelforbindelsen fremstilles ud fra 2-f!uor-5-sulfamoy!benzoesyre og 25 cyclopropylamin på i det væsentlige samme måde som beskrevet i referenceeksempel 87.

I DK 175281 B1 I

I 70 I

I EKSEMPEL 245 I

I Pr. 1000 tabletter (g) I

I 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluor- I

I benzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamidcitrat 2 I

I 5 Majsstivelse 28 I

I Lactose 55 I

I Mikrokrystallinsk cellulose 11 I

I Hydroxypropylcellulose 3 I

I Let vandfri kiselsyre 0,5 I

I 10 Magnesiumstearat 0,5 I

I De ovenstående komponenter blandes, granuleres og formes ved en I

I konventionel metode til 1000 tabletter, der hver vejer 100 mg. I

I EKSEMPEL 246 I

I Pr. 1000 kapsler (g) I

I 15 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(3-pyridyl)- I

I methyl-2-morpholinyl]methyl]benzamidfumarat 5 I

Majsstivelse 103 I

I Lactose 65 I

I Hydroxypropylcellulose 5 I

I 20 Let vandfri kiselsyre 1 I

I Magnesiumstearat 1 I

I De ovenstående komponenter blandes, granuleres og fyldes ved en I

I konventionel metode i 1000 kapsler. I

DK 175281 B1 71 EKSEMPEL 247

Fine granuler (g) 4-Amino-N- [ (4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] -2-butoxy-5-chlorbenzamidfumarat-hemihydrat 10 . 5 Majsstivelse 220

Lactose 730

Hydroxypropylcellulose 30

Let vandfri kiselsyre 10

De ovenstående komponenter blandes og formes ved en konventionel 10 metode til fine granuler.

Claims (9)

1. Benzamidderivat med den almene formel I I I Rij CONH-XY'0>f^iR5)n) I I R3^JR, ycHz)" I I ^2 R I I hvor I I 5 R er hydrogen, Cj^-alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, hete- I I Γθ3ΓγΙ-0^_2'3Ι^Υΐ» hvor heteroaryl er furyl, thienyl, pyridyl I I eller 1,2-benzisoxazolyl, phenyl-Cg^-alkenyl eller -T-(Y)p-Rg I I (hvor T er en enkeltbinding eller C^_g-alkylen, Y er oxygen, I I svovl eller carbonyl, Rg er phenyl, phenyl substitueret med I I 10 1-5 substituenter, der hver uafhængigt af hinanden er valgt I I fra klassen bestående af halogen, C^^-alkyl, trifluormethyl, I I C^-alkoxy, nitro, cyano og amino, naphthyl eller diphenyl- I I methyl, og p er 0 eller 1 med det forbehold, at hvis T er en I I enkeltbinding, så er p 0), I I 15 R^ er halogen, hydroxy, .j2'a'koxy, C2_g-cycloalkyloxy, I I C2_g-alkeny1oxy, Cg_g-alkynyloxy, ^.g-alkoxy afbrudt af ét I I eller to oxygenatomer eller carbonylgrupper, C^^-alkylthio, I I amino, monosubstitueret amino, hvor substituenten er C^g- I I alkyl, phenyl-C^g'3*^^ eller Cg.g'cycloalkyl, ^.g^alkoxy, I I 20 hvor carbonatomet i en hvilken som helst anden stilling end I I 1-stillingen er substitueret med ét hydroxy eller amino, eller I I substitueret g-alkoxy, hvor substituenten er halogen, I I cyano, Cj.g-alkoxycarbonyl, phthalimido, C2_g-cycloalkyl, I I phenyl eventuelt substitueret med ét halogen, phenoxy even- I I 25 tuelt substitueret med ét halogen eller benzoyl eventuelt I I substitueret med ét halogen, I I R2 er hydrogen, DK 175281 B1 73 Rj er hydrogen, halogen, amino, Cy _^-alkylamino, di(C^ alk-yl)amino, C2_^*alkanoylamino eller nitro, R^ er hydrogen, halogen, nitro, sulfamoyl, Cy ^-alkylsulfamoyl eller di(Cy ^-alkyljsulfamoyl, 5 eller hvilke som helst to nabostillede grupper blandt Ry, Rj, Rg og R^ tilsammen danner Cy^-alkylendioxy, og de to-øvrige grupper hver er hydrogen, R^ er hydrogen eller Cy_^-alkyl, X er C13-alkylen, og 10 m og n hver er 1 eller 2, med det forbehold, at mindst én af grupperne R2, Rg og ikke er hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, eller kvaternære ammoniumsalte deraf, eller et N-oxidderivat af forbindelsen med formlen (1), hvor R er en anden end hydrogen, alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, thienylalkyl, pyridylalkyl, eller -T-S-R6 (R6 er som defineret ovenfor og T er alkylen), og R, er en anden end alkylthio.

2. Forbindelser ifølge krav 1, /~~^· ^7 kendetegnet ved, at R er pyridylmethyl, -(CH2)q*(Y)p / 20 (hvor Y og p er som defineret krav 1, Ry er hydrogen, fluor, chlor, trifluormethyl, cyano eller nitro, og q er et helt tal fra 1 til 4), penta-fluorbenzyl, 2-nitro-4-chlorbenzyl, 1-phenylethyl eller naphthylmethyl; Ry er hydroxy, CyyQ-alkoxy, C^ g-cycloalkyloxy, C.j ^-alkenyloxy, C^.^-alkynyloxy, Cj.^-alkoxy afbrudt af en carbonylgruppe, Cj.^-al-25 koxy, hvor carbonatomet i en hvilken som helst anden stilling end 1-stiltingen er substitueret med en hydroxygruppe, eller substitueret Cy_£-alkoxy, hvor substituenten er halogen, cyano, Cj.^-alkoxycarbo-nyl, Cj ^-eycloalkyl, phenyl eventuelt substitueret med et halogen, phenoxy eventuelt substitueret med et halogen eller benzoyl eventuelt 30 substitueret substitueret med et halogen; Rj er hydrogen; R^ er amino, di(Cy_2_elkyl)amino eller Cj.^-alkanoylamino; R^ er chlor; R^ er hydrogen eller methyl; X er methylen eller ethylen; m er 1; og n er 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kvaternære ammoniumsalte eller N-oxidderivater deraf.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel la DK 175281 B1 I

74 I R 1 I Cl .^'VCONH-CH,-«''0'!'' 5 I T 1 \ (CH2)„ la R3-^>Ria hvor I R er pyridylmethyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, I d trifluormethylbenzyl, cyanobenzyl eller 3-(4-chlorphen- 5 oxy) propyl, I ^1a er C^_y-alkoxy, cyclopentyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl- I 2-butenyloxy, 2-oxopropoxy, 2-hydroxypropoxy eller I 2- chlorethoxy, I Rg’ er amino, dimethylamino eller C2_3~alkanoylamino, I

10 R^’ er hydrogen eller methyl, og I n er 1 eller 2, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf, eller et N-oxidderivat af.forbindelsen med formlen (la) hvor Ra er andet end pyridylmethyl. I

4. Forbindelser med den almene formel Ib I ,0 0.^00.,-0,,-^ I h2n-^>r15 ^ I hvor R^ er pyridylmethyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl eller I 3- (4-chlorphenoxy)propyl, og I R^ er methoxy, ethoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, I 20 isopentyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy eller 2-hydroxyprop- I oxy, I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller N-oxid- I derivat af forbindelsen med formlen (Ib), hvor Rb er en anden end I pyridylmethyl. I DK 175281 B1 75

5. Forbindelse ifolge krav 4, k endetegnet ved, at den er 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(3-pyridyl)methyl-2-morphoIinyl]methyl]benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

7. Forbindelse ifølge krav 4, 10 kendetegnet ved, at den er 4-amino-N-[(4-benzyl-2-mor-pholinyl)methyl]-2-butoxy-5-chlorbenzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

8. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 4-amino-2-butoxy-5-chlor-N-15 [[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methy!Jbenzamid eller et farmaceu tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

9. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 4-amino-N-[(4-benzyl-2-mor-pholinyDmethyl] -5-chlor-2-(3-methyl-2-butenyloxy)benzamid eller et 20 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I »3^1«, t2’" r2 r hvor

25 R, R.|, R^, Ry R4# Ry X, m og n er som defineret i krav 1, I DK 175281 B1 I I 76 I I eller kvaternært ammoniumsalt deraf, eller N-oxidderivat som defineret i krav 1, I I kendetegnet ved, at I I a) en forbindelse med den almene formel II | 11 I I RHY^s-'COOH . I I 5 11 I I R2 I I hvor I I R-j» R2' ^3 °9 R4 ©r som defineret i krav 1, eller et reaktivt I I derivat deraf omsættes med en forbindelse med den almene I I formel III I I I I HpN-X-f I I 10 I (CH2)n III I I I I R' I I hvor I I R^, X, tn og n er som defineret ovenfor, og R' er det samme I I som R med undtagelse af hydrogen, I I og» hvis der fås en forbindelse med den almene formel I, hvor R er I I ^ ^2-5_alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller benzyl, denne gruppe I I eventuelt fjernes fra produktet, I I b) en forbindelse med den almene formel IV I I ,v I I R3n^>^Ric I I Rb I DK 175281 B1 77 hvor er pyridylmethyl, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl eller 3- (4-chlorphenoxy)propyl, R^c er methoxy, ethoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy eller 5 isopentyloxy og Λβ" er Cj^-alkanoylamino, chloreres, efterfulgt af fjernelse af alkanoylgruppen fra produktet til dannelse af en forbindelse med den almene formel le C1 CONH - CH2-r^ ° > h2n-I^Ar1c Y ,c Rb 10 hvor og Rjc er som defineret ovenfor, c) en forbindelse med den almene formel V clT^irC0NH’CH2T°! v 02n4^r1c Rb hvor ^ Rtø og R^c er som defineret ovenfor, • reduceres til dannelse af en forbindelse med den almene formel le, eller DK 175281 B1 I

78 I d) en forbindelse med den almene formel VI I clT^irC0NH"CH2_r°'l νι I η2νΛ^οη , I Rb I hvor I R^ er som defineret ovenfor, I 5 omsættes med en forbindelse med formlen Vil I Z"R8 VII I hvor I Rg er methyl, ethyl, butyl, isobutyl, pentyl eller isopentyl, I

09 I 10. er resten af en reaktiv ester af en alkohol, til dannelse I af en forbindelse med den almene formel le, I eventuelt efterfulgt af omdannelse af produktet til det ønskede farma- I ceutisk acceptable syreadditionssalt, kvaternære ammoniumsalt eller I N-oxidderivat deraf. I 1 li. Farmaceutisk præparat, I kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af I kravene 1-9 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært I ammoniumsalt deraf, eller et N-oxidderivat som defineret i krav 1, og en farmaceutisk I acceptabel bærer eller diluent. I