JP3453357B2 - トロンビンの阻害剤および基質 - Google Patents
トロンビンの阻害剤および基質Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトロンビンの阻害剤
および基質に関する。トロンビンは凝固系で最後の酵素
であり、可溶性フィブリノーゲンをフィブリンに開裂
し、フィブリンは次に交叉架橋して、血栓のマトリック
スを形成する不溶性ゲルを形成する。血管を損傷した場
合、止血するために上記の過程が必要である。正常な環
境下では、トロンビンは血漿中にそれほど多量には存在
しない。トロンビン濃度が上昇すると、その結果凝塊を
形成し、血栓塞栓症をもたらすが、これは現代の最も一
般的な重大な医療問題の１つである。
および基質に関する。トロンビンは凝固系で最後の酵素
であり、可溶性フィブリノーゲンをフィブリンに開裂
し、フィブリンは次に交叉架橋して、血栓のマトリック
スを形成する不溶性ゲルを形成する。血管を損傷した場
合、止血するために上記の過程が必要である。正常な環
境下では、トロンビンは血漿中にそれほど多量には存在
しない。トロンビン濃度が上昇すると、その結果凝塊を
形成し、血栓塞栓症をもたらすが、これは現代の最も一
般的な重大な医療問題の１つである。
【０００２】トロンビンは数種の生物学的反応により、
止血の制御に寄与する。一次的な機能であるフィブリノ
ーゲンのフィブリンへの転換に加えて、トロンビンはフ
ィブリンの交叉架橋に必要である第XIII因子を活性化す
る。トロンビンはまたプロトロンビンからの形成に共に
必要である第Vおよび第VIII因子を活性化することを含
む正のフィードバック機構によっても作用する。トロン
ビンにはもう１つの不可欠の役割がある:これが血小板
に結合すると、止血の初期段階に必要である血小板の放
出および凝集が始まる。
止血の制御に寄与する。一次的な機能であるフィブリノ
ーゲンのフィブリンへの転換に加えて、トロンビンはフ
ィブリンの交叉架橋に必要である第XIII因子を活性化す
る。トロンビンはまたプロトロンビンからの形成に共に
必要である第Vおよび第VIII因子を活性化することを含
む正のフィードバック機構によっても作用する。トロン
ビンにはもう１つの不可欠の役割がある:これが血小板
に結合すると、止血の初期段階に必要である血小板の放
出および凝集が始まる。
【０００３】線維素溶解はフィブリノーゲンおよびフィ
ブリン凝塊の酵素的溶解を引き起こす過程である。血漿
にはタンパク、種々活性化因子の影響下プラスミンに変
化するプラスミノーゲン、フィブリンの活性に似た活性
を有するタンパク溶解酵素が含まれる。プラスミンはフ
ィブリンをフィブリン減成生成物に分解する。
ブリン凝塊の酵素的溶解を引き起こす過程である。血漿
にはタンパク、種々活性化因子の影響下プラスミンに変
化するプラスミノーゲン、フィブリンの活性に似た活性
を有するタンパク溶解酵素が含まれる。プラスミンはフ
ィブリンをフィブリン減成生成物に分解する。
【０００４】正常な状態では、線維素溶解系は凝固系と
平衡状態にある。血流中に小さな血栓が形成されると、
酵素的に溶解され、体内の線維素溶解系の活性化により
血管系の循環は修復される。線維素溶解活性が高すぎる
場合は、出血を誘起するかまたは出血を長びかせる可能
性があり、線維溶解活性が凝固系の活性に比べて低すぎ
る場合は、血栓症の危険性がある。
平衡状態にある。血流中に小さな血栓が形成されると、
酵素的に溶解され、体内の線維素溶解系の活性化により
血管系の循環は修復される。線維素溶解活性が高すぎる
場合は、出血を誘起するかまたは出血を長びかせる可能
性があり、線維溶解活性が凝固系の活性に比べて低すぎ
る場合は、血栓症の危険性がある。
【０００５】トロンビンの反応は血漿中の天然の阻害剤
によりさらに制御される。これらの中で最も重要なもの
は、抗トロンビンIIIおよびヘパリンである。これら２
種の化合物は単離され、プロトロンビン活性化の危険を
伴う止血機構の平衡がくずれた状態にある時に、治療用
および予防用に使用する。
によりさらに制御される。これらの中で最も重要なもの
は、抗トロンビンIIIおよびヘパリンである。これら２
種の化合物は単離され、プロトロンビン活性化の危険を
伴う止血機構の平衡がくずれた状態にある時に、治療用
および予防用に使用する。
【０００６】血栓の阻止には主に２種の型の治療薬が用
いられる。ヘパリンはアンチトロンビンIIIによるトロ
ンビンの阻害を促進することにより作用する。クマリン
誘導体は経口抗凝固薬であり、例えばワルファリンであ
り、プロトロンビン合成においてトランスレーション後
のピタミンＫ依存性γ−カルボキシル化を阻害すること
によりトロンビンの発生を阻止する。ヘパリンもワルフ
ァリンも理想的ではない。ヘパリンは非経口的に投与し
なければならず、これは抗トロンビンIIIのコファクタ
ーとして機能するので、この阻害剤なしでは効果はな
い。ワルファリンの効果は非常にゆっくりと発現し、個
々の投与量は頻繁に試練して調整しなければならない。
これらの抗凝固剤でトロンビンは特異的なものはなく、
これらはその他のセリン−プロテアーゼをも阻害し、両
者共に投与量を正しく調整しなければ出血を誘起する可
能性がある。
いられる。ヘパリンはアンチトロンビンIIIによるトロ
ンビンの阻害を促進することにより作用する。クマリン
誘導体は経口抗凝固薬であり、例えばワルファリンであ
り、プロトロンビン合成においてトランスレーション後
のピタミンＫ依存性γ−カルボキシル化を阻害すること
によりトロンビンの発生を阻止する。ヘパリンもワルフ
ァリンも理想的ではない。ヘパリンは非経口的に投与し
なければならず、これは抗トロンビンIIIのコファクタ
ーとして機能するので、この阻害剤なしでは効果はな
い。ワルファリンの効果は非常にゆっくりと発現し、個
々の投与量は頻繁に試練して調整しなければならない。
これらの抗凝固剤でトロンビンは特異的なものはなく、
これらはその他のセリン−プロテアーゼをも阻害し、両
者共に投与量を正しく調整しなければ出血を誘起する可
能性がある。
【０００７】従って、直接作用性の特異的トロンビン阻
害剤で、経口で活性を有するものは、上記抗凝固剤の代
替として有益であろう。この分野を十分研究した結果、
異なる種類のトロンビン阻害剤を合成した。
害剤で、経口で活性を有するものは、上記抗凝固剤の代
替として有益であろう。この分野を十分研究した結果、
異なる種類のトロンビン阻害剤を合成した。
【０００８】重要なトロンビンの天然の基質であるフィ
ブリノーゲンのアミノ酸配列を模倣することにより、い
くつかの有効な短いトロンビンのペプチド基質を合成し
た。トロンビンの活性部位に親和性を有する、一番最初
に合成した配列は、Ｐhe−Ｖal−Ａrg[１]であり、これ
はトロンビンにより結合を切断される前のフィブリノー
ゲン配列に似ている。この配列は後に改善してＤ−Ｐhe
−Ｐro−ＡrgおよびＤ−Ｐhe−Ｐip−Ａrgにしたが、こ
れは色素原基質、例えばＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−pＮＡ
およびＤ−Ｐhe−Ｐip−Ａrg−pＮＡ[１]、およびトロ
ンビン阻害剤、例えばペプチドアルデヒドＤ−Ｐhe−Ｐ
ro−Ａrg−Ｈ[２]、非可逆性阻害剤、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−
Ａrg−ＣＨ2Ｃl[３]、ケトメチレン結合を有する阻害
剤、例えばＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｋ−Ｇly−ピペリジ
ン[４]、並びに最近合成されたペプチド−ボロン酸阻害
剤、例えばＺ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−boroＡrg[５]およびニ
トリル:Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＡrgＣＮ[６]として用
いられている。
ブリノーゲンのアミノ酸配列を模倣することにより、い
くつかの有効な短いトロンビンのペプチド基質を合成し
た。トロンビンの活性部位に親和性を有する、一番最初
に合成した配列は、Ｐhe−Ｖal−Ａrg[１]であり、これ
はトロンビンにより結合を切断される前のフィブリノー
ゲン配列に似ている。この配列は後に改善してＤ−Ｐhe
−Ｐro−ＡrgおよびＤ−Ｐhe−Ｐip−Ａrgにしたが、こ
れは色素原基質、例えばＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−pＮＡ
およびＤ−Ｐhe−Ｐip−Ａrg−pＮＡ[１]、およびトロ
ンビン阻害剤、例えばペプチドアルデヒドＤ−Ｐhe−Ｐ
ro−Ａrg−Ｈ[２]、非可逆性阻害剤、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−
Ａrg−ＣＨ2Ｃl[３]、ケトメチレン結合を有する阻害
剤、例えばＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｋ−Ｇly−ピペリジ
ン[４]、並びに最近合成されたペプチド−ボロン酸阻害
剤、例えばＺ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−boroＡrg[５]およびニ
トリル:Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＡrgＣＮ[６]として用
いられている。
【０００９】従って、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrgは約１５年
間最良の配列であると考えられており、基質(Ｋｍ約１
０-6Ｍ)および阻害剤(Ｋｉ:１０-7Ｍ〜１０-9Ｍ)として
トロンビン活性部位に対して非常に良好な親和性を示し
ている。
間最良の配列であると考えられており、基質(Ｋｍ約１
０-6Ｍ)および阻害剤(Ｋｉ:１０-7Ｍ〜１０-9Ｍ)として
トロンビン活性部位に対して非常に良好な親和性を示し
ている。
【００１０】Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg配列においてＰheを
特定の構造を有する合成芳香族アミノ酸と交換すること
により、およびこれらの新しい配列を用いて新規な基質
および阻害剤を構築することにより、著明に改善された
基質および阻害剤特性が得られることを見出した。新し
い基質はより良好な反応速度定数(Ｋmおよびkcat)を示
し、阻害剤はより良好な阻害定数(Ｋi)を示す。
特定の構造を有する合成芳香族アミノ酸と交換すること
により、およびこれらの新しい配列を用いて新規な基質
および阻害剤を構築することにより、著明に改善された
基質および阻害剤特性が得られることを見出した。新し
い基質はより良好な反応速度定数(Ｋmおよびkcat)を示
し、阻害剤はより良好な阻害定数(Ｋi)を示す。
【００１１】血圧降下は、ＡrgまたはＧpa−およびＡpa
のようなＡrg類似体を含有する従来のトロンビン阻害剤
[７]の多くに観察される副作用である。この副作用が心
配されるほどに重篤である化合物もあるが、これはＡrg
またはＡrg類似体の側鎖の正の電荷を帯びたグアニジノ
またはアミジノ基に依るものであると考えられる。驚く
べきことに、本発明の阻害剤のこの副作用は、阻害剤が
ＡrgまたはＡrg類似体を有する場合でさえも著しく減少
する。
のようなＡrg類似体を含有する従来のトロンビン阻害剤
[７]の多くに観察される副作用である。この副作用が心
配されるほどに重篤である化合物もあるが、これはＡrg
またはＡrg類似体の側鎖の正の電荷を帯びたグアニジノ
またはアミジノ基に依るものであると考えられる。驚く
べきことに、本発明の阻害剤のこの副作用は、阻害剤が
ＡrgまたはＡrg類似体を有する場合でさえも著しく減少
する。
【００１２】また驚くべきことに、側鎖を特定の大きさ
の非塩基性アルキルまたはアルキルアリール基に変える
ことにより、その他のセリン−プロテアーゼに対する親
和性は非常に低下するが、トロンビンに対する親和性は
依然として非常に良好である、すなわち、これらの阻害
剤／基質はＡrgを含有する対応する化合物よりもトロン
ビンに対して、より一層特異的であることをも見出し
た。この非塩基性側鎖を付けることにより、血圧を降下
させる副作用は大いに減少する。
の非塩基性アルキルまたはアルキルアリール基に変える
ことにより、その他のセリン−プロテアーゼに対する親
和性は非常に低下するが、トロンビンに対する親和性は
依然として非常に良好である、すなわち、これらの阻害
剤／基質はＡrgを含有する対応する化合物よりもトロン
ビンに対して、より一層特異的であることをも見出し
た。この非塩基性側鎖を付けることにより、血圧を降下
させる副作用は大いに減少する。
【００１３】本発明はＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrgまたはこれ
の類似体、[式中、Ｐheは、
の類似体、[式中、Ｐheは、
【化７】
で置換され、ＡrgはＨ2Ｎ−ＣＨＹ−ＣＯＯで置換され
てもよい]に誘導されるトロンビン阻害剤および基質を
提供する。
てもよい]に誘導されるトロンビン阻害剤および基質を
提供する。
【００１４】阻害剤／基質は式Ｉ:
Ｘ−Ａa1−Ａa2−ＮＨ−ＣＨＹ−Ｚ Ｉ
[式中、Ｘ＝Ｈ、ＣＨ3またはＮ−保護基、例えばＡc、
Ｂz、Ｃbz、Ｂoc;Ｙ＝[ＣＨ2]n−Ｑ、
Ｂz、Ｃbz、Ｂoc;Ｙ＝[ＣＨ2]n−Ｑ、
【化８】
(ここでＱ＝Ｈ、アミノ、アミジノ、イミダゾール、グ
アニジノまたはイソチオウレイドおよびn＝１−５、好
ましくは３−５)またはＣ3−Ｃ9アルキルおよびＣ 5−Ｃ
10アリールもしくはアルキルアリールで所望により水酸
基およびＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される３個までの
基で置換されてもよい；Ｚ＝ＣＮ、ＣＯＲ1、ＢＲ2Ｒ3
または ＰＯＲ4Ｒ5、(ここでＲ1＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2Ｃ
l、ＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−pip、ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＯ−pip ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＯ−pip、Ｃ（ＣＦ3）Ｆ2−Ｃ
Ｆ−ＣＯ−pip、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐro−ＮＨＥt、
ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＯ−Ｐro−ＮＨＥtまたはクロモホリ
ック基、例えばpＮＡ、ＭＣＡ;Ｒ2およびＲ3は同一また
は異なっていてもよく、ＯＨ、ＯＲ6およびＮＲ6Ｒ7か
ら成る群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は一緒
になってジオール残基を表す;(ここでＲ6およびＲ7は同
一または異なっていてもよく、Ｃ1−Ｃ10アルキル、フ
ェニルまたはＣ6−Ｃ10アリールアルキルである) Ｒ4およびＲ5は同一または異なっていてもよく、Ｒ2、
Ｒ3、Ｇly−pip、Ａla−pipまたはＧly−Ｐro−ＮＨＥt
から選択される);
アニジノまたはイソチオウレイドおよびn＝１−５、好
ましくは３−５)またはＣ3−Ｃ9アルキルおよびＣ 5−Ｃ
10アリールもしくはアルキルアリールで所望により水酸
基およびＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される３個までの
基で置換されてもよい；Ｚ＝ＣＮ、ＣＯＲ1、ＢＲ2Ｒ3
または ＰＯＲ4Ｒ5、(ここでＲ1＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2Ｃ
l、ＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−pip、ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＯ−pip ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＯ−pip、Ｃ（ＣＦ3）Ｆ2−Ｃ
Ｆ−ＣＯ−pip、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐro−ＮＨＥt、
ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＯ−Ｐro−ＮＨＥtまたはクロモホリ
ック基、例えばpＮＡ、ＭＣＡ;Ｒ2およびＲ3は同一また
は異なっていてもよく、ＯＨ、ＯＲ6およびＮＲ6Ｒ7か
ら成る群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は一緒
になってジオール残基を表す;(ここでＲ6およびＲ7は同
一または異なっていてもよく、Ｃ1−Ｃ10アルキル、フ
ェニルまたはＣ6−Ｃ10アリールアルキルである) Ｒ4およびＲ5は同一または異なっていてもよく、Ｒ2、
Ｒ3、Ｇly−pip、Ａla−pipまたはＧly−Ｐro−ＮＨＥt
から選択される);
【化９】
(ここでＡr1およびＡr2は同一かまたは異なっていても
よく、フェニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、チオ
ナフチル、インドリルおよびこれらに対応する飽和基か
ら選択され、所望によりＣ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−
Ｃ3アルコキシから選択される３個までの基で置換され
てもよい;Ｌ1およびＬ2は同一かまたは異なっていても
よく、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2か
らなる群から選択される;Ａr−Ｌは一緒になってＨ、ジ
フェニル−メチル、フルオレニルまたはこれらに対応す
る飽和基を意味してよいが、一方のＡr−ＬがＨまたは
ベンジルを意味する場合は、もう一方のＡr−ＬはＨに
なれない;
よく、フェニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、チオ
ナフチル、インドリルおよびこれらに対応する飽和基か
ら選択され、所望によりＣ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−
Ｃ3アルコキシから選択される３個までの基で置換され
てもよい;Ｌ1およびＬ2は同一かまたは異なっていても
よく、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2か
らなる群から選択される;Ａr−Ｌは一緒になってＨ、ジ
フェニル−メチル、フルオレニルまたはこれらに対応す
る飽和基を意味してよいが、一方のＡr−ＬがＨまたは
ベンジルを意味する場合は、もう一方のＡr−ＬはＨに
なれない;
【化１０】
またはこれのＣ1−Ｃ3アルキル置換誘導体、(ここでＲ8
＝ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、Ｓ−Ｃ(ＣＨ3)2ま
たはＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2)。]である。
＝ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、Ｓ−Ｃ(ＣＨ3)2ま
たはＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2)。]である。
【００１５】Ｐhe置換基はＤpa、ＮalまたはＤbaである
のが好ましく、Ａrg置換基はＩrg、Ｇpa、Ａpaおよび非
塩基性アミノ酸、例えばＰgl、Ｍbg、Ｃhgを含む。
のが好ましく、Ａrg置換基はＩrg、Ｇpa、Ａpaおよび非
塩基性アミノ酸、例えばＰgl、Ｍbg、Ｃhgを含む。
【００１６】本発明で好ましく用いることができる化合
物の例には以下の物が含まれる: Ａc−Ｄ−βＮal−Ｐro−boroＡrgピナンジオール−エ
ステル Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−boroＩrgピナンジオール−エステ
ル Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−boroＰglピナコール−エステル Ａc−Ｄ−βＮal−Ｐro−boroＭbgピナンジオール−エ
ステル ＣＨ3−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｈ Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ｇpa−Ｈ ＣＨ3−Ｄ−Ｄpa−Ｔhi−Ｍbg−Ｈ Ｈ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｋ−Ｇly−pip Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−ＣＨ2Ｃl Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgＣＮ Ｈ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgP (ＯＰh)2 Ｈ−Ｄ−βＮal−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)−Ｇly−pip Ｈ−Ｄ−Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ Ｈ−Ｄ−βＮal−Ｐro−Ｃhg−pＮＡ
物の例には以下の物が含まれる: Ａc−Ｄ−βＮal−Ｐro−boroＡrgピナンジオール−エ
ステル Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−boroＩrgピナンジオール−エステ
ル Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−boroＰglピナコール−エステル Ａc−Ｄ−βＮal−Ｐro−boroＭbgピナンジオール−エ
ステル ＣＨ3−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｈ Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ｇpa−Ｈ ＣＨ3−Ｄ−Ｄpa−Ｔhi−Ｍbg−Ｈ Ｈ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｋ−Ｇly−pip Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−ＣＨ2Ｃl Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgＣＮ Ｈ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgP (ＯＰh)2 Ｈ−Ｄ−βＮal−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)−Ｇly−pip Ｈ−Ｄ−Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ Ｈ−Ｄ−βＮal−Ｐro−Ｃhg−pＮＡ
【００１７】本発明で好ましく用いることができる化合
物の例はさらに以下の実施例１０−２２に掲示する。
物の例はさらに以下の実施例１０−２２に掲示する。
【００１８】数種の新規な化合物の阻害結果は表１−７
に示す。本発明によるＰheをアミノ酸で置換することの
優越性はＫi値およびトロンビン時間の延長に示され、
Ｋi値は新規化合物で一般に３−１０倍良くなる。Ｎ−
末端アミノ酸がＤ体であることの重要性もまた表１から
明白である。本発明による化合物では、血圧を降下させ
る副作用が徹底的に減少することが表２に示される。
に示す。本発明によるＰheをアミノ酸で置換することの
優越性はＫi値およびトロンビン時間の延長に示され、
Ｋi値は新規化合物で一般に３−１０倍良くなる。Ｎ−
末端アミノ酸がＤ体であることの重要性もまた表１から
明白である。本発明による化合物では、血圧を降下させ
る副作用が徹底的に減少することが表２に示される。
【００１９】表１−イン・ビトロ検定
【表１】
【００２０】表２−イン・ビトロ検定
【表２】
＊血漿トロンビン時間を２倍にするのに必要な濃度
＊＊麻酔ネコに４mg／kgを静脈内投与
＊＊＊麻酔ニュージーランド白色ウサギに１mg／kgを静
脈内ボーラス投与。ポイントあたり２匹。 nd＝測定せず
脈内ボーラス投与。ポイントあたり２匹。 nd＝測定せず
【００２１】表３
【表３】
【００２２】表４−イン・ビトロ検定
【表４】
【００２３】表５−イン・ビトロ検定
【表５】
＊阻害剤はトロンビンと共に30分間予め恒温培養する
【００２４】表６−イン・ビトロ検定
【表６】
【００２５】表７−イン・ビトロ検定
【表７】
【００２６】トロンビン阻害剤である本発明のこれらの
化合物は、抗トロンボゲン特性を有し、抗トロンボゲン
剤を指示された場合に適用できる。一般に、これらの化
合物は対象に経口または非経口的に投与でき、抗トロン
ボゲン効果を得ることができる。ヒトのような大きな哺
乳動物の場合、化合物は単独または医薬用担体もしくは
希釈剤と組み合わせて、０.０２−１５mg／kg体重、好
ましくは１−１０mg／kgの投与量で投与し、抗トロンボ
ゲン効果を得ることができ、１回投与もしくは分割投与
または徐放製剤として投与できる。患者の体外血液ルー
プを確立する場合、０.１−１mg／kgを静脈内投与でき
る。全血で用いる場合、リットルあたり１−１０mgで凝
固を阻止することができる。医薬用希釈剤は周知であ
り、砂糖、デンプンおよび水が含まれ、これらは錠剤、
カプセル、注射用溶液等を作るために使用できる。本発
明の化合物は収集血液または血液が接触する分配用容
器、管を付けるもしくは埋め込み可能な装置中に、血液
凝固を阻止する目的で加えることができる。
化合物は、抗トロンボゲン特性を有し、抗トロンボゲン
剤を指示された場合に適用できる。一般に、これらの化
合物は対象に経口または非経口的に投与でき、抗トロン
ボゲン効果を得ることができる。ヒトのような大きな哺
乳動物の場合、化合物は単独または医薬用担体もしくは
希釈剤と組み合わせて、０.０２−１５mg／kg体重、好
ましくは１−１０mg／kgの投与量で投与し、抗トロンボ
ゲン効果を得ることができ、１回投与もしくは分割投与
または徐放製剤として投与できる。患者の体外血液ルー
プを確立する場合、０.１−１mg／kgを静脈内投与でき
る。全血で用いる場合、リットルあたり１−１０mgで凝
固を阻止することができる。医薬用希釈剤は周知であ
り、砂糖、デンプンおよび水が含まれ、これらは錠剤、
カプセル、注射用溶液等を作るために使用できる。本発
明の化合物は収集血液または血液が接触する分配用容
器、管を付けるもしくは埋め込み可能な装置中に、血液
凝固を阻止する目的で加えることができる。
【００２７】本発明の化合物の優れた点は、経口で活性
があり、作用発現が急速でしかも毒性が低いという点で
ある。さらに、これらの化合物はヘパリンのような化合
物に過敏である固体の処置に特に有用である。
があり、作用発現が急速でしかも毒性が低いという点で
ある。さらに、これらの化合物はヘパリンのような化合
物に過敏である固体の処置に特に有用である。
【００２８】以下の実施例では、記号は以下の意味であ
る: Ａa＝アミノ酸 Ａc＝アセチル Ｂoc＝t−ブチロキシカルボニル Ｂu＝ブチル Ｂzl＝ベンジル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン ＥtＯＡc＝酢酸エチル ＥtＯＨ＝エチルアルコール ＨＯＳu＝Ｎ−ヒドロキシ−サクシンイミド ＭＣＡ＝４−メチル−クマリル−７−アミド ＭeＯＨ＝メチルアルコール Ｍtr＝４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベンゼンス
ルホニル ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＮＰ＝p−ニトロフェニル ＰinＯＨ＝ピナンジオール ＰfpＯＨ＝ペンタフルオロフェノール pip＝ピペリジド pＮＡ＝p−ニトロアニリド ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＷＳＣ＝水溶性カルボジイミド Ｚ ＝Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル Ａpa＝アミジノフェニルアラニン Ｃhg＝シクロヘキシルグリシン Ｄpa＝３,３−ジフェニルアラニン Ｇpa＝グアニジノフェニルアラニン Ｉrg＝Ａrgのイソチオウロニウム類似体 ＡrgＣＮ＝ＣＯＯＨをＣＮで置換したＡrg Ｍbg＝２−(２−メチルブチル)グリシン Ｎal＝ナフチルアラニン Ｐgl＝ペンチルグリシン Ｔhi＝チアゾリジンカルボキシル酸 boroＡa＝Ａaのボロン酸類似体 ＡaP＝Ａaのホスホン酸類似体 −Ｋ−＝ＣＯ−ＣＨ2で置換されたアミド結合
る: Ａa＝アミノ酸 Ａc＝アセチル Ｂoc＝t−ブチロキシカルボニル Ｂu＝ブチル Ｂzl＝ベンジル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン ＥtＯＡc＝酢酸エチル ＥtＯＨ＝エチルアルコール ＨＯＳu＝Ｎ−ヒドロキシ−サクシンイミド ＭＣＡ＝４−メチル−クマリル−７−アミド ＭeＯＨ＝メチルアルコール Ｍtr＝４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベンゼンス
ルホニル ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＮＰ＝p−ニトロフェニル ＰinＯＨ＝ピナンジオール ＰfpＯＨ＝ペンタフルオロフェノール pip＝ピペリジド pＮＡ＝p−ニトロアニリド ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＷＳＣ＝水溶性カルボジイミド Ｚ ＝Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル Ａpa＝アミジノフェニルアラニン Ｃhg＝シクロヘキシルグリシン Ｄpa＝３,３−ジフェニルアラニン Ｇpa＝グアニジノフェニルアラニン Ｉrg＝Ａrgのイソチオウロニウム類似体 ＡrgＣＮ＝ＣＯＯＨをＣＮで置換したＡrg Ｍbg＝２−(２−メチルブチル)グリシン Ｎal＝ナフチルアラニン Ｐgl＝ペンチルグリシン Ｔhi＝チアゾリジンカルボキシル酸 boroＡa＝Ａaのボロン酸類似体 ＡaP＝Ａaのホスホン酸類似体 −Ｋ−＝ＣＯ−ＣＨ2で置換されたアミド結合
【００２９】以下の実施例は本発明を制限するものでは
なく、本発明の化合物の製造を説明するものである。
なく、本発明の化合物の製造を説明するものである。
【００３０】種々の型の阻害剤のいくつかの合成の概要
を図式１−８に示し、詳細な説明は以下の実施例に示
す。
を図式１−８に示し、詳細な説明は以下の実施例に示
す。
【００３１】ＨＰＬＣ
ほとんどの化合物は以下の条件で、逆相ＨＰＬＣ(ＲＰ
−ＨＰＬＣ)に供して分析した:カラム;スーパーパック
Ｐep−Ｓ(４×２５０mm)、溶出液;Ａ＝０.１％ＴＦＡを
含有する水、Ｂ＝０.１％ＴＦＡを含有するアセトニト
リル、グラジエント（勾配）;２５分でＡ中Ｂを５０％
−９０％、流速;１.０ml／分、検出;２１０nmにおける
ＵＶ吸収。
−ＨＰＬＣ)に供して分析した:カラム;スーパーパック
Ｐep−Ｓ(４×２５０mm)、溶出液;Ａ＝０.１％ＴＦＡを
含有する水、Ｂ＝０.１％ＴＦＡを含有するアセトニト
リル、グラジエント（勾配）;２５分でＡ中Ｂを５０％
−９０％、流速;１.０ml／分、検出;２１０nmにおける
ＵＶ吸収。
【００３２】ＴＬＣ
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は以下の系で予め被覆
したシリカプレート(メルク、Ｆ２５４)を用いて以下の
化合物で実施した:Ａ、クロロホルム−酢酸エチル(２:
１);Ｂ、クロロホルム−メタノール−酢酸(２０:４:
１);Ｃ、n−ブタノール−酢酸−酢酸エチル−水(１:１:
１:１);Ｄ、クロロホルム−メタノール(９:１);Ｅ、ピ
リジン−酢酸エチル−酢酸−水(５:５:１:３);Ｆ、クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア(１Ｍ)(６０:３５:
５)。スポットをニンヒドリンおよび塩素−ジカルボキ
シジン−噴霧試薬により可視化した(Ｃ.Ｍ.スワーンお
よびＪ、ギランダー、ジャーナル・オブ・クロマトグラ
フィー１７０巻２９２頁(１９７９年))。 ＮＭＲスペクトル
したシリカプレート(メルク、Ｆ２５４)を用いて以下の
化合物で実施した:Ａ、クロロホルム−酢酸エチル(２:
１);Ｂ、クロロホルム−メタノール−酢酸(２０:４:
１);Ｃ、n−ブタノール−酢酸−酢酸エチル−水(１:１:
１:１);Ｄ、クロロホルム−メタノール(９:１);Ｅ、ピ
リジン−酢酸エチル−酢酸−水(５:５:１:３);Ｆ、クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア(１Ｍ)(６０:３５:
５)。スポットをニンヒドリンおよび塩素−ジカルボキ
シジン−噴霧試薬により可視化した(Ｃ.Ｍ.スワーンお
よびＪ、ギランダー、ジャーナル・オブ・クロマトグラ
フィー１７０巻２９２頁(１９７９年))。 ＮＭＲスペクトル
【００３３】ブルーカー器機を用いて、２５０ＭＨzで
核磁気共鳴スペクトルを記録した。
核磁気共鳴スペクトルを記録した。
【００３４】
【実施例】実施例
１．Ｄpa、Ｚ−Ｂoc−Ｄpa−ＰroおよびＺ−Ｄpa−Ｐro
−Ａrgの合成(反応式１参照) (a) ＤＬ−Ｄpa・ＨＣl
−Ａrgの合成(反応式１参照) (a) ＤＬ−Ｄpa・ＨＣl
【００３５】第３級ブトキシ化カリウム(６.７５g、０.
０６モル)の第３級ブタノール(３５０ml)溶液に、室温
でアルゴン下、アセトアミドシアノ酢酸エチル(１０g、
０.０５９モル)を加えた。溶液が透明になったとき、ブ
ロモジフェニルメタン(１４.５５g、０.０５９モル)を
加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌し、次いで減圧
下蒸発させた。固形残留物を酢酸エチル(５００ml)およ
び水(４７５ml)で処理した。有機相を乾燥し(Ｎa2Ｓ
Ｏ4)、濃縮して黄色結晶を得た。結晶をエーテルで繰り
返し洗浄し、乾燥して２−ジフェニルメチルアセトアミ
ドシアノ酢酸エチル(１１.６１g、５８％、融点１８１
−１８５℃)を得た。エステル(１１.６１g、３４.４モ
ル)を塩酸(２０％)と混合し、３０時間環流した。反応
混合物を冷却し、結晶を回収し、洗浄(エーテル)し、乾
燥してＨＣl・Ｄ,Ｌ−Ｄpa(７.８２g、８１.８％)を得
た。
０６モル)の第３級ブタノール(３５０ml)溶液に、室温
でアルゴン下、アセトアミドシアノ酢酸エチル(１０g、
０.０５９モル)を加えた。溶液が透明になったとき、ブ
ロモジフェニルメタン(１４.５５g、０.０５９モル)を
加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌し、次いで減圧
下蒸発させた。固形残留物を酢酸エチル(５００ml)およ
び水(４７５ml)で処理した。有機相を乾燥し(Ｎa2Ｓ
Ｏ4)、濃縮して黄色結晶を得た。結晶をエーテルで繰り
返し洗浄し、乾燥して２−ジフェニルメチルアセトアミ
ドシアノ酢酸エチル(１１.６１g、５８％、融点１８１
−１８５℃)を得た。エステル(１１.６１g、３４.４モ
ル)を塩酸(２０％)と混合し、３０時間環流した。反応
混合物を冷却し、結晶を回収し、洗浄(エーテル)し、乾
燥してＨＣl・Ｄ,Ｌ−Ｄpa(７.８２g、８１.８％)を得
た。
【００３６】(b) Ｚ−ＤＬ−Ｄpa
Ｄ,Ｌ−Ｄpa・ＨＣl(０.５６g、０.００２１モル)のＮa
ＯＨ(２Ｎ、５ml)溶液を０℃まで冷却し、激しく撹拌し
てクロロギ酸ベンジル(０.３９g、０.３３ml、０.００
２３モル)を滴下した。反応混合物はpＨ１０で５℃−１
０℃に保った。溶液を室温まで加温し、１時間激しく撹
拌した。溶液をエーテルで洗浄(４回)し、ＨＣl(５Ｎ)
でpＨ３まで酸性にした。混合物をジクロロメタンで抽
出し、有機相を乾燥し、濃縮し、Ｚ−ＤＬ−Ｄpa(０.７
３g、９７％、融点２１４−２１７℃)を得た。
ＯＨ(２Ｎ、５ml)溶液を０℃まで冷却し、激しく撹拌し
てクロロギ酸ベンジル(０.３９g、０.３３ml、０.００
２３モル)を滴下した。反応混合物はpＨ１０で５℃−１
０℃に保った。溶液を室温まで加温し、１時間激しく撹
拌した。溶液をエーテルで洗浄(４回)し、ＨＣl(５Ｎ)
でpＨ３まで酸性にした。混合物をジクロロメタンで抽
出し、有機相を乾燥し、濃縮し、Ｚ−ＤＬ−Ｄpa(０.７
３g、９７％、融点２１４−２１７℃)を得た。
【００３７】(c) Ｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−ＯＮＳu
Ｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄpa(１.８８g、０.００５モル)およびＮ−
ヒドロキシサクシンイミド(０.５７５g、０.００５モ
ル)の乾燥１,２−ジメトキシエタン(３０ml)溶液を０℃
で撹拌して、ジシクロヘキシル・カルボジイミド(１.０
３g、０.００５モル)を加えた。混合物は０℃で４時間
維持した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固し、油状物
を得、これをエーテルで粉砕し、濾過してＺ−Ｄ,Ｌ−
Ｄpa−ＯＮＳu(２.１５g、９１％、融点１３９−１４２
℃)を得た。
ヒドロキシサクシンイミド(０.５７５g、０.００５モ
ル)の乾燥１,２−ジメトキシエタン(３０ml)溶液を０℃
で撹拌して、ジシクロヘキシル・カルボジイミド(１.０
３g、０.００５モル)を加えた。混合物は０℃で４時間
維持した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固し、油状物
を得、これをエーテルで粉砕し、濾過してＺ−Ｄ,Ｌ−
Ｄpa−ＯＮＳu(２.１５g、９１％、融点１３９−１４２
℃)を得た。
【００３８】
(d) Ｚ−Ｄ−Ｄpa−ＰroおよびＺ−Ｌ−Ｄpa−Ｐro
プロリン(０.７８g、０.００６８モル)およびＮaＨＣＯ
3(０.５７g、０.００６８モル)の水(８ml)溶液に、Ｚ−
Ｄ,Ｌ−Ｄpa−ＯＮＳu(２.１５g、０.００４５ミル)の
１,２−ジメトキシエタン(１５ml)溶液を加えた。２時
間後、溶媒を減圧下除去し、水(５ml)を加えた。溶液を
pＨ２まで酸性にし(濃ＨＣl)、白色結晶(１.９８g、融
点１１３−１１７℃)を得た。ＥtＯＡcから部分的に再
結晶して、最初に固体状の１つのジアステレオマー(０.
７g、融点１８０−１８３℃、ＦＡＢ ＭＳ:Ｍ+４７３;
1Ｈ ＮＭＲ:７.２６(１５Ｈ、m、３×Ｐh)、５.６６
(１Ｈ、d、ＣＨ)、５.２３(１Ｈ、m、ＣＨ)、４.４０
(１Ｈ、d、ＣＨ)、２.０３(２Ｈ、s、ＣＨ2)、２.２０
(４Ｈ、m、２×ＣＨ2);13Ｃ ＮＭＲ:１７２.１９(Ｃ
Ｏ)、１５６.１(ＣＯ)、１３９.１７(ＣＯ)、１２７−
１２８(Ｐh)、６６.８８(ＣＨ2)、５９.４８(ＣＨ)、５
５.５８(ＣＨ)、２４.１５(ＣＨ2))を回収した。母液よ
りさらに再結晶して、２番めにジアステレオマーの混合
物(０.４３g、融点１２６−１３０℃を)回収した。石油
エーテル(沸点６０−８０℃)を加えると別の異性体(０.
５４g、融点１２８−１３１℃)、ＦＡＢ ＭＳ:Ｍ ４
７３:Ｈ ＮＭＲ:７.２９(１５Ｈ、m、３Ｐh)、５.５５
(１Ｈ、d、ＣＨ)、５.２３(１Ｈ、m、ＣＨ)、４.４７
(１Ｈ、d、ＣＨ)、２.０４(２Ｈ、s、ＣＨ2)、１.２０
−２.２０(４Ｈ、m、２ＣＨ2);13Ｃ:１７２.７７(Ｃ
Ｏ)、１５６.１３(ＣＯ)、１３９.４８(ＣＯ)、１２６.
９９−１２８.７２(Ｐh)、６６.９０(ＣＨ2)、５９.６
２(ＣＨ)、５５.４８(ＣＨ)、５３.５４(ＣＨ)、４７.
４４(ＣＨ2)、２７.９４(ＣＨ2)、２４.５８(ＣＨ2)を
得た。
3(０.５７g、０.００６８モル)の水(８ml)溶液に、Ｚ−
Ｄ,Ｌ−Ｄpa−ＯＮＳu(２.１５g、０.００４５ミル)の
１,２−ジメトキシエタン(１５ml)溶液を加えた。２時
間後、溶媒を減圧下除去し、水(５ml)を加えた。溶液を
pＨ２まで酸性にし(濃ＨＣl)、白色結晶(１.９８g、融
点１１３−１１７℃)を得た。ＥtＯＡcから部分的に再
結晶して、最初に固体状の１つのジアステレオマー(０.
７g、融点１８０−１８３℃、ＦＡＢ ＭＳ:Ｍ+４７３;
1Ｈ ＮＭＲ:７.２６(１５Ｈ、m、３×Ｐh)、５.６６
(１Ｈ、d、ＣＨ)、５.２３(１Ｈ、m、ＣＨ)、４.４０
(１Ｈ、d、ＣＨ)、２.０３(２Ｈ、s、ＣＨ2)、２.２０
(４Ｈ、m、２×ＣＨ2);13Ｃ ＮＭＲ:１７２.１９(Ｃ
Ｏ)、１５６.１(ＣＯ)、１３９.１７(ＣＯ)、１２７−
１２８(Ｐh)、６６.８８(ＣＨ2)、５９.４８(ＣＨ)、５
５.５８(ＣＨ)、２４.１５(ＣＨ2))を回収した。母液よ
りさらに再結晶して、２番めにジアステレオマーの混合
物(０.４３g、融点１２６−１３０℃を)回収した。石油
エーテル(沸点６０−８０℃)を加えると別の異性体(０.
５４g、融点１２８−１３１℃)、ＦＡＢ ＭＳ:Ｍ ４
７３:Ｈ ＮＭＲ:７.２９(１５Ｈ、m、３Ｐh)、５.５５
(１Ｈ、d、ＣＨ)、５.２３(１Ｈ、m、ＣＨ)、４.４７
(１Ｈ、d、ＣＨ)、２.０４(２Ｈ、s、ＣＨ2)、１.２０
−２.２０(４Ｈ、m、２ＣＨ2);13Ｃ:１７２.７７(Ｃ
Ｏ)、１５６.１３(ＣＯ)、１３９.４８(ＣＯ)、１２６.
９９−１２８.７２(Ｐh)、６６.９０(ＣＨ2)、５９.６
２(ＣＨ)、５５.４８(ＣＨ)、５３.５４(ＣＨ)、４７.
４４(ＣＨ2)、２７.９４(ＣＨ2)、２４.５８(ＣＨ2)を
得た。
【００３９】
(e) Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)ＯＰh
Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＯＨ(０.４７２g、１ミリモル)お
よびＨＯＳu(０.１１５g、１ミリモル)のジメトキシエ
タン(２０ml)の溶液にＤＣＣ(０.２０６g、１ミリモル)
を氷水浴中で冷却しながら加え、次に溶液を室温で３時
間撹拌し、形成したＤＣＵを濾過し、溶液を濃縮乾固
し、油状物を得た(０.５７g)。Ｈ−Ａrg(Ｍtr)−ＯＨ
(０.４２g、１ミリモル)およびＥt3Ｎ(０.１２g、１.１
ミリモル)のＤＭＦ(２５ml)溶液に、Ｚ−Ｄpa−Ｐro−
ＯＳu(０.５７g)のジメトキシエタン(１５ml)の溶液を
冷却しながら加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ(２０ml)およびＭeＯＨ
(１０ml)に溶解した。溶液をpＨ２まで酸性にし、減圧
下ＭeＯＨを除去した。形成した固体を濾過し、乾燥し
てＺ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)ＯＨ(０.７６６g、
９１％)を得た。化合物の構造は1Ｈ ＮＭＲで確認し
た。
よびＨＯＳu(０.１１５g、１ミリモル)のジメトキシエ
タン(２０ml)の溶液にＤＣＣ(０.２０６g、１ミリモル)
を氷水浴中で冷却しながら加え、次に溶液を室温で３時
間撹拌し、形成したＤＣＵを濾過し、溶液を濃縮乾固
し、油状物を得た(０.５７g)。Ｈ−Ａrg(Ｍtr)−ＯＨ
(０.４２g、１ミリモル)およびＥt3Ｎ(０.１２g、１.１
ミリモル)のＤＭＦ(２５ml)溶液に、Ｚ−Ｄpa−Ｐro−
ＯＳu(０.５７g)のジメトキシエタン(１５ml)の溶液を
冷却しながら加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ(２０ml)およびＭeＯＨ
(１０ml)に溶解した。溶液をpＨ２まで酸性にし、減圧
下ＭeＯＨを除去した。形成した固体を濾過し、乾燥し
てＺ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)ＯＨ(０.７６６g、
９１％)を得た。化合物の構造は1Ｈ ＮＭＲで確認し
た。
【００４０】ＦglおよびＮal並びにこれらの対応するジ
−およびトリ−ペプチドを、上記の方法と類似の方法で
合成した。
−およびトリ−ペプチドを、上記の方法と類似の方法で
合成した。
【００４１】２．ペプチド・アミノホスホン酸阻害剤の
合成(図式３参照) (a) ジフェニル−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノペンタンホスホネート
合成(図式３参照) (a) ジフェニル−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノペンタンホスホネート
【００４２】トリフェニル−ホスファイト(９.３g、３
０ミリモル)、n−ヘキサナール(４.５０g、４５ミリモ
ル)、ベンジルカルバメート(４.５３g、３０ミリモ
ル)、氷酢酸(５ml)の混合物を４５分間撹拌した。次に
混合物を８０−８５℃で１時間加熱し、揮発性の副産物
を沸騰水浴中加熱しながら減圧下除去した。油状残留物
をメタノール(４０ml)に溶解し、−１０℃で再結晶して
７.２８g、融点７０−７２℃、収率５２％を得た。構造
はプロトンＮＭＲで確認した。
０ミリモル)、n−ヘキサナール(４.５０g、４５ミリモ
ル)、ベンジルカルバメート(４.５３g、３０ミリモ
ル)、氷酢酸(５ml)の混合物を４５分間撹拌した。次に
混合物を８０−８５℃で１時間加熱し、揮発性の副産物
を沸騰水浴中加熱しながら減圧下除去した。油状残留物
をメタノール(４０ml)に溶解し、−１０℃で再結晶して
７.２８g、融点７０−７２℃、収率５２％を得た。構造
はプロトンＮＭＲで確認した。
【００４３】
(b) ジフェニル−１−アミノペンタンホスホネート
ジフェニル−１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)アミ
ノペンタンホスホネート(０.９３g、２.０ミリモル)を
エタノール(３０ml)に溶解し、酢酸(０.２ml)を加え
た。次に炭素(１００mg)上１０％パラジウムを加え、混
合物を４時間水素化した。触媒を濾過し、エタノール
(５×５ml)で洗浄した。溶媒を除去した後、油状物を得
た。油状物を水で洗浄し、酢酸を除去し、クロロホルム
に溶解し、乾燥し(ＭgＳＯ4)し、濃縮乾固して油状生成
物、０.４５g、収率６８％を得た。構造はプロトンＮＭ
ＲおよびＭＳで確認した。
ノペンタンホスホネート(０.９３g、２.０ミリモル)を
エタノール(３０ml)に溶解し、酢酸(０.２ml)を加え
た。次に炭素(１００mg)上１０％パラジウムを加え、混
合物を４時間水素化した。触媒を濾過し、エタノール
(５×５ml)で洗浄した。溶媒を除去した後、油状物を得
た。油状物を水で洗浄し、酢酸を除去し、クロロホルム
に溶解し、乾燥し(ＭgＳＯ4)し、濃縮乾固して油状生成
物、０.４５g、収率６８％を得た。構造はプロトンＮＭ
ＲおよびＭＳで確認した。
【００４４】
(c) Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)2
Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＯＨ(０.１１g、０.２５ミリモ
ル)をＥt3Ｎ(０.０３５ml)を含有する乾燥クロロホルム
(２ml)に溶解し、−５℃まで冷却した。クロロギ酸エチ
ル(０.０２６ml、０.２７５ミリモル)を加え、混合物を
３０分間−５℃に保った。ジフェニル−１−アミノペン
タン−ホスホネート(８３mg、０.２５ミリモル)のＥt3
Ｎ(０.０２５g、０.２５ミリモル)含有乾燥クロロホル
ム(２ml)溶液を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下除去した。その結果生じた油状物をク
ロマトグラフィー(ＣＨＣl3次に２％ＭeＯＨのＣＨＣl3
溶液)に供し、結晶、１２３mg、収率６３％を得た。構
造はプロトンおよび31Ｐ ＮＭＲで確認した。
ル)をＥt3Ｎ(０.０３５ml)を含有する乾燥クロロホルム
(２ml)に溶解し、−５℃まで冷却した。クロロギ酸エチ
ル(０.０２６ml、０.２７５ミリモル)を加え、混合物を
３０分間−５℃に保った。ジフェニル−１−アミノペン
タン−ホスホネート(８３mg、０.２５ミリモル)のＥt3
Ｎ(０.０２５g、０.２５ミリモル)含有乾燥クロロホル
ム(２ml)溶液を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下除去した。その結果生じた油状物をク
ロマトグラフィー(ＣＨＣl3次に２％ＭeＯＨのＣＨＣl3
溶液)に供し、結晶、１２３mg、収率６３％を得た。構
造はプロトンおよび31Ｐ ＮＭＲで確認した。
【００４５】
(d) Ｈ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)2
Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)2(５０mg、０.０
６３ミリモル)をエタノール(５ml)に溶解し、酢酸(０.
０１ml)を加えた。１０％Ｐd／Ｃ(２５mg)を加え、混合
物を室温で３時間水素化した。触媒を濾過し、減圧下エ
タノールを除去した。その結果生じた油状物を水(５ml)
およびクロロホルム(２０ml)で処理した。クロロホルム
相を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮乾固して結晶４１mg、収率
９１％を得た。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで確認し
た。
６３ミリモル)をエタノール(５ml)に溶解し、酢酸(０.
０１ml)を加えた。１０％Ｐd／Ｃ(２５mg)を加え、混合
物を室温で３時間水素化した。触媒を濾過し、減圧下エ
タノールを除去した。その結果生じた油状物を水(５ml)
およびクロロホルム(２０ml)で処理した。クロロホルム
相を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮乾固して結晶４１mg、収率
９１％を得た。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで確認し
た。
【００４６】
(e) Ｈ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＰglP (ＯＨ)2
Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)2(１００mg、０.
１２７ミリモル)をエタノール(１０ml)に溶解し、酢酸
(０.１ml)を加えた。次に１０％Ｐd／Ｃ(５０mg)を加
え、混合物を室温で３時間水素化した。触媒を濾過し、
ＰtＯ2(１００mg)を加え、混合物を室温で４時間水素化
した。触媒を濾過し、溶媒を除去し、残留物を水２０ml
およびクロロホルム(６０ml)で処理した。有機相を乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮乾固して、結晶６７mを得g、全体の
収率９２％であった。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで
確認した。
１２７ミリモル)をエタノール(１０ml)に溶解し、酢酸
(０.１ml)を加えた。次に１０％Ｐd／Ｃ(５０mg)を加
え、混合物を室温で３時間水素化した。触媒を濾過し、
ＰtＯ2(１００mg)を加え、混合物を室温で４時間水素化
した。触媒を濾過し、溶媒を除去し、残留物を水２０ml
およびクロロホルム(６０ml)で処理した。有機相を乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮乾固して、結晶６７mを得g、全体の
収率９２％であった。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで
確認した。
【００４７】Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)2
この化合物は上記の方法により合成し、収率は７３％で
あった。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲにより確認し
た。
あった。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲにより確認し
た。
【００４８】Ｈ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰglP (ＯＰh)2
この化合物は上記の方法で合成し、収率は９０％であっ
た。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで確認した。
た。構造は1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで確認した。
【００４９】Ｈ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰglP (ＯＨ)2
この化合物は上記の方法により合成し、収率は全体で８
９％であった。構造は 1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで確認し
た。
９％であった。構造は 1Ｈおよび31Ｐ ＮＭＲで確認し
た。
【００５０】(f) ジフェニル−１−(Ｎ−アリル)アミ
ノ−４−ピリジルメチル−ホスホネート ４−ピリジンカルボキシアルデヒド(１.０７g、１０ミ
リモル)およびアリルアミン(０.６１g、１０ミリモル)
のエーテル(３０ml)溶液に、無水炭酸ナトリウム(２.７
６g)を加えた。溶液を室温で１晩撹拌し、次に炭酸ナト
リウムを濾過した。反応混合物にジフェニルホスファイ
ト(２.３４g、１０ミリモル)およびトリエチルアミン
(１.０１g、１０ミリモル)を氷水浴中で冷却しながら加
えた。これを室温で１晩撹拌した。溶媒を除去した後、
油状残留物を得、これをクロマトグラフィー(１:１ 石
油エーテル／酢酸エチル)に供し、油状物２.８５g(６５
％)を得た。
ノ−４−ピリジルメチル−ホスホネート ４−ピリジンカルボキシアルデヒド(１.０７g、１０ミ
リモル)およびアリルアミン(０.６１g、１０ミリモル)
のエーテル(３０ml)溶液に、無水炭酸ナトリウム(２.７
６g)を加えた。溶液を室温で１晩撹拌し、次に炭酸ナト
リウムを濾過した。反応混合物にジフェニルホスファイ
ト(２.３４g、１０ミリモル)およびトリエチルアミン
(１.０１g、１０ミリモル)を氷水浴中で冷却しながら加
えた。これを室温で１晩撹拌した。溶媒を除去した後、
油状残留物を得、これをクロマトグラフィー(１:１ 石
油エーテル／酢酸エチル)に供し、油状物２.８５g(６５
％)を得た。
【００５１】(g) ジフェニル−１−(Ｎ−アリル)アミ
ノ−４−(第３級ブチルオキシカルボニル)ブチル−ホス
ホネート ４−(第３級ブチルオキシカルボニル)アミノ−ブチルア
ルデヒド−ジエチルアセタール(２.９１g、１０ミリモ
ル)を１Ｎ塩酸(１ml)およびＰＰＴＳ(１５０mg)の存在
下、アセトン(２０ml)に溶解した。反応混合物を３時間
環流した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解
し、乾燥(ＭgＳＯ4)した。ＭgＳＯ4を除去した後、溶液
を撹拌し、アリルアミン(０.６１g、１０ミリモル)およ
び無水炭酸ナトリウム(２.７６g)を加えた。反応懸濁液
を室温で１晩撹拌した。次に炭酸ナトリウムを濾過し
た。得られた溶液にジフェニルホスファイト(２.３４
g、１０ミリモル)およびトリエチルアミン(１.０１g、
１０ミリモル)を加えた。これを室温で２日間撹拌し
た。蒸留させた後に得られた残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィー(１:１、石油／酢酸エチル)に供し、黄
色の柔軟な固体２００mg(５％)を得た。
ノ−４−(第３級ブチルオキシカルボニル)ブチル−ホス
ホネート ４−(第３級ブチルオキシカルボニル)アミノ−ブチルア
ルデヒド−ジエチルアセタール(２.９１g、１０ミリモ
ル)を１Ｎ塩酸(１ml)およびＰＰＴＳ(１５０mg)の存在
下、アセトン(２０ml)に溶解した。反応混合物を３時間
環流した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解
し、乾燥(ＭgＳＯ4)した。ＭgＳＯ4を除去した後、溶液
を撹拌し、アリルアミン(０.６１g、１０ミリモル)およ
び無水炭酸ナトリウム(２.７６g)を加えた。反応懸濁液
を室温で１晩撹拌した。次に炭酸ナトリウムを濾過し
た。得られた溶液にジフェニルホスファイト(２.３４
g、１０ミリモル)およびトリエチルアミン(１.０１g、
１０ミリモル)を加えた。これを室温で２日間撹拌し
た。蒸留させた後に得られた残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィー(１:１、石油／酢酸エチル)に供し、黄
色の柔軟な固体２００mg(５％)を得た。
【００５２】(h) ジフェニル−１−アミノ−４−ピリ
ジル−メチル−ホスホネ ート Ｎ−アリル保護した化合物(１.０g、２.３ミリモル)を
エタノール(２５ml)に溶解した。溶液に１０％Ｐd／Ｃ
(３００mg)を加え、２０時間環流した。反応をＨＰＬＣ
で追跡し、保持時間:１０.０分が生成物、１２.０分が
出発物質であった。溶媒を除去した後、クロマトグラフ
ィーに供して、黄色油状の生成物０.５１g(５６％)を得
た。
ジル−メチル−ホスホネ ート Ｎ−アリル保護した化合物(１.０g、２.３ミリモル)を
エタノール(２５ml)に溶解した。溶液に１０％Ｐd／Ｃ
(３００mg)を加え、２０時間環流した。反応をＨＰＬＣ
で追跡し、保持時間:１０.０分が生成物、１２.０分が
出発物質であった。溶媒を除去した後、クロマトグラフ
ィーに供して、黄色油状の生成物０.５１g(５６％)を得
た。
【００５３】反応式５に準じて以下のトリペプチドを合
成した: Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＣpgP (ＯＰh)2:０.３６g(６７％) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＥpgP (ＯＰh)2:０.３１g(８７％) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰygP (ＯＰh)2:０.４１g(３５％) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＤmgP (ＯＰh)2:０.２５g(７０％) Ｚ−Ｄ−β−Ｎal−Ｐro−ＭpgP (ＯＰh)2:５４mg(３２％) Ｈ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＥpgP (ＯＰh)2:１２６mg(７１％) Ｈ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＤmgP (ＯＰh)2:８５mg(５２％)。
成した: Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＣpgP (ＯＰh)2:０.３６g(６７％) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＥpgP (ＯＰh)2:０.３１g(８７％) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰygP (ＯＰh)2:０.４１g(３５％) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＤmgP (ＯＰh)2:０.２５g(７０％) Ｚ−Ｄ−β−Ｎal−Ｐro−ＭpgP (ＯＰh)2:５４mg(３２％) Ｈ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＥpgP (ＯＰh)2:１２６mg(７１％) Ｈ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＤmgP (ＯＰh)2:８５mg(５２％)。
【００５４】略語:
Ｍpg＝メトキシプロピルグリシン
Ｃpg＝４−シアノフェニルグリシン
Ｅpg＝２−エチルプロピルグリシン
Ｐyg＝４−ピリジルグリシン
Ｄmg＝３,３−ジメチルプロピルグリシン
Ｎal＝ナフチルアラニン
ＰＰＴＳ＝ピリジニウム−p−トルエンスルホネート
【００５５】３．ペプチドアミノボロン酸阻害剤の合成
(a) (＋)−ピナンジオール−４−ブロモ−Ｒ−１−ア
ミノブタン−ボロネート塩酸塩 標題化合物をＤ.Ｓ.マッテソンら、オルガノメタリック
ス３巻１２８４−１２８８頁(１９８４年)および欧州特
許出願第２９３８８１Ａ２号に記載されるように製造し
た。
ミノブタン−ボロネート塩酸塩 標題化合物をＤ.Ｓ.マッテソンら、オルガノメタリック
ス３巻１２８４−１２８８頁(１９８４年)および欧州特
許出願第２９３８８１Ａ２号に記載されるように製造し
た。
【００５６】
(b) Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ｉrg−ＯＰin・ＨＣl
Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＯＨ(２３６mg、０.５ミリモル)
のＴＨＦ(５ml)溶液に、トリエチルアミン(７０μl、
０.５ミリモル)の存在下、クロロギ酸イソブチル(６５
μl、０.５ミリモル)を−１５℃で加え、溶液を−１３
℃で１３分間撹拌した。(＋)−ピナンジオール−４−ブ
ロモ−Ｒ−１−アミノブタンボロネート塩酸塩(１８３m
g、０.５ミリモル)のＣＨＣl3(３ml)溶液を加え、続い
てＥt3Ｎ(７０μl、０.５ミリモル)を加えた後、反応混
合物を同温で２時間、次に１０℃以下で２時間撹拌し
た。減圧下ＴＨＦを除去し、残留物を酢酸エチル(５０m
l)に溶解し、これを１％ＮaＨＣＯ3、水、０.２Ｎ Ｈ
Ｃlおよび水で洗浄し、次にＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒
を除去し、油状生成物を定量的に得た。ＨＰＬＣ分析に
より、保持時間２２.８分で１本の大きなピークがあ
り、いくつかの小さなピークを伴うのが示された。
のＴＨＦ(５ml)溶液に、トリエチルアミン(７０μl、
０.５ミリモル)の存在下、クロロギ酸イソブチル(６５
μl、０.５ミリモル)を−１５℃で加え、溶液を−１３
℃で１３分間撹拌した。(＋)−ピナンジオール−４−ブ
ロモ−Ｒ−１−アミノブタンボロネート塩酸塩(１８３m
g、０.５ミリモル)のＣＨＣl3(３ml)溶液を加え、続い
てＥt3Ｎ(７０μl、０.５ミリモル)を加えた後、反応混
合物を同温で２時間、次に１０℃以下で２時間撹拌し
た。減圧下ＴＨＦを除去し、残留物を酢酸エチル(５０m
l)に溶解し、これを１％ＮaＨＣＯ3、水、０.２Ｎ Ｈ
Ｃlおよび水で洗浄し、次にＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒
を除去し、油状生成物を定量的に得た。ＨＰＬＣ分析に
より、保持時間２２.８分で１本の大きなピークがあ
り、いくつかの小さなピークを伴うのが示された。
【００５７】上記化合物(合成した全量の２／５、０.２
ミリモル)のエタノール(１ml)溶液に、アルゴン雰囲気
下、室温でチオ尿素(６１mg、０.８ミリモル)を加え
た。４日間撹拌した後、酢酸エチル(７０ml)を反応混合
物に加え、これを１％ＮaＨＣＯ3、水、０.２Ｎ ＨＣl
そしてまた水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を
除去して得られた残留物をn−ヘキサンで処理し、粉末
状の生成物を得た。エチルエーテルおよびn−ヘキサン
の２:１混合物で、酢酸エチルから再沈澱させ、生成物
(９８.９mg、６０.６％、２段階の総収率)を得た。一般
法で記載した条件下でＲＰ−ＨＰＬＣ分析した場合の保
持時間は１３.５分であった。ジューテリウム置換した
クロロホルムで1Ｈ ＮＭＲ分析すると、分子中にプロ
リン残基が存在するために複合パターンになるが、ピナ
ンジオールに対応する典型的な信号が適切な比率で観察
された。
ミリモル)のエタノール(１ml)溶液に、アルゴン雰囲気
下、室温でチオ尿素(６１mg、０.８ミリモル)を加え
た。４日間撹拌した後、酢酸エチル(７０ml)を反応混合
物に加え、これを１％ＮaＨＣＯ3、水、０.２Ｎ ＨＣl
そしてまた水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を
除去して得られた残留物をn−ヘキサンで処理し、粉末
状の生成物を得た。エチルエーテルおよびn−ヘキサン
の２:１混合物で、酢酸エチルから再沈澱させ、生成物
(９８.９mg、６０.６％、２段階の総収率)を得た。一般
法で記載した条件下でＲＰ−ＨＰＬＣ分析した場合の保
持時間は１３.５分であった。ジューテリウム置換した
クロロホルムで1Ｈ ＮＭＲ分析すると、分子中にプロ
リン残基が存在するために複合パターンになるが、ピナ
ンジオールに対応する典型的な信号が適切な比率で観察
された。
【００５８】４．Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−boroＭbg−ＯＰ
in(反応式４参照) ピナンジオール(ジクロロメチル)ボロネート(１ml、１.
２g、４.６ミリモル)のＴＨＦ(７ml)溶液を隔壁を装着
したフラスコ(１００ml)に入れ、１,１−ジメチルプロ
パン塩化マグネシウム(４.６ml、４.６ミリモル)を０℃
で乾燥注入器から滴下した。
in(反応式４参照) ピナンジオール(ジクロロメチル)ボロネート(１ml、１.
２g、４.６ミリモル)のＴＨＦ(７ml)溶液を隔壁を装着
したフラスコ(１００ml)に入れ、１,１−ジメチルプロ
パン塩化マグネシウム(４.６ml、４.６ミリモル)を０℃
で乾燥注入器から滴下した。
【００５９】反応混合物を窒素下、室温で撹拌した。７
時間後ＴＬＣにより主に１個のスポット[Ｒf＝０.８
２、クロロホルム:石油エーテル(１:１)]を示した。溶
媒を除去し、残留物をエーテルに溶解し(５０ml)、水
(２×１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)濾過した。
時間後ＴＬＣにより主に１個のスポット[Ｒf＝０.８
２、クロロホルム:石油エーテル(１:１)]を示した。溶
媒を除去し、残留物をエーテルに溶解し(５０ml)、水
(２×１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)濾過した。
【００６０】エーテルを除去し、粗生成物をシリカゲル
のカラムで精製し、ヘキサンおよび１０％クロロホルム
で溶出し、淡黄色油状のα−クロロボロン酸エステルを
得た(０.５５g、収率４０％)。
のカラムで精製し、ヘキサンおよび１０％クロロホルム
で溶出し、淡黄色油状のα−クロロボロン酸エステルを
得た(０.５５g、収率４０％)。
【００６１】上記化合物(０.５５g、１.８ミリモル)の
ＴＨＦ(５ml)溶液を−７８℃で二重末端針を介してリチ
ウムビス(トリメチル−シリル)アミド(１.８ml、１.８
ミリモル)のＴＨＦ(５ml)溶液に窒素下で加えた。反応
混合物を一晩２０℃に保ち、次に溶媒を除去した。粗生
成物を石油エーテル(４０−６０℃)(２５ml)に溶解して
無機塩(ＬiＣl)を沈澱させた。反応混合物を濾過し、−
７８℃まで冷却し、乾燥希ＨＣl１Ｍ(３当量、５.４m
l、５.４ミリモル)を加えた。フラスコを一晩冷蔵庫内
に置いた。翌朝、反応混合物を濾過し、塩酸塩(０.４１
g、１.２９ミリモル、収率７２％)を白色固体として単
離した。
ＴＨＦ(５ml)溶液を−７８℃で二重末端針を介してリチ
ウムビス(トリメチル−シリル)アミド(１.８ml、１.８
ミリモル)のＴＨＦ(５ml)溶液に窒素下で加えた。反応
混合物を一晩２０℃に保ち、次に溶媒を除去した。粗生
成物を石油エーテル(４０−６０℃)(２５ml)に溶解して
無機塩(ＬiＣl)を沈澱させた。反応混合物を濾過し、−
７８℃まで冷却し、乾燥希ＨＣl１Ｍ(３当量、５.４m
l、５.４ミリモル)を加えた。フラスコを一晩冷蔵庫内
に置いた。翌朝、反応混合物を濾過し、塩酸塩(０.４１
g、１.２９ミリモル、収率７２％)を白色固体として単
離した。
【００６２】Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ(０.４５g、１.
１ミリモル)をＴＨＦ(７ml)に溶解し、当量のＮ−メチ
ルモルホリン(０.１１g、１.１ミリモル)を加えた。溶
液を−２０℃まで冷却し、１当量のイソブチルクロロホ
ルメート(０.１４９g、１.１ミリモル)を滴下した。１
０分後、上記アミノ塩酸塩(０.３４８g、１.１ミリモ
ル)のＴＨＦ(７ml)溶液を窒素下に移し、トリエチルア
ミン(０.１１g、１.１ミリモル)を反応混合物に加え
た。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、続いて室温
で２時間撹拌した。不溶物を濾過して除去し、次に溶媒
を蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチル(３０ml)に溶
解した。有機相を０.２Ｎ塩酸(１０ml)５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、塩化ナトリウム飽和溶液および水で洗
浄した。有機相を次に無水ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し溶
媒を蒸発させて白色固体を得、これをシリカゲルカラム
で精製し、軽油で溶出して望ましい生成物(０.５９g、
８１％)を得た。構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳで確認し
た。
１ミリモル)をＴＨＦ(７ml)に溶解し、当量のＮ−メチ
ルモルホリン(０.１１g、１.１ミリモル)を加えた。溶
液を−２０℃まで冷却し、１当量のイソブチルクロロホ
ルメート(０.１４９g、１.１ミリモル)を滴下した。１
０分後、上記アミノ塩酸塩(０.３４８g、１.１ミリモ
ル)のＴＨＦ(７ml)溶液を窒素下に移し、トリエチルア
ミン(０.１１g、１.１ミリモル)を反応混合物に加え
た。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、続いて室温
で２時間撹拌した。不溶物を濾過して除去し、次に溶媒
を蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチル(３０ml)に溶
解した。有機相を０.２Ｎ塩酸(１０ml)５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、塩化ナトリウム飽和溶液および水で洗
浄した。有機相を次に無水ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し溶
媒を蒸発させて白色固体を得、これをシリカゲルカラム
で精製し、軽油で溶出して望ましい生成物(０.５９g、
８１％)を得た。構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳで確認し
た。
【００６３】５．α−ブロモボロン酸エステルの製造
(反応式６参照) 全ての反応には、ホウ素を含めて精製した無水試薬を用
いた。反応はガラス管を通ってシリンダーから直接出る
アルゴンまたは窒素下で実施した。環流冷却器の装備し
た２５０mlの反応フラスコ中に１−ブロモ−１−プロペ
ン(３.６３g、３０ミリモル)を入れた。次にジブロモ−
ボラン−メチルスルフィド複合体のジクロロメタン溶液
(６０ml、６０ミリモル)を反応フラスコに滴下し、混合
物を窒素下で５時間環流した。溶媒を除去し、反応混合
物を水で洗浄し、乾燥した(ＭgＳＯ4)。隔壁を装備し窒
素でフラッシュした乾燥丸底フラスコ(１００ml)にブロ
モボロン酸(０.５g、３ミリモル)およびピナンジオール
(０.５２g、３ミリモル)、磁気回転子並びに乾燥エーテ
ル(２０ml)を入れた。反応混合物を、固体が溶解するま
で２時間撹拌し、有機相を水(１０ml)で洗浄し、分離
し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過した。粗生成物をシリカゲ
ルカラム(２３０−４００メッシュ)で精製し、クロロホ
ルムで溶出した(生成物が薄い赤色の環の前に溶出し
た)。最初の分画(１００ml)を回収し、溶媒を蒸発させ
て、無色の液体であるα−ブロモ−ボロン酸エステル
(０.８g、８８.６％)を得た。
(反応式６参照) 全ての反応には、ホウ素を含めて精製した無水試薬を用
いた。反応はガラス管を通ってシリンダーから直接出る
アルゴンまたは窒素下で実施した。環流冷却器の装備し
た２５０mlの反応フラスコ中に１−ブロモ−１−プロペ
ン(３.６３g、３０ミリモル)を入れた。次にジブロモ−
ボラン−メチルスルフィド複合体のジクロロメタン溶液
(６０ml、６０ミリモル)を反応フラスコに滴下し、混合
物を窒素下で５時間環流した。溶媒を除去し、反応混合
物を水で洗浄し、乾燥した(ＭgＳＯ4)。隔壁を装備し窒
素でフラッシュした乾燥丸底フラスコ(１００ml)にブロ
モボロン酸(０.５g、３ミリモル)およびピナンジオール
(０.５２g、３ミリモル)、磁気回転子並びに乾燥エーテ
ル(２０ml)を入れた。反応混合物を、固体が溶解するま
で２時間撹拌し、有機相を水(１０ml)で洗浄し、分離
し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過した。粗生成物をシリカゲ
ルカラム(２３０−４００メッシュ)で精製し、クロロホ
ルムで溶出した(生成物が薄い赤色の環の前に溶出し
た)。最初の分画(１００ml)を回収し、溶媒を蒸発させ
て、無色の液体であるα−ブロモ−ボロン酸エステル
(０.８g、８８.６％)を得た。
【００６４】６．イソステリック・ケトメチレン阻害剤
の合成(反応式２参照) (a) Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−ＧlyＯ
Ｍe(改変ダルキン−ウェスト反応) Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−ＯＨ(０.１２６
g、０.１５ミリモル)をモノメチルコハク酸無水物(０.
２５９g、１.０ミリモル)に加えた。Ｅt3Ｎ(０.０４２m
l、０.３０ミリモル)、ＤＭＡＰ(１.８mg、０.０１５ミ
リモル)およびピリジン(０.１２ml)を加え、反応フラス
コに環流冷却器を装着し、反応物を４５−５０℃に加熱
した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮaＨＣＯ3(５
％、５ml)を加え、さらに３０分間撹拌を続けた。生成
物を酢酸エチルで抽出し、ＡcＯＨ(０.１Ｎ)およびブリ
ンで洗浄した。有機相を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、濃
縮乾固して油状残留物を得、これをシリカゲル(グレー
ド９３８５、５０g)のクロマトグラフィーに供した。Ｃ
ＨＣl3:ＣＨ3ＯＨ、９８:２で溶出し、溶媒を除去する
と、褐色油状の生成物(０.１３４g、９８％)を得た。構
造は1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨz)およびＦＡＢ質量分析に
より、Ｂoc−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−ＧlyＯＭe
であると確認した。
の合成(反応式２参照) (a) Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−ＧlyＯ
Ｍe(改変ダルキン−ウェスト反応) Ｂoc−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−ＯＨ(０.１２６
g、０.１５ミリモル)をモノメチルコハク酸無水物(０.
２５９g、１.０ミリモル)に加えた。Ｅt3Ｎ(０.０４２m
l、０.３０ミリモル)、ＤＭＡＰ(１.８mg、０.０１５ミ
リモル)およびピリジン(０.１２ml)を加え、反応フラス
コに環流冷却器を装着し、反応物を４５−５０℃に加熱
した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮaＨＣＯ3(５
％、５ml)を加え、さらに３０分間撹拌を続けた。生成
物を酢酸エチルで抽出し、ＡcＯＨ(０.１Ｎ)およびブリ
ンで洗浄した。有機相を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、濃
縮乾固して油状残留物を得、これをシリカゲル(グレー
ド９３８５、５０g)のクロマトグラフィーに供した。Ｃ
ＨＣl3:ＣＨ3ＯＨ、９８:２で溶出し、溶媒を除去する
と、褐色油状の生成物(０.１３４g、９８％)を得た。構
造は1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨz)およびＦＡＢ質量分析に
より、Ｂoc−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−ＧlyＯＭe
であると確認した。
【００６５】(b) Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−
Ｋ−Ｇly−pip Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−ＯＭe
(０.１g、０.１ミリモル)のＭeＯＨ(１０ml)溶液を０℃
まで冷却し、ＮaＯＨ(１Ｎ、０.２２ml、０.２２ミリモ
ル)を室温で２.５時間撹拌しながら加えた。溶液をpＨ
７まで中性にし、減圧下でＭeＯＨを除去した。水溶液
を酸性(pＨ２)にし、酢酸エチルで抽出し乾燥した(Ｎa2
ＳＯ4)。減圧下溶媒を除去し、油状物を得た。この油状
物およびＨＯＳu(１２mg、０.１ミリモル)のジメトキシ
エタン(２０ml)溶液に、冷却しながらＤＣＣ(２１mg、
０.１ミリモル)を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌
し、ピペリジン(１７mg、０.２ミリモル)を冷却しなが
ら溶液に加え、溶液を室温でさらに３時間撹拌した。溶
液を濃縮乾固し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーで精製し(ＭeＯＨ:ＣＨＣl3、９２:２)、Ｚ−Ｄ−
Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−pip(７８mg、８１
％)を得た。生成物の構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＦＡＢ質
量分析により確認した。
Ｋ−Ｇly−pip Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−ＯＭe
(０.１g、０.１ミリモル)のＭeＯＨ(１０ml)溶液を０℃
まで冷却し、ＮaＯＨ(１Ｎ、０.２２ml、０.２２ミリモ
ル)を室温で２.５時間撹拌しながら加えた。溶液をpＨ
７まで中性にし、減圧下でＭeＯＨを除去した。水溶液
を酸性(pＨ２)にし、酢酸エチルで抽出し乾燥した(Ｎa2
ＳＯ4)。減圧下溶媒を除去し、油状物を得た。この油状
物およびＨＯＳu(１２mg、０.１ミリモル)のジメトキシ
エタン(２０ml)溶液に、冷却しながらＤＣＣ(２１mg、
０.１ミリモル)を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌
し、ピペリジン(１７mg、０.２ミリモル)を冷却しなが
ら溶液に加え、溶液を室温でさらに３時間撹拌した。溶
液を濃縮乾固し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーで精製し(ＭeＯＨ:ＣＨＣl3、９２:２)、Ｚ−Ｄ−
Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−pip(７８mg、８１
％)を得た。生成物の構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＦＡＢ質
量分析により確認した。
【００６６】別の実験で、上記の方法によりＬ−異性
体、Ｚ−Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−pip
を合成し、収率は５５％であった。
体、Ｚ−Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−pip
を合成し、収率は５５％であった。
【００６７】(c) Ｈ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｋ−Ｇl
y−pip・２ＴＦＡ Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgＭtr−Ｋ−Ｇly−pip(５２m
g、０.０５３ミリモル)をＴＦＡ０.９mlおよびチオアニ
ソール０.１mlに室温で溶解した。４時間撹拌した後、
ＴＦＡを減圧下除去し、残留物をエーテルで粉砕した。
結晶を回収し、エーテルで洗浄した(Ｍtr脱保護生成物
５１mg)。次に結晶をメタノール５mlに溶解し、１０％
Ｐd／Ｃの２１mgを加えた。室温で２０時間水素化した
後、触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させた。残留物
をエーテルで粉砕し、白色結晶を得た。３４mg(７５
％)、融点１４６−１５１℃(崩壊)。ＨＰＬＣにより、
ＤおよびＬ−Ａrgを含有する２形態から、２本の同等の
大きなピークが示された。構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＦ
ＡＢ質量分析により確認した。別の実験でＺ−Ｄpa−Ｐ
ro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−pipのＬ異性体を脱保護
し、Ｈ−Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｋ−Ｇly−pip・２Ｔ
ＦＡを収率４３％で得た。
y−pip・２ＴＦＡ Ｚ−Ｄ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgＭtr−Ｋ−Ｇly−pip(５２m
g、０.０５３ミリモル)をＴＦＡ０.９mlおよびチオアニ
ソール０.１mlに室温で溶解した。４時間撹拌した後、
ＴＦＡを減圧下除去し、残留物をエーテルで粉砕した。
結晶を回収し、エーテルで洗浄した(Ｍtr脱保護生成物
５１mg)。次に結晶をメタノール５mlに溶解し、１０％
Ｐd／Ｃの２１mgを加えた。室温で２０時間水素化した
後、触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させた。残留物
をエーテルで粉砕し、白色結晶を得た。３４mg(７５
％)、融点１４６−１５１℃(崩壊)。ＨＰＬＣにより、
ＤおよびＬ−Ａrgを含有する２形態から、２本の同等の
大きなピークが示された。構造を1Ｈ ＮＭＲおよびＦ
ＡＢ質量分析により確認した。別の実験でＺ−Ｄpa−Ｐ
ro−Ａrg(Ｍtr)−Ｋ−Ｇly−pipのＬ異性体を脱保護
し、Ｈ−Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｋ−Ｇly−pip・２Ｔ
ＦＡを収率４３％で得た。
【００６８】７．ペプチドアルデヒドの合成(反応式８
参照) (a) Ｚ(ＮＯ2)Ａrg−ＮＣＨ3(ＯＣＨ3) Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(１.４５
g、１４.９ミリモル)をＤＭＦ１０mlに溶解し、溶液を
０℃に保った。ジイソプロピルエチルアミン(１.９２
g、１４.９ミリモル)を最初に加え、次にＺ−(ＮＯ2)Ａ
rgのＤＭＦ１０ml溶液、ＨＯＢＴ(１.９２g、１４.９ミ
リモル)およびＷＳＣ・ＨＣl(２.９９g、１５.６ミリモ
ル)を加えた。０℃で５時間反応させた後、室温で１晩
放置した。溶媒を減圧下除去し、ＥtＯＡc１００mlおよ
びＨ2Ｏ２５mlを加えた。有機相をエーテルで希釈し、
Ｎa2ＣＯ3(０.５Ｍ)、Ｈ2Ｏ、Ｈ2ＳＯ4(０.１Ｍ)および
Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで乾燥し、溶媒を除去して生成物
３.６６gを得た。水溶液を組み合わせて抽出し、上記と
同じ方法で処理してさらに１.６９g得た。全部で５.３
５g(９５％)をセファデックスＬＨ−２０のクロマトグ
ラフィーに供し、９５％エタノールを用いた。類似の生
成物(Ｓ1およびＳ2のＴＬＣ)を４.６０g(８２％)生成
し、ＮＭＲで構造を確認した。
参照) (a) Ｚ(ＮＯ2)Ａrg−ＮＣＨ3(ＯＣＨ3) Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(１.４５
g、１４.９ミリモル)をＤＭＦ１０mlに溶解し、溶液を
０℃に保った。ジイソプロピルエチルアミン(１.９２
g、１４.９ミリモル)を最初に加え、次にＺ−(ＮＯ2)Ａ
rgのＤＭＦ１０ml溶液、ＨＯＢＴ(１.９２g、１４.９ミ
リモル)およびＷＳＣ・ＨＣl(２.９９g、１５.６ミリモ
ル)を加えた。０℃で５時間反応させた後、室温で１晩
放置した。溶媒を減圧下除去し、ＥtＯＡc１００mlおよ
びＨ2Ｏ２５mlを加えた。有機相をエーテルで希釈し、
Ｎa2ＣＯ3(０.５Ｍ)、Ｈ2Ｏ、Ｈ2ＳＯ4(０.１Ｍ)および
Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで乾燥し、溶媒を除去して生成物
３.６６gを得た。水溶液を組み合わせて抽出し、上記と
同じ方法で処理してさらに１.６９g得た。全部で５.３
５g(９５％)をセファデックスＬＨ−２０のクロマトグ
ラフィーに供し、９５％エタノールを用いた。類似の生
成物(Ｓ1およびＳ2のＴＬＣ)を４.６０g(８２％)生成
し、ＮＭＲで構造を確認した。
【００６９】(b) Ａrg(ＮＯ2)−ＮＣＨ3(ＯＣＨ3)・Ｈ
Ｂr 上記化合物を常法により室温で４５分間、ＨＢr／ＨＯ
Ａc中で脱保護した。生成物はＳ3、Ｓ4およびＳ5のＴＬ
Ｃより類似体であった。
Ｂr 上記化合物を常法により室温で４５分間、ＨＢr／ＨＯ
Ａc中で脱保護した。生成物はＳ3、Ｓ4およびＳ5のＴＬ
Ｃより類似体であった。
【００７０】(c) Ｂoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg(Ｎ
Ｏ2)−ＮＣＨ3(ＯＣＨ3) Ａrg(ＮＯ2)−ＮＣＨ3(ＯＣＨ3)・ＨＢr(４.９g、１３
ミリモル)をＤＭＦに溶解し、溶液を−５℃まで冷却
し、Ｅt3Ｎをアルカリ性反応物に加えた。Ｂoc−ＤＬ−
Ｄpa−Ｐro−ＯＨ(５.５g、１２.５ミリモル)、ＨＯＢ
Ｔ(１.７g、１２.５ミリモル)およびＷＳＣ(２.８g、１
４.５ミリモル)を加え、反応混合物を−５℃で２時間撹
拌し、次に室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発さ
せ、ＥtＯＡcおよびＨ2Ｏを加え、有機相を分離し、０.
５Ｍ ＮaＨＣＯ3(３×３０ml)、ＮaＣl溶液(４×２０m
l)で抽出し、乾燥し(ＮaＳＯ4)、溶媒を除去した。収量
は８.３g(９７％)でＴＬＣ(Ｓ2)により１個のスポット
が示された。化合物の予期される構造はＮＭＲで確認し
た。
Ｏ2)−ＮＣＨ3(ＯＣＨ3) Ａrg(ＮＯ2)−ＮＣＨ3(ＯＣＨ3)・ＨＢr(４.９g、１３
ミリモル)をＤＭＦに溶解し、溶液を−５℃まで冷却
し、Ｅt3Ｎをアルカリ性反応物に加えた。Ｂoc−ＤＬ−
Ｄpa−Ｐro−ＯＨ(５.５g、１２.５ミリモル)、ＨＯＢ
Ｔ(１.７g、１２.５ミリモル)およびＷＳＣ(２.８g、１
４.５ミリモル)を加え、反応混合物を−５℃で２時間撹
拌し、次に室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発さ
せ、ＥtＯＡcおよびＨ2Ｏを加え、有機相を分離し、０.
５Ｍ ＮaＨＣＯ3(３×３０ml)、ＮaＣl溶液(４×２０m
l)で抽出し、乾燥し(ＮaＳＯ4)、溶媒を除去した。収量
は８.３g(９７％)でＴＬＣ(Ｓ2)により１個のスポット
が示された。化合物の予期される構造はＮＭＲで確認し
た。
【００７１】(d) Ｂoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｎ
ＣＨ3(ＯＣＨ3)・ＨＣl 上記化合物(２.３３g、３.４ミリモル)をＭeＯＨ２４０
mlおよびＨＣl(１Ｍ)３.６mlに溶解した。触媒、１０％
Ｐd／Ｃ(０.６g)を加え、室温で２０時間水素化した。
触媒を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留した固体
２.３gは出発物質をいくらか含有し、これをセファデッ
クスＱＡＥ+Ｃｌ-のイオン交換クロマトグラフィーによ
り、５０％ＥtＯＨを用いて除去した。収量１.７４g(７
６％)。ＴＬＣ(Ｓ2およびＳ3)で単一のスポットを示し
た。
ＣＨ3(ＯＣＨ3)・ＨＣl 上記化合物(２.３３g、３.４ミリモル)をＭeＯＨ２４０
mlおよびＨＣl(１Ｍ)３.６mlに溶解した。触媒、１０％
Ｐd／Ｃ(０.６g)を加え、室温で２０時間水素化した。
触媒を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留した固体
２.３gは出発物質をいくらか含有し、これをセファデッ
クスＱＡＥ+Ｃｌ-のイオン交換クロマトグラフィーによ
り、５０％ＥtＯＨを用いて除去した。収量１.７４g(７
６％)。ＴＬＣ(Ｓ2およびＳ3)で単一のスポットを示し
た。
【００７２】(e) Ｂoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−Ｈ
・ＨＣl 上記化合物(０.５g、０.７４ミリモル)を乾燥(分子ふる
い、４Ａ)ＴＨＦ４０mlに溶解し、溶液を−４０℃に冷
却し、ＤＩＢＡＨ(１Ｍトルエン溶液、３.２ミリモル)
３.２mlをアルゴン雰囲気下撹拌しながら滴下した。３
時間後、０.２５Ｍクエン酸１２.８mlを加えた。アルミ
ニウム塩を遠心にかけ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ(４:１)で数回洗
浄した。組み合わせた液体相からＴＨＦを減圧下除去
し、生成物をＥtＯＡcで抽出した。溶媒を除去し、生成
物を２０％ＨＯＡc１５mlに溶解し、セファデックスＧ
１５のクロマトグラフィーに供し、溶出液として２０％
ＨＯＡcを用いた。収量１７２mg(３８％)。この化合物
はＴＬＣ(Ｓ2およびＳ3)で二重のスポットを示すが、こ
れは恐らくＤ−およびＬ−Ｄpaの２異性体を各々示して
いるのであろう。ＮＭＲおよびＭＳにより、予期される
構造と合致した。
・ＨＣl 上記化合物(０.５g、０.７４ミリモル)を乾燥(分子ふる
い、４Ａ)ＴＨＦ４０mlに溶解し、溶液を−４０℃に冷
却し、ＤＩＢＡＨ(１Ｍトルエン溶液、３.２ミリモル)
３.２mlをアルゴン雰囲気下撹拌しながら滴下した。３
時間後、０.２５Ｍクエン酸１２.８mlを加えた。アルミ
ニウム塩を遠心にかけ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ(４:１)で数回洗
浄した。組み合わせた液体相からＴＨＦを減圧下除去
し、生成物をＥtＯＡcで抽出した。溶媒を除去し、生成
物を２０％ＨＯＡc１５mlに溶解し、セファデックスＧ
１５のクロマトグラフィーに供し、溶出液として２０％
ＨＯＡcを用いた。収量１７２mg(３８％)。この化合物
はＴＬＣ(Ｓ2およびＳ3)で二重のスポットを示すが、こ
れは恐らくＤ−およびＬ−Ｄpaの２異性体を各々示して
いるのであろう。ＮＭＲおよびＭＳにより、予期される
構造と合致した。
【００７３】８．Ｂoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgＣＮ
・ＨＣlの合成 (a) Ｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−ＮＨ2・ＨＣl Ａrg−ＮＨ2・２ＨＣlおよびＢoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro
ＯＨをＨＯＢＴおよびＤＣＣのＤＭＦ溶液を用いて通常
の方法で結合させた。 (b) Ｂoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgＣＮ・ＨＣl 上記トリペプチドアミド(０.５０g、０.７９ミリモル)
および塩化トシル(０.５０g、２.５５ミリモル)を室温
でピリジン２mlに溶解し、２４時間撹拌した。ピリジン
を減圧下蒸発させ、次いでピリジン５mlおよび水０.５m
lを加え、２時間撹拌し続けた。減圧下で蒸発させた
後、残留物を少量の水で粉砕し、ＥtＯＡcに溶解し、乾
燥し(Ｎa2ＳＯ4)、セファデックスＱＡＥ+Ｃl-のクロマ
トグラフィーに供した。生成物を含有する分画を蒸発さ
せ、１０％ＨＯＡcに溶解して凍結乾燥した。収量:０.
３３g(６８％)。[α]Ｄ22°＝−１４４(Ｃ＝０.５、５
０％ＨＯＡc)。構造は1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析で確
認した。
・ＨＣlの合成 (a) Ｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−Ａrg−ＮＨ2・ＨＣl Ａrg−ＮＨ2・２ＨＣlおよびＢoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro
ＯＨをＨＯＢＴおよびＤＣＣのＤＭＦ溶液を用いて通常
の方法で結合させた。 (b) Ｂoc−Ｄ,Ｌ−Ｄpa−Ｐro−ＡrgＣＮ・ＨＣl 上記トリペプチドアミド(０.５０g、０.７９ミリモル)
および塩化トシル(０.５０g、２.５５ミリモル)を室温
でピリジン２mlに溶解し、２４時間撹拌した。ピリジン
を減圧下蒸発させ、次いでピリジン５mlおよび水０.５m
lを加え、２時間撹拌し続けた。減圧下で蒸発させた
後、残留物を少量の水で粉砕し、ＥtＯＡcに溶解し、乾
燥し(Ｎa2ＳＯ4)、セファデックスＱＡＥ+Ｃl-のクロマ
トグラフィーに供した。生成物を含有する分画を蒸発さ
せ、１０％ＨＯＡcに溶解して凍結乾燥した。収量:０.
３３g(６８％)。[α]Ｄ22°＝−１４４(Ｃ＝０.５、５
０％ＨＯＡc)。構造は1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析で確
認した。
【００７４】９．Ｄbaの合成
(a) Ｎ−ホルミル−Ｎ,α,β−トリベンジルアラニン
・シクロヘキシルアミドの製造 Ｂzl−ＮＨ2２８８μl(２.６４ミリモル)およびベンジ
ル−フェネチルケトン５９２mg(２.６４ミリモル)を室
温でＭeＯＨ(５ml)に溶解し、溶液を一晩撹拌した。混
合物にギ酸９９.６μl(２.６４ミリモル)およびシクロ
ヘキシルイソシアニド２９８μl(２.４ミリモル)を室温
で加え、これを室温で２週間反応させた。ＭeＯＨ中の
不溶物を濾過により回収し、ＭeＯＨ、エーテル、次い
でn−ヘキサンで洗浄した。粗生成物をＣＨＣl3から、
エーテルおよびヘキサンの２:１混合物で再結晶した。
収量５４０mg(４８.２％)、ＮＭＲ(ＣＤＣl3);δ＝０.
８−１.８シクロヘキシル(１１Ｈ)、δ＝２.１−４.７
５ＣＨ2(８Ｈ)、δ＝５.４５−５.５５ＮＨ(１Ｈ)、δ
＝７.０−７.４フェニル(１５Ｈ)、δ＝８.２５(主要)
および８.４(小さい)ホルミル(１Ｈ)。 (b) Ｂzl−Ｄbaの製造 完全に保護したＤba４００mg(０.８５ミリモル)をＴＦ
Ａ２.５mlおよび１１ＮＨＣl３mlに溶解し、溶液を水冷
濃縮器で１４５℃に保ち、２０時間撹拌した。ＴＦＡを
除去した後、溶液のpＨを、１０Ｎ ＮaＯＨの添加によ
り約７に調整した。さらにエーテルを加えて粉末を得、
これを回収しエーテルで洗浄した。収量１２４mg(４０.
４％)。
・シクロヘキシルアミドの製造 Ｂzl−ＮＨ2２８８μl(２.６４ミリモル)およびベンジ
ル−フェネチルケトン５９２mg(２.６４ミリモル)を室
温でＭeＯＨ(５ml)に溶解し、溶液を一晩撹拌した。混
合物にギ酸９９.６μl(２.６４ミリモル)およびシクロ
ヘキシルイソシアニド２９８μl(２.４ミリモル)を室温
で加え、これを室温で２週間反応させた。ＭeＯＨ中の
不溶物を濾過により回収し、ＭeＯＨ、エーテル、次い
でn−ヘキサンで洗浄した。粗生成物をＣＨＣl3から、
エーテルおよびヘキサンの２:１混合物で再結晶した。
収量５４０mg(４８.２％)、ＮＭＲ(ＣＤＣl3);δ＝０.
８−１.８シクロヘキシル(１１Ｈ)、δ＝２.１−４.７
５ＣＨ2(８Ｈ)、δ＝５.４５−５.５５ＮＨ(１Ｈ)、δ
＝７.０−７.４フェニル(１５Ｈ)、δ＝８.２５(主要)
および８.４(小さい)ホルミル(１Ｈ)。 (b) Ｂzl−Ｄbaの製造 完全に保護したＤba４００mg(０.８５ミリモル)をＴＦ
Ａ２.５mlおよび１１ＮＨＣl３mlに溶解し、溶液を水冷
濃縮器で１４５℃に保ち、２０時間撹拌した。ＴＦＡを
除去した後、溶液のpＨを、１０Ｎ ＮaＯＨの添加によ
り約７に調整した。さらにエーテルを加えて粉末を得、
これを回収しエーテルで洗浄した。収量１２４mg(４０.
４％)。
【００７５】１０．Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ｐgl−Ｈの合
成 (a) Ｐgl ストレッカー*合成により、ヘキサナールを用いてペン
チルグリシンを得、収率は３１.６％であった(*ボーゲ
ル、テキストブック・オブ・プラクティカル・オルガニ
ック・ケミストリー)。
成 (a) Ｐgl ストレッカー*合成により、ヘキサナールを用いてペン
チルグリシンを得、収率は３１.６％であった(*ボーゲ
ル、テキストブック・オブ・プラクティカル・オルガニ
ック・ケミストリー)。
【００７６】(b) Ｚ−Ｐgl
ペンチルグリシン(０.５g、３.５ミリモル)の水(４ml)
およびＴＨＦ(４ml)混合物の０.５Ｍ溶液をトリエチル
アミン(０.６４ml、１.２２当量)の存在下、室温でＺ−
ＯＳu(０.９６３g、３.８６ミリモル)に加え、溶液は１
５分後に透明になった。２時間後のＴＬＣで出発物質が
いくらか認められたので、トリエチルアミン(０.２ml)
の別の分画およびＺ−ＯＳu(２００mg)を加えた。さら
に２時間後のＴＬＣでは出発物質は認められなかったの
で、溶液を水(５０ml)に注ぎ、ＣＨＣl3(５０ml)で抽出
した。有機相をＨＣl(１Ｍ、２０ml)で洗浄し、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濃縮して粘着性固体のＺ−Ｐgl(１.１８g)
を得、これを再結晶(ＤＣＭ／石油エーテル、沸点６０
−８０℃)して、白色の結晶状の固体(０.８g)を得た。
構造を1Ｈ ＮＭＲで確認した。
およびＴＨＦ(４ml)混合物の０.５Ｍ溶液をトリエチル
アミン(０.６４ml、１.２２当量)の存在下、室温でＺ−
ＯＳu(０.９６３g、３.８６ミリモル)に加え、溶液は１
５分後に透明になった。２時間後のＴＬＣで出発物質が
いくらか認められたので、トリエチルアミン(０.２ml)
の別の分画およびＺ−ＯＳu(２００mg)を加えた。さら
に２時間後のＴＬＣでは出発物質は認められなかったの
で、溶液を水(５０ml)に注ぎ、ＣＨＣl3(５０ml)で抽出
した。有機相をＨＣl(１Ｍ、２０ml)で洗浄し、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濃縮して粘着性固体のＺ−Ｐgl(１.１８g)
を得、これを再結晶(ＤＣＭ／石油エーテル、沸点６０
−８０℃)して、白色の結晶状の固体(０.８g)を得た。
構造を1Ｈ ＮＭＲで確認した。
【００７７】(c) Ｚ−Ｐgl−ＮＭe(ＯＭe)
ヒドロキシルアミン(１８４mg、１.０５当量)の溶液に
ＤＩＰＥＡ(０.３３ml、１.０５当量)を加え、５分後に
Ｚ−Ｐgl(０.５g、１.８０ミリモル)の溶液、次いでＨ
ＯＢＴ(０.２４２mg、１当量)を加えた。溶液を−１５
℃に冷却し、ＷＳＣＩ・ＨＣl(０.３７８mg、１.１当
量)の溶液を加えた。溶液を３０分間−１５℃を維持
し、次に室温まで加温し、酢酸の添加により〜pＨ４に
調整した。１６時間後のＴＬＣでは出発物質がほとんど
認められなかったので、溶液をＮaＨＣＯ3(１００ml)に
注ぎ、Ｅt2Ｏ(５０ml)で抽出した。Ｅt2Ｏ相をＮaＣl
(２０ml)で洗浄した。水相をＥt2Ｏで洗浄し、有機相を
組み合わせ、次に濃縮してＺ−ＰglＮＭe(ＯＭe)(３２
４mg)を得た。構造を1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析で確認
した。
ＤＩＰＥＡ(０.３３ml、１.０５当量)を加え、５分後に
Ｚ−Ｐgl(０.５g、１.８０ミリモル)の溶液、次いでＨ
ＯＢＴ(０.２４２mg、１当量)を加えた。溶液を−１５
℃に冷却し、ＷＳＣＩ・ＨＣl(０.３７８mg、１.１当
量)の溶液を加えた。溶液を３０分間−１５℃を維持
し、次に室温まで加温し、酢酸の添加により〜pＨ４に
調整した。１６時間後のＴＬＣでは出発物質がほとんど
認められなかったので、溶液をＮaＨＣＯ3(１００ml)に
注ぎ、Ｅt2Ｏ(５０ml)で抽出した。Ｅt2Ｏ相をＮaＣl
(２０ml)で洗浄した。水相をＥt2Ｏで洗浄し、有機相を
組み合わせ、次に濃縮してＺ−ＰglＮＭe(ＯＭe)(３２
４mg)を得た。構造を1Ｈ ＮＭＲおよび質量分析で確認
した。
【００７８】(d) ＰglＮＭe(ＯＭe)
Ｚ−ＰglＮＭe(ＯＭe)(３２４mg)のＭeＯＨ(１０ml)溶
液を真空状態下におき、次いでアルゴン下においた。パ
ージングを２回繰り返したが、３回めにＰd／Ｃ(〜０.
５g)を加えた。パージングをさらに２回繰り返し、３回
めに溶液中に水素を吹き込んで真空を満たした。ＡcＯ
Ｈ(０.５ml)を次に加えた。９０分後のＴＬＣでは出発
物質が認められなかったので、溶液を濾過(セライト)
し、多量のＭeＯＨで洗浄し、濃縮し、粘着性物質であ
るＰglＮＭe(ＯＭe)(３８０mg)を得た。構造を1Ｈ Ｎ
ＭＲで確認した。
液を真空状態下におき、次いでアルゴン下においた。パ
ージングを２回繰り返したが、３回めにＰd／Ｃ(〜０.
５g)を加えた。パージングをさらに２回繰り返し、３回
めに溶液中に水素を吹き込んで真空を満たした。ＡcＯ
Ｈ(０.５ml)を次に加えた。９０分後のＴＬＣでは出発
物質が認められなかったので、溶液を濾過(セライト)
し、多量のＭeＯＨで洗浄し、濃縮し、粘着性物質であ
るＰglＮＭe(ＯＭe)(３８０mg)を得た。構造を1Ｈ Ｎ
ＭＲで確認した。
【００７９】
(e) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰglＮＭe(ＯＭe)
Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro(０.１８７mg、１当量)のＤＭＦ(２
ml)溶液に、アルゴン下で撹拌しながらＤＩＰＥＡ(０.
０８４ml、１当量)およびＰyＢＯＰ(０.２５mg、１当
量)を加えた。１０分後にＰglＮＭe(ＯＭe)(０.０９m
g、０.４７９ミリモル)のＤＭＦ(１ml)溶液を加えた。
９０分後のＴＬＣでは出発物質は認められなかったので
溶液をＨＣl(１Ｎ、５０ml)に注ぎ、Ｅt2Ｏ(５０ml)で
抽出した。Ｅt 2Ｏ相をＮaＨＣＯ3(５０ml、１.２Ｎ)お
よびＮaＣl(飽和溶液、２０ml)および乾燥した(ＭgＳＯ
4)。シリカゲル(メルク９３８５)のクロマトグラフィー
を繰り返し、ＣＨＣl3／ＭeＯＨで溶出してＺ−Ｄ−Ｐh
e−Ｐro−ＰglＮＭe(ＯＭe)(２００mg)を得た。Ｆab
ＭＳにより要件とされる５６７(１０％、Ｍ＋Ｈ)および
５８９(１００％、Ｍ＋Ｎa)を示し、構造はまた1Ｈ Ｎ
ＭＲでも確認した。
ml)溶液に、アルゴン下で撹拌しながらＤＩＰＥＡ(０.
０８４ml、１当量)およびＰyＢＯＰ(０.２５mg、１当
量)を加えた。１０分後にＰglＮＭe(ＯＭe)(０.０９m
g、０.４７９ミリモル)のＤＭＦ(１ml)溶液を加えた。
９０分後のＴＬＣでは出発物質は認められなかったので
溶液をＨＣl(１Ｎ、５０ml)に注ぎ、Ｅt2Ｏ(５０ml)で
抽出した。Ｅt 2Ｏ相をＮaＨＣＯ3(５０ml、１.２Ｎ)お
よびＮaＣl(飽和溶液、２０ml)および乾燥した(ＭgＳＯ
4)。シリカゲル(メルク９３８５)のクロマトグラフィー
を繰り返し、ＣＨＣl3／ＭeＯＨで溶出してＺ−Ｄ−Ｐh
e−Ｐro−ＰglＮＭe(ＯＭe)(２００mg)を得た。Ｆab
ＭＳにより要件とされる５６７(１０％、Ｍ＋Ｈ)および
５８９(１００％、Ｍ＋Ｎa)を示し、構造はまた1Ｈ Ｎ
ＭＲでも確認した。
【００８０】(f) Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ｐgl−Ｈ
Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰglＮＭe(ＯＭe)(３３mg)のＴＨ
Ｆ(２ml)溶液に−４０℃でジーイソブチルアルミニウム
−ハイドライド(１Ｎ、０.１５５ml、２.５当量)をアル
ゴン下で加えた。溶液を室温まで温めて、１８時間撹拌
した。ＴＬＣにより出発物質は認められなかったので、
Ｈ2ＳＯ4(１Ｎ、０.５ml)で満たし、１０分間撹拌し
た。水相を次にＥtＯＡc(２０ml)で抽出した。有機相を
乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮してＺ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ｐgl
−Ｈ(３１mg)を得た。構造は1ＨＮＭＲおよび質量分析
により確認し、この化合物を化合物番号３３として生物
学的試験に供した。
Ｆ(２ml)溶液に−４０℃でジーイソブチルアルミニウム
−ハイドライド(１Ｎ、０.１５５ml、２.５当量)をアル
ゴン下で加えた。溶液を室温まで温めて、１８時間撹拌
した。ＴＬＣにより出発物質は認められなかったので、
Ｈ2ＳＯ4(１Ｎ、０.５ml)で満たし、１０分間撹拌し
た。水相を次にＥtＯＡc(２０ml)で抽出した。有機相を
乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮してＺ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ｐgl
−Ｈ(３１mg)を得た。構造は1ＨＮＭＲおよび質量分析
により確認し、この化合物を化合物番号３３として生物
学的試験に供した。
【００８１】１１．Ｚ−Ｌ−Ｖal−pＮＡ
４−ニトロアニリン(６７.５g、０.４８モル)をピリジ
ン(４Ａ分子ふるいで乾燥、７５０ml)に溶解し、溶液を
氷で冷却した。ＰＣl3(３４.３g、０.２５モル)をピリ
ジン(３５０ml)に溶解し、ニトロアニリン溶液に滴下し
た。溶液を３０分間室温で放置した。この溶液にＺＺＶ
al−ＯＨ(１１２g、０.４４モル)のピリジン(２５０ml)
溶液を加えた。反応混合物を室温で１週間撹拌し、次い
でロータリーエバポレーターで除去した。残留物をＮa
ＨＣＯ3(２％)で処理した。生成物を結晶化し、濾過し
水で洗浄した。生成物を沸騰ＥtＯＨ(２０００ml、９５
％)に溶解し、熱い溶液を濾過し、室温で一晩放置し
た。結晶を濾過し、Ｚ−Ｌ−Ｖal−pＮＡ(１１６.９g、
７１.６％)を得た。
ン(４Ａ分子ふるいで乾燥、７５０ml)に溶解し、溶液を
氷で冷却した。ＰＣl3(３４.３g、０.２５モル)をピリ
ジン(３５０ml)に溶解し、ニトロアニリン溶液に滴下し
た。溶液を３０分間室温で放置した。この溶液にＺＺＶ
al−ＯＨ(１１２g、０.４４モル)のピリジン(２５０ml)
溶液を加えた。反応混合物を室温で１週間撹拌し、次い
でロータリーエバポレーターで除去した。残留物をＮa
ＨＣＯ3(２％)で処理した。生成物を結晶化し、濾過し
水で洗浄した。生成物を沸騰ＥtＯＨ(２０００ml、９５
％)に溶解し、熱い溶液を濾過し、室温で一晩放置し
た。結晶を濾過し、Ｚ−Ｌ−Ｖal−pＮＡ(１１６.９g、
７１.６％)を得た。
【００８２】１２．(a)Ｂoc−Ｄpa
Ｂoc−Ｄpaは実施例１(a)および(b)の方法と類似の方法
で得られた。 (b) Ｂoc−Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ(反応式７参照) Ｂoc−Ｄpa・ＨＣl(１５０mg、０.３９６ミリモル)のＤ
ＭＦ(５ml)溶液にＴＢＴＵ(１３３.５mg、０.４１６ミ
リモル、１.０５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.０６９ml、
０.３９６ミリモル、１当量)を加え、塩基性pＨの溶液
を得た。次にＰip−Ａrg−pＮＡ・ＴＦＡ(２３８mg、
０.３９６ミリモル、１当量)を加えた。溶液のpＨが酸
性なので、さらにＤＩＰＥＡの分画(０.０５ml)を加え
た。１６時間撹拌した後、ＴＬＣにより出発物質は少し
認められたので、さらにＤＩＰＥＡの分画を加えた(０.
０３４ml、０.５当量)。さらに３時間後のＴＬＣでは出
発物質は認められなかったので、溶液をＥtＯＡc(５０m
l)に注ぎ、ＨＣl(０.５Ｎ、２００ml)で洗浄し、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濃縮し、粘着性物質４３０mgを得た。Ｅt 2
および石油エーテル(沸点６０−８０℃)で５分間粉砕
し、得られた粉末を空気中で乾燥するのを防ぎながら濾
過し、粉末のＢoc−Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ・ＴＦ
Ａ、２０７mg、収率６２％を得た。Ｒp ＨＰＬＣ(pep
−Ｓ、３５−７０％ＭeＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、２５分、
１ml／分)でＲfは２０分であった。
で得られた。 (b) Ｂoc−Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ(反応式７参照) Ｂoc−Ｄpa・ＨＣl(１５０mg、０.３９６ミリモル)のＤ
ＭＦ(５ml)溶液にＴＢＴＵ(１３３.５mg、０.４１６ミ
リモル、１.０５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.０６９ml、
０.３９６ミリモル、１当量)を加え、塩基性pＨの溶液
を得た。次にＰip−Ａrg−pＮＡ・ＴＦＡ(２３８mg、
０.３９６ミリモル、１当量)を加えた。溶液のpＨが酸
性なので、さらにＤＩＰＥＡの分画(０.０５ml)を加え
た。１６時間撹拌した後、ＴＬＣにより出発物質は少し
認められたので、さらにＤＩＰＥＡの分画を加えた(０.
０３４ml、０.５当量)。さらに３時間後のＴＬＣでは出
発物質は認められなかったので、溶液をＥtＯＡc(５０m
l)に注ぎ、ＨＣl(０.５Ｎ、２００ml)で洗浄し、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濃縮し、粘着性物質４３０mgを得た。Ｅt 2
および石油エーテル(沸点６０−８０℃)で５分間粉砕
し、得られた粉末を空気中で乾燥するのを防ぎながら濾
過し、粉末のＢoc−Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ・ＴＦ
Ａ、２０７mg、収率６２％を得た。Ｒp ＨＰＬＣ(pep
−Ｓ、３５−７０％ＭeＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、２５分、
１ml／分)でＲfは２０分であった。
【００８３】(c) Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ
固体のＢoc−Ｄpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ(１００mg、０.
１１９ミリモル)にＴＦＡ(２ml)を加え、氷浴中１０分
間冷却した。次に氷浴をとり、浴液をさらに１０分間撹
拌した。ＴＬＣで出発物質が認められなかったので、溶
液を減圧下(オイルポンプ)濃縮した。Ｅt2Ｏ(１５０ml)
で濾液が中性のpＨになるまで洗浄し、減圧下乾燥して
粉末のＤpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ・２ＴＦＡを９２mg(９
０％)得、これの保持時間はＲp ＨＰＬＣ(pep−Ｓ ４
×２５０mm、３５−７０％ＭeＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)で
１５.５分であった。
１１９ミリモル)にＴＦＡ(２ml)を加え、氷浴中１０分
間冷却した。次に氷浴をとり、浴液をさらに１０分間撹
拌した。ＴＬＣで出発物質が認められなかったので、溶
液を減圧下(オイルポンプ)濃縮した。Ｅt2Ｏ(１５０ml)
で濾液が中性のpＨになるまで洗浄し、減圧下乾燥して
粉末のＤpa−Ｐip−Ａrg−pＮＡ・２ＴＦＡを９２mg(９
０％)得、これの保持時間はＲp ＨＰＬＣ(pep−Ｓ ４
×２５０mm、３５−７０％ＭeＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)で
１５.５分であった。
【００８４】
(d) Ｂoc−Ｄ−Ｎal−Ｐip−Ａrg−pＮＡ
Ｂoc−Ｄ−Ｎal(１５０mg、０.４７４ミリモル)のＤＭ
Ｆ(５ml)溶液にＴＢＴＵ(１６４mg、０.５１ミリモル、
１.０５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.０８３ml、０.４７
４ミリモル、１当量)を加えた。Ｐip−Ａrg−pＮＡ・Ｔ
ＦＡ(２８５mg、０.４７４ミリモル、１当量)を次に加
えた。３０分後にサカグチ試薬(８−ヒドロキシキノリ
ン、Ｂr2、ＮaＯＨ)を用いたＴＬＣに供すると、大部分
が出発物質であることが認められたので、ＤＩＰＥＡ
(０.０８３ml、１当量)を加えた。３０分後のＴＬＣで
大部分が出発物質であったので、反応物をＥtＯＡc(５
０ml)で希釈し、ＨＣl(０.５Ｎ、１００ml)で洗浄し
た。有機相を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮し油状物質(４９
０mg)を得た。ＣＨＣl3／石油エーテル、沸点６０−８
０℃／Ｅt2Ｏから再結晶し、粉末のＢoc−Ｄpa−Ｐip−
Ａrg−pＮＡ・ＴＦＡを９０mg(収率２０.１％)を得た。
Ｆ(５ml)溶液にＴＢＴＵ(１６４mg、０.５１ミリモル、
１.０５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.０８３ml、０.４７
４ミリモル、１当量)を加えた。Ｐip−Ａrg−pＮＡ・Ｔ
ＦＡ(２８５mg、０.４７４ミリモル、１当量)を次に加
えた。３０分後にサカグチ試薬(８−ヒドロキシキノリ
ン、Ｂr2、ＮaＯＨ)を用いたＴＬＣに供すると、大部分
が出発物質であることが認められたので、ＤＩＰＥＡ
(０.０８３ml、１当量)を加えた。３０分後のＴＬＣで
大部分が出発物質であったので、反応物をＥtＯＡc(５
０ml)で希釈し、ＨＣl(０.５Ｎ、１００ml)で洗浄し
た。有機相を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮し油状物質(４９
０mg)を得た。ＣＨＣl3／石油エーテル、沸点６０−８
０℃／Ｅt2Ｏから再結晶し、粉末のＢoc−Ｄpa−Ｐip−
Ａrg−pＮＡ・ＴＦＡを９０mg(収率２０.１％)を得た。
【００８５】
(e) Ｈ−Ｄ−Ｎal−Ｐip−Ａrg−pＮＡ・２ＴＦＡ
固体のＢoc−Ｄ−Ｎal−Ｐip−Ａrg−pＮＡ・ＴＦＡ(５
０mg、０.０５５ミリモル)に、氷浴中で冷却しながらＴ
ＦＡ(２ml)を加え、撹拌した。１０分後に氷浴をとり、
３０分後のＴＬＣではまだいくらか出発物質が認められ
たので、溶液をさらに１０分間撹拌し、次に濃縮した
(オイルポンプ)。Ｅt2Ｏで粉砕して粉末にした。粉末
は、溶出液が中性になるまでＥt2Ｏで洗浄し、室温で一
晩乾燥して、粉末のＨ−Ｄ−Ｎal−Ｐip−Ａrg−pＮＡ
を４２mg、９２％生成した。Ｒp ＨＰＬＣでの保持時
間は１１.５分であった。
０mg、０.０５５ミリモル)に、氷浴中で冷却しながらＴ
ＦＡ(２ml)を加え、撹拌した。１０分後に氷浴をとり、
３０分後のＴＬＣではまだいくらか出発物質が認められ
たので、溶液をさらに１０分間撹拌し、次に濃縮した
(オイルポンプ)。Ｅt2Ｏで粉砕して粉末にした。粉末
は、溶出液が中性になるまでＥt2Ｏで洗浄し、室温で一
晩乾燥して、粉末のＨ−Ｄ−Ｎal−Ｐip−Ａrg−pＮＡ
を４２mg、９２％生成した。Ｒp ＨＰＬＣでの保持時
間は１１.５分であった。
【００８６】実施例１３
以下の化合物は、実質的に実施例２a−２eで概要を述べ
た系路で製造した: 収率 構造確認のための 物理学的データ 15 Boc-D,L-Dpa-Pro-PglP(OH)２ 96% Ｎmr,Ｍs. 16 D,L-Dpa-Pro-PglP (OH)２ 17 Z-D-Dpa-Pro-PglP (OPh)２ 18 D-Dpa-Pro-PglP (OH)２ 92% Ｎmr,FABMs[M+H]502, 融点130-133. 19 Z-D-Phe-Pro-PglP (OPh)２ 20 D-Phe-Pro-PglP (OPh)２ 35% 21 D-Phe-Pro-Pgl P (OH)２ 23 D-Dpa-Pro-PglP (OPh)２ 32 H-D-Dpa-Pro-MpgP (OPh)２ Ｎmr,FABMs. 40 H-D-Phe-Pro-MpgP (OPh)２ HPLC. 55 H-D-Phe-Pro-ApgP (OPh)２ HPLC. 56 H-D-Phe-Pro-EpgP (OPh)２ 71% 57 H-D-Phe-Pro-DpgP (OPh)２ 52% Ｎmr.
た系路で製造した: 収率 構造確認のための 物理学的データ 15 Boc-D,L-Dpa-Pro-PglP(OH)２ 96% Ｎmr,Ｍs. 16 D,L-Dpa-Pro-PglP (OH)２ 17 Z-D-Dpa-Pro-PglP (OPh)２ 18 D-Dpa-Pro-PglP (OH)２ 92% Ｎmr,FABMs[M+H]502, 融点130-133. 19 Z-D-Phe-Pro-PglP (OPh)２ 20 D-Phe-Pro-PglP (OPh)２ 35% 21 D-Phe-Pro-Pgl P (OH)２ 23 D-Dpa-Pro-PglP (OPh)２ 32 H-D-Dpa-Pro-MpgP (OPh)２ Ｎmr,FABMs. 40 H-D-Phe-Pro-MpgP (OPh)２ HPLC. 55 H-D-Phe-Pro-ApgP (OPh)２ HPLC. 56 H-D-Phe-Pro-EpgP (OPh)２ 71% 57 H-D-Phe-Pro-DpgP (OPh)２ 52% Ｎmr.
【００８７】実施例１４
以下の化合物は実質的に実施例２a−２dに準じて合成し
た: Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＥpgP (ＯＰh)2 ８７％ Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＣpgP (ＯＰh)2 ６７％ Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰygP (ＯＰh)2 ３５％ Ｚ−Ｄ−β−Ｎal−Ｐro−ＭpgP (ＯＰh)2 ３２％
た: Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＥpgP (ＯＰh)2 ８７％ Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＣpgP (ＯＰh)2 ６７％ Ｚ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰygP (ＯＰh)2 ３５％ Ｚ−Ｄ−β−Ｎal−Ｐro−ＭpgP (ＯＰh)2 ３２％
【００８８】実施例１５
以下の化合物は実施例２aおよび２bに準じて合成した:
ＭＴyP (ＯＰh)2
実施例１６
以下の化合物は実質的に実施例２fに準じて合成した:
Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＰygP (ＯＰh)2
Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＡegP (Ｂoc)(ＯＰh)2
Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮpgP (ＯＰh)2
【００８９】実施例１７
以下の化合物は実質的に実施例６a−６cに準じて合成し
た: 4 D,L-Dpa-Pro-Arg--K--Gly-Pip 5 D-Phe-Pro-Gpa--K--Gly-Pip 81.2% Nmr,FABMs,融点110-114. 6 D-Dpa-Pro-Arg--K--Gly-Pip 74.5% Nmr,FABMs,融点146-151. 7 L-Dpa-Pro-Arg--K--Gly-Pip 42.7% Nmr,FABMs,融点136-140. 8 D-Fgl-Pro-Arg--K--Gly-Pip 81.3% Nmr,FABMs, 9 D,L-α-Nal-Pro-Arg--K--Gly-Pip 81% Nmr,FABMs,融点123-127. 14 D,L-β-Nal-Pro-Arg--K--Gly-Pip 55% FABMs. 54 D-β-Nal-Pro-Arg--K--Gly-Pip 41% FABMs.
た: 4 D,L-Dpa-Pro-Arg--K--Gly-Pip 5 D-Phe-Pro-Gpa--K--Gly-Pip 81.2% Nmr,FABMs,融点110-114. 6 D-Dpa-Pro-Arg--K--Gly-Pip 74.5% Nmr,FABMs,融点146-151. 7 L-Dpa-Pro-Arg--K--Gly-Pip 42.7% Nmr,FABMs,融点136-140. 8 D-Fgl-Pro-Arg--K--Gly-Pip 81.3% Nmr,FABMs, 9 D,L-α-Nal-Pro-Arg--K--Gly-Pip 81% Nmr,FABMs,融点123-127. 14 D,L-β-Nal-Pro-Arg--K--Gly-Pip 55% FABMs. 54 D-β-Nal-Pro-Arg--K--Gly-Pip 41% FABMs.
【００９０】実施例１８
以下の化合物は実質的に実施例１０に準じて合成した:
33 Z-D-Phe-Pro-Pgl-H 99.0% Nmr,FabMs[M+H]508.7%
48 Z-D-Dpa-Pro-Pgl-H 定量的 Nmr,FabMs[M+H]584,35%
53 Boc-D-Phe-Pro-His-H 90% Nmr,FabMs[M+H]484
Z-N-Me-Phe-Pro-Pgl-NMe(OMe)
【００９１】実施例１９
以下の化合物は実質的に実施例１１に準じて合成した:
【００９２】実施例２０
以下の化合物は実質的に実施例４に準じて合成した:
22 Z-D-Phe-Pro-BoroMbg-OPin 89 Ｎmr
41 Z-D-Phe-Pro-BoroPhe-OPinac 68.6％ Ｎmr
59 Z-D-Phe-Pro-BoroMbg-OPin 90％ Ｎmr
【００９３】実施例２１
以下の化合物は実質的に実施例４に準じて合成した:
10 Z-D-Phe-Pro-BoroAcet-OPinac 42％ Ｎmr
11 Z-D-Phe-Pro-BoroPgl-OPinac 41.5％ Ｎmr
39 Z-D-Dpa-Pro-BoroMpg-OPin
43 Z-D-Phe-Pro-BoroOct-OPinac 77％ Ｎmr
51 Z-D-Dpa-Pro-BoroMpg-OPin 定量的 Ｎmr
【００９４】実施例２２
以下の化合物は実質的に実施例３aおよび３bに準じて合
成した: 12 Z-D-Dpa-Pro-BoroIrg-OPin 61% Nmr,FABMs[M]780,13%. 26 Z-D-β-Ngl-Pro-BoroIrg-OPin 41.8% Nmr,FABMs[M+H]755,10%. 36 Z-D-Fgl-Pro-BoroIrg-OPin 49% Nmr,FABMs[M+H]778,11%. 37 Ac-D-Dpa-Pro-BoroIrg-OPin 8.1% Nmr,FABMs[M+H]689,14%. 38 Z-L-Dpa-Pro-BoroIrg-OPin 39% Nmr,FABMs[M+H]781,12%. 46 Z-D-Cha-Pro-BoroIrg-OPin 41% Nmr,FABMs[M+H]711,10%.
成した: 12 Z-D-Dpa-Pro-BoroIrg-OPin 61% Nmr,FABMs[M]780,13%. 26 Z-D-β-Ngl-Pro-BoroIrg-OPin 41.8% Nmr,FABMs[M+H]755,10%. 36 Z-D-Fgl-Pro-BoroIrg-OPin 49% Nmr,FABMs[M+H]778,11%. 37 Ac-D-Dpa-Pro-BoroIrg-OPin 8.1% Nmr,FABMs[M+H]689,14%. 38 Z-L-Dpa-Pro-BoroIrg-OPin 39% Nmr,FABMs[M+H]781,12%. 46 Z-D-Cha-Pro-BoroIrg-OPin 41% Nmr,FABMs[M+H]711,10%.
【００９５】反応式１：アミノ酸Ｄｐａ、Ｎａ１および
Ｆｇ１並びにＰｒｏおよびＰｒｏ−Ａｒｇとのジ−およ
びトリ−ペプチドの合成
Ｆｇ１並びにＰｒｏおよびＰｒｏ−Ａｒｇとのジ−およ
びトリ−ペプチドの合成
【化１１】
【００９６】反応式２：ケトメチレン−イソステリック
阻害剤の合成
阻害剤の合成
【化１２】
【００９７】反応式３：アミノホスホン酸阻害剤の合成
【化１３】
【００９８】
【化１４】
【００９９】
【化１５】
【０１００】
【化１６】
【０１０１】
【化１７】
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】血漿トロンビン時間
クエン酸処理した正常ヒト血漿１５０μl容量および緩
衝液または試料２０μlを３７℃で一時間加温した。用
時調製したウシトロンビン(５ＮＩＨu／ml生理食塩水)
１５０μlを添加すると凝固が始まり、凝固計で凝固時
間を測定した。
衝液または試料２０μlを３７℃で一時間加温した。用
時調製したウシトロンビン(５ＮＩＨu／ml生理食塩水)
１５０μlを添加すると凝固が始まり、凝固計で凝固時
間を測定した。
【０１０４】０.１％ウシ血清アルブミンおよび０.０２
％アジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝液を用いた。
試料をＤＭＳＯに溶解し、緩衝液で希釈した。阻害剤を
使用しない場合は、ＤＭＳＯを緩衝液に加えて試料で用
いたのと同じ濃度にした。阻害剤濃度を半対数グラフで
トロンビン時間に対してプロットし、ここからトロンビ
ン時間を２倍にする(４０秒)阻害剤濃度を決定した。
％アジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝液を用いた。
試料をＤＭＳＯに溶解し、緩衝液で希釈した。阻害剤を
使用しない場合は、ＤＭＳＯを緩衝液に加えて試料で用
いたのと同じ濃度にした。阻害剤濃度を半対数グラフで
トロンビン時間に対してプロットし、ここからトロンビ
ン時間を２倍にする(４０秒)阻害剤濃度を決定した。
【０１０５】Ｋiの決定
ヒトα−トロンビンの阻害を、三段階濃度の色素原基質
Ｓ０２２３８の酵素触媒加水分解の阻害により決定し
た。
Ｓ０２２３８の酵素触媒加水分解の阻害により決定し
た。
【０１０６】試料または緩衝液２００μlおよびＳ０２
２３８ ５０μlを３７℃で１分間恒温培養し、ヒトα
−トロンビン(０.２５ＮＩＨu／ml)５０μlを加えた。
阻害および非阻害反応の初期速度を４０５nmで測定し
た。光学密度の増加をラインウィーバーおよびバークの
方法に準じてプロットした。Ｋmおよび見かけのＫmを決
定し、以下の関係式を用いてＫiを算出した:
２３８ ５０μlを３７℃で１分間恒温培養し、ヒトα
−トロンビン(０.２５ＮＩＨu／ml)５０μlを加えた。
阻害および非阻害反応の初期速度を４０５nmで測定し
た。光学密度の増加をラインウィーバーおよびバークの
方法に準じてプロットした。Ｋmおよび見かけのＫmを決
定し、以下の関係式を用いてＫiを算出した:
【数１】
【０１０７】心臓血管系に及ぼす効果
体重２−３kgのネコを、メブマール（Mebumal）を腹膜
腔内注射して麻酔した。大腿動脈にカテーテルを挿入
し、中心血圧および心拍数をグラス・ポリグラフで記録
した。
腔内注射して麻酔した。大腿動脈にカテーテルを挿入
し、中心血圧および心拍数をグラス・ポリグラフで記録
した。
【０１０８】Ｋmの決定
基質とヒトα−トロンビンとのＫmを、基質を一連に希
釈したときの吸収を測定して決定した(ロングマン・サ
イエンティフィック・アンド・テクニカル第５版７５３
頁(１９８９年))。
釈したときの吸収を測定して決定した(ロングマン・サ
イエンティフィック・アンド・テクニカル第５版７５３
頁(１９８９年))。
【０１０９】イン・ビトロ試料の活性化部分トロンボプ
ラスチン時間(ＡＰＴＴ)の決定
ラスチン時間(ＡＰＴＴ)の決定
【０１１０】クエン酸処理(３.２％)した正常ヒト血漿
１５０μl容量を試料(２０μl)または緩衝液(２０μl、
対照)と共に３７℃で１時間恒温培養した。この溶液に
再構成した「自動化ＡＰＴＴ」(オルガノン・テクニカよ
り入手可能、０.１ml)を加えた。各溶液を３７℃で５分
間活性化した。
１５０μl容量を試料(２０μl)または緩衝液(２０μl、
対照)と共に３７℃で１時間恒温培養した。この溶液に
再構成した「自動化ＡＰＴＴ」(オルガノン・テクニカよ
り入手可能、０.１ml)を加えた。各溶液を３７℃で５分
間活性化した。
【０１１１】活性化した後、塩化カルシウム(０.１ml、
０.０２５Ｍ、予め３７℃に加温)を加え、「半自動凝固
計」(ナック、シュニクター・ウント・グロス)を用いて
凝塊検出時間を測定した。
０.０２５Ｍ、予め３７℃に加温)を加え、「半自動凝固
計」(ナック、シュニクター・ウント・グロス)を用いて
凝塊検出時間を測定した。
【０１１２】イン・ビボ毒性試験結果
Ｇ.Ｒ.メイ、Ｃ.Ｍ.ヘロ、Ｋ.Ｄ.バトラー、Ｃ.Ｐ.ペー
ジ、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ
２４巻１−３５頁(１９９０年)に記載される概要のとお
り、１１１インディウム−標識化血小板の沈澱を、ニュ
ージーランド白色ウサギの耳辺縁血管のカニーラを介し
て１mg／kgを静脈内投与した後に監視した。末梢血圧
を、頚動脈の圧力検知機により監視した。
ジ、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ
２４巻１−３５頁(１９９０年)に記載される概要のとお
り、１１１インディウム−標識化血小板の沈澱を、ニュ
ージーランド白色ウサギの耳辺縁血管のカニーラを介し
て１mg／kgを静脈内投与した後に監視した。末梢血圧
を、頚動脈の圧力検知機により監視した。
【０１１３】エクソ−ビボＡＰＴＴ、ＴＴ
頚動脈のカニューレから麻酔したニュージーランド白色
ウサギの耳辺縁血管に１mg／kgを静脈内ボーラス注射し
た後、０、１、１０、３０および６０分に得られた血漿
試料を用いて、イン・ビトロ試験を行った結果が得られ
た。
ウサギの耳辺縁血管に１mg／kgを静脈内ボーラス注射し
た後、０、１、１０、３０および６０分に得られた血漿
試料を用いて、イン・ビトロ試験を行った結果が得られ
た。
【０１１４】
【化１９】
【０１１５】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１１６】引用文献
１．クリーソン,Ｇ.およびオーレル,Ｌ、アナルス・オ
ブ・ニュー ヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
ス３７０巻７９−８１１ 頁(１９８１年)。 ２．バジュスツ,Ｓ.、バラバス,Ｅ.、トルネイ,Ｐ.ら、
インターナ ショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド
・アンド・プロテイン ・リサーチ１２巻２１７−２
２１頁(１９７８年)。 ３．ケトナー,Ｃ.およびショー,Ｅ.、トロンボシス・リ
サーチ１４ 巻９６９−９７３頁(１９７９年)。 ４．スゼルケ,Ｍ.およびジョーンズ,Ｄ.Ｍ.、米国特許
第４６３８ ０４７−Ａ号。 ５．ケトナー,Ｃ.およびシエニビー,Ａ.Ｂ.、欧州特許
出願第２９ ３８８１号(１９８８年)。 ６．スチューバー,Ｗ.、コシナ,Ｈ.およびハイムバーガ
ー,Ｎ.、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプ
チド・アンド・プロテイン・リサーチ３１巻６３−７０
頁(１９８８年)。 ７．カイザー,Ｂ.ハウプトマン,Ｊ.およびマークバー
ト,Ｆ.、ディー・ファルマシー４２巻１１９−１２１頁
(１９８７年)。
ブ・ニュー ヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
ス３７０巻７９−８１１ 頁(１９８１年)。 ２．バジュスツ,Ｓ.、バラバス,Ｅ.、トルネイ,Ｐ.ら、
インターナ ショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド
・アンド・プロテイン ・リサーチ１２巻２１７−２
２１頁(１９７８年)。 ３．ケトナー,Ｃ.およびショー,Ｅ.、トロンボシス・リ
サーチ１４ 巻９６９−９７３頁(１９７９年)。 ４．スゼルケ,Ｍ.およびジョーンズ,Ｄ.Ｍ.、米国特許
第４６３８ ０４７−Ａ号。 ５．ケトナー,Ｃ.およびシエニビー,Ａ.Ｂ.、欧州特許
出願第２９ ３８８１号(１９８８年)。 ６．スチューバー,Ｗ.、コシナ,Ｈ.およびハイムバーガ
ー,Ｎ.、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプ
チド・アンド・プロテイン・リサーチ３１巻６３−７０
頁(１９８８年)。 ７．カイザー,Ｂ.ハウプトマン,Ｊ.およびマークバー
ト,Ｆ.、ディー・ファルマシー４２巻１１９−１２１頁
(１９８７年)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ジョン・ジョゼフ・デッドマン
イギリス国エスエム２ ５ティーエフ
サリー、サットン、アルビオン・ロード
26ビー番
(72)発明者 ゲラン・カール・クレッソン
イギリス国エスイー21 ７エイチアール
ロンドン、ダルウィッチ、グレート・
ブローニングス 88番
(72)発明者 リーフェング・シェング
イギリス国オーエックス２ ６エックス
エル オックスフォード、スタバート
ン・ロード、カッレッジ・アネックス
フラット８
(72)発明者 茅野 直良
大阪府豊能郡豊能町新光風台２−13−９
(72)発明者 セッド・モハメッド・アンワー・エルゲ
ンディ
イギリス国エヌ１ ０エイチイー ロン
ドン、バーンズバリー・エステート、コ
ーベット・ハウス 17番
(72)発明者 マイクル・フィンバー・スカリー
イギリス国シーエム11 ２エックスエヌ
エセックス、クレイズ・ヒル、ダグラ
ス・ハウス
(56)参考文献 特開 昭60−146900（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07K 5/00 - 5/08
A61K 38/55
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】 式: Ｘ−Ａａ１−Ａａ２−ＮＨ−ＣＨＹ−Ｚ で示されるペプチド［式中、Ａａ１は 【化１】 （式中、Ａr1およびＡr2は同一かまたは異なっていても
よく、チエニル、ピリジル、ナフチル、チオナフチル、
インドリルおよびこれらに対応する飽和基から選択さ
れ、所望によりＣ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3アルコ
キシから選択される３個までの基で置き換えられていて
もよい; Ｌ1およびＬ2は同一かまたは異なっていてもよく、ＣＨ
2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2およびＳ−ＣＨ2から選択
される; またはＡr１−Ｌ１およびＡｒ２−Ｌ２はそれぞれＨ、
ジフェニル−メチルフルオレニルまたはこれらに対応す
る飽和基を意味してよいが、両者とも同時にＨであるこ
とはない）で示されるアミノ酸の残基であり、 Ａａ２は 【化２】 （式中、Ｒ８はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２、
Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２であ
る）で示されるアミノ酸の残基であり、 ＸはＨ、ＣＨ３またはＮ−保護基であり、 ＹはＣ３−Ｃ９アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは
Ｃ５−Ｃ１０アルキルアリールであって、それらアルキ
ル、アリールまたはアルキルアリールは所望によりヒド
ロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される３個
までの基で置き換えられていてもよく、 ＺはＣＮ、ＣＯＲ１、Ｂ(Ｒ２)(Ｒ３）またはＰ(Ｏ)(Ｒ
４)(Ｒ５）(式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ
２ＣＨ２−ＣＯ−ｐｉｐ、ＣＦ２ＣＦ２−ＣＯ−ｐｉ
ｐ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−ｐｉｐ、ＣＦ２ＣＦ
（ＣＦ３）−ＣＯ−ｐｉｐ、ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨＥｔ、ＣＦ２ＣＦ２−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ
または発色性（chromophoric）基であり； Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なっていてもよく、Ｏ
Ｈ、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は両者一緒になってジオールの残基を表
し、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってＣ１−Ｃ
１０アルキル、フエニルまたはＣ６−Ｃ１０アリールア
ルキルであり； Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なっていてもよく、Ｒ
２、Ｒ３、Ｇｌｙ−ｐｉｐ、Ａｌａ−ｐｉｐおよびＧｌ
ｙ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔから選択される）である］。 - 【請求項２】 Ａｒ１−Ｌ１がＨである、請求項１記載
のペプチド。 - 【請求項３】 Ａｒ２−Ｌ２がジフェニルメチルまたは
フルオレニルである、請求項２記載のペプチド。 - 【請求項４】 Ｌ２がＣＨ２である、請求項３記載のペ
プチド。 - 【請求項５】 Ａａ１がＤ−配位である、請求項１〜４
のいずれか記載のペプチド。 - 【請求項６】 Ａａ２がＰｒｏである、請求項１〜５の
いずれか記載のペプチド。 - 【請求項７】 ＺがＢ(Ｒ２)(Ｒ３）またはＰ(Ｏ)
(Ｒ４)(Ｒ５）である、請求項１〜６のいずれか記載の
ペプチド。 - 【請求項８】 ＺがＢ(Ｒ２)(Ｒ３）である、請求項７
記載のペプチド。 - 【請求項９】 Ｒ２およびＲ３がそれぞれＯＨである
か、または両者一緒になってジオールの残基を表す、請
求項７または８記載のペプチド。 - 【請求項１０】 Ｒ２およびＲ３が一緒になってピナコ
ールまたはピナンジオールの残基を表す、請求項９記載
のペプチド。 - 【請求項１１】 Ｒ２およびＲ３がそれぞれＯＨであ
る、請求項１０記載のペプチド。 - 【請求項１２】 Ａａ１がＤｐａである、請求項７〜１
０のいずれか記載のペプチド。 - 【請求項１３】 ＹがＣ１−Ｃ４アルコキシによって置
換されたＣ３−Ｃ９アルキルである、請求項７〜１２の
いずれか記載のペプチド。 - 【請求項１４】 Ｙがメトキシプロピルである、請求項
７〜１２のいずれか記載のペプチド。 - 【請求項１５】 −Ａａ１−Ａａ２−ＮＨＣＨＹ−がＤ
−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｍｐｇである、請求項７〜１０のい
ずれか記載のペプチド。 - 【請求項１６】 Ｘがベンジルオキシカルボニルであ
る、請求項７〜１５のいずれか記載のペプチド。 - 【請求項１７】 請求項７〜１６のいずれか記載のペプ
チドと医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、血
栓阻止用医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| GB9024129,0 | 1990-11-06 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3453357B2 true JP3453357B2 (ja) | 2003-10-06 |
Family
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51818591A Expired - Fee Related JP3173786B2 (ja) | 1990-11-06 | 1991-11-06 | トロンビンの阻害剤および基質 |
| JP2000398079A Expired - Fee Related JP3453357B2 (ja) | 1990-11-06 | 2000-12-27 | トロンビンの阻害剤および基質 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51818591A Expired - Fee Related JP3173786B2 (ja) | 1990-11-06 | 1991-11-06 | トロンビンの阻害剤および基質 |
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|---|---|
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| DE (2) | DE69132369T4 (ja) |
| DK (1) | DK0509080T3 (ja) |
| ES (1) | ES2149158T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3034839T3 (ja) |
| IE (2) | IE20000539A1 (ja) |
| NZ (2) | NZ240477A (ja) |
| WO (1) | WO1992007869A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
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| CA2155931C (en) * | 1993-02-12 | 2002-11-19 | George Phillip Vlasuk | Inhibitors of thrombosis |
| FR2701951B1 (fr) * | 1993-02-24 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux derives peptidiques de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994021650A1 (en) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Boronic acid and ester inhibitors of thrombin |
| IL109319A0 (en) * | 1993-04-27 | 1994-07-31 | Du Pont Merck Pharma | Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds |
| AU670381B2 (en) * | 1993-04-30 | 1996-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
| IL111176A0 (en) * | 1993-10-07 | 1994-12-29 | Du Pont Merck Pharma | Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5462964A (en) * | 1993-10-20 | 1995-10-31 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes |
| CA2174311A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-13 | Gregory James Pacofsky | Boropeptide inhibitors of thrombin which contain a substituted pyrrolidine ring |
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| US6060462A (en) * | 1993-10-20 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals Company | Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like enzymes |
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| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
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| DE69738619T2 (de) | 1996-07-23 | 2009-05-20 | Canon K.K. | Verfahren und Vorrichtung zur Kamerakontrolle |
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