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JP3450854B2 - 抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体 - Google Patents

抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体

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JP3450854B2
JP3450854B2 JP51547193A JP51547193A JP3450854B2 JP 3450854 B2 JP3450854 B2 JP 3450854B2 JP 51547193 A JP51547193 A JP 51547193A JP 51547193 A JP51547193 A JP 51547193A JP 3450854 B2 JP3450854 B2 JP 3450854B2
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methanol
alkyl
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スペンサー グッド，スチーブン
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Wellcome Foundation Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は，糖残基の代わりに炭素環式環を含有するプ
リンヌクレオシド類縁体，その医薬的に許容される誘導
体，およびその医学的治療とくにある種のウイルス感染
症の処置における使用に関する． Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）は，短いDNAを含有し，ヒト
に感染するウイルスである．それは，各メンバーが哺乳
動物宿主または鳥類宿主たとえばオシドリおよびアヒル
に選択的に感染するヘパドナウイルスとして知られる酷
似したウイルス群の一メンバーである． 世界的に,HBVはきわめて重要な病原ウイルスである．
それはとくにアジア諸国では珍しくなく，サハラ砂漠附
近のアフリカでも流行している．このウイルスは病因学
的に原発性肝細胞癌に関連し，世界の肝臓癌の80％の原
因と考えられている．合衆国では毎年,1万人以上がHBV
疾患で入院し，平均250人が劇症疾患で死亡している． 合衆国には現在，累積50万ないし100万の感染キャリ
ヤーがいると推定されるキャリヤーの25％以上に慢性活
動型肝炎が発症すると考えられ，その多くが肝硬変に進
行する．合衆国では毎年5000人がHBV関連肝硬変で死亡
し，多分1000人程度がHBV関連肝臓癌で死亡していると
推定される．普遍性のあるワクチンが用意されていて
も，有効な抗−HBV化合物の必要性が絶えることはな
い．全世界で２億2000万人と推定される持続感染キャリ
ヤーの大集団にはワクチン接種から受ける利益はなく,H
BV誘発肝疾患の高いリスクが続くことになる．このキャ
リヤー集団が，とくに流行地域において，また第四薬剤
濫用者および同性愛者のようなリスクの高いグループに
おいて，この疾患症例を永続化させる感染源となってい
るのである．したがって，慢性的感染の制御と肝細胞癌
への進行の低下の両目的で，有効な抗ウイルス剤の必要
性はきわめて高い． HBV感染の臨床的影響には，頭痛，発熱，全身倦怠
感，嘔気，嘔吐，食欲不振および腹痛などがある．ウイ
ルスの複製は通常，免疫応答によって制御されて，ヒト
では何週間あるいは何カ月もの回復期が続くが，さらに
重篤な感染では上に略述したような持続性慢性肝疾患へ
と進展する．“Viral Infection of Humans"［第２版,E
vans,A.S.編（1982）,Plenum Publishing Corporation,
New York］の第12章にはウイルス肝炎感染症の病因論が
詳細に記述されている． DNAウイルス中では，ヘルペスのグループがヒトにお
ける多くの一般的なウイルス疾患の原因になっている．
この群には，サイトメガロウイルス（CMV），エプシュ
タイン−バールウイルス（EBV），水痘帯状疱疹ウイル
ス（VZV），単純ヘルペスウイルス（HSV）およびヒトヘ
ルペスウイルス６（HHV6）が包含される． 他のヘルペスウイルスと共通して,CMVによる感染はウ
イルスと宿主の一生続く関係を生じ，一次感染後，ウイ
ルスは多年にわたって潜伏する．臨床的影響は，死亡お
よび顕性の疾患（小頭症，肝脾腫，黄疸，精神遅滞）か
ら，成長不全，肺および耳感染症に対する感受性の亢
進，明瞭な病的影響はない場合にまで及ぶ.AIDS患者に
おけるCMV感染は主要な死亡原因となっている．これ
は，成人の40〜80％が不顕性状態で感染していて，免疫
力の低下した患者ではそれが再活性化されるからであ
る． EBVは感染性単核症を生じ，また上咽頭癌，免疫芽球
性リンパ腫，バーキットリンパ腫およびヘアリー細胞白
血病の病原であることが示唆されている． VZVはニワトリポックスおよび帯状疱疹の原因にな
る．ニワトリポックスは免疫性のない宿主に起こる原発
性疾患である．年少の小児では，それは通常，水疱性の
発疹と発熱を特徴とする軽症の疾患である．帯状疱疹
は，以前に水痘帯状疱疹ウイルスに感染した成人に起こ
る再発性の疾患である．帯状疱疹の臨床的表出には，神
経痛と分布が一側性でかつ皮膚分節性の皮膚疹が包含さ
れる．炎症の進展から麻痺または痙攣を生じることがあ
り，脳膜が冒されると昏睡を起こすことがある．免疫不
全患者には,VZVは，重篤な，致命的にもなりうる疾患を
まき散らすことになる． HSV1およびHSV2は，ヒトにおける最も一般的な感染病
原の一種である．これらのウイルスの大部分は，宿主の
神経細胞内で生存を続けることができる．一度感染する
と，個体は感染の反復する臨床的表出の危険にさらさ
れ，これは肉体的にも精神的にも苦痛になる.HSV感染は
多くの場合，皮膚，口および／または性器の広範な病変
によって特徴づけられる．一次感染では無症状であって
も，以前にこのウイルスに暴露されている個体での感染
はさらに重篤になっていく傾向がある.HSVによる眼感染
は角膜炎および白内障に進展することがありうる．新生
児，免疫力が低下している患者での感染または感染の中
枢神経系への侵入は致命的となることがある.HHV6は，
小児での，発熱と熱が低下したのちの皮疹の出現を特徴
とする小児ばら疹（突発性発疹）の病原である.HHV6は
また，免疫力が低下した患者における発熱および／もし
くは発疹ならびに肺炎または肝炎の症候群に関連がある
とされてきた． 本発明は，以下に示すようなある種の置換ベンゾイミ
ダゾール化合物が，ある種のウイルス感染症の処置およ
び予防に有用であることを発見して完成されたものであ
る。本発明の第一の態様においては，式（Ｉ）および
（Ｉ−１）： ［式中， R1はH,CH3またはCH2OHであり， R2はＨもしくはOHであり,R3はＨもしくはOHである
か，またはR2およびR3は両者で結合を形成し， R4はH,Cl,Br,I,C1-4アルキル,C3-7シクロアルキル,C
3-7シクロアルキルC1-4アルキル,C1-4パーフルオロアル
キル（たとえばトリフルオロメチル）,NH2,C1-4アルキ
ルアミノ,C1-4ジアルキルアミノ,C3-7シクロアルキルア
ミノ，ジC3-7シクロアルキルアミノ,N−C1-4アルキル−
Ｎ−C3-7シクロアルキルアミノ,N−C1-4アルキル−Ｎ−
C3-7シクロアルキルC1-4アルキルアミノ，ジC3-7シクロ
アルキルC1-4アルキルアミノ,C3-7シクロアルキルC1-4
アルキルアミノ,N−C3-7シクロアルキル−Ｎ−C3-7シク
ロアルキルC1-4アルキルアミノ,SH,C1-4アルキルチオ,C
6-10アリールC1-4アルキルチオ,OH,C1-4アルコキシ,C
6-10アリールC1-4アルコキシまたはC6-10アリールC1-4
アルキルであり， R5,R6およびR7は，それぞれ独立に,H,F,Cl,Br,I,CF3
およびCH3から選ばれる． ただし,R1,R2およびR3の少なくとも１個はOHであるか
またはOHを含有する］の新規な化合物またはそれらの医
薬的に許容される誘導体を提供する． 式（Ｉ）および（Ｉ−１）の好ましい化合物は式（I
A）および（I A−１） （式中,R2はＨまたはOHである）で示される化合物であ
る． 式（Ｉ），（Ｉ−１），（I A）および（I A−１）に
おいてとくに好ましい化合物は,R4がCH3,ClまたはBr,R5
がH,R6およびR7がそれぞれClの化合物である． 本発明は，式（Ｉ）および（Ｉ−１）に表示された特
定の鏡像異性体を包含するが，これにはプリンの互変異
性体，それらの鏡像にある鏡像異性体の単独およびそれ
らの混合物を含むものであることを理解すべきである．
式（Ｉ）によって表示された鏡像異性体，相当する鏡像
異性体を実質的に含まない形で提供されるのが好まし
い．その程度は，一般的に，混合物の総重量に基づいて
相当する鏡像異性体の含量が10w/w％未満，好ましくは5
w/w％未満，さらに好ましくは2w/w％未満，とくに好ま
しくは10w/w％未満である．式（Ｉ−１）によって表示
された鏡像異性体はとくに好ましく，好ましくは相当す
る鏡像異性体を実質的に含まない形で提供される．その
程度は，一般的に，混合物の総重量に基づいて相当する
鏡像異性体の含量が1w/w％未満，好ましくは5w/w％未
満，さらに好ましくは2w/w％未満，とくに好ましくは1w
/w％未満である． 式（Ｉ）の化合物のとくに好ましい例は， （1R,2S,3S,5S）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ
−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロ
キシメチル）−1,2−シクロペンタンジオール， （1S,2R,3R,5R）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ
−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロ
キシメチル）−1,2−シクロプロパンジオール， （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（2,5,6−ト
リブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−
（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオー
ル， （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（２−ブロモ−5,
6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
1,2−シクロペンタンジオール， （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（5,6−ジク
ロロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタ
ンジオール， ならびにそれらの医薬的に許容される塩である． 上記式（Ｉ）および（Ｉ−１）の化合物ならびにそれ
らの医薬的に許容される誘導体を，本明細書において
は，本発明の化合物という． 本発明のさらに他の態様においては，とくにヘルペス
ウイルス感染症のようなウイルス感染症の処置および予
防用の医学的治療における使用のための本発明の化合物
が提供される．現在までに本発明の化合物はＢ型肝炎ウ
イルス（HBV）およびサイトメガロウイルス（CMV）感染
症に対して活性を示すことが明らかにされているが，初
期の結果では，本発明の化合物は他のヘルペスウイルス
感染症，たとえばEBV,VZV,HSV IおよびHSV IIならびにH
HV6による感染に対しても活性を示すことが示唆されて
いる． 本発明によって処置が可能と考えられる他のウイルス
性症状については緒言において上述した通りである． 本発明のさらに他の態様においては， Ａ）ヘパドナウイルス感染症たとえばＢ型肝炎またはCM
Vのようなヘルペスウイルス感染症の処置または予防方
法において，対象患者を本発明の化合物の治療有効量で
処置することからなる方法， Ｂ）上述の感染症または症状の処置または予防用の医薬
の製造のための本発明の化合物の使用， が提供される． 「医薬的に許容される誘導体」の語は，本発明の化合
物の医薬的または薬理学的に許容される任意の塩，エス
テルまたはこのようなエステルの塩，あるいはレシピエ
ントに投与した場合に本発明の化合物，または抗ウイル
ス活性代謝物もしくはそれらの残基部を（直接または間
接的に）与えることができる任意の化合物を意味する． 本発明の化合物の好ましいエステルには，エステル基
の非カルボニル残基が，直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ルたとえばｎ−プロピル,t−ブチル,n−ブチル，アルコ
キシアルキル（たとえばメトキシメチル），アラールキ
ル（たとえばベンジル），アリールオキシアルキル（た
とえばフェノキシメチル），アリール（たとえば，ハロ
ゲン,C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシまたはアミ
ノで置換されていてもよいフェニル）から選択されるカ
ルボン酸エステル；スルホネートエステルたとえばアル
キル−またはアラールキルスルホニル（たとえばメタン
スルホニル）；アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリル
またはＬ−イソロイシル）；ならびにモノ−，ジ−また
はトリリン酸エステルが包含される．リン酸エステルは
さらに，たとえばC1-20アルコールもしくはそれらの反
応性誘導体，または2,3−ジ（C6-24）アシルグリセロー
ルによってエステル化されていてもよい． 上述のエステルに関しては，とくに指示のない限り，
有利なアルキル残基は１〜18個の炭素原子とくに３〜６
個の炭素原子を含有し，たとえばペンタノエートであ
る．このようなエステル中に存在するアリール基はフェ
ニル基からなることが有利である． 上記の化合物についての記述は同時に，それらの医薬
的に許容される塩の記述をも包含するものである． 生理学的に許容される塩には，酢酸，乳酸，酒石酸，
リンゴ酸，イセチオン酸，ラクトビオン酸,p−アミノ安
息香酸およびコハク酸のような有機カルボン酸；メタン
スルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸お
よびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸；
ならびに塩酸，硫酸，リン酸およびスルファミン酸のよ
うな無機酸の塩が包含される． 本発明の上記化合物およびそれらの医薬的に許容され
る誘導体は，上記感染症または症状の処置のために，他
の治療剤と配合して使用することができる．このような
他の治療剤の例には，ウイルス感染またはそれに伴う症
状の処置に有効な薬剤たとえば非環式ヌクレオシド（た
とえばアシクロビル），免疫調節剤たとえばチモシン，
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤たとえば２−アセ
チルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボ
ニル）チオカルボノヒドラゾン，インターフェロンたと
えばα−インターフェロン,1−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−５−（１−プロピニル）ウラシル,3'−アジド−
3'−デオキシチミジン，リバビリンおよびホスホノギ酸
が包含される．このような併用治療の成分化合物は，別
個のもしくは混合した製剤のいずれかにより同時に投与
してもよく，またたとえば併用効果が達成されるような
異なる時間にたとえば連続的に投与することもできる． 本明細書においては活性成分とも呼ぶ本発明の化合物
は，治療のために，経口，経直腸，経鼻，局所（経皮，
経頬および舌下投与を包含する），経膣および非経口
（皮下，筋肉内，静脈内および皮内投与を包含する）を
含む任意の適当な経路で投与することができる．好まし
い経路は，レシピエントの症状および年齢，感染の種類
ならびに選択された活性成分によって変動するものであ
ることに留意すべきである． 一般に，上記症状のそれぞれに適当な用量は,1日にレ
シピエント（たとえばヒト）の体重1kgあたり0.01〜250
mgの範囲，好ましくは１日に体重1kgあたり0.1〜100mg
の範囲，とくに好ましくは１日に体重1kgあたり1.0〜20
mgの範囲である［とくに指示のない限り，活性成分の重
量は式（Ｉ）の母体化合物として計算される．それらの
塩またはエステルについては，重量はそれに比例して増
加させることになる］．望ましい用量は好ましくは,1日
を通じて適当な間隔を置いて,2,3,4,5,6回に分割して，
またはさらに細かい分割用量として投与される．分割用
量はたとえば，単位剤形あたり活性成分を10〜1000mg,
好ましくは20〜500mg,とくに好ましくは100〜400mg含有
する単位剤形として投与することができる． 理想的には活性成分は約0.025〜約100μM,好ましくは
約0.1〜70μM,とくに好ましくは約0.25〜50μＭの活性
化合物ピーク血漿濃度が達成されるように投与されなけ
ればならない．これはたとえば，活性成分のたとえば食
塩水中0.1〜５％溶液の静脈内注射によって，または活
性成分を約0.1〜約250mg/kg含有する丸剤としての経口
投与によって達成される．望ましい血中レベルは，活性
成分約0.01〜約50mg/kg/時を提供する連続輸液，または
活性成分約0.4〜約15mg/kgを含有する間欠的輸液によっ
て維持することができる． 活性成分は単独で投与することもできるが，医薬製剤
として提供することが好ましい．本発明の製剤には，上
に定義された活性成分少なくとも１種を，それと許容性
のある担体１種もしくは２種以上，または所望により他
の治療剤とともに含有させる．各担体は，製剤の他の成
分と適合性であることおよび患者に有害ではないことの
両者の意味で「許容性」でなければならない．製剤に
は，経口，経直腸，経鼻，局所（経皮，経頬および舌下
投与を包含する），経膣または非経口（皮下，筋肉内，
静脈内および皮内投与を包含する）投与に適した製剤が
包含される．製剤は単位剤形として提供されるのが便利
で，これらは製薬技術分野においてよく知られた任意の
方法で製造することができる．これらの方法には，活性
成分を１種または２種以上の補助成分からなる担体と配
合させる工程を包含する．一般に製剤は，活性成分を液
体担体もしくは微粉末担体またはその両者と均一かつ緊
密に配合し，ついで生成物を必要に応じて成型すること
によって製造される． 経皮投与に適当な組成物はレシピエントの表皮に長時
間，緊密に接触して維持されるように適合させた個別の
パッチとして提供することができる．このようなパッチ
には活性化合物を,1）所望により緩衝化した水性溶液中
に，または２）接着剤中に溶解もしくは分散させて，ま
たは３）ポリマー中に分散させて含有させるのが適当で
ある．活性化合物の適当な濃度は約１％〜25％，好まし
くは約３％〜15％である．一つの特殊な可能性として，
活性化合物はPharmaceutical Research,３（６）,318
（1986）に一般的に記載されているように，電気輸送ま
たはイオン泳動によってパッチから送達させることがで
きる． 経口投与に適当な本発明の製剤は，個別単位たとえ
ば，それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル，カ
シューまたは錠剤として，散剤または顆粒剤として，水
性または非水性液体中の溶液または懸濁液として，ある
いは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマ
ルジョンとして，提供することができる．活性成分はま
た，丸剤，舐剤またはペーストとして提供することもで
きる． 錠剤は，所望により１種または２種以上の補助成分と
ともに，圧縮または成型することによって製造できる．
圧縮錠は，活性成分を自由に流動する形態たとえば粉末
もしくは顆粒として，所望により結合剤（たとえばポビ
ドン，ゼラチン，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス），滑沢剤，不活性希釈剤，防腐剤，崩壊剤（たとえ
ばデンプングリコール酸ナトリウム，架橋ポビドン，架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム），界面活性
剤または分散剤と混合して，適当な機械によって圧縮し
て製造することができる．成型錠は，不活性希釈剤で湿
潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型するこ
とによって製造することができる．錠剤には所望によ
り，コーティングを施すことまたは割線を入れることが
可能であり，また，たとえばヒドロキシプロピルメチル
セルロースの割合を所望の放出像を与えるように変動さ
せて，製剤中に用いられた活性成分の遅延もしくは制御
放出が達成されるように製剤化することもできる．錠剤
は所望により，胃以外の腸管部分で放出が行われるよう
に腸溶性コーティングを施して提供することもできる． 口内での局所投与に適当な製剤には，活性成分を通常
はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントゴム
を用い，フレーバーベース中に含有させたロゼンジ剤，
活性成分をゼラチンとグリセリンまたはスクロースとア
ラビアゴムのような不活性ベースに含有させてなるパス
テル剤，および活性成分を適当な液体担体に含有させた
マウスウオッシュが包含される． 経直腸投与用の製剤は，たとえばココア脂またはサリ
チレートからなる適当なベースを用いた坐剤として提供
される． 経膣投与に適当な製剤は，活性成分に加えて本技術分
野において適当であることが知られている担体を含有す
るペッサリー，タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，
フォームまたはスプレー製剤として提供することができ
る． 非経口投与に適当な製剤には，抗酸化剤，緩衝剤，静
菌剤および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張
性にする溶質を含有する水性もしくは非水性，等張性滅
菌注射用溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含有する
水性もしくは非水性，滅菌懸濁液が包含される．製剤は
単位用量または多重用量密閉容器，たとえばアンプルお
よびバイアル中に入れて提供することもできるし，また
使用直前に滅菌液体担体たとえば注射用水を加えればよ
いように凍結乾燥状態で保存することもできる．用時調
製の注射溶液および懸濁液は，上述した種類の滅菌粉
末，顆粒および錠剤から調製することも可能である． 好ましい単位剤形製剤は，上述の１日用量もしくは単
位１日分割用量，またはその適当な分画の活性成分を含
有する製剤である． とくに上述した活性成分に加えて，本発明の製剤に
は，所望の製剤の種類に応じて本技術分野で慣用される
他の成分，たとえば経口投与に適当な製剤の場合にはさ
らに甘味剤，増粘剤および矯味剤のような成分を包含で
きることを理解すべきである． 本発明はさらに，上記式（Ｉ）の化合物およびそれら
の誘導体の，単独またはそれらの相当する鏡像異性体と
の混合物としての，以下の製造方法を包含する． 式（Ｉ）および（Ｉ−１）においてR4がハロゲンたと
えばクロロである化合物は，本技術分野でよく知られた
方法により，たとえばそれぞれ,NaHS（またはNaSアルキ
ル）のアルコール性溶液またはNaOH水溶液（またはNaア
ルコキシドのアルコール性溶液）と反応させることによ
って式（Ｉ）および（Ｉ−１）においてR4がSH（または
Ｓアルキル）,OH（またはアルコキシド）である化合物
に変換できる． 本発明のさらに他の特徴によれば，本発明は，式
（Ｉ）および式（Ｉ−１）の化合物の単独またはそれら
の相当する鏡像異性体との混合物，およびそれらの医薬
的に許容される誘導体を製造するにあたり， （Ａ）式 の化合物またはその鏡像異性体を ａ）式R4CO2H（式中,R4はH,C1-4アルキルまたはC1-4パ
ーフルオロアルキルである）の化合物と加熱下に，また
は式R4C（OR）３（式中,R4はH,C1-4アルキルまたはC1-4
パーフルオロアルキルであり,RはC1-4アルキルである）
の化合物と酸性メジウム中室温で反応させて，式（Ｉ）
または（Ｉ−１）においてR4はC1-4アルキルまたはC1-4
パーフルオロアルキルである化合物を形成させるか；ま
たは ｂ）シアノーゲンブロミドと反応させて，式（Ｉ）また
は（Ｉ−１）においてR4はNH2である化合物を形成させ
るか；または ｃ）1,1'−カルボニル−ジイミダゾールと反応させて，
式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR4はOHである化合物
を形成させるか；または ｄ）1,1'−チオカルボニル−ジイミダゾールまたはチオ
尿素と反応させて，式（Ｉ）または（Ｉ−１）において
R4はSHである化合物を形成させるか；または （Ｂ） ａ）式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR4は水素である
化合物を，たとえば,N−（Cl,BrまたはＩ）コハク酸イ
ミドで処理してR4がCl,BrまたはＩである化合物を形成
させることにより，式（Ｉ）または（Ｉ−１）において
R4が別の基である他の化合物に変換させるか；または ｂ）式（Ｉ）または（Ｉ−１）において,R4がCl,Brまた
はＩである化合物を，たとえば，アルコール性NaHSもし
くはたとえばアルコール溶液中NaS−C1-4アルキルで処
理してそれぞれR4がSHもしくはC1-4アルキルチオである
化合物を形成させることにより，たとえばNaOH水溶液も
しくはアルコール性Na−C1-4アルコキシドで処理してR4
がOHもしくはC1-4アルコキシである化合物を形成させる
ことにより，またはC1-4アルキルアミンもしくはジ−C
1-4アルキルアミンで処理してR4がC1-4アルキルアミノ
もしくはジ−C1-4アルキルアミノである化合物を形成さ
せることにより，式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR4
が上に定義した別の基である他の化合物に変換させる
か；または （Ｃ）式 （式中,R4は水素であり,R5,R6およびR7は上に定義した
通りである）の化合物もしくはその機能性均等体を，式 ［式中,R1,R2およびR3は上に定義した通りであり,Lは離
脱基，たとえば有機スルホニルオキシ（たとえばｐ−ト
ルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキ
シ），ハロゲンまたはトリフレート（OSO2CF3）基であ
る］の化合物を，たとえば，ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中，塩基たとえば炭酸ナトリウムまたは水素化
ナトリウムの存在下，好ましくは加熱下たとえば80〜10
0℃で反応させて，式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR
4が水素である化合物を形成させ；ついで所望により，
式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物をその医薬的に許容
される誘導体に変換する方法を提供する． 別法として，上記方法（Ｃ）においては，式（IV）の
化合物はＬおよびR3基が環状サルフェート基によって置
き換えられた化合物で置換することもできる． 上に示した構造はすべて，表示された単一の鏡像異性
体に加えて，それらの鏡像異性体ならびにそれらの混合
物を表すことも意図している．すなわち，本発明は，ラ
セミ体およびそれらの鏡像異性体を実質的に含まない純
粋な鏡像異性体の両者を包含することを意図するもので
ある． 式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物は，適当なエステ
ル化剤たとえば酸ハライドまたは酸無水物との反応によ
り，医薬的に許容されるエステルに変換することができ
る．それらのエステルを含めて式（Ｉ）または（Ｉ−
１）の化合物は，慣用方法たとえば適当な酸との処理に
より，医薬的に許容されるそれらの塩に変換することが
できる．式（Ｉ）または（Ｉ−１）のエステルまたはエ
ステルの塩は，たとえば加水分解によって，その母体化
合物に変換することができる． 以下の実施例は単に例示を意図したものであって，ど
のような意味においても本発明の範囲を限定するもので
はない．実施例において使用される「活性成分」の語は
式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合物またはそれらの医
薬的に許容される誘導体を意味する． 例A: 錠剤製剤 以下の製剤ＡおよびＢは，成分のポビドン溶液による
湿式顆粒式，ついでステアリン酸マグネシウムの添加お
よび圧縮によって製造された． 製剤Ｃ mg/錠 活性成分 100 ラクトース 200 デンプン 50 ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム 4 以下の製剤ＤおよびＥは混合した成分の直接圧縮によ
って製造した．製剤Ｅに用いたラクトースは直接圧縮型
の製品（Dairy Crest−“Zeparox"）である． 製剤Ｄ mg/錠 活性成分 250 ゼラチン化デンプンNF15 150 400 製剤Ｅ mg/錠 活性成分 250 ラクトース 150 アビセル 100 500 製剤Ｆ（制御放出製剤） この製剤は成分（以下に示す）のポビドン溶液による
湿式顆粒化，ついでステアリン酸マグネシウムの添加お
よび圧縮によって製造された． mg/錠 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （Methocel K4M Permium） （ｃ）ラクトース英局 53 （ｄ）ポビドン（英国公定書注解） 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7 700 例B: カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は上記例１における製剤Ｄの成分を混合
し，二部分硬質ゼラチンカプセルに充填する．製剤Ｂ
（以下）も同様にして製造された． 製剤Ｂ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）ラクトース英局 143 （ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 420 製剤Ｃ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゴール4000英局 350 600 カプセルはマクロゴール4000BPを熔融し，熔融物中に
活性成分を分散し，熔融物を二部分硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填して製造した． 製剤Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 アラキス油 100 450 カプセルは活性成分をレシチンおよびアラキス油中に
分散し，分散物を軟質弾性ゼラチンカプセル中に充填し
て製造した． 製剤Ｅ（制御放出カプセル） 以下の制御放出カプセル製剤は，成分a,bおよびｃを
押出器を用いて押出成型し，ついで成型物を丸剤にして
乾燥して製造された．乾燥したペレットを次に，放出制
御膜（ｄ）でコーティングし，二部分硬質ゼラチンカプ
セルに充填した． mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）ラクトース英局 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 例C: 注射用製剤 製剤Ａ 活性成分 0.200g 塩酸溶液,0.1M pH4.0〜7.0とする 水酸化ナトリウム溶液0.1M pH4.0〜7.0とする 滅菌水 10mlとする 活性成分を大部分の水（35℃〜40℃）に溶解し,pHを
適宜，塩酸または水酸化ナトリウムによって4.0〜7.0に
調整した．ついでこのバッチを水で容量を合せ，滅菌微
孔フィルターを通して滅菌10ml褐色ガラスバイアル（１
型）中にろ過し，滅菌した蓋で閉じオーバーシールを施
した． 製剤Ｂ 活性成分 0125g 滅菌，パイロジェン不含,pH7リン酸塩緩衝液全量25ml
とする 例D: 筋肉内注射用製剤 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール 1.45g 注射用水 全量3.00mlとする 活性成分をグリコフロールに溶解した．ついでベンジ
ルアルコールを加えて溶解させ，水を加えて3mlとし
た．次に混合物を滅菌微孔フィルターを通して滅菌3ml
褐色ガラスバイアル（１型）中にろ過した． 例E: シロップ 活性成分 0.2500g ソルビトール溶液 1.5000g グリセロール 2.0000g 安息香酸ナトリウム 0.0050g フレーバー，ピーチ17.42.3169 0.0125ml 精製水 全容5.0000ml 活性成分をグリセロールと大部分の精製水の混合物に
溶解した．この溶液に，ついで，安息香酸ナトリウムの
水溶液を，次にソルビタン溶液を，最後にフレーバーを
加えた．容量を精製水で合せ，よく混合した． 例F: 坐剤 mg/坐剤 活性成分（63lm）＊ 250 硬化油，英局 1770 （Witepsol H15−Dynamit Nobel） 2020 ＊活性成分は，粒子の少なくとも90％の直径が63lmま
たはそれ未満である粉末として使用した． Witepsol H15の５分の１を，蒸気ジャケットを付した
パン中，最高45℃で熔融した．活性成分を200lmの篩を
通して篩過し，熔融基剤に，先端にカッターを付したシ
ルバーソンを用いて混合しながら加え，滑らかな分散を
達成させた．混合物を45℃に保持して，残りのWitepsol
H15を懸濁液に加え，均一な混合物が得られるように攪
拌した．全懸濁液を250lmのステンレス鋼の篩に通し．
絶えず攪拌しながら40℃まで放冷した.38℃〜40℃の温
度で,2.02gの混合物を適当な2mlのプラスチックの型に
充填した．坐剤を室温まで冷却させた． 例G: ペッサリー mg/ペッサリー 活性成分（63lm） 250 脱水デキストロース 380 馬鈴薯デンプン 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接混合し，得られた混合物を直接圧縮し
てペッサリーを製造した． 抗ウイルス試験 1.抗−HCMV ヒトメガロウイルス（HCMV）を多重ウエルトレー中に
おいて単層MRCS細胞（ヒト胚肺臓）で検定する．化合物
の活性は，細胞単層をHCMV懸濁液で感染させるプラーク
減少テストで測定した．試験化合物を所定の濃度範囲
（既知モル濃度）でカルボキシメチルセルロース上層に
添加する．各濃度でのプラーク数を対照に対する百分率
で表し，用量−反応曲線を描く．この曲線から50％阻止
濃度（IC50）を求める． 抗−HCMV活性 化合物 IC50（μＭ） 例4 3.1 例13 2.8 2.抗−HBV a. 概略： 式（Ｉ）および（Ｉ−１）の化合物の抗−HBV活性は
効力を検定するための高能力アッセイによって測定し
た.96−ウエルプレート内で増殖中のHBV産生細胞（HepG
2.2.15,P5A細胞系）からの上清を，予めHBV表面抗原（H
BsAg）に対する特異的モノクローナル抗体でコートした
マイクロタイタープレートのウエルに適用する．上清中
に存在するウイルス粒子は抗体に結合して固定化される
が，他の細胞屑は洗浄によって除去される．これらのウ
イルス粒子をついで変性させてHBV−DNAを放出させ，こ
れを次にポリメラーゼ連鎖反応によって増幅し，比色ハ
イブリド−捕獲アッセイによって検出する．既知のHBV
−DNA含量の細胞上清の希釈系列に標準曲線をフィット
させて定量化を達成する．非処置対照細胞上清のHBV−D
NAレベルを式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物を含有す
る場合と比較して，抗−HBV有効性の指標を得る． b. HBVの免疫親和性捕獲： HBV産生細胞,2500細胞／ウエルを,RPMI/10％ウシ胎児
血清/2mMグルタミン（RPMI/10/2）中96−ウエル培養皿
に接種した．培地は日1,3,5および７に，式（Ｉ）また
は（Ｉ−１）の化合物のRPMI/10/2中希釈液によって，
最終容量150μｌに補充した．マウスモノクローナル抗
−HBsAg抗体（10μg/ml,PBS）50μｌを丸底マイクロタ
イタープレートの各ウエルに加えた．一夜４℃でインキ
ュベートしたのち，溶液を吸引してPBS中0.1％BSA100μ
ｌで置換した．サンプルを37℃で２時間インキュベート
し,Nunc洗浄器を使用して,PBS/0/01％Tween20（PBS/T）
で３回洗浄した．ついで，全ウエルにPro/Petteによっ
て,10μｌのPBS中0.035％Tween20を加えた．細胞外ウイ
ルス粒子DNAを含有する細胞上清（25μｌ）をPro/Pette
によってウエルに移し，最終Tween濃度0.01％とする.2
列のウエルにはRPMI/10/2中HBV標準培地希釈液25μｌを
加えて，定量化のための内部標準曲線用とし，プレート
をシールして一夜４℃でインキュベートした．サンプル
はPBS/Tで５回PBSで２回洗浄し，最終洗液は吸引した．
次に,Pro/Petteによって各ウエルに25μｌの0.09N−NaO
H/0.01％NP40を加え，サンプルウエルをシールして37℃
で60分間インキュベートした．ついでサンプルを25μｌ
の0.09N−HCl/100mM−tris（pH8.3）で中和した． c. ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）： ポリメラーゼ連鎖反応［Saiki,R.K.ら,Science,239
（4839）487−91（1988）］は５μｌのサンプルについ
て,Perkin Elmer PCRキットを用いて行った,PCRは，最
終容量25μｌで，“MicroAmp管”中において実施した．
プライマーは，数個の配列のアライメントによって決定
したHBVゲノム中の保存領域から選択した．一つのプラ
イマーは,PCR生成物のハイブリド−捕獲検出を容易にす
るため,5−プライム末端でビオチン化した．プライマー
は，すべて,Synthecell Corp.,Rockville,MD 20850から
購入した． d. PCR生成物のハイブリド−捕獲検出： PCR生成物は,Holodiniy,M.ら,BioTechniques,12
（１）37−39（1992）の方法にほぼ従い，ストレプトア
ビジン被覆マイクロタイタープレートウエル中において
変性PCR生成物に直接ハイブリダイズする西洋ワサビペ
ルオキシダーゼ標識オリゴヌクレオチドプローブ（Synt
hecell Corp.,Rockville,MD 20850）で検出した.25λPC
R反応容量と熱変性に代えて水酸化ナトリウム変性の使
用の点で改変した．プレートに結合させたストレプトア
ビジンへの，ハイブリダイゼーション時におけるビオチ
ン残基の同時結合は，ハイブリドの「捕獲」に有効であ
る．非結合標識プローブは，結合（ハイブリダイズ）西
洋ワサビペルオキシダーゼの比色定量に先立って洗浄除
去した．最初のサンプル中に存在したHBV−DNAの量は標
準との比較によって計算した．これらの値をついで非処
置細胞培養の場合と比較して抗−HBV活性の程度を決定
した． IC50（50％阻止濃度）はHBV−DNAの50％低下を生じる
化合物の量である．例4,13および69の化合物のIC50を表
に示す． 抗−HCMV活性 化合物 IC50（μＭ） 例4 0.74,2.5 例13 5.0 例69 0.72,1.3 e. Ｔ細胞増殖の選択的阻害 本発明の化合物は,Averette,D.,Journal of Virologi
cal Methods,23（1989）,263−276の方法により,T細胞
（Molt4）およびＢ細胞（IM9）の増殖阻止について試験
した． 例１ （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート （±）−（1R＊,2S＊,3R＊,4R＊）−Ｎ−［2,3−ジヒ
ドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペン
チルカルバミン酸tert−ブチルエステル（6.27g,25.1ミ
リモル）および1N塩酸（50ml）を一夜攪拌した．得られ
た澄明な溶液を真空中で濃縮し，メタノールとエタノー
ルの蒸発により乾燥すると，（±）−（1S＊,2R＊,3
S＊,5R＊）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−
1,2−シクロペンタンジオール塩酸塩が固体泡状物（4.7
3g）として得られた．この固体泡状物をトリメチルアミ
ン（7.5g,75ミリモル）,1,2,4−トリクロロ−５−ニト
ロベンゼン（5.84g,97％として25.0ミリモル,Aldrich）
および２−メトキシエタノール（75ml）とともに24時間
激しく還流した．得られた黒色の混合物を蒸発乾固し，
残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと，生
成物はメタノール：クロロホルム/10:1によって溶出さ
れ，暗橙色のガラス状物質（6.9g）として得られた．エ
タノール−水から結晶化すると橙色の粉末（3.00g）が
得られた．これを無水酢酸（3.0ml）−ピリジン（20m
l）中，室温で一夜攪拌した．揮発性物質を蒸発させ，
ついで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると標記化合
物が橙色の針状晶（2.82g,24％）として得られた．融
点:153〜156℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.25および7.51
（いずれもs,それぞれ1,C6H2）,8.07（d,J＝7.8Hz,1,N
H）,5.23および5.09（いずれもm,2,2CHO）,4.3（m,1,CH
N）,4.2〜4.0（m,CH2O）,2.5〜2.35（m,2,2CH）,2.04,
2.03,2.02（すべてs,9,3CH3CO）,1.5〜1.4（m,1,CH）． 元素分析,C15H20N2O5Cl2として計算値:C,46.67,H,4.3
5,N,6.05,Cl,15.31,分析値:C,46.66,H,4.37,N,6.02,Cl,
15.38 例２ （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジアセ
テート 27.5g（5.93ミリモル）の（±）−（1R＊,2S＊,3S＊,
5S＊）−３−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジク
ロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジ
イルジアセテートとラネーニッケル（水性スラリー,Ald
rich,湿重量300mg）を，イソプロパノール（250ml）
中，パール振盪器を用いて水素（40psi）下に2.25時間
振盪した，触媒をセライトを用いてろ過し，ろ液を98％
ギ酸（5ml）で酸性にして濃縮し，橙色油状物を得た．
この油状物を98％ギ酸（45ml）を追加して希釈し，えら
れた橙色の溶液を40分間還流した．揮発性物質を除去し
て，残った暗色の油状物をクロロホルム（100ml）に溶
解した．このクロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（３×10ml）で洗浄し，乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）蒸発させると泡状物が得られ，これをシリカゲル上
クロマトグラフィーに付した．標記化合物はメタノー
ル：クロロホルム/3:97で溶出し，酢酸エチルから白色
泡状物（2.26g,86％）として得られた.1H−NMR（DMSO−
d6）δ:8.57,8.17,7.97（すべてs,それぞれ1,3ベンゾイ
ミダゾールCH）,5.6（m,1,1CHO）,5.3〜5.1（m,2,CHOと
CHN）,4.35〜4.15（m,2,CH2O）,2.6〜2.4（m,溶媒と重
複,2CH）,2.10,2.06,1.92（すべてｓ）2,0（ｍ）と重複
（計10,3CH3COおよびCH）． 元素分析,C19H20N2O6Cl2として計算値:C,51.49,H,4.5
5,N,6.32,Cl,16.00,分析値:C,51.39,H,4.58,N,6.22,Cl,
16.07 例３ （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテート （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジア
セテート（1.32g,2.98ミリモル）を，乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド（6ml）中で60℃に加熱した.1.59g（8.9
3ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イミドを一部ずつ
（各回約１ミリモル）を５時間を要して加えた．加熱を
さらに４時間継続した．揮発性物質を真空中で除去し，
残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した．標
記化合物は1:1ヘキサン−酢酸エチルで溶出し，黄褐色
の粉末として得られた（1.1g,69％）.1H−NMRは再結晶
サンプルと同一であった．このサンプルをエタノール−
水から再結晶して，白色粉末，融点:156〜159℃を得た.
1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.34,7.97（いずれもs,それぞ
れ1,2ベンゾイミダゾールCH）,5.6（m,1,OCH）,5.3（m,
1,OCH）,5.2〜5.0（m,1,NCH）,4.4〜4.2（m,2,OCH2）,
2.7〜2.5（m,1,CH）,2.4〜2.0（ｍ）2,1および2.07（い
ずれもｓ）と重複（計8,CH2および2CH3CO）,1.92（s,3,
CH3CO）：マススペクトル（CI）:527（6.6）,525（4
5）,523（100）,521（65,M＋１）,257（48,M−Ｂ）． 元素分析,C19H10N2O6BrCl2として計算値:C,43.71,H,
3.67,N,5.37,Brとして総ハロゲン,45.91,分析値:C,43.6
4,H,3.63,N,5.30,Brとして総ハロゲン,45.77 例４ （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（２−ブロモ
−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタ
ンジオール （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（２−ブロモ5,6−ジクロロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテート（600mg,1.15ミリモル）を，水（2m
l）−エタノール（10ml）−メタノール（10ml）中炭酸
ナトリウム（122mg）の攪拌混合物に加えた．室温で25
時間攪拌したのち，氷酢酸でpHを７に調整した．揮発性
物質を真空中で除去し，残留物を水（5ml）中で磨砕
し，ろ過すると白色の固体が得られた．この固体を1:1
エタノール−メタノールから再結晶すると，標記化合物
が白色の粉末（282mg,62％）として得られた．融点208
〜211℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.23（s,1,ベンゾイミ
ダゾールH7）,7.95（s,ベンゾイミダゾールH4）,5.13
（t,J＝4.1Hz,1,CH2OH）,5.03（d,J＝6.2Hz,1,OH）,5.0
〜4.85（m,1,H5）,4.71（d,J＝3.5Hz,1,OH）,4.55〜4.4
5（m,1,H1）,3.85〜3.80（m,1,H2）,3.7〜3.6および3.5
5〜3.45（いずれもm,各1,OCH2）,2.2〜1.95（m,3,H3お
よび2H4）；マススペクトル（CI）:395（Ｍ＋１）． 元素分析,C13H13N2O3Cl2Brとして計算値:C,39.43,H,
3.31,N,7.07,Brとして総ハロゲン,60.52,分析値:C,39.5
0,H,3.33,N,7.02,Brとして総ハロゲン,60.01 例５ （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（2,5,6−トリクロロ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジ
アセテート （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジア
セテート（850mg,1.92ミリモル）を乾燥N,N−ジメチル
ホルムアミド（5ml）中で95℃に維持し,N−クロロコハ
ク酸イミド（760mg）を少量ずつ３時間を要して添加し
た．加熱を計６時間続けた．揮発性物質を真空中で除去
し，残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し
た．標記化合物は酢酸エチル：ヘキサン/3:7で溶出し，
黄色の固体（160mg,17％）として得られた.1H−NMRは構
造と一致し，例３の標記化合物の場合とほぼ同一であ
る． 例６ （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（2,5,6−トリ
クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−
（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオール （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（2,5,6−トリクロロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイル
ジアセテート（160mg,3.40ミリモル）を例４に記載した
ように脱保護すると，シリカゲル混合物から溶出後，標
記化合物が白色粉末（36mg,31％）として得られた．融
点206〜210℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.24（s,1,ベン
ゾイミダゾールH7）,7.98（s,1,ベンゾイミダゾールH
4）,5.15〜5.0（m,2,CH2OHおよびOH）,5.0〜4.8（m,1,H
5）,4.74（d,J＝3.5Hz,1,OH）,4.55〜4.40（m,1,H1）,
3.9〜3.75（m,1,H2）,3.7〜3.4（m,2,OCH2）,2.2〜1.9
（m,3,H3および2H4）． 元素分析,C13H13N2O3Cl3として計算値:C,44.41,H,3.7
3,N,7.97,Cl,30.25,分析値:C,44.20,H.3.81,N,7.94,Cl,
30.08 例７ 安息香酸（１α,3β,4β）−（3,4−ジヒドロキシ−シ
クロペンチル）メチルエステル ピリジン（450ml）中４−ヒドロキシメチルシクロペ
ンテン（Ｊ−P.Depres ＆ A.E.Green,J.Org.Chem.1984,
49,928−931およびその引用文献）（37.0g,276ミリモ
ル）の冷（０℃）溶液を攪拌しながら，これにベンゾイ
ルクロリド（32.1ml,276ミリモル）を30分を要して添加
した．得られた混合物を室温で1.25時間攪拌機した．水
（50ml）を加え，揮発製物質を真空中で除去した．残っ
た油状物をクロロホルムに溶解し，この溶液を水で抽出
し，ついで硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶媒を蒸発さ
せると使用するのに十分純粋な安息香酸（３−シクロペ
ンテン−１−イル）メチルエステルが黄色油状物（53.9
4g,91％）として得られた.1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.9
8,7.67,7.56（m,5,C6H5）,5.72（s,2,CH＝CH）,4.19
（m,2,OCH2）,2.71（m,1,CH）,2.56〜2.77（m,溶媒と重
複,2CH）,2.21〜2.14（m,2,2CH）． Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（33.1g,水中60
％,0.169モル），四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中
2.5％,Aldrich,3.0ml），およびアセトン（300ml）の溶
液を室温で攪拌しながら，これに，アセトン（200ml）
中，安息香酸（３−シクロペンテン−１−イル）メチル
エステル（37.6g,0.161モル）を２時間を要して滴下し
た．攪拌をさらに16時間継続した．クロロホルム（500m
l）および水（150ml）を加えた．有機相を分離し，冷1N
塩酸（２×150ml），ついで飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（100ml）で洗浄し，乾燥した（MgSO4）．揮発性物
質を除去して，残った固体をトルエン（200ml）から結
晶化すると，標記化合物が白色結晶（26.9g,73％）とし
て得られた．融点:92〜94℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.
96,7.65,7.56（m,5,C6H5）,4.38（d,J＝4.1Hz,2,2OH）,
4.14（d,J＝6.6Hz,2,CH2O）,3.90（m,2,2OCH）,2.58
（m,溶媒と重複,CH）,1.75（m,2,2CH）,1.55［m,2,2C
H）． 元素分析,C13H16O4として計算値:C,66.09,H,6.83,分
析値:C,66.19,H,6.86 母液を濃縮すると10.33gの白色固体が得られ，これは
さらに標記化合物を含有し，これに（±）−安息香酸
（1,3,4−（3,4−ジヒドロキシ−１−シクロペンチル）
メチルエステルが夾雑していた.1H−NMRによれば，それ
らの比は約2:3であった． 例８ 安息香酸（3a−α,5α,6a−α）−（テトラヒドロ−4H
−シクロペンタ−1,3−２−ジオキサチオール−５−イ
ル）メチルエステルＳ−オキシド 四塩化炭素（150ml）中，安息香酸（１β,3α,4α）
−（3,4−ジヒドロキシ−１−シクロペンチル）メチル
エステル（10.0g,42.3ミリモル）の溶液にチオニルクロ
リド（6.04g,50.8ミリモル）を添加した．この溶液を1.
5時間還流した．溶媒を蒸発させると標記化合物が，そ
のまま使用するのに十分純粋な（次例参照）粘稠な油状
物として得られた．このサンプルはトルエンから蝋状の
固体として結晶化した．融点48〜57℃.1H−NMR（DMSO−
d6）δ:7.96,7.66,7.52（m,5,C6H5）,5.46および5.32
（いずれもm,1,2OCH,異性体Ｓ−オキシドの約1:1混合物
による）,4.28（m,2,OCH2）,2.90および2.43（いずれも
m,1,2つの異性体Ｓ−オキシドのCH）,2.10および1.74
（いずれもm,4,4CH）． 元素分析,C13H14O5Sとして計算値:C,55.31,H,5.00,S,
11.36,分析値:C,55.41,H,5.04,S,11.30 例９ 安息香酸（3a−α,5α,6a−α）−（テトラヒドロ−4H
−シクロペンタ−1,3−２−ジオキサチオール−５−イ
ル）メチルエステルS,S−ジオキシド 四塩化炭素（40ml）−水（60ml）中，安息香酸（3a−
α,5α,6a−α）−（テトラヒドロ−4H−シクロペンタ
−1,3−２−ジオキサチオール−５−イル）メチルエス
テルＳ−オキシド（前例,42.3ミリモル）を攪拌しなが
ら，メタ過ヨウ素酸ナトリウム（8.98g,42.3ミリ当量）
と三塩化ルテニウム（44mg,0.21ミリ当量）を添加した.
30分後に，さらにメタ過ヨウ素酸ナトリウム（179mg）
を追加して，反応をTLC（シリカゲル，メタノール：ク
ロロホルム/1:19,ヨウ素で可視化）で判断して完結させ
た．計1.0時間後に，メチレンクロリド（300ml）を加え
た．有機層を分離し，水層をさらにメチレンクロリド
（300ml）で抽出した．有機層を合せて飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（100ml），ついで飽和食塩水（100ml）
で洗浄し，乾燥し（MgSO4），真空中で濃縮すると，標
記化合物が白色粉末（12.37g,98％）として得られた．
融点114〜119℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.02,7.70,7.5
5（すべてm,5,C6H5）,5.62（m,2,OCH）,4.34（d,J＝5.8
Hz,2,OCH2）,2.79〜2.64（m,1,CH）,2.32〜2.21および
1.97〜1.79（m,4,2CH2）． 元素分析,C13H14SO6として計算値:C,52.35,H,4.73,S,
10.75,分析値:C,52.32,H,4.73,S.10.69 例10 （±）−（1R＊,2R＊,4S＊）−２−（5,6−ジクロロ−1
H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキ
シメチル）シクロペンタノール 5,6−ジクロロベンゾイミダゾール（L.B.Townsend ＆
G.R.Revanker,Chem.Rev.1970,70,398およびその引用文
献）（1.50g,8.00ミリモル）の乾燥N,N−ジメチルホル
ムアミド（35ml）中溶液に，水素化ナトリウム（416mg,
60％鉱油分散液として10.4ミリ当量）を加えた．この混
合物を,25℃で45分間攪拌した．安息香酸（3a−α,5α,
6a−α）−（テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3−
２−ジオキサチオール−５−イル）メチルエステルS,S
−ジオキシド（3.05g,10.2ミリモル）を少量ずつ５時間
を要して添加した．攪拌を室温で一夜継続した．揮発性
物質を真空中で除去し，残留油状物を1,4−ジオキサン
（130ml）−水（10ml）中に,4M硫酸（2.3ml）とともに
還流温度で溶解した.10分間還流したのち，溶液を5N水
酸化ナトリウムで塩基性にしてさらに１時間50℃に加熱
し，ついでさらに酸を加えて中和した．揮発性物質を真
空中で蒸発させると固体が残留し，これをクロロホルム
で抽出して未反応5,6−ジクロロベンゾイミダゾールを
除去し，ついでエタノール−水から結晶化すると標記化
合物が白色粉末として得られた（2.09g,87％）．このサ
ンプルをエタノール−水から再結晶すると，標記化合物
が白色の顆粒として得られた．融点:244〜245℃.1H−NM
R（DMSO−d6）δ:8.47,8.05,7.93（すべてs,3,アリール
CH）,5.19（d,J＝5.3Hz,CHOH）,4.71（t,J＝5.3Hz,1,CH
2OH）,4.6〜4.5（m,1,NCH）,4.37〜4.25（m,1,OCH）,3.
41（m,2,OCH2）,2.4〜2.2および1.95〜1.62（m,5,C
H）． 元素分析,C13H14N2O2Cl2・0.02C2H5OHとして計算値:
C,51.85,H,4.71,N,9.27,Cl,23.47,分析値:C,51.87,H,4.
74,N,9.28,Cl,23.60 例11 （±）−（1R＊,2R＊,4S＊）−４−（アセトキシメチ
ル）−２−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）シクロペンチルアセテート （±）−（1R＊,2R＊,4S＊）−２−（5,6−ジクロロ
−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロ
キシメチル）シクロペンタノール（7.80g,25.8ミリモ
ル）をピリジン（50ml）−無水酢酸（50ml）中に溶解
し，この溶液を一夜攪拌した．揮発性物質を真空中で除
去し，残留油状物をメチレンクロリド（150ml）と飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）に分配した．有機
層を乾燥して（硫酸ナトリウム），蒸発させると，ガラ
ス状の物質が得られた（9.91g,99％）.1H−NMR（DMSO−
d6）δ:8.58,8.08,7.96（すべてs,3,アリールCH）,5.39
〜5.32（m,1,OCH）,5.09〜5.04（m,1,NCH）,4.11（d,J
＝6.6Hz,2,OCH2）,2.59〜2.50（ｍ溶媒と重複,CH）,2.4
1〜2.35（m,1,CH）,2.17〜1.86（m,2.06および1.94いず
れもｓと重複，計9,3CHおよび2CH3CO）． 元素分析,C17H18N2O2Cl2・0.1C2C12として計算値:C,5
2.96,H,4.70,N,7.26,Cl,18.55,分析値:C,52.86,H,4.74,
N,7.25,Cl,18.50 例12 （±）−（1R＊,2R＊,4S＊）−４−（アセトキシメチ
ル）−２−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）シクロペンチルアセテート （±）−1R＊,2R＊,4S＊）−４−（アセトキシメチ
ル）−２−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）シクロペンチルアセテート（8.95g,23.2ミ
リモル）を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（46ml）に
溶解した液にＮ−ブロモコハク酸イミド（4.54g,25.5ミ
リモル）を加えた．この溶液を約70℃（油浴）に５時間
保持した．揮発性物質を真空中で除去し，残った橙色の
シロップをシリカゲル上クロマトグラフィーに付した．
標記化合物はクロロホルムで溶出され，淡黄色の固体
（5.14g,48％）として得られた．融点122〜125℃.1H−N
MR（DMSO−d6）δ:8.16（s,1,ベンゾイミダゾールH7）,
7.95（s,1,ベンゾイミダゾールH4）,5.60〜5.55（m,1,O
CH）,5.12〜5.03（m,1,NCH）,4.15（d,J＝6.3Hz,2,OC
H2）,2.66〜2.60（m,1,CHCH2）,2.29〜2.14（m,3,CH）,
2.06（s,3,CH3CO）,1.93（s,mによる重複,4,CH3CO＋C
H）．マススペクトル（CI）:469（5.8）,467（37.5）,4
65（95）,463（54,M＋１）,199（100,M−Ｂ）． 元素分析,C17H17N2Cl2BrO4として計算値:C,43.99,H,
3.69,N,6.04,Brとして総ハロゲン,51.65,分析値:C,44.0
6,H,3.70,N,5.97,Brとして総ハロゲン,51.74 例13 （±）−（1R＊,2R＊,4S＊）−２−（２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４
−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール 水（11ml）−エタノール（55ml）−メタノール（55m
l）中，炭酸ナトリウム（0.63g）の混合物を攪拌しなが
ら，これに（±）−（1R＊,2R＊,4S＊）−４−（アセト
キシメチル）−２−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロペンチルアセ
テート（2.75g,5.92ミリモル）を加えた．室温で２時間
攪拌したのち，氷酢酸でpHを７に調整した．揮発性物質
を真空中で除去し，残留物を水（30ml）中で磨砕してろ
過すると，白色の固体が得られた．この固体を1:1エタ
ノール−メタノールから再結晶すると標記化合物が白色
の粉末（1.62g,72％）として得られた．融点218〜220
℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.18（s,1,ベンゾイミダゾ
ールH7）,7.97（s,1,ベンゾイミダゾールH4）,5.20（m,
1,OH）,4.95（m,1,OH）,4.80〜4.60（m,2,OCHおよびNC
H）,3.50〜3.40（m,2,OCH2）,2.45〜2.20（m,1,CH）,2.
20〜1.60（m,4,4CH）．マススペクトル（CI）:379（Ｍ
＋１）． 元素分析,C13H13N2O2Cl2Brとして計算値:C,41.08,H,
3.45,N,7.37,Brとして総ハロゲン,63.07,分析値:C,41.2
7,H,3.49,N,7.28,Brとして総ハロゲン,62.88. 例14 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−アジド−1,2−シク
ロペンタンジオール （±）−（1R＊,2R＊,3S＊）−2,3−エポキシ−１−
シクロペンタノール（R.Steyn ＆ H.Z.Sable,Tet,1969,
25,3579）（36.2g,0.362モル），ナトリウムアジド（4
7.1g,0.724当量），硫酸アンモニウム（23.9g,0.181当
量），ジオキサン（200ml）および水（180ml）をゆっく
り還流温度まで加熱した．初期の発熱反応が鎮まったの
ち，溶液を穏やかに18時間還流した．揮発性物質を除去
し，残留物質を無水エタノール（250ml）で抽出した．
エタノールを蒸発させて，残留した油状物をシリカゲル
上クロマトグラフィーに付した．標記化合物はメチレン
クロリドで溶出し，淡黄色の油状物（41.0g,79％）とし
て得られた.1H−NMR（DMSO−d6）δ:4.96（d,J＝6.4Hz,
1,OH）,4.55（d,J＝3.9Hz,1,OH）,3.85〜3.55（m,3,2OC
HおよびNCH）,2.1〜1.75および1.55〜1.2（m,4,2C
H2）． 元素分析,C5H9N3O2として計算値:C,41.95,H,6.34,N,2
9.35,分析値:C,41.71,H,6.36,N,29.15. カラムをメチレンクロリドで連続して溶出すると5.32
gの油状物が得られ，これは，約50％の（±）−（１α,
2β,3α）−２−アジド−1,3−シクロペンタンジオール
が夾雑した標記化合物と一致した． 例15 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−アミノ−1,2−シク
ロペンタンジオール （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−アジド−1,2−シ
クロペンタンジオール（2.10g,14.7ミリモル）,5％パラ
ジウム黒（250mg）および無水エタノール（150ml）を，
パール振盪器上，水素（50psi）下に３時間振盪した．
触媒をろ過し（セライト），溶媒を真空中で除去する
と，標記化合物が白色の固体（1.65g,96％）として得ら
れた．融点74〜76℃． 元素分析,C5H11NO2として計算値:C,51.26,H,9.46,N,1
1.96,分析値:C,51.16,H,9.52,N,11.91 例16 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（4,5−ジクロロ−
２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジオール （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−アミノ−1,2−シ
クロペンタンジオール（7.10g,50.0ミリモル）,1,2,4−
トリクロロ−５−ニトロベンゼン（11.67g,97％として5
0.0ミリモル,Aldrich），トリエチルアミン（10ml）お
よびｔ−ブタノール（50ml）を窒素下に７時間還流し
た．揮発性物質を真空中で除去し，黒色の残留物をシリ
カゲル上クロマトグラフィーに付した．標記化合物はメ
タノール−クロロホルム/1:24で溶出し，橙色の固体
（6.45g,42％）として得られた．このサンプルをエタノ
ール−水から結晶化すると標記化合物が黄色の針状晶と
して得られた．融点:137〜140℃.1H−NMR（DMSO−d6）
δ:8.26および7.49（いずれもs,各1,2芳香族CH）,8.06
（d,J＝7.0Hz,1,NH）,5.04（d,J＝6.1Hz,1,OH）,4.65
（d,J＝4.1Hz,1,OH）,4.0〜3.7（m,3,2OCHおよびNCH）,
2.2〜2.1,2.0〜1.8および1.7〜1.3（すべてm,4,4CH）． 元素分析,C11H12N2O4Cl2として計算値:C,43.02,H,3.9
4,N,9.12,Cl,23.09,分析値:C,43.01,H,3.92,N,9.04,Cl,
23.15 例17 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（２−アミノ−5,6
−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,
2−シクロペンタンジオール エタノール（100ml）中（±）−（1R＊,2S＊,3R＊）
−３−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−
シクロペンタンジオール（200g,6.51ミリモル）を，パ
ール振盪器上，ラネーニッケル（Aldrich,中性になるま
で予め水で洗浄，約1tsp）とともに水素（50psi）下に
1.5時間振盪した．この時点では水素の吸収は停止して
いた.TLC（シリカゲル，メタノール：クロロホルム/1:1
0）は出発原料より低いRfに１個のスポットを示す．触
媒をろ過し（セライト），揮発性物質を蒸発させるとガ
ラス状物質（2.0g）が残り，これは空気中ですぐに暗色
を呈した．これを直ちにアセトニトリル（20ml）に溶解
して，シアノーゲンブロミド（アセトニトリル中1M,Ald
rich,1.4ml,7.0ミリモル）を加え，この溶液を窒素下に
室温で一夜攪拌した．生成した暗色の沈殿を，水（20m
l）を加えて溶解させた．紫色の溶液を1N水酸化ナトリ
ウムで中和した．得られた沈殿をろ過し，水で洗浄し,9
5％エタノール（75ml）から結晶化すると灰白色の粉末
（1.14g,58％）が得られた．融点＞250℃（分解）.1H−
NMR（DMSO−d6）δ:7.37および7.32（いずれもs,2,2ベ
ンゾイミダゾールCH）,6.6（br s,2NH2）,4.81（d,J＝
7.3Hz,1,OH）,4.73（d,J＝3.2Hz,1,OH）,4.7〜4.5（m,
1,NCH）,4.4（m,1,OCH）,2.4〜1.6（m,4,4CH）． 元素分析,C12H13N3O2Cl2として計算値:C,47.70,H,4.3
4,N,13.91,Cl,23.47,分析値:C,47.80,H,4.35,N,13.83,C
l,23.45 例18 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（5,6−ジクロロ−1
H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペン
タンジイルジアセテート （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（4,5−ジクロロ
−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジオー
ル（2.00g,6.51ミリモル）を無水酢酸（1.8ml）−ピリ
ジン（15ml）中，室温で一夜攪拌した．揮発性物質を真
空中で除去した．残った油状物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液とH2Oの間に分配した.CHCl3層を乾燥し（Na2SO
4）溶媒を蒸発させて黄色の固体（2.56g）を得た．この
ジアセテートを水素下ラネーニッケルを用いて例17と同
様にして還元した．触媒をろ過し，エタノールろ液に98
％ギ酸（5ml）を加えた．揮発性物質を真空中で除去
し，残留物を98％ギ酸（35ml）中で30分間還流した．ギ
酸を蒸発させ，残った油状物をクロロホルムと過剰の飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した．クロロホ
ルム層をNa2SO4で乾燥し，濃縮すると褐色油状物が得ら
れた．この油状物をシリカゲル上クロマトグラフィーに
付した．標記化合物は６〜10％メタノール−クロロホル
ムで溶出した．エタノール−水から結晶化すると標記化
合物が白色の粉末（1.77g,72％）として得られた．融点
95〜97℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.56,8.16,7.96（す
べてs,それぞれ1,3ベンゾイミダゾールCH）,5.6〜5.5
（m,1,OCH）,5.35〜5.30（m,1,OCH）,5.15〜5.05（m,1,
NCH）,2.55〜2.25（m,溶媒と重複,2CH）,2.1〜2.0（m,
2.10でｓと重複,4,CHおよびCH3CO）,2.0〜1.8（m,1.88
でｓと重複,4,CHおよびCH3CO）． 元素分析,C16H16N2O4Cl2・0.45H2Oとして計算値:C,5
0.66,H,4.49,N,7.39,Cl,18.69,分析値:C,50.73,H,4.49,
N,7.36,Cl,18.70 例19 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,
2−シクロペンタンジイルジアセテート （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（ジクロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタ
ンジイルジアセテート（800mg,2.16ミリモル）を，例３
と同様にしてブロム化し，標記化合物はシリカゲルカラ
ムから酢酸エチル：ヘキサン/3:7で溶出し，白色の粉末
として得られた（450mg,46％）．このサンプルをEtOAc
−ヘキサンから再固化すると標記化合物が白色の粉末と
して得られた．融点140〜146℃.1H−NMR（DMSO−d6）
δ:8.24および7.96（いずれもs,各1,H7およびH4）,5.8
〜5.7（m,1,OCH）,5.4〜.53（m,1,OCH）,5.2〜5.1（m,
1,NCH）,2.6〜2.4（m,溶媒と重複,CH）,2.4〜2.15（m,
2,2CH）,2.11（s,3,CH3CO）,1.95〜1.80（m,1.88でｓと
重複,4,CHおよびCH3CO）；マススペクトル（CI）:455
（1.3）,453（29）,451（68）,449（45,M＋１）． 元素分析,C16H15N2O4Cl2Brとして計算値:C,42.70,H,
3.36,N,6.22,Clとして総ハロゲン,23.63,分析値:C,42.7
7,H,3.41,N,6.16,Clとして総ハロゲン,23.68 例20 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,
2−シクロペンタンジオール 例19のジアセテート（315mg,0.700ミリモル）を，例
４と同様に脱保護し，粗生成物をシリカゲル上クロマト
グラフィーに付した．標記化合物はメタノール：クロロ
ホルム/1:9で溶出し，白色粉末（180mg,74％）として得
られた．融点:169〜175℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.99
および7.95（いずれもs,2,2ベンゾイミダゾールCH）,5.
08（d,J＝6.3Hz,1,OH）,5.0〜4.85（m,1,NCH）,4.76
（d,J＝3.0Hz,1,OH）,4.55〜4.45（m,1,OCH）,4.05〜3.
95（m,1,OCH）,2.35〜2.0（m,3,3CH）,1.7〜1.6（m,1,C
H）． 元素分析,C12H11N2Cl2O2Brとして計算値:C,39.20,H,
3.06,N,7.62,Clとして総ハロゲン,28.93,分析値:C,38.9
9,H,3.07,N,7.49,Clとして総ハロゲン,29.16 例21 （±）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテン
−１−カルボン酸メタンスルホネート （−）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エ
ン−３−オン（97.45g,0.8929モル,Enzymatix Ltd.）の
テトラヒドロフラン（500ml）中溶液をろ過し,35℃に加
温した．メタンスルホン酸（63.7ml,0.9817モル）の水
（24.1ml,1.34モル）中溶液を1.5時間を要し，発熱で45
℃を越えないように添加した．得られたスラリーを60℃
に３時間加熱し，放置して,15時間を要して温度を室温
まで低下させた．スラリーをろ過し，ろ塊を２回，無水
テトラヒドロフラン（200ml）で洗浄した．湿潤したろ
塊からサンプルを採取し，乾燥すると，標記化合物が白
色固体（1.264g）として得られた．融点:167〜169.2℃;
1H−NMR（DMSO−d6）δ:12.6（br s,1H,CO2H）,8.04（b
r s,3H,NH3 +）,6.10（dt,J＝5.6,2.0,2.0Hz,1H,ビニ
ル）,5.85（dt,J＝5.3,2.3,2.3Hz,1H,ビニル）,4.19（b
r s,w1/2＝20Hz,1H,アリルＨ）,3.61（m,w1/2＝22Hz,1
H,アリルＨ）,2.53［quintet,J＝5.3Hz（DMSOピークと
重複）,1/2CH2］,2.39（s,3H,CH3SO3H）1.92（dt,J＝6.
7,6.7,13.7Hz,1H,1/2CH2）；［α］20 589−83.8゜，
［α］20 578−87.4゜，［α］20 546−101.2゜，［α］
20 436−186.7゜，［α］20 365−316.2゜（ｃ＝1.42,メ
タノール）;CI−MS（CH4）:128（Ｍ＋１）;EI−MS:127
（Ｍ）． 元素分析,C7H13NO5Sとして計算値:C,37.66,H,5.87,N,
6.27,S,14.36,分析値:C,37.65,H,5.88,N,6.30,S,14.44 得られたろ塊はそのまま次例に使用した． 例22 （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテ
ン−１−メタノール 例21で製造した（−）−（1S,4R）−４−アミノ−２
−シクロペンテン−１−カルボン酸メタンスルホネート
のテトラヒドロフランで湿潤したろ塊を乾燥テトラヒド
ロフラン（400ml）中に懸濁し，これを氷／アセトン浴
中で冷却したテトラヒドロフラン中水素化リチウムアル
ミニウム（1.0モル濃度,1600ml,1.6モル,Aldrich）の攪
拌溶液中に，カニューレを介して移した．添加速度は気
体の発生を制御し，温度を０℃〜10℃に保持するように
制限した（添加時間計1.5時間）．得られた混合物を２
時間を要して還流温度まで加温し，ついで16時間還流し
た． 約1.6Lの溶媒を蒸留して除去したのち，得られたスラ
リーを氷−アセトン浴中で冷却し，ついで，ジエチルエ
ーテル（乾燥,1L）およびフッ化ナトリウム（403.3g,9.
605モル,Aldrich）で処理した．水（86ml,4.8モル）を
ゆっくりと，温度が５℃未満に保持され，水素が穏やか
に発生するような速度（３時間）で，添加した．得られ
たスラリーをろ過し，ろ塊をテトラヒドロフラン（200m
l），ついで７％水−テトラヒドロフラン（500ml）で洗
浄した．ろ液の定量的HPLC分析（以下の例23参照）によ
って，これは標記化合物60.64gを含むことが明らかにさ
れた，ろ塊を７％水−テトラヒドロフラン（1L）中に0.
5時間スラリーとし，ろ過して,7％水−テトラヒドロフ
ラン（400ml），ついで10％水−テトラヒドロフラン（3
00ml）で洗浄した．ろ液の定量的HPLC分析（以下の例23
参照）によって，これは標記化合物26.70gを含むことが
示された．ろ塊をメタノール（1L）中に16時間スラリー
とし，ろ過し，メタノール（500ml）で洗浄した．ろ液
の定量的HPLC分析（以下の例23参照）によりこれは4.09
gの標記化合物を含むことが示された．したがって，標
記化合物の総収量は90.83g,0.8027モル，採取した分析
用サンプルについて補正して理論量の90.5％であった． 例23 （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテ
ン−１−メタノールおよびその鏡像異性体，（＋）−
（1R,4S）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メ
タノールの分析 標記化合物のサンプルについて,Bruecker,H.,Wittne
r,R.＆ Godel,H.,“Auto−mated Enantioseparation of
Amino Acids by Derivatization with o−Phthaldi−a
ldehyde and N−Acetylated Cysteines",J.Chrom.,476
（1989）73−82の方法によって特性を調べた．誘導体化
試薬としてｏ−フタルジアルデヒドおよびＮ−システイ
ンを用いた．クロマトグラフィー分離には,Optima II O
DS 100×4.5mm,3μｍカラム（III Supplies Co.,Meride
n,CT）および，最初100％の酢酸ナトリウム緩衝液（40m
M,pH6.5）,15分間の18％アセトニトリルまでの直線傾斜
ついで18％アセトニトリルでの15分間維持による勾配溶
出を使用した．検出は338nmで行った．サンプルを0.1モ
ルホウ酸緩衝液（pH10.4）に溶解した．サンプルの同定
および純度は，真正標準との比較によって確認した［EP
434450号（1991年６月26日）参照］．（1S,RS）異性体
の保持時間は約21分であった．（1R,4S）異性体の保持
時間は約22分であった． 例24 （−）−（1R,4S）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸tert−
ブチルエステル （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテ
ン−１−メタノールを含有する例22の最初のろ液を氷−
アセトン浴中で冷却して，炭酸ジ−tert−ブチルエステ
ル（199.42g,0.9265モル,Aldrich）で処理した．混合物
を真空下に300mlの容量に濃縮し，これに，一方で氷−
アセトン浴中で冷却しておいた例22の第二のろ液を加え
た．混合物を攪拌下に放置して18時間を要して温度を室
温まで上昇させると，この間に気体が発生して澄明な溶
液が形成された．この溶液を，予め真空下に油状物と固
体の混合物に濃縮しておいた例22の最後のろ液と合せ
た．得られた溶液を濃縮して油状物を得た．この油状物
を，酢酸エチル（300ml）とリン酸塩緩衝液（50％水酸
化ナトリウム−水でpH7.0に調整した15モルリン酸二水
素カリウム100ml）の間に分配した．相を分離して，水
相を酢酸エチル（200ml）で２回再抽出した．有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し，シリカゲル（50g）を通し
てろ過した．溶媒を真空下に除去すると油状物（220.78
g）が得られ，これをヘキサン（300ml）に取った。油状
物を溶解するために最少量の酢酸エチル（約50ml）を加
え，この溶液を３日間静置すると結晶化した．結晶をろ
過し,20％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し，標記化合物
が恒量になるまで吸引乾燥した（156.1g,0.732モル，理
論量の82.6％）．融点73〜73.7℃;1H−NMR（DMSO−d6）
δ:6.72（d,J＝7.9Hz,1H,NH）,5.80および5.60（いずれ
もm,2H,CH＝CH）,4.59（t,J＝5.2Hz,1H,OH）,4.45（m,1
H,CHN）,3.35（m,H2Oと重複,CH2O）,2.60（m,1H,CH）,
2.30（m,1H,1/2CH2）,1.40［s,9H,C（CH3）３］,1.2
（m,1H,1/2CH2）；［α］20 589−2.78゜，［α］20 578
−2.84゜，［α］20 546−3.06゜，［α］20 436−3.39
゜，［α］20 365−0.95゜（ｃ＝5.07,メタノール）;CI
−MS（CH4）:214（Ｍ−Ｉ）;TLC（シリカ,10％メタノー
ル−クロロホルム，ヨウ素で可視化）,Rf＝0.51. 元素分析,C11H19NO3として計算値:C,61.95,H,8.98,N,
6.57,分析値:C,61.87,H,8.96,N,6.59 母液から結晶化およびクロマトグラフィーによりさら
に10.14gの結晶性物質が得られ，総収率は166.24g（0.7
80モル，例21のラクタム出発原料から理論量の87.9％）
となった． 標記化合物は２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５
−エン−３−オンのラセミ体または（−）−鏡像異性体
から以下のように直接製造することも便利であることが
見出された．すなわち（−）−２−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタ−５−エン−３−オン（6.00g,55.0ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン（30ml）中,34℃に加温
して攪拌しながら，これに，メタンスルホン酸（3.6ml,
55ミリモル）および水（0.99ml,55ミリモル）を10分間
を要して滴下した.5分以内に10℃の発熱が認められ，結
晶性固体の沈殿が始まった．混合物を2.5時間還流した
（油浴温度74℃）．混合物を−10℃に冷却し，水素化リ
チウムアルミニウムの溶液（テトラヒドロフラン中1.0
M,100ml）を加えた．最初の15mlは10分を要して加え,7
℃の発熱が記録された．残りの85mlは急速に加えたが，
発熱はも早認められなかった．混合物を30分で還流温度
まで加熱し，還流を18時間継続した．混合物を25℃に冷
却し，フッ化ナトリウム（25.2g,0.600モル）を加え,30
分間攪拌したのち水（5.3ml）を冷却（０℃）混合物に1
0分を要して滴下した．混合物を25℃で30分間攪拌し，
炭酸ジtert−ブチルエステル（12.6g,55.0ミリモル）を
加えた．この混合物を16時間攪拌し，ろ過し，ろ塊を酢
酸エチル（２×50ml）とともに磨砕した．ろ液および洗
液を合せて水（20ml）で洗浄し，乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）蒸発させ，残ったシロップを酢酸エチル：ヘキサン
/1:2（30ml）から結晶化すると，標記化合物が白色の結
晶（10.32g,88％）として得られ，性質は上述のサンプ
ルと同一であった． 例25 （−）−（1R,2S,3R,4R）−Ｎ−［2,3−ジヒドロキシ−
４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］カル
バミン酸tert−ブチルエステル アセトン（1L）中,N−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド（146.2g,水中60％,0.749モル）および四酸化オスミ
ウム（9.75g,tert−ブタノール中2.5％,0.959ミリモ
ル）の混合物を，氷−アセトン浴中−８℃で攪拌しなが
ら，これに，（−）−（1R,4S）−Ｎ−［（４−ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（152.10g,0.7132モル，例
24より）を一度に添加した．得られた混合物を放置して
16時間を要して温度を室温まで上昇させると，この間に
混合物は均一となった．さらに，四酸化オスミウム（2.
602g,0.256ミリモル）を加え，溶液を20℃で４時間,40
℃で２時間攪拌すると，この間に反応はTLC［シリカ,10
％メタノール−クロロホルム，ヨウ素ついでバニリン炭
化によって可視化，出発原料:Rf＝0.51,生成物:Rf＝0.2
2（2S,3R）−異性体，およびRf＝0.36（2R,3S）−異性
体］で完結と判断された．（2S,3R）／（2R,3S）異性体
の比は1H−NMRおよびTLCにより約73:27と判定された．
水（75ml），ついでクロロホルム（2L）を加えた．得ら
れた２相性混合物を氷浴で冷却し，きわめてゆっくり
（相の混合を起こさないように）攪拌しながら無水硫酸
銅（457.8g,Alfa）を数回に分けて加えた．得られたス
ラリーを室温で約16時間攪拌し，次にろ過補助剤（セラ
イト545および512）を用いてろ過した．ろ塊をテトラヒ
ドロフラン（6L）で生成物がも早溶出しなくなるまで洗
浄した．ろ液を真空下に蒸発させると,N−メチルモルホ
リンを実質的に含まない暗色の油状物が得られた．この
油状物をシリカゲル（300g）を通してろ過し，テトラヒ
ドロフラン（3L）で生成物がも早溶出しなくなるまで溶
出した．溶出液を200mlに濃縮し，ヘキサン（約300ml）
を加えた．結晶化が自然に始まり，−５℃で約16時間結
晶化を続けさせた．結晶をろ過して集め，少量の50％酢
酸エチル−ヘキサンで洗浄し，吸引して乾燥して，恒量
とした（105.78g,0.428モル，理論量の60.0％）．還流
酢酸エチル（200ml）から再結晶すると，標記化合物が
白色の結晶（93.85g,0.3795モル，理論量の53.2％）と
して得られた．融点:115.8〜117℃;1H−NMR（DMSO−
d6）δ:6.71（br d,J＝7.4Hz,1H,NH）,4.52（t,J＝5.2H
z,1H,CH2OH）,4.43（d,J＝5.1Hz,1H,CHOH）,4.31（d,J
＝4.9Hz,1H,CHOH）,3.54〜3.41（重複多重線,3H,CHNお
よびCHOH）,3.34（m,HODと重複,w1/2＝20Hz,CH2OH）,1.
99（dt,J＝12.5,6.8,6.8Hz,1H,HOCH2CH）,1.85（br.m,w
1/2＝30Hz,1H,1/2CH2）,1.39［s,9H,C（CH3）３］,0.98
（dt.J＝12.4,7.8,7.8Hz,1H,1/2CH2）；［α］20 589−
8.08゜，［α］20 578−8.57゜，［α］20 546−9.95゜，
［α］20 436−18.22゜，［α］20 365−29.36゜（ｃ＝1.
02,メタノール）;CI−MS（CH4）248（Ｍ＋１）． 元素分析,C11H21O5Nとして計算値;C,53.43,H,8.56,N,
5.66,分析値:C,53.45,H,8.58,N,5.69 母液より，酢酸エチルからの分別結晶によって，
（−）−（2R,3S）−異性体のサンプル（25.60g）が得
られた．融点106〜107.2℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:5.9
3（br d,J＝7.6Hz,1H,NH）,4.77（d,J＝4.9Hz,1H,CHO
H）,4.58（d,J＝4.1Hz,1H,CHOH）,4.35（br t,w1/2＝15
H,1H,CH2OH）,3.89（br s,w1/2＝10Hz,1H,OCH）,3.73
（br s,2H,OCH,NCH）,3.50（br,m,w1/2＝20Hz,1H,OC
H2）,3.38（br m,HODによって遮蔽,1/2OCH2）,1.90（m,
w1/2＝24Hz,2H,OCH2CH,1/2CH2）,1.38［s,9H,C（CH3）
３］,1.27（m,1H,1/2CH2）．［α］20 589−7.92゜，
［α］20 578−8.14゜，［α］20 546−9.05゜，［α］20
436−14.81゜，［α］20 365−21.19゜（ｃ＝1.36,メタ
ノール）;CI−MS（CH4）248（Ｍ＋１）． 元素分析,C11H21O5N,0.05H2Oとして計算値;C,53.23,
H,8.57,N,5.64,分析値:C,53.20,H,8.55,N,5.61 同様にして，例28のラセミ体は標記化合物のラセミ
体，融点134〜136℃（酢酸エチルから）に変換できる.5
1％.1H−NMRは（−）−鏡像異性体の場合と同一であっ
た． 例26 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸４−トルエンスルホネート 垂直ジョイント付き500mlの三頸フラスコに（±）−
２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−オ
ン（48.66g,0.4459モル,Cambridge）を充填し，機械攪
拌器，窒素供給管に連結した気体導入アダプター付き温
度計，および粉末ろ斗を装着した．テトラヒドロフラン
（200ml,試薬特級）を加え，攪拌器の作動を開始して固
体を溶解させた.13℃の発熱が記録された．導入アダプ
ターから入れて粉末ろ斗に出す穏やかな窒素流を流し,4
−トルエンスルホン酸水和物（93.52g,0.416モル,1.1当
量）を，種として少量の標記化合物とともに添加した．
粉末ろ斗を還流冷却器に代え，フラスコを予め35℃に平
衡化した油浴に漬けた.10分以内に結晶化が始まり，次
の15分に60℃への発熱のピークを生じた．発熱がピーク
に達したのち，浴温を60〜65℃にセットし直して，反応
混合物を２時間60〜65℃（内温）に加熱すると，上清の
液体のTLC（シリカ，酢酸エチル溶出，ヨウ素可視化）
で標品スポットに対して出発原料のラクタムは認められ
なくなった．ついで，混合物を氷浴中で約５℃に冷却し
た．末端をフリットにしたガラス管を可撓性のチューブ
を介してろ過フラスコに接続し，このフラスコは真空源
に接続した．スラリーを含むフラスコから，冷却器をは
ずし，攪拌器を停止し，気体導入管から窒素を流しなが
らガラス管のフリット末端を攪拌器下のフラスコの底部
に押しつけた．液体が完全に除去されるまで真空を適用
し，固体を再び乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中に
スラリーとし，ろ過操作を反復した．得られた白色固体
を乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中に再びスラリー
とし，開口頸部に隔膜で蓋をした．得られた標記化合物
のスラリーはそのまま次の実施例に使用した．分析用サ
ンプルは，最初に吸引し，次に真空を適用して乾燥した
以外は同様にして製造した．融点:191〜193℃;1H−NMR
（DMSO−d6）δ:12.62（br s,1H,CO2H）,7.93（br s,3
H,NH3 +）,7.47および7.11（dd,8.0Hz,それそれ2H,Ar−
Ｈ）,6.11（dt,J＝5.7,1.9,1.9Hz,1H,ビニル）,5.82（d
t,J＝5.7,2.8,2.8Hz,1H,ビニル）,4.20（br m,w1/2＝21
Hz,1H,アリルＨ）,3.61（br tt?,w1/2＝21H,1H,アリ
ル）,2.29（s,3H,CH3）,2.50［dt?,J＝5.8,5.8,11.5Hz
（DMSOピークと重複）,1/2CH2］,1.92（dt,J＝6.7,6.7,
13.4Hz,1H,1/2CH2）． 元素分析,C13H17O5N5として計算値:C,52.16,H,5.72,
N,4.68,S,10.71,分析値:C,52.16,H,5.76,N,4.66,S,10.6
2 例27 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
メタノール 2Lの乾燥三頸フラスコに機械攪拌器，窒素供給管に連
結した気体導入アダプター付き温度計および隔膜を装着
した．フラスコを窒素で清浄化し，氷−アセトン浴に漬
けて，テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウ
ム溶液（1.0モル濃度,800ml,0.80モル,Aldrich）をカニ
ューレを介して添加した．水素化リチウムアルミニウム
溶液をすすぎ込むためには乾燥テトラヒドロフラン（２
×15ml）を使用した．溶液を０℃に冷却し，前例で製造
したテトラヒドロフラン中（±）−シス−４−アミノ−
２−シクロペンテン−１−カルボン酸４−トルエンスル
ホネートを，十分攪拌しながら，温度を10℃未満，水素
の発生を軽度に保持できる速度でカニューレにより添加
した（約１時間）．フラスコを乾燥テトラヒドロフラン
（２×15ml）ですすぎ，隔膜を還流冷却器で置換した．
得られた澄明な薄いコハク色の溶液を,2時間，穏やかに
還流するように加温した．この時点で溶液は白濁した．
一夜（16時間）還流したのち，加熱浴を落とし，フッ化
ナトリウム（136.3g,3.25モル，試薬特級粉末）を加
え，冷却器を下方蒸留用にセットし直した．混合物を薄
いスラリーに蒸留し（留液700mlを捕集），ついで氷浴
中で冷却した．ジエチルエーテル（乾燥,500ml）を加
え，冷却器を水（43ml,2.4モル）を含有する滴下ろ斗に
置換した．水素の発生速度を制御し温度を10±５℃に保
持できるように注意しながら，水を極めて緩徐に（２時
間）添加した．一方，先に回収された留液に水（54ml）
を加え，さらにテトラヒドロフランを加えて，総容量を
900mlとした（６％H2O）．反応混合物を吸引ろ過し，ろ
塊をテトラヒドロフラン（100ml）で置換洗浄した.6％
水−テトラヒドロフラン溶液の一部（300ml）をろ塊の
スラリー洗浄に使用して，ついでこれを反応フラスコに
戻した．ろ塊を６％水−テトラヒドロフラン（400ml）
中で磨砕し（25分），ろ過し,6％水−テトラヒドロフラ
ン（200ml）で置換洗浄した．ろ液を合せて，真空下に
濃縮すると，淡黄色油状物（44.07g,HPLCで67.8％，例
３参照）が得られた．純粋な標記化合物，水および痕跡
のトシレート塩を含有するこの油状物は通常の条件下で
は急速に暗色を呈した．直ちに反応させて安定な結晶性
固体のＮ−BOC誘導体を形成させた（以下の実施例参
照）．ろ塊をフラスコに戻し，メタノール（800ml）中
で48時間磨砕した．得られたスラリーをラバーダム下に
ろ過しろ塊をメタノール（200ml）で洗浄した．ろ液を
真空下に濃縮すると黄色の固体が得られた（56.80g,HPL
Cによる収率20.9％；総収率88.7％）．この抽出はＮ−B
OC誘導体にも適用された（以下の実施例参照）． 例28 （±）−シス−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル
エステル （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノール（0.4459モル）を含有する前例の最初の抽
出物を2:1の1,4−ジオキサン−水（1.2L）中に溶解し
た．炭酸水素ナトリウム（48.69g,0.580モル）を加え，
混合物を氷−水浴中で冷却し，急速に攪拌しながら，一
度に，炭酸ジ−tert−ブチルエステル（110.25g,0.490
モル,Aldrich,97％）を加えた．得られた混合物を１時
間を要して室温まで加温し，ついで真空下に約400mlに
濃縮した．スラリーをクロロホルム（300ml）に取り，
相を分離して，水（上）相をクロロホルム（各回300ml
で５回）で,TLC（シリカ,10％メタノール−クロロホル
ム，ヨウ素で可視化,Rf＝0.51）により抽出液中には生
成物は認められなくなるまで再抽出した．有機相を合せ
て硫酸ナトリウム上で乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮す
ると，標記化合物が油状物として得られた．前例の最後
の抽出液を同様に反応させて得られた粗製の標記化合物
を上述の部分と合わせ，混合物をヘキサンに取り，真空
下で蒸発させて残ったクロロホルムを除去した．油状物
はついで自然に結晶化した．これを冷ヘキサン中で磨砕
し，ろ過すると粗製の標記化合物が結晶性の固体として
得られ，これを恒量になるまで吸引乾燥した（79.98g,
0.3750モル）．沸騰した酢酸エチル（70ml）およびヘキ
サン（300ml）中から再結晶すると，標記化合物が灰白
色，結晶性の固体（73.43g,0.3443モル）として得られ
た．融点:54〜55.5℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:6.72（d,
J＝7.9Hz,1H,NH）,5.80および5.60（いずれもm,2H,CH＝
CH）,4.59（t,J＝5.2Hz,1H,OH）,4.45（m,1H,CHN）,3.3
5（m,H2Oと重複,CH2O）,2.60（m,1H,CH）,2.30（m,1H,1
/2CH2）,1.40［s,9H,C（CH3）３］,1.2（m,1H,1/2C
H2）． 元素分析,C11H19NO3として計算値:C,61.94,H,8.98,N,
6.57,分析値:C,62.00,H,8.99,N,6.55 母液を合せて，シリカゲル上クロマトグラフィーに付
し（700g,30％酢酸エチル−ヘキサンおよび５％メタノ
ール−クロロホルム），上述のように結晶化させると，
標記化合物の第二の結晶（10.49g,0.0492ミリモル）が
得られた．総収率はしたがって,0.3935モル，出発した
（±）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オンから理論量の88.9％（採取アリコートについ
て補正）であった． 例29 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
メタノール 例26および27の方法により，約２倍の規模で（（±）
−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−
オン,97.40g,0.8924モルを使用），標記化合物が，標記
化合物を含有する抽出液として得られた（0.7926モル，
理論量の88.8％，除去したアリコートを補正して例23の
方法により算出）． 例30 （±）−シス−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル
エステル 前例からのテトラヒドロフラン抽出液を合せて，真空
下に1031gに濃縮し，氷−アセトン浴で冷却し，炭酸水
素ナトリウム（97.46g,1.16モル）の水（500ml）中混合
物を加えた．これに，ついで，炭酸ジ−tert−ブチルエ
ステル（204.5g,0.9501モル）を添加した．混合物を２
日間,5℃で攪拌した．前例からのメタノール抽出液を蒸
発させて油状の固体（136.64g）を得，これを上記混合
物に加えた．室温まで加温したのち，有機溶媒を真空中
で蒸発させ，得られたスラリーをヘキサン，メチレンク
ロリドで３回，ついで再びヘキサンで抽出した（各200m
l）．有機抽出液を蒸発させて油状物とし，これをヘキ
サン（約300ml）から結晶化すると，標記化合物（154.1
5g,0.7229モル）が得られ，例28の生成物と同定され
た．母液のクロマトグラフィーによってさらに生成物が
得られた（10.5g,0.0491モル，出発したラクタムから部
分採取分について補正して，理論量の86.6％）． 例31 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸メタンスルホネート 例31の方法により，（±）−２−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタ−５−エン−３−オン（5.111g,46.83ミリモ
ル,Cambridge）に出発して標記化合物が製造された（1
0.268g,45.99ミリモル,98.2％）．融点137〜139℃;1H−
NMR（DMSO−d6）δ:12.6（br s,1H,CO2H）,8.04（br s,
3H,NH3 +）,6.10（dt,J＝5.6,2.0,2.0Hz,1H,ビニル）,5.
85（dt,J＝5.3,2.3,2.3Hz,1H,ビニル）,4.19（br s,w1/
2＝20Hz,1H,アリルＨ）,3.61（m,w1/2＝22Hz,1H,アリル
Ｈ）,2.53（quintet,J＝5.3Hz,DMSOのピークと重複,1/2
CH2）,2.39（s,3H,CH3SO3H）,1.93（dt,J＝6.7,6.7,13.
7Hz,1H,1/2CH2）;CI−MS（CH4）:128（Ｍ＋１）;EI−M
S:127（Ｍ）． 元素分析,C7H13NO5Sとして計算値:C,37.66,H,5.87,N,
6.27,S,14.36,分析値:C,37.60,H,5.85,N,6.25,S,14.30 例32 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸４−トルエンスルホネート 30％過酸化水素水溶液（0.30ml,2.7ミリモル）中に触
媒量の４−トルエンスルホン酸（10mg）を含有する溶液
を，急速に攪拌しながら，これに,J.C.Jagt ＆ A.M.van
Leusen,J.Org.Chem.1974,39,564−566の方法によって
製造された,3−トシル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタ−2,5−ジエン（369mg,1.49ミリモル）を少量ずつ
加えた．強い発熱が認められるが，あとの半分の添加時
には75℃で安定した.70℃で40分間攪拌したのち，混合
物を，澄明な溶液になるまで反復して，水（計6ml）で
希釈しろ過した．溶液を蒸発させると油状物が得られ，
結晶化した（349mg）．これをテトラヒドロフラン中で
磨砕し，ろ過し，真空中で乾燥すると標記化合物（202m
g,理論量の45.2％）が得られた.1H−NMRスペクトルは例
26の生成物と同一であった． 例33 （±）−シス−［４−（4,5−ジクロロ−２−ニトロア
ニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノール （±）−シス−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２
−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（50.0g,0.230ミリモル）を，メチレンクロ
リド（1.5L）中25％トリフルオロ酢酸に取り,0℃で1.0
時間攪拌した．揮発性物質を蒸発させると，例27に記載
したアミンのトルフルオロ酢酸塩が暗色の油状物として
残った．この油状物にｔ−ブタノール（350ml），炭酸
カリウム（65g）および1,2,4−トリクロロ−５−ニトロ
ベンゼン（54.7g,97％として0.230ミリモル,Aldrich）
を加えた．得られた混合物を激しく攪拌しながら３日間
還流した．揮発性物質を真空下に除去し，残留物をメタ
ノールとともに磨砕した．メタノール可溶性物質をシリ
カゲル上クロマトグラフィーに付した．粗生成物が２％
メタノール−クロロホルムで溶出され，橙色の固体とし
て得られた（38.0g）．酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化すると，標記化合物が橙色の結晶（34.0g,49％）とし
て得られた．融点96〜98℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ：お
よびマススペクトル（CI）は例53および64に記載のキラ
ル鏡像異性体のサンプルと同一であった． 元素分析,C12H12N2Cl2O3として計算値:C,47.55,H,3.9
9,N,9.24,Cl,23.39,分析値:C,47.75,H,4.10,N,9.20,Cl,
23.52 カラムを続いて溶出すると，標記化合物を少量の低Rf
不純物とともに含む分画がさらに得られた．この分画
を，上記結晶化の母液と合せて，酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶すると，さらに，同一の1H−NMRスペクトル
を有する橙色の固体が得られ（16.7g），総収率は73％
となった． 例34 （±）−シス−［４−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−２−シクロペンテン−１−イ
ル］メタノール （±）−シス−［４−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ
アニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノー
ル（5.00g,16.5ミリモル）を，エタノール（100ml）−
水（35ml）中で加熱しながら，鉄粉（325メッシュ,99.9
％,Aldrich,9.2g,0.165当量）と硫酸鉄（II）七水和物
（Aldrich,98＋％,2.3g,8.2ミリ当量）を添加した．こ
の混合物を1.75時間還流した．固体をろ過し，エタノー
ルのろ液および洗液を濃縮して油状物を得た．オルトギ
酸トリエチルエステル（75ml）とメタンスルホン酸（0.
05ml）を油状物に加え，得られた溶液を室温で18時間攪
拌した．真空中で濃縮すると，油状物が残り，これを1N
塩酸（25ml）−ジオキサン（25ml）に再溶解した.3時間
後に,1N水酸化ナトリウムでpHを７に調整し，この溶液
をクロロホルム（３×50ml）で抽出した．乾燥（硫酸ナ
トリウム）クロロホルム溶液の内容物をシリカゲル上ク
ロマトグラフィーに付した．標記化合物は５％メタノー
ル−クロロホルムで溶出され，これを酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化すると，白色の結晶（38.5g,82％）が得
られた．融点166〜169℃.1H−NMR（DMSO−d6）およびマ
ススペクトル（CI）は構造に一致した． 元素分析,C13H12N2Cl2Oとして計算値:C,55.14,H,4.2
7,N,9.89,Cl,25.04,分析値:C,55.20,H,4.32,N,9.84,Cl,
24.94 例35 （±）−シス−［４−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1
H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−シクロペン
テン−１−イル］メタノール （±）−シス−［４−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−２−シクロペンテン−１−
イル］メタノール（1.55g,5.47ミリモル）を，ピリジン
（17ml）中無水酢酸（0.6ml）によって，室温で２日間
アセチル化した．揮発性物質を真空中で除去し，残った
油状物をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液に分
配した．クロロホルム溶液を乾燥し（硫酸ナトリウ
ム），蒸発乾固した．残留物を乾燥ジオキサン（10ml）
に溶解し，この溶液を還流させた.N−ブロモコハク酸イ
ミド（930mg,5.23ミリモル）をすべて一度に加えた．暗
色の溶液を４分間還流したのち冷却した．揮発性物質を
真空中で蒸発させ，残留物をシリカゲル上クロマトグラ
フィーに付した.2〜５％メタノール−クロロホルムによ
り溶出すると，出発原料（1.05g）を含む分画の後に標
記化合物を含む分画が溶出し，暗色の油状物（0.28g）
が得られた．回収された出発原料を再びＮ−ブロモコハ
ク酸イミドで処理し粗生成物をクロマトグラフィーに付
した．生成物を含む全分画を合せて，シリカゲル上で再
びクロマトグラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチルで
溶出すると，標記化合物のアセテートが黄色の油状物
（0.62g）として得られた．脱アセチル化は例４と同様
に行った．中和した溶液から揮発性物質を真空中で蒸発
させ，残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し
た.2％メタノール−クロロホルムで溶出し，ヘキサン−
酢酸エチルから再結晶すると，（±）−シス−［４−
（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−２−シクロペンテン−１−イル］メタ
ノールが灰白色の粉末（293mg,15％）として得られた．
融点126〜128.5℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.09および
7.95（いずれもs,それぞれ1,芳香族CH）,6.24〜6.20お
よび5.98〜5.94（いずれもm,2,CH＝CH）,5.81〜5.76（2
m,それぞれ1,CH2O）,4.96（t,J＝4.9Hz,1,OH）,3.02〜
2.95（m,1,CH）,2.67〜2.51（m,溶媒と重複,1/2CH2）,
2.0〜1.8（m,1,1/2CH2）；マススペクトル（CI）は構造
と一致する． 元素分析,C13H11N2BrCl2Oとして計算値:C,43.13,H,3.
06,N,7.74,Clとして総ハロゲン,29.38,分析値:C,43.20,
H,3.07,N,7.71,Clとして総ハロゲン,29.35 例36 （±）−シス−３−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−１−シクロペンタン］メタノー
ル （±）−シス−［４−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ
アニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノー
ル（5.00g,16.5ミリモル）ならびにラネーニッケル（Al
drich,水中スラリー,500mg湿潤）のｎ−プロパノール
（250ml）中混合物をパール振盪器上水素（50psi）下に
２時間振盪した．触媒をろ去し，溶媒を真空中で蒸発さ
せ，残留物をオルトギ酸トリエチルエステル（300ml）
−メタンスルホン酸（200mg）中に溶解した.18時間後，
溶液をシロップに濃縮し，これを1N塩酸（40ml）に溶解
し，室温で一夜攪拌した.pHを1N水酸化ナトリウムで７
に調整し，溶液をクロロホルム（３×50ml）で抽出し
た．乾燥した（硫酸ナトリウム）クロロホルム溶液の内
容物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した．標記
化合物は５％メタノール−クロロホルムにより溶出し，
無色の油状物として得られた．これを酢酸エチル−ヘキ
サンから固化させると，白色の粉末（3.98g,85％）が得
られた．融点:142〜145℃.1H−NMR（DMSO−d6）および
マススペクトル（CI）は構造と一致した． 元素分析,C13H14N2Cl2Oとして計算値:C,54.75,H,4.9
5,N,9.82,Cl,24.86,分析値:C,54.88,H,4.99,N,9.70,Cl,
24.74 例37 （±）−シス−３−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−シクロペンタ
ンメタノール （±）−シス−３−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−１−シクロペンタンメタノー
ル（3.65g,12.8ミリモル）をピリジン（40ml）−無水酢
酸（2ml）中，室温で一夜アセチル化した．揮発性物質
を蒸発させ，残留物をクロロホルムと飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液に分配した．クロロホルム層を乾燥し（硫酸ナ
トリウム），蒸発させるとガラス状物質が得られ，これ
を例３と同様にしてＮ−ブロモコハク酸イミド反応させ
た．粗製のブロム化生成物をシリカゲル上クロマトグラ
フィーに付すと，標記化合物のアセテートが５％メタノ
ール−クロロホルムにより溶出し，灰白色の粉末（2.8
g,55％）として得られた.1H−NMR（DMSO−d6）およびマ
ススペクトル（CI）は，構造と一致した．この粉末（2.
00g,4.92ミリモル）を例４と同様にしてアセチル化し，
シリカゲルカラムから２〜３％メタノール−クロロホル
ムによって溶出すると，無色の固体泡状物が得られた．
酢酸エチル−クロロホルムから結晶すると，（±）−シ
ス−３−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−１−シクロペンテタンメタノ
ールが灰白色の結晶（1.08g,60％）として得られた．融
点:111〜112℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.08および7.96
（いずれもs,それぞれ1,2芳香族CH）,5.06〜5.11（m,1,
NCH）,4.79（t,J＝5.1Hz,1H）,3.56〜3.51（m,2,CH2O
H）,2.28〜2.05（m,5,2CH2ならびにCH）；マススペクト
ル（CI）367（54）,365（100）,363（71,M＋１）． 元素分析,C13H13N2BrCl2Oとして計算値:C,42.89,H,3.
60,N,7.69,Brとして総ハロゲン,65.84,Clとして,29.21,
分析値:C,42.94,H,3.63,N,7.62,Brとして総ハロゲン,6
5.75,Clとして,29.17. 例38 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテートおよび
（±）−（1R＊,2S＊,3R＊,5R＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート （±）−シス−［４−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ
アニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノー
ル（20.0g,66.0ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド（Aldrich,60％水溶液,12.0ml,69ミリモ
ル）のアセトン（280ml）中溶液に，四酸化オスミウム
（ｔ−ブチルアルコール中2.5％,Aldrich,1.24ml）を加
えた．室温で18時間攪拌したのち，揮発性物質を真空中
で除去し，残留物をピリジン（200ml）−無水酢酸（40m
l）とともにさらに18時間攪拌した．溶液を濃縮して粘
稠な赤色油状物とし，これを飽和炭酸ナトリウム水溶液
とクロロホルムに分配した．クロロホルム層を乾燥し
（硫酸ナトリウム），ついで真空中で濃縮した．標記化
合物の異性体混合物をシリカゲルカラムから２％メタノ
ール−クロロホルムで溶出させ，酢酸エチル−ヘキサン
から結晶すると［例１の方法で製造した（1R＊,2S＊）
−異性体の結晶を接種して］，（±）−（1R＊,2S＊,3S
＊,5S＊）−３−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジ
クロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテートが，橙色の結晶（17.4g,57％）とし
て得られた．融点:154〜156℃.1H−NMR（DMSO−d6）は
例１に記載のサンプルの場合と同一であった． 母液の内容物を引続き酢酸エチル−ヘキサンから結晶
させると（±）−（1R＊,2S＊,3R＊,5R＊）−３−（ア
セトキシメチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ
アニリノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート
が橙色の結晶（8.82g,29％）として得られた．融点105
〜107℃.1H−NMR（DMSO−d6）は例61に記載のキラルサ
ンプルの場合と同一であった． 元素分析,C18H20N2Cl2O8として計算値:C,46.67,H,4.3
5,N,6.05,Cl,15.31,分析値:C,46.50,H,4.33,N,5.96,Cl,
15.23. 例39 （±)-（1R＊.2S＊.3R＊.5R＊ -3-（アセトキシメチ
ル）-5-（2-ブロモ-5.6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル-1-イル）-1.2-シクロペンタンジイルジアセテート アンモニア／メタノール（約2N,100ml）中（±）−
（1R＊,2S＊,3R＊,5R＊）−３−（アセトキシメチル）
−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−
シクロペンタンジイルジアセテート（5.00g,10.8ミリモ
ル）を，室温で18時間攪拌した．揮発性物質を真空中で
蒸発させると，橙色の固体残留物，（±）−（1R＊,2S
＊,3R＊,5R＊）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロア
ニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペ
ンタンジオールが残り，これは例54に記載のキラルサン
プルの場合と同一のシリカゲルTLCプレート上Rfを示し
た．この固体をイソプロパノール（200ml）中ラネーニ
ッケル／水素（45psi）で還元した．触媒を，セライト
を用いてろ去した．ろ液と洗液を真空中で蒸発乾固し
た．残留物を，例２に記載したように，ギ酸（96％,50m
l）中で還流した．ギ酸を蒸発させて残った油状物をメ
タノールに溶解した.pHを5N水酸化ナトリウムで13に調
整し，この溶液を室温で１時間攪拌してギ酸エステルを
加水分解した.pHを1N塩酸で７に調整し，真空下で揮発
性物質を蒸発させて除去した．残留物にピリジン（100m
l）および無水酢酸（4ml）を加え，混合物を室温で一夜
攪拌した．揮発性物質を真空下に蒸発させ，続いてシリ
カゲル上１％メタノール−クロロホルムを用いてクロマ
トグラフィーに付すと（±）−（1R＊,2S＊,3R＊,5
R＊）−３−（アセトキシメチル）−５−（5,6−ジクロ
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シク
ロペンタンジイルジアセテートが溶出し，エタノール−
水から白色の結晶として得られた（2.6g,53％）.1H−NM
R（DMSO−d6）は構造と一致した． （±）−（1R＊,2S＊,3R＊,5R＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジア
セテート（2.5g,5.7ミリモル）を乾燥ジオキサン（15m
l）に溶解し，この溶液を還流させ，新たに再結晶した
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（2.10g,11.5ミリモル）をす
べて一度に加えた.5分間還流させたのち，赤褐色の溶液
を真空中で蒸発させると，赤色の油状物が得られた．こ
の油状物のクロロホルム溶液を水で洗浄し，ついで乾燥
した（硫酸ナトリウム）．クロロホルム溶液を濃縮して
油状物とし，これをシリカゲル上クロマトグラフィーに
付した．生成物含有分画は２〜４％メタノール−クロロ
ホルムで溶出された．酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
すると灰白色の固体（1.5g,50％）が得られた.1H−NMR
（DMSO−d6）は標記化合物の構造に一致した．このサン
プルをシリカゲル上再びクロマトグラフィーに付しクロ
ロホルムで溶出し，酢酸エチル−ヘキサンから結晶化す
ると，（±）−（1R＊,2S＊,3R＊,5R＊）−３−（アセ
トキシメチル）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1
H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペン
タンジイルジアセテートが白色の結晶として得られた．
融点:166〜167℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.14および7.
96（いずれもs,それぞれ1,2芳香族CH）,5.6〜5.35（m,
3,2OCHおよびNCH）,4.4〜4.1（m,2,OCH2）,2.8〜2.4
（m,溶媒と重複,2CH）,2.4〜2.1（m,2.25でｓと重複，
計4,CHおよびCH3）,2.04（s,3,CH3）,1.37（s,1,C
H3）；マススペクトル（CI）525（53）,523（100）,521
（54,M＋１）． 元素分析,C19H19N2BrCl2O6として計算値:C,43.70,H,
3.67,N,5.37,Clとして総ハロゲン,20.37,分析値:C,43.6
5,H,3.68,N,5.35,Clとして総ハロゲン,20.32 例40 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテート （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジア
セテート（4.20g,9.48ミリモル）を乾燥ジオキサン（25
ml）中で還流させ，新たに再結晶したＮ−ブロモコハク
酸イミド（3.37g,18.9ミリモル）をすべて一度に加え
た.5分間還流させたのち，揮発性物質を真空中で除去し
た．残留物を水とクロロホルムとの間に分配した．クロ
ロホルム層を乾燥し（硫酸ナトリウム），蒸発させると
油状物が得られ，これをシリカゲル上クロマトグラフィ
ーに付し,1:1ヘキサン−酢酸エチルで溶出した．エタノ
ール−水から再び固化すると，標記化合物が白色の粉末
（3.10g,63％）として得られた．融点:157〜158.5℃.1H
−NMR（DMSO−d6）は例３に記載のサンプルの場合と同
一であった． 元素分析,C19H19N2BrCl2O6として計算値:C,43.71,H,
3.67,N,5.37,Clとして総ハロゲン,20.37,分析値:C,43.6
6,H,3.72,N,5.34,Clとして総ハロゲン,20.32 例41 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（２−アミノ−4,5−ジクロロアニリ
ノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート イソプロパノール（250ml）中，（±）−（1R＊,2
S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシメチル）−５−
（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロ
ペンタンジイルジアセテート（4.30g,9.28ミリモル）
を，パール振盪器上，ラネーニッケル（Aldrich,水中ス
ラリー,400mg湿潤）とともに，水素（50psi）下に振盪
した．触媒を，セライトを用いてろ去し，ろ液と洗液
（350ml）を−５℃に保存した．標記化合物の黄色の結
晶が徐々に形成された（2.35g,58％）．融点:124〜125
℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:6.70および6.57（いずれも
s,それぞれ1,2芳香族CH）,5.15〜4.9（m,5,NH2,NH,およ
び2OCH）,4.2〜4.0（m,2,CH2O）,3.9〜3.75（m,1,NC
H）,2.5〜2.4（ｍ溶媒と重複,CH2）,2.07,2.04および2.
01（すべてs,9,3CH3）,1.4〜1.2（m,1,CH）；マススペ
クトル（CI）:433（Ｍ＋１）． 元素分析,C18H22N2Cl2O6として計算値:C,49.90,H,5.1
2,N,6.47,Cl,16.37,分析値:C,50.00,H,5.13,N,6.38,Cl,
16.28 母液を濃縮するとさらに標記化合物が，使用（例44）
に十分な純度の黄色の粉末（1.00g,25％）として得られ
た． 例42 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（5,6−ジクロ
ロ−２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジ
オール （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート（1.00
g,2.16ミリモル），ラネーニッケル（Aldrich,水中スラ
リー,100mg湿潤），およびイソプロパノール（200ml）
を水素（500psi）下に1.25時間振盪した．触媒を，セラ
イトを用いてろ去し，ろ液と洗液を蒸発乾固した．残留
した黄色の油状物を１滴のメタンスルホン酸とともにオ
ルト酢酸トリエチルエステル（20ml）に溶解し，この溶
液を室温で18時間攪拌した．揮発性物質を真空中で除去
し，残留物をジオキサン（20ml）−1N水酸化ナトリウム
（10ml）中室温で５時間攪拌した．ついで,pHを濃塩酸
で１に調整し，攪拌を15分間続けると，この時点で,TLC
（シリカゲル,20％メタノール−クロロホルムで展開）
は１個のUV−吸収スポットをRf0.25に示した．溶液を水
酸化ナトリウムで中和し，揮発性物質を真空中で蒸発さ
せた．残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
し,10〜152％メタノール−クロロホルムから溶出した．
エタノール−メタノール−水から結晶すると，（±）−
（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（5,6−ジクロロ−２−
メチル−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−
（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオール
が微小な白色結晶（0.482g,67％）が得られた．融点:22
2〜226℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.30および7.72（い
ずれもs,2,2芳香族CH）,5.0〜4.8（m,3,2OHおよびNC
H）,4.56（t,J＝5.1,Hz,1,CH2OH）,4.2〜4.1（m,2,2OC
H）,3.8〜3.5（m,2,CH2O）,2.58（s,3,CH3）,2.4〜2.2
（m,1,CH）,2.2〜1.9（m,2,CH2）；マススペクトル（C
I）:332（Ｍ＋１）． 元素分析,C14H16N2Cl2O3として計算値:C,50.78,H,4.8
7,N,8.46,Cl,21.24,分析値:C,50.72,H,4.91,N,8.54,Cl,
21.13 例43 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（5,6−ジクロ
ロ−２−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジ
オール 例42と同様にして，（±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5
S＊）−３−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジクロ
ロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジイ
ルジアセテート（1.00g,2.16ミリモル）を，ベンゾイミ
ダゾールの形成のためにオルトプロピオン酸トリエチル
エステル（Aldrich,97％,22ml）を用いて，標記化合物
に変換した．エタノール−水から固化させると，（±）
−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（5,6−ジクロロ−２
−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−
（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオール
が白色粉末（0.463g,63％）として得られた．融点:191
〜193℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.10および7.86（いず
れもs,2,2芳香族CH）,5.10（t,J＝4.7Hz,1,OH）,4.94
（d,J＝6.9Hz,1,OH）,4.8〜4.6（m,4.71でd,J＝3.9Hzと
重複，計2,NCHおよびOH）,4.5〜4.3（m,1,OCH）,3.9〜
3.8（m,1,OCH）,3.75〜3.45（m,2,OCH2）,2.93（q,J＝
7.4Hz,2,CH2CH3）,2.2〜2.0（m,3,CH2とCH）,1.34（t,J
＝7.4Hz,3,CH3）；マススペクトル（CI）:345（Ｍ＋
１）． 元素分析,C15H18N2Cl2O3・025H2Oとして計算値:C,51.
52,H,5.33,N,8.01,Cl,20.27,分析値:C,51.59,H,5.31,N,
8.05,Cl,20.19 例44 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（5,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−２−
チオキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2
−シクロペンタンジイルジアセテート （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（２−アミノ−4,5−ジクロロアニリ
ノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート（2.25
g,5.19ミリモル）,1,1'−チオカルボニルジイミダゾー
ル（Aldrich,1.03g,90％として5.19ミリモル）と，トル
エン（125ml）を30分間還流した．さらに,1,1'−チオカ
ルボニルジイミダゾール（0.51g）を加え，還流をさら
に15分間継続した．揮発性物質を真空中で蒸発させ，残
った黄色の油状物をクロロホルム（75ml）に溶解し，水
（２×25ml）で洗浄した．クロロホルム層を乾燥し（硫
酸ナトリウム），真空中で濃縮すると黄色の油状物が得
られた．酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると黄褐色
の結晶（2.30g,93％）が得られ,1H−NMRは以下の記載と
同一であった．このサンプルを，シリカゲルカラムから
４％メタノール−クロロホルムで溶出してさらに生成し
たのち，酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると，
（±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（5,6−ジクロロ2,3−ジヒドロ−２−チ
オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−
シクロペンタンジイルジアセテートが，灰白色の結晶と
して得られた．融点208〜209℃.1H−NMR（DMSO−d6）
δ:13.2（br s,1,NH）,8.05および7.39（いずれもs,2,2
芳香族CH）,6.0〜5.8（m,1,OCH）,5.6〜5.3（m,2,OCHお
よびNCH）,4.40〜4.15（m,2,OCH2）,2.6〜2.5（m,溶媒
と重複,CH）,2.4〜2.0（m,2.09および2.06で２つのｓと
重複，計8,CH2および2CH3）,1.93（s,3,CH3）；マスス
ペクトル（CI）:475（Ｍ＋１）． 元素分析,C19H20N2Cl2O6Sとして計算値:C,48.01,H,4.
24,N,5.89,Cl,14.92,S,6.75,分析値:C,48.11,H,4.22,N,
5.90,Cl,14.85,S,6.74 例45 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−［２−（ベン
ジルチオ）−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シク
ロペンタンジオール （±）−（1R＊,2S＊3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（5,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−２−
チオキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2
−シクロペンタンジイルジアセテート（0.50g,1.05ミリ
モル），ベンジルブロミド（0.3ml,2.5ミリモル）と無
水炭酸カリウム（0.145g,98％として1.05ミリ当量）の
ジオキサン（5ml）中混合物を室温で2.5日間激しく攪拌
した．揮発性物質を真空中で蒸発させ，残留物をクロロ
ホルムと水に分配した．クロロホルム層を乾燥し（硫酸
ナトリウム），濃縮すると油状物が得られ，これをアン
モニア−メタノール（半飽和,40ml）中で,18時間攪拌し
た．揮発性物質を蒸発させ，残留物を3:1メタノール−
水から固化させると，標記化合物が白色の粉末（300mg,
65％）として得られた．融点:160〜162℃.1H−NMR（DMS
O−d6）δ:8.04および7.89（いずれもs,それぞれ1,2芳
香族CH）,7.5〜7.2（m,5,C6H5）,5.06（t,J＝4.7Hz,1,O
H）,4.98（d,J＝6.2Hz,1,OH）,4.75〜4.55（m,4.68,J＝
3.7Hzでｄおよび4.63でｓと重複，計4,NCH,OH,およびSC
H2）；マススペクトル（CI）:439（Ｍ＋１）． 元素分析,C20H20N2Cl2O3Sとして計算値:C,54.68,H,4.
59,N,6.38,Clとして総ハロゲン,16.14,S,7.30,分析値:
C,54.75,H,4.62,N,6.38,Clとして総ハロゲン,16.21,S,
7.27 例46 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（5,6−ジクロ
ロ−２−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタ
ンジオール ナトリウム（球状,0.10g,4.8ミリ当量）を乾燥メタノ
ール（15ml）に加えた．メタノール中ナトリウムメトキ
シドに（±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセ
トキシメチル）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1
H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペン
タンジイルジアセテート（0.560g,0.958ミリモル）を添
加し，この溶液を窒素下，室温で５時間攪拌した．溶液
をついで1N塩酸で中和し，揮発性物質を真空中で除去し
た．残った固体をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
した．（±）−（1R＊,2S＊2,3S＊,5S＊）−５−（5,6
−ジクロロ−２−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロ
ペンタンジオールが10％メタノール−クロロホルムで溶
出し，ジエチルエーテルと磨砕すると，白色粉末（0.21
1g,64％）として得られた．融点204〜206℃（分解）.1H
−NMR（DMSO−d6）δ:7.82および7.67（いずれもs,2,芳
香族CH）,4.9（m,2,2OH）,4.7〜4.6（m,4.61でdJ＝4.1H
zと重複，計2,NCHおよびOH）,4.4〜4.3（m,1,OCH）,4.1
1（s,3,OCH3）,3.8（m,1,OCH）,3.6〜3.4（m,2,OCH2）,
2.1〜2.0（m,2,CH2）,1.9〜1.8（m,1,CH）；マススペク
トル（CI）:347（Ｍ＋１）． 元素分析,C14H16N2Cl2O4として計算値:C,48.43,H,4.6
5,N,8.07,Cl,20.42,分析値:C,48.23,H,4.71,N.7.98,Cl,
20.51 例47 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５−（5,6−ジクロ
ロ−２−フェノキシ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタ
ンジオール フェノール（72mg,0.77ミリモル）および無水炭酸カ
リウム（106mg,0.77ミリモル）を乾燥N,N−ジメチルホ
ルムアミド（5ml）中窒素下に1.0時間攪拌した．（±）
−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシメチ
ル）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイ
ルジアセテート（400mg,0.770ミリモル）を添加し，混
合物を80℃（油浴）で18時間攪拌した．揮発性物質を真
空中で除去し，残留物をクロロホルムと水に分配した．
クロロホルム層を乾燥し（硫酸ナトリウム），揮発性物
質を蒸発させた．残った油状物をメタノール中4Nアンモ
ニア（30ml）に取り，室温で18時間攪拌した．蒸発させ
て，残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し,2
％メタノール−クロロホルムで溶出し，酢酸エチルから
結晶化すると，（±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−５
−（5,6−ジクロロ−２−フェノキシ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,
2−シクロペンタンジオールが，白色の固体泡状物（215
mg,68％）として得られた.1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.98
および7.71（いずれもs,2,芳香族CH）,7.6〜7.3（m,5,C
6H5）,5.07（d,J＝6.4Hz,1,OH）,5.0〜4.75（m,4.95で
t,J＝3.1Hzと重複，計2,NCHおよびOH）,4.71（d,J＝3.9
Hz,1,OH）,4.5〜4.35（m,1,OCH）,3.9〜3.8（m,1,OC
H）,3.7〜3.4（m,2,OCH2）,2.3〜1.9（m,3,CH2およびC
H）；マススペクトル（CI）:409（Ｍ＋１）． 元素分析,C19H18N2Cl2O4として計算値:C,55.15,H,4.5
1,N,6.77,Cl,17.14,分析値:C,55.14,H,4.52,N,6.72,Cl,
17.07 例48 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊,5S＊）-5-［5.6−ジクロ
ロ-2-（シクロプロピルアミノ）−1H−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）-1.2-シ
クロペンタンジオール （±）−（1R＊,2S＊,3R＊,5R＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（2-ブロモ−5,6−ジクロロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテート（500mg,0.958ミリモル）を無水エ
タノール（5ml）に溶解し，シクロプロピルアミン（0.6
6ml,9.6ミリモル）を加えた．この溶液を窒素下に２時
間還流した．シクロプロピルアミン（0.66ml）を追加
し，還流をさらに18時間継続した．溶液を冷却し,0℃の
アンモニア飽和メタノール（5ml）を加えた．室温に２
日間置いたのち，揮発性物質を真空中で除去し，残留物
をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した．（±）−
（1R＊.2S＊.3S＊.5S＊）−５−［5.6−ジクロロ−２−
（シクロプロピルアミノ）−1H−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1.2−シクロ
ペンタンジオールは７％メタノール−クロロホルムで溶
出し，酢酸エチル−ヘキサンから固化すると，白色の粉
末（210mg,59％）として得られた．融点223〜224℃.1H-
NMR（DMSO−d6）δ:7.64および7.46（いずれもs.2.芳香
族CH）,7.11（m.1.NH）,5.11（t.J＝4.3Hz.1.OH）,4.77
（d.J＝7.0Hz.1.OH）;4.67（d.J＝3.7Hz.1.OH）,4.65〜
4.30（m.2.OCHおよびNCH）;3.85〜3.75（m.1.OCH）,3.7
〜3.4（m.2.OCH2）,2.85〜2.70（m.1.シクロプロピルの
NCH）,2.15〜1.80（m.3.シクロペンタンのCH2およびC
H）,0.80〜0.50（m.4.シクロプロピルのCH2）；マスス
ペクトル（CI）:372（Ｍ＋１）． 元素分析,C16H19N3Cl2O3として計算値:C.51.63,H.5.1
5,N.11.29,Cl.19.05,分析値:C.51.41,H.5.20,N.11.19,C
l.19.16 例49 （±）−（1R＊.2S＊.3R＊.5S＊）−５−［5.6−ジクロ
ロ−２−（ジメチルアミノ）−1H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1.2−シク
ロペンタンジオール （±)-（1R＊.2S＊.3R＊.5S＊）-3-（アセトキシメチ
ル）-5-（2-ブロモ-5.6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル-1-イル）-1.2-シクロペンタンジイルジアセテート
（500mg,0.958ミリモル）および40％N,N−ジメチルアミ
ン水溶液（6.0ml）を2.5時間還流した．揮発性物質を真
空中で除去し，残留物を1:1エタノール−水から固化さ
せると，（±）−（1R＊.2S＊.3S＊.5S＊）−５−［5,6
−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−1H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,
2−シクロペンタンジオールが白色粉末（263mg,76％）
として得られた．融点190〜193℃;1H-NMR（DMSO-d6）
δ:7.89および7.66（いずれもs.2.芳香族CH）,5.07（t.
J＝4.5Hz.1.OH）,4.97（d.J＝5.9Hz.1.OH）,4.8〜4.6
（m.4.62でd,J＝3.5Hzと重複．計2.NCHおよびOH）,4.55
〜4.4（m.1.OCH）,3.9〜3.75（m.1.OCH）,3.7〜3.4（m.
2.OCH2）,2.92（s.6.2CH3）,2.2〜1.9（m.3.CH2およびC
H）；マススペクトル（CI）:360（Ｍ＋１）． 元素分析,C15H19N3Cl2O3として計算値:C.48.44,H.5.5
0,N.11.30,Cl.19.06,分析値:C.48.39,H.5.31,N.10.88,C
l.19.49 例50 （±）−（1R＊.2S＊.3R＊.5S＊）-5-［5.6-ジクロロ-2
-（シクロペンチルアミノ）-1H-ベンゾイミダゾール-1-
イル）-3-（ヒドロキシメチル）-1.2-シクロペンタンジ
オール （±）−（1R＊.2S＊.3R＊.5S＊．）−３−（アセト
キシメチル）−５−（２−ブロモ−5,6−ジクロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペン
タンジイルジアセテート（500mg,0.958ミリモル）およ
びシクロペンチルアミン（0.95ml,9.6ミリモル）を無水
エタノール（5ml）中,3.5時間還流した．メタノール性
アンモニア（25ml,0℃で飽和）を加え，攪拌をさらに18
時間継続した．揮発性物質を真空中で除去し，残留物を
シリカゲル上クロマトグラフィーに付した.6〜８％メタ
ノール−クロロホルムで溶出し，ついで酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化すると（±）−（1R＊.2S＊.3S＊.5S
＊）−５−［5,6−ジクロロ−２−（シクロペンチルア
ミノ）−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−
（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオール
が白色粉末（155mg,41％）として得られた．融点270〜2
71℃（分解）;1H-NMR（DMSO-d6）δ:7.58および7.37
（いずれもs.2.2芳香族CH）,6.67（d.J＝6.8Hz.1.NH）,
5.1−１（t.J＝4.5Hz.1.OH）,4.79（d.J＝7.4Hz.1.O
H）,4.68（d.J＝3.7Hz.1,OH）,4.6〜4.5（m.1,NCH）,4.
4〜4.3（m.1.OCH）,4.2〜4.1（m.1,シクロペンチルアミ
ノのNCH）,3.79〜3.77（m.1.OCH）,3.75〜3.5（m.2.OCH
2）,2.1〜1.8（m.5.2CH2およびCH）,1.7〜1.3（m.6.3CH
2）；マススペクトル（CI）:400（Ｍ＋１）． 元素分析,C18H23N3Cl2O3・0.10EtOAcとして計算値:C.
54.02,H.5.86,N.10.27,Cl.17.33,分析値:C.53.77,H.5.8
3,N.10.30,Cl.17.52 例51 （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシ
メチル）−５−（5,6−ジクロロ−２−ヨード−1H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテート （±）−（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキ
シメチル）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジア
セテート（500mg,1.13ミリモル）を乾燥N,N−ジメチル
ホルムアミド（4ml）に溶解して,95〜105℃に加熱した.
N−ヨードコハク酸イミド（534mg,95％として2.3ミリモ
ル）を少量ずつ5.5時間を要して加えた．揮発性物質を
真空中で除去した．残留物をシリカゲル上クロマトグラ
フィーに付した.10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し
て，ついでエタノール−水から固化させると，（±）−
（1R＊,2S＊,3S＊,5S＊）−３−（アセトキシメチル）
−５−（5,6−ジクロロ−２−ヨード−1H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジ
アセテートが白色の粉末（255mg,40％）として得られ
た．融点:152.5〜153℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.32お
よび7.94（いずれもs.2.2芳香族CH）,5.8〜5.7（m.1.OC
H）,5.4〜5.3（m.1,OCH）,5.2〜5.0（m,1,NCH）,4.35〜
4.2（m.2.OCH2）,2.7〜2.6（m.1.CH）,2.35〜2.25（m,
2,CH2）,2.11,2.08,1.93（すべてs.それぞれ3.3CH3）；
マススペクトル（CI）:569（Ｍ＋１）． 元素分析,C19H19N2BrCl2IO6として計算値:C,40.10,H,
3.37,N,4.92,Clとして総ハロゲン,18.69,分析値:C,40.2
7,H,3.39,N,4.88,Clとして総ハロゲン,18.63 例52 （±）−（1R＊.2S＊.3R＊.5R＊）−５−［5,6−ジクロ
ロ−２−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−３−（ヒドロキシメチル）−1.2-シクロペンタンジオ
ール 炭酸ナトリウム（40mg,0.37ミリモル）を水（0.7ml）
に溶解し，メタノール（3ml）およびエタノール（3ml）
を加えた．攪拌しながら，この混合物に，（±）−（1R
＊.2S＊.3R＊.5S＊）−３−（アセトキシメチル）−５
−（5,6−ジクロロ−２−ヨード−1H−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジアセ
テート（215mg,0.37ミリモル）を添加した.2時間室温に
置いたのち，酢酸を加えてpHを７に調整し，揮発性物質
を真空中で蒸発させた．残った固体を3:1エタノール−
水から再固化すると，（±）−（1R＊.2S＊.3S＊.5
S＊）−５−［5,6−ジクロロ−２−ヨード−1H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）
−1,2−シクロペンタンジオールが白色の粉末（153mg,9
4％）として得られた．融点209〜210℃（分解）;1H-NMR
（DMSO-d6）δ:8.22および7.91（いずれもs.2.2芳香族C
H）,5.12（t.J＝4.5Hz.1.OH）,4.95（d.J＝6.2Hz.1.O
H）,4.9〜4.8（m.1,NCH）,4.70（t.J＝3.5Hz.1.OH）,4.
6〜4.5（m.1,OCH）,3.9〜3.8（m.1.OCH）,3.7〜3.6およ
び3.55〜3.45（いずれもm.それぞれ1.OCH2）,2.2〜2.0
（m.3.CH2およびCH）；マススペクトル（CI）:443（Ｍ
＋１）． 元素分析,C13H13N2Cl2IO2として計算値:C.35.24,H.2.
96,N.6.32,Clとして総ハロゲン.24.01,分析値:C.35.30,
H.3.01,N.6.23,Clとして総ハロゲン.23.95 例53 （1S,4R）−４−［４−（4,5−ジクロロ−２−ニトロア
ニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノール （−）−（1R,4S）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（15.00g,70.3ミリモル）を例33の
方法により（1S,4R）−４−［４−（4,5−ジクロロ−２
−ニトロアニリノ）−２−シクロペンテン−１−イル］
メタノールに変換した．シリカゲルカラムから1:1ヘキ
サン−クロロホルムによる溶出および酢酸エチル−ヘキ
サンからの再固化後に，黄色の粉末として単離された
（9.97g,47％）．融点:9.45〜96.5℃;1H−NMR（DMSO−d
6）δ:8.24（s,1,ベンゾイミダゾールCH）,8.09（d,J＝
8.1Hz,1,NH）,7.51（s,1,ベンゾイミダゾールCH）,5.95
および5.85（いずれもm,2,CH＝CH）,4.9〜4.7（m,4.78
でt,J＝5.1Hzと重複，計2,CHNおよびOH）,3.4（m,2,CH2
O）,2.80（m,1,CH）,2.6〜2.4（m,溶媒と重複,CH）,1.5
〜1.4（m,1,CH）；マススペクトル（CI）:303（Ｍ＋
１）；［α］20 589＋199゜，［α］20 578＋222゜，
［α］20 546＋333゜（ｃ＝0.267,メタノール） 元素分析,C12H12N2Cl2O3S・0.18C6H14として計算値:
C,49.30,H,4.59,N,8.79,Cl,22.25,分析値:C,49.64,H,4.
64,N,8.68,Cl,22.10 例54 （1S,2R,3R,5R）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロア
ニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペ
ンタンジオールおよび（1R,2S,3R,5R）−５−（4,5−ジ
クロロ−２−ニトロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチ
ル）−1,2−シクロペンタンジオール （1S,4R）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノール（8.
60g,27.6ミリモル）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オ
キシド（Aldrich,60％水溶液,5.02ml,29.0ミリモル）の
アセトン（90ml）中溶液に，四酸化オスミウム（Aldric
h,t−ブチルアルコール中2.5％,0.51ml）を加えた．室
温で18時間攪拌したのち,N−メチルモルホリンＮ−オキ
シドの60％水溶液をさらに0.25ml添加し，この溶液をさ
らに５時間攪拌した．揮発性物質を真空中で蒸発させ残
留物を95％エタノールから２回再結晶すると（1S,2R,3
R,5R）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）
−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジ
オールが黄色粉末（1.78g,19％）として得られた．融点
197〜199℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.23（s,1,ベンゾ
イミダゾールCH）,8.1（d,J＝7.0Hz,1,NH）,7.50（s,1,
ベンゾイミダゾールCH）,5.02（d,J＝4.9Hz,1,OH）,4.7
4（t,J＝5.1Hz,1,CH2OH）,4.58（d,J＝5.1Hz,1,OH）,4.
0〜3.8（m,1,NCH）,3.8〜3.7（m,2,2OCH）,3.5〜3.4
（m,2,CH2O）2.45〜2.25（m,1,CH）,2.1〜1.9（m,1,C
H）,1.4〜1.2（m,1,CH）；マススペクトル（CI）:337
（Ｍ＋１）；［α］20 589−106゜，［α］20 578−118
゜，［α］20 546−182゜（ｃ＝0.273,メタノール） 元素分析,C12H14N2Cl2O5として計算値:C,42.75,H,4.1
9,N,8.31,Cl,21.03,分析値:C,42.84,H,4.21,N,8.24,Cl,
21.09 母液の含有物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
すと（1R,2S）−異性体が７〜８％メタノール−クロロ
ホルムで溶出し,90％エタノールから２回再固化すると
（1R,2S,3R,5R）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロア
ニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペ
ンタンジオールが黄色粉末（1.57g,17％）として得られ
た．融点179〜181℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.70（d,J
＝7.1Hz,1,NH）,8.22および7.32（いずれもs,1,2ベンゾ
イミダゾールCH）,5.28（d,J＝5.6Hz,1,OH）,4.77（d,J
＝3.9Hz,1,OH）,4.45（t,J＝4.9Hz,1,CH2OH）,4.1〜3.9
（m,3,2OCHおよびNCH）,3.6〜3.5および3.45〜3.35（い
ずれもm,一部H2Oに重複,2,CH2O）,2.45〜2.25（m,1,C
H）,2.1〜1.9（m,1,CH）,1.35〜1.25（m,1,CH）；マス
スペクトル（CI）:337（Ｍ＋１）；［α］20 589−15.6
゜，［α］20 578−13.2゜，［α］20 546−4.00゜（ｃ＝
0.250,メタノール）． 元素分析,C12H14N2Cl2O5として計算値:C,42.75,H,4.1
9,N,8.31,Cl,21.03,分析値:C,42.87,H,4.15,N,8.30,Cl,
21.14 ８〜10％メタノール−クロロホルムで溶出すると白色
の固体（2.9g）が得られ，これは,1H−NMRから２つの異
性体の約1:1混合物であることが示された． カラムを10〜20％メタノール−クロロホルムで続いて
溶出すると，さらに（1S.2R.3R.5R）-5-［4.5-ジクロロ
-2−ニトロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−1,
2−シクロペンタンジオールを含む分画が得られ,90％エ
タノールから固化して白色の粉末（2.23g）を与えた．
これにより，この異性体の総収率は43％となる． 例55 （1S.2R.3R.5R）-3−（アセトキシメチル）−5-［4.5-
ジクロロ-2−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテート （1S.4R）−［4-（4,5-ジクロロ-2−ニトロアニリ
ノ）−２−シクロペンテン−１−イルメタノール（3.75
g,11.1ミリモル）をピリジン−無水酢酸中，例38と同様
にしてアセチル化した．粗生成物をシリカゲルカラムか
ら,2％メタノール−クロロホルムで溶出し，酢酸エチル
から固化させると，（1S.2R.3R.5R）-3−（アセトキシ
メチル）−5-［4.5-ジクロロ-2−ニトロアニリノ）−1,
2−シクロペンタンジイルジアセテートが，黄色の粉末
（5.13g,100％）として得られた.NMRは例１の場合と同
一であった．このサンプルを酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化すると，標記化合物が黄色の粉末として得られ
た．融点128〜130℃.1H-NMR（DMSO-d6）およびマススペ
クトル（CI）は例１の場合と同一であった．［α］20
589−95.8゜，［α］20 578−107゜，［α］20 546−165
゜（ｃ＝0.259,メタノール） 元素分析,C18H20N2Cl2O8として計算値:C.46.67,H.4.3
5,N.6.05,Cl,15.31,分析値:C.46.74,H.4.36,N.5.96,Cl,
15.38 例56 （1S.2R.3R.5R）-3−（アセトキシメチル）−5-（5.6-
ジクロロ-1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−
シクロペンタンジイルジアセテート （1S.2R,3R,5R）-3−（アセトキシメチル）−5-（4.5
-ジクロロ-2−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタン
ジイルジアセテート（4.42g,9.97ミリモル）を，例２に
記載したラセミサンプルの場合と同様にして，標記化合
物に変換した．粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフ
ィーに付し,5％メタノール−クロロホルムで溶出させ溶
媒を蒸発させると，（1S.2R.3R.5R）-3−（アセトキシ
メチル）−5-（5.6-ジクロロ-1H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテー
トが，灰白色の固体泡状物として（エタノールから）得
られた（4.0g,90％）.1H−NMR（DMSO−d6）およびマス
スペクトル（CI）は例２に記載したラセミ体の場合と同
一であった．［α］20 589＋25.5゜，［α］20 578＋26.7
゜，［α］20 546＋30.6゜（ｃ＝0.255,メタノール） 元素分析,C19H20N2Cl2O6として計算値:C,51.49,H,4.5
5,N,6.32,Cl,16.00,分析値:C,51.33,H,4.58,N,6.27,Cl,
15.90 例57 （1S.2R.3R.5R）-5-（5.6-ジクロロ-1H−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2
−シクロペンタンジオール （1S.2R,3R,5R）-3−（アセトキシメチル）−5-（5.6
-ジクロロ-1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2
−シクロペンタンジイルジアセテート（0.96g,2.17ミリ
モル）と炭酸ナトリウム（0.230g,2.17ミリモル）を，
水（3ml）−エタノール（15ml）−メタノール（15ml）
中，室温で24時間攪拌した.pHを酢酸で７に調整し，揮
発性物質を真空中で除去した．残った固体を水（25ml）
中にスラリーとし，ろ過した.2:1エタノール−メタノー
ルから再固化すると，（1S.2R.3R.5R）-5-（5.6-ジクロ
ロ-1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒド
ロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオールが白色
の粉末（408mg,60％）として得られた．融点222〜225
℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.49,8.09,および7.96（す
べてs,それぞれ1,3ベンゾイミダゾールCH）,5.04（d,J
＝7.0Hz,1,OH）,4.87（t,J＝5.1Hz,1,CH2OH）,4.8〜4.6
（m,4.76でd,J＝4.3Hzと重複,2,NCHおよびOH）,4.25〜
4.10（m,1,OCH）,3.9〜3.8（m,1,OCH）,3.6〜3.45（m,
2,CH2O）,2.45〜2.25（m,1,CH）,2.2〜2.0（m,1,CH）,
1.85〜1.65（m,1,CH）；マススペクトル（CI）:317（Ｍ
＋１）；［α］20 589−12.2゜，［α］20 578−12.9゜，
［α］20 546−14.1゜（ｃ＝0.255,メタノール）． 元素分析,C13H14N2Cl2O3として計算値:C,49.23,H,4.4
5,N,8.83,Cl,22.36,分析値:C,49.25,H,4.47,N,8.83,Cl,
22.46 例58 （1S.2R.3R.5R）-5-（２−ブロモ−5.6-ジクロロ-1H−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメ
チル）−1,2−シクロペンタンジオール （1S.2R,3R,5R）-3−（アセトキシメチル）−5-（5.6
-ジクロロ-1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2
−シクロペンタンジイルジアセテート（2.00g,4.51ミリ
モル）を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（9ml）に溶解
し,90℃に加熱した.N−ブロモコハク酸イミド（1.62g,
9.02ミリモル）を４回に分けて５時間で加えた．揮発性
物質を真空中で蒸発させた．残留物をシリカゲル上クロ
マトグラフィーに付し，生成物は30〜50％酢酸エチル−
ヘキサンで溶出し，黄色のガラス状の物質（1.00g,43
％）として得られた.1H−NMR（DMSO−d6）は構造に一致
した．このサンプルを水（3ml）−エタノール（15ml）
−メタノール（15ml）中で，炭酸ナトリウム（203mg,1.
9ミリモル）により，室温で５時間脱保護した.pHを酢酸
で７に調整した．この溶液を真空中で蒸発乾固し，残留
物を水で磨砕すると白色の粉末が得られ，これをクロマ
トグラフィーに付した．シリカゲルカラムを10〜20％メ
タノール−クロロホルムで溶出し,1:1エタノール−メタ
ノールから固化させると，（1S.2R.3R.5R）-5-（２−ブ
ロモ−5.6-ジクロロ-1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタ
ンジオールが白色の粉末（410mg,54％）として得られ
た．融点212〜215℃.1H−NMR（DMSO−d6）およびマスス
ペクトル（CI）は例４に記載したラセミ体の場合と同一
であった．［α］20 589−31.2゜，［α］20 578−32.3
゜，［α］20 546−37.3゜（ｃ＝0.260,メタノール） 元素分析,C13H13N2BrCl2O3として計算値:C,39.43,H,
3.31,N,7.07,Clとして総ハロゲン,28.86,分析値:C,39.6
2,H,3.37,N,7.02,Clとして総ハロゲン,26.75 例59 （1S.2R.3R.5R）-5-（5.6-ジクロロ-2−メチル−1H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチ
ル）−1,2−シクロペンタンジオール 例55の化合物（514mg,1.11ミリモル）をラネーニッケ
ルおよび水素で例56のようにして還元した．触媒をろ過
し，エタノールを真空中で蒸発させ，ギ酸に代えて氷酢
酸（5ml）を用いた．酢酸溶液を数時間還流した．無水
酢酸（5ml）を加え，還流を0.5時間継続した．揮発性物
質を真空中で蒸発させ，残った暗色の油状物をシリカゲ
ル上クロマトグラフィーに付した.4％メタノール−クロ
ロホルムで溶出させると，標記化合物のトリアセテート
が，それを含有する分画から，黄色の油状物（0.46g）
として得られ,1H−NMRは構造と一致した．脱アセチル化
を例57と同様に，炭酸ナトリウムを用いて実施した．水
で磨砕して得られた固体を，数滴の水を加えた1:1メタ
ノール−エタノールから再結晶すると，（1S.2R.3R.5
R）-5-（5.6-ジクロロ-2−メチル−1H−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−
シクロペンタンジオールが白色粉末として得られた（22
0mg,75％）．融点222〜224℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:
8.09および7.82（いずれもs,各1,2ベンゾイミダゾールC
H）,5.09（t,J＝4.5Hz,1,CH2OH）,4.95（d,J＝7.2Hz,1,
OH）,4.8〜4.6（m,4.75でd,J＝3.9Hzと重複,2,NCHおよ
びOH）,4.5〜4.3（m,1,OCH）,3.9〜3.8（m,1,OCH）,3.7
〜3.45（m,2,CH2O）,2.59（s,溶媒と重複,CH3）,2.3〜
1.9（m,3,CH2およびCH）；マススペクトル（CI）:331
（Ｍ＋１）；［α］20 589−58.6゜，［α］20 578−62.0
゜，［α］20 546−70.8゜（ｃ＝0.250,メタノール） 元素分析,C14H16N2Cl2O3として計算値:C,50.78,H,4.8
7,N,8.46,Cl,21.41,分析値:C,50.85,H,4.88,N,8.45,Cl,
21.32 例60 （1R.2S.3R.4R）-5.6-ジクロロ-1−［2,3−ジヒドロキ
シ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−1H−
ベンゾイミダゾール−２（3H）−オン 例55の化合物（500mg,1.08ミリモル）をラネーニッケ
ルおよび水素で例56のようにして還元した．触媒をろ過
し，エタノールを真空中で蒸発させ，残留油状物をクロ
ロホルム（50ml）に溶解して還流した.1,1'−カルボニ
ルジイミダゾール（845mg,4.40ミリモル）を少量ずつ加
え，この間，溶液を3.5時間還流した．溶液を冷却し，
ついで水（２×20ml）で抽出し，乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）濃縮して暗色の油状物とし，これをシリカゲル上ク
ロマトグラフィーに付した.5％メタノール−クロロホル
ムで溶出させると標記化合物のトリアセテートが白色粉
末（400mg,81％）として得られ,1H−NMRは構造と一致し
た．脱保護はジオキサン中,pHを14にするのに十分な1N
水酸化ナトリウムを用いて実施した．室温に１時間置い
たのち,1N塩酸でpHを７に調整した．揮発性物質を真空
中で蒸発させ，残った固体をシリカゲル上クロマトグラ
フィーに付した．生成物は10〜15％メタノール−クロロ
ホルムで溶出し，エタノール−水，ついでメタノール−
水から再結晶すると，（1R.2S.3R.4R）-5.6-ジクロロ-1
−［2,3−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シ
クロペンチル］−1H−ベンゾイミダゾール−２（3H）−
オンが，白色の針状晶として得られた（130mg,45％）．
融点:219〜220℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:11.2（br m,
1,イミダゾールNH）,7.56および7.19（いずれもs,各1,2
ベンゾイミダゾールCH）,4.9〜4.7（m,2,2OH）,4.7〜4.
45（m,2,OHおよびOCH）,4.45〜4.3（m,1,NCH）,3.80
（m,1,OCH）,3.50（m,2,OCH2）,2.1〜1.8（m,3,CH2およ
びCH）；マススペクトル（CI）:333（Ｍ＋１）；［α］
20 589−3.60゜，［α］20 578−1.20゜，［α］20 546−3
2.8゜（ｃ＝0.253,メタノール） 元素分析,C13H14N2Cl2O4として計算値:C,46.87,H,4.2
4,N,8.41,Cl,21.28,分析値:C,46.98,H,4.26,N,8.37,Cl,
21.30 例61 （1R,2S,3R,5R）−３−（アセトキシメチル）−５−
（4,5−ジクロロ２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペ
ンタンジイルジアセテート （1R,2S,3R,5R）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロ
アニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロ
ペンタンジオール（1.30g,3.86ミリモル）をピリジン
（10ml）−無水酢酸（2.2ml）中，室温で２日間攪拌し
た．揮発性物質を真空中で蒸発させ，残留物をクロロホ
ルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した．クロ
ロホルム層を乾燥し（硫酸ナトリウム），油状物に濃縮
し，これをシリカゲル上クロマトグラフィーに付した.2
％メタノール−クロロホルムで溶出すると，（1R,2S,3
R,5R）−３−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジク
ロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジ
イルジアセテートが得られ，酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化すると黄色の針状結晶を示した（1.60g,89
％）．融点125〜130℃.1H−NMR（DMSO−d6）およびマス
スペクトル（CI）は構造と一致した．［α］20 589−13
0.5゜，［α］20 578−140.゜，［α］20 546−178゜（ｃ
＝0.275,メタノール）． 元素分析,C18H20N2Cl2O8として計算値:C,46.67,H,4.3
5,N,6.05,Cl,15.31,分析値:C,46.76,H,4.35,N,6.08,Cl,
15.23. 例62 （1R,2S,3R,5R）−５−（5,6−ジクロロ−２−メチル−
1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキ
シメチル）−1,2−シクロペンタンジオール ｎ−プロパノール（100ml）中，（1R,2S,3R,5R）−３
−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−
ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセ
テート（1.29g,2.78ミリモル）を，ラネーニッケル（水
中スラリー,200mg湿潤,Aldrich）と，パール振盪器上，
水素（40psi）下に４時間振盪した．触媒をセライトで
ろ去し揮発性物質を真空中で蒸発させた．残留油状物を
96％ギ酸（45ml）中で５時間還流した．濃塩酸（5ml）
を加え，さらに４時間還流を続けた．揮発性物質を真空
中で蒸発させ，残留物を1N水酸化ナトリウム（10ml）に
溶解した．この溶液を室温で18時間攪拌し，酢酸で中和
し，真空中で濃縮した．残留物をシリカゲル上クロマト
グラフィーに付した.15％メタノール−クロロホルムで
溶出すると，（1R,2S,3R,5R）−５−（5,6−ジクロロ−
２−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３
−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオー
ルが白色の粉末（236mg,26％）として得られた．融点:1
98〜200℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.30および7.72（い
ずれもs,各1,2芳香族CH）,5.0〜4.8（m,3,2OHおよびNC
H）,4.56（t,J＝5.1Hz,1,CH2OH）,4.2〜4.1（m,2,2OC
H）,3.8〜3.5（m,2,CH2O）,2.58（s,3,CH3）,2.4〜2.2
（m,1,CH）,2.2〜1.9（m,2,CH2）；マススペクトル（C
I）:331（Ｍ＋１）；［α］20 589−13.5゜，［α］20
578−13.9゜，［α］20 546−15.9゜，［α］20 436−30.
3゜（ｃ＝0.251,メタノール） 元素分析,C14H16N2Cl2O3として計算値:C,50.78,H,4.8
7,N,8.46,Cl,21.41,分析値:C,50.68,H,4.88,N,8.39,Cl,
21.31 例63 （1R,4S）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メ
タノール 乾燥テトラヒドロフラン（300ml）中（−）−（1S,4
R）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン
酸（Chiros Ltd.,Cambridge,England;40.00g,0.315モ
ル）の混合物を氷浴中で攪拌しながら，これにテトラヒ
ドロフラン中1M水素化リチウムアルミニウム（Aldrich,
485ml）を,1.5時間を要して添加した．この添加時の温
度は０℃を越えないようにした．混合物の温度を室温ま
で上昇させ，ついで１時間を要して還流温度まで加温
し,2.5時間還流を続けた．混合物を室温まで冷却し，フ
ッ化ナトリウム（89.6g）を加え，攪拌をさらに0.5時間
続けた．混合物を冷却し（氷浴），水（23ml）をゆっく
りと加えた．攪拌をさらに0.5時間続けた．沈殿をろ過
し,40％メタノール−テトラヒドロフラン（２×300ml）
で抽出した．ろ液−洗液を真空中で濃縮すると無色の油
状物が得られ，これは空気および光にさらすと急速に暗
色を呈し，直ちに使用した（例64）．このサンプルを室
温/0.2mmHgで乾燥して淡黄色の油状物を得た.1H−NMR
（DMSO−d6）は例22に記載した鏡像異性体の場合と同一
であった．δ:5.67（m,2,CH＝CH）,3.8〜3.7（m,1,CH
N）,3.32（d,J＝6.0Hz,3.18を中心としたD2O交換可能な
広いピークと重複,CH2O,OH,NH2および溶媒中のH2O）,2.
68〜2.56（m,,1,H−１）,2.28〜2.18（m,1,1/2CH2）,1.
08〜0.98（m,1,1/2CH2）；マススペクトル（CI）:114
（Ｍ＋１）；［α］20 589＋55.0゜，［α］20 578＋58.3
゜，［α］20 546＋67.4゜，［α］20 436＋119゜（ｃ＝
0.242,メタノール）． 元素分析,C6H11NO・031H2Oとして計算値:C,60.69,H,
9.86,N,11.80,分析値:C,61.12,H,9.79,N,11.38 例64 （1R,4S）−［４−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノール 例63からのろ液−洗液を濃縮し，残った油状物にｔ−
ブタノール（400ml）を加えた．この溶液を，例33の方
法による,1,2,4−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（7
1.3g,97％として0.315ミリモル,Aldrich）との縮合に用
いた．反応混合物から揮発性物質を真空下に蒸発させた
のち，シリカゲル上クロマトグラフィーに付し,1:1ヘキ
サン−酢酸エチルおよび酢酸エチルで溶出した．シリカ
ゲル上の粗生成物の再クロマトグラフィーは,4〜６％メ
タノール−クロロホルムでの溶出によって行った．生成
物を含有する分画から溶媒を蒸発させると赤色を帯びた
固体58gが生成した．この固体を酢酸エチル−ヘキサン
から再固化すると（1R,4S）−［４−（4,5−ジクロロ−
２−ニトロアニリノ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル］メタノールが黄色の粉末として得られた［34.5g,
（−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテン
−１−カルボン酸から36％］．融点:95〜97℃.1H−NMR
（DMSO−d6）およびマススペクトル（CI）は，例53に記
載の鏡像異性体の場合と同一であった．［α］20 589−1
95゜，［α］20 578−217゜，［α］20 546−326゜（ｃ＝
0.350,メタノール）． 元素分析,C12H12N2Cl2O3として計算値:C,47.55,H,3.9
9,N,9.24,Cl,23.39,分析値:C,47.56,H,4.01,N,9.25,Cl,
23.30 カラム（上記）を続いて溶出するとさらに黄色の粉末
（18.0g,19％）が得られ,1H−NMRは，さらに，約15％の
（1R,4S）−［４−（2,5−ジクロロ−４−ニトロアニリ
ノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノールが夾
雑した標記化合物であることを示した． 例65 （1R,2S,3S,5S）−３−（アセトキシメチル）−５−
（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロ
ペンタンジイルジアセテートおよび（1S,2R,3S,5S）−
３−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジクロロ−２
−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジイルジア
セテート （1R,4S）−［４−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニ
リノ）−２−シクロペンテン−１−イル］メタノール
（17.00g,56.1ミリモル）をヒドロキシル化し，トリオ
ールの混合物を例38と同様にしてアセチル化した．アセ
チル化後に単離された粗製の赤色の油状物をシリカゲル
上クロマトグラフィーに付すと，標記化合物の混合物が
２％メタノール−クロロホルムで溶出した．酢酸エチル
−ヘキサンから分別結晶すると，（1R,2S,3S,5S）−３
−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−
ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセ
テートが黄色の針状結晶として２回に得られた（12.78
g,49％）．融点127〜128℃.1H−NMR（DMSO−d6）および
マススペクトル（CI）は例１に記載のラセミサンプルお
よび例55に記載の鏡像異性体の場合と一致した．［α］
20 589＋106゜，［α］20 578＋119゜，［α］20 546＋184
゜（ｃ＝0.275,メタノール）． 元素分析,C18H20N2Cl2O8として計算値:C,46.67,H,4.3
5,N,6.05,Cl,15.31,分析値:C,46.74,H,4.40,N,6.09,Cl,
15.22. 母液内容物の酢酸エチル−ヘキサンからの分別結晶を
続けると，（1S,2R,3S,5S）−３−（アセトキシメチ
ル）−５−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−
1,2−シクロペンタンジイルジアセテートが橙色の結晶
（2.45g,10％）が得られた．融点122〜124℃.1H−NMR
（DMSO−d6）は例61に記載のキラルサンプルの場合と一
致した． 母液を合せて蒸発させると，標記化合物の約1:1（1H
−NMRによる）混合物さらに9.50g（40％）が得られた． 例66 （1R,2S,3S,5S）−３−（アセトキシメチル）−５−
（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート （1R,2S,3S,5S）−３−（アセトキシメチル）−５−
（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロ
ペンタンジイルジアセテートを例２と同様にして標記化
合物に変換した．ギ酸で処理したのち，粗生成物をシリ
カゲル上クロマトグラフィーに付し,10％酢酸エチル−
ヘキサンから溶出した．生成物含有分画を蒸発させる
と，（1R,2S,3S,5S）−３−（アセトキシメチル）−５
−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテートが白色
の固体泡状物（酢酸エチルから）として得られた（1.85
g,95％）.1H−NMR（DMSO−d6）およびマススペクトル
（CI）は例２に記載のラセミ体および例56に記載の鏡像
異性体の場合と一致した．［α］20 589−25.5゜，
［α］20 578−27.0゜，［α］20 546−31.2゜（ｃ＝0.33
3,メタノール）． 元素分析,C19H20N2Cl2O6として計算値:C,51.54,H,4.6
4,N,6.20,Cl,15.68,分析値:C,51.29,H,4.69,N,6.19,Cl,
15.91. 例67 （1S,2R,3S,5S）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−
1,2−シクロペンタンジオールおよび（1R,2S,3S,5S）−
５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペン
タンジオール （1R,2S,3S,5S）−３−（アセトキシメチル）−５−
（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロ
ペンタンジイルジアセートおよび（1S,2R,3S,5S）−３
−（アセトキシメチル）−５−（4,5−ジクロロ−２−
ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジイルジアセ
テートの約1:1混合物（4.30g,9.28ミリモル）を1:1:1水
−エタノール−メタノール（100ml）中炭酸ナトリウム
（97mg）により室温で24時間脱アセチル化した.pHを酢
酸で７に調整し，揮発性物質を真空中で除去した．残っ
た固体をメタノールで抽出した．メタノールのろ液を真
空中で蒸発乾固した．残った固体を，エタノール（55m
l）−水（20ml）に溶解し,pHを硫酸で５〜６に調整し
て，鉄粉（325メッシュ,99.9％,Aldrich,5.18g,93ミリ
当量）と硫酸鉄（II）七水和物（Aldrich,98＋％,1.30
g,4.58ミリ当量）とともに４時間還流した．固体をろ過
し，エタノールのろ液および洗液を濃縮して油状物を得
た．オルトギ酸トリエチルエステル（55ml），およびメ
タンスルホン酸（0.05ml）を油状物に加え，得られた溶
液を室温で18時間攪拌した．真空中で濃縮すると，油状
物が残り，これを1N塩酸（50ml）−ジオキサン（5ml）
に再溶解した.2.5時間後に,1N水酸化ナトリウムでpHを
７に調整し，揮発性物質を真空中で蒸発させた．残った
固体をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した.10〜1
2％メタノール−クロロホルムで溶出すると，（1S,2R,3
S,5S）−５−（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2−シ
クロペンタンジオールを含む分画が得られ，これを酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化して，白色の結晶（540mg,
18％）として単離した．融点201〜202℃.1H−NMR（DMSO
−d6）δ:8.42,8.07および7.92（すべてs,それぞれ1,3
ベンゾイミダゾールCH）,5.1〜48（m,5.02でd,J＝5.7Hz
および4.93でd,J＝3.9Hzと重複，計3,NCHおよび2OH）,
4.54（t,J＝4.8Hz,1,OH）,4.2〜4.0（m,2,2OCH）,3.75
〜3.45（m,2,CH2O）,2.4〜1.9（m,3,CH2およびCH）；マ
ススペクトル（CI）:317（Ｍ＋１）；［α］20 589−61.
4゜，［α］20 578−63.1゜，［α］20 546−72.9゜（ｃ
＝0.350,メタノール）． 元素分析,C13H14N2Cl2O3として計算値:C,49.23,H,4.4
5,N,8.83,Cl,22.36,分析値:C,49.20,H,4.45,N,8.78,Cl,
22.37 10〜12％メタノール−クロロホルムでカラムの溶出を
継続すると，標記化合物の混合物を含む分画に続いて，
（1R.2S.3S.5S）-5-（5.6-ジクロロ-1H−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−1,2
−シクロペンタンジオールのみを含む分画が得られ，こ
れを10％メタノール−酢酸エチルから結晶化して白色結
晶（605mg,21％）として単離した．融点:221〜222℃.1H
−NMRおよびマススペクトル（CI）は例57に記載の鏡像
異性体の場合と同一であった．［α］20 589＋14.5゜，
［α］20 578＋15.2゜，［α］20 546＋16.9゜（ｃ＝0.29
0,メタノール）． 元素分析,C13H14N2Cl2O3として計算値:C,49.23,H,4.4
5,N,8.83,Cl,22.36,分析値:C,49.29,H,4.45,N,8.87,Cl,
22.26 例68 （1R,2S,3S,5S）−３−（アセトキシメチル）−５−
（5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート （1.40g,2.94ミリモル）を例３と同様にしてブロム化し
た．揮発性物質を真空中で除去し，残留物をシリカゲル
上クロマトグラフィーに付した.20〜30％ヘキサン−酢
酸エチルで溶出した粗生成物は無色の油状物として得ら
れた．油状物のクロロホルム溶液を水で洗浄して夾雑す
るコハク酸イミドを除去した．クロロホルム溶液を乾燥
し（硫酸ナトリウム）真空中で蒸発乾固すると，標記化
合物が白色の固体泡状物（エタノールから）として得ら
れた（760mg,50％）.1H−NMR（DMSO−d6）およびマスス
ペクトル（CI）は例３に記載のラセミ体の場合と同一で
あった．［α］20 589＋43.8゜，［α］20 578＋45.2゜，
［α］20 546＋52.2゜（ｃ＝0.345,メタノール）． 元素分析,C19H19N2BrCl2O6として計算値:C,43.74,H,
3.71,N,5.34,Clとして総ハロゲン,20.28,分析値:C,43.7
4,H,3.69,N,5.35,Clとして総ハロゲン,20.41 例69 （1R.2S.3S.5S）-5-（２−ブロモ−5.6-ジクロロ-1H−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメ
チル）−1,2−シクロペンタンジオール （1R,2S,3S,5S）−３−（アセトキシメチル）−５−
（4,5−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−1,2−シクロペンタンジイルジアセテート（660m
g,1.26ミリモル）を例４と同様にして脱アセチル化し,
1:1エタノール−メタノールから固化させると標記化合
物が白色の粉末として得られた（415mg,83％）．融点21
3〜216℃.1H−NMR（DMSO−d6）およびマススペクトル
（CI）は例４に記載のラセミ体の場合と同一であった．
［α］20 589＋35.9゜，［α］20 578＋36.8゜，［α］20
546＋42.1゜（ｃ＝0.340,メタノール）． 元素分析,C13H13N2BrCl2O3として計算値:C,39.43,H,
3.31,N,7.07,Clとして総ハロゲン,26.86,分析値:C,39.4
8,H,3.29,N,7.00,Clとして総ハロゲン,26.90 例70 （±）−4,5−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロペンテン−
１−イル）−２−ニトロアニリン ３−アミノシクロペンテン塩酸塩（R.Vince ＆ S.Dalug
e,J.Med.Chem.,1974,17,578）（5.10g,42.8ミリモル）,
1,2,4−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（Aldrich,10.
0g,42.8ミリモル），および炭酸カリウム（98％,Aldric
h,15.00g,107ミリモル）をｔ−ブチルアルコール（100m
l）中，窒素下に24時間還流した．揮発性物質を真空中
で蒸発させ，残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー
に付した．標記化合物は20〜30％クロロホルム−ヘキサ
ンで溶出し，橙色の粉末として得られた（51.4g,44
％）．融点:85〜86℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.27（s,
1,芳香族CH）,7.88（d,J＝7.3Hz,1,NH）,7.48（s,1,芳
香族CH）,6.2〜5.8（m,1,＝CH）,6.0〜5.8（m,1,＝C
H）,5.0〜4.7（m,1,NCH）,2.6〜2.2（m,溶媒と重複,3,C
H）,1.8〜1.5（m,1,1/2CH2）；マススペクトル（CI）:2
73 元素分析,C11H10N2Cl2O2として計算値:C,48.37,H,3.6
9,N,10.26,Cl,25.96,分析値:C,48.39,H,3.72,N,10.28,C
l,25.87 例71 （±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−（4,5−ジクロロ−
２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロペンタンジオール
および（±）−（1S＊,2R＊,3R＊）−３−（4,5−ジク
ロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロタンテンジ
オール （±）−4,5−ジクロロ−Ｎ−（２−シクロペンテン
−１−イル）−２−ニトロアニリン（6.30g,23.1ミリモ
ル）を例38と同様にしてヒドロキシル化した．揮発性物
質を真空中で蒸発させ，残留物をシリカゲル上クロマト
グラフィーに付した．標記化合物の混合物は10％メタノ
ール−クロロホルムで溶出し，橙色の固体として得られ
た（7.00g）．エタノール−水から結晶化すると（±）
−（1S＊,2R＊,3R＊）−３−（4,5−ジクロロ−２−ニ
トロアニリノ）−1,2−シクロタンテンジオールが橙色
の粉末として得られた（4.03g,57％）融点:134〜136℃.
1H−NMR（DMSO−d6）δ:8.72（d,J＝7.6Hz,1NH）,8.25
および7.36（いずれもs,各1,2芳香族CH）,5.25（d,J＝
4.5Hz,1,OH）,4.80（d,J＝5.1Hz,1,OH）,4.14〜3.86
（m,3,2OCHおよび1NCH）,2.2〜2.1（m,1,CH）,1.8〜1.4
（m,3,CHおよびCH2）；マススペクトル（CI）:307（Ｍ
＋１） 元素分析,C11H12N2Cl2O4として計算値:C,43.02,H,3.9
4,N,9.12,Cl,23.09,分析値:C,43.09,H,3.99,N,9.03,Cl,
23.03 母液を濃縮するとさらに橙色の固体（2.86g）が得ら
れ，その1H−NMRは（±）−（1R＊,2S＊,3R＊）−３−
（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロ
ペンタンジオール（NMRスペクトルは例16に記載）と，
（±）−（1S＊,2R＊,3R＊）−３−（4,5−ジクロロ−
２−ニトロアニリノ）−1,2−シクロタンテンジオール
の約1:1混合物であることを示した． 例72 （±）−（1S＊,2R＊,3R＊）−３−（5.6-ジクロロ-1H
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペン
タンジオール イソプロパノール（250ml）中，（±）−（1S＊,2
R＊,3R＊）−３−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）−1,2−シクロタンテンジオール（3.77g,12.3ミリ
モル）を，ラネーニッケル（Aldrich,中性になるまで予
め水洗，約1tsp）とともに，パール振盪器上水素（50ps
i）下に２時間振盪した．この時点で水素の取り込みは
停止した.TLC（シリカゲル，メタノール−クロロホルム
/1:10）は出発原料より小さいRfに１個のスポットを示
した）．触媒をろ去し（セライト），揮発性物質を真空
中で蒸発させると，ガラス状物質が残り，これをギ酸
（65mlと40分間還流した）ギ酸を蒸発させ，残った油状
物をエタノール（50ml）中に溶解し,5N水酸化ナトリウ
ムでpHを13に調整した．室温で18時間攪拌後,pHを塩酸
で７に調整し，揮発性物質を真空中で蒸発させて除去し
た．残留物をメタノール中で磨砕した．メタノール溶液
を蒸発乾固すると，生成物とある種の塩を含む白色を固
体（7.41g）が得られた．この固体の一部（1.05g）をシ
リカゲル上クロマトグラフィーに付した．生成物は６〜
８％メタノール−クロロホルムにより溶出し，白色の粉
末として得られた．これをエタノールから固化させた
（350mg）．融点:180〜182℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:
8.46,8.08および7.93（すべてs,各1,3芳香族CH）,4.96
（d,J＝4.7Hz,1,OH）,4.92〜4.85（m,1,NCH）,4.81（d,
J＝5.9Hz,1,OH）,4.19〜4.11（m,1,OCH）,4.08〜3.93
（m,1,OCH）,2.38〜2.04（m,2,CH2）,2.03〜1.72（m,2,
CH2）；マススペクトル（CI）:287（Ｍ＋１）． 元素分析,C12H12N2Cl2O2として計算値:C,50.19,H,4.2
1,N,9.76,Cl,24.69,分析値:C,50.18,H,4.24,N,9.74,Cl,
24.60 例73 （±）−（1S＊,2R＊,3R＊）−３−（２−ブロモ−5.6-
ジクロロ-1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−
シクロペンタンジイルジアセテート （±）−（1S＊,2R＊,3R＊）−３−（5.6-ジクロロ-1
H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−1,2−シクロペン
タンジオール（3.00g,10.5ミリモル）を例39と同様にし
てアセチル化し，ブロム化し，標記化合物をシリカゲル
上クロマトグラフィーに付し,1％メタノール−クロロホ
ルムで溶出して，黄褐色固体泡状物としての生成物2.86
g（66％）を得た．このサンプルをさらに，シリカゲル
上クロマトグラフィーに付し,10％ヘキサン−クロロホ
ルムで溶出し，メタノールから再固化させて精製する
と，（±）−（1S＊,2R＊,3R＊）−３−（２−ブロモ−
5.6-ジクロロ-1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
1,2−シクロペンタンジイルジアセテートが黄色の粉末
として得られた．融点:203〜205℃.1H−NMR（DMSO−
d6）δ:8.03および7.93（いずれもs,各1,2芳香族CH）,
5.43〜5.33（m,3,OCHおよびNCH）,2.69〜2.62（m,1,1/2
CH2）,2.28〜2.09（m,6,CH2,CHおよびCH3）,1.54〜1.51
（m,3,CH3）；マススペクトル（CI）:455（7.1）,453
（47），（100）,499（Ｍ＋１）． 元素分析,C16H15N2Cl2BrO4として計算値:C,42.69,H,
3.36,N,6.22,Clとして総ハロゲン,23.63,分析値:C,42.7
7,H,3.39,N,6.17,Clとして総ハロゲン,23.62
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ａ (72)発明者 タウンゼンド，ルロイ ビー. アメリカ合衆国 48105 ミシガン州ア ン アーバー，イースト ドブソン プ レース 3317 (72)発明者 ドラック，ジョン チャールズ アメリカ合衆国 48105 ミシガン州ア ン アーバー，バリスター ロード 1372 (72)発明者 グッド，スチーブン スペンサー アメリカ合衆国 27705 ノースカロラ イナ州ダーハム，アンナンデール ロー ド 3112 (72)発明者 ダルッジ，スーザン メリィ アメリカ合衆国 27514 ノース カロ ライナ州チャペル ヒル，アザレア ド ライブ 297 (72)発明者 マーチン，マイクル トラー アメリカ合衆国 ノースカロライナ州ダ ーハム，ゲイトウッド ドライブ 5019 (56)参考文献 欧州特許出願公開334361（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開347852（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開368640（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開431799（ＥＰ，Ａ １) 米国特許5039689（ＵＳ，Ａ) 国際公開92／7867（ＷＯ，Ａ１)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）および（Ｉ−１）： ［式中， R1はH,CH3またはCH2OHであり， R2はＨもしくはOHであり,R3はＨもしくはOHであるか，
    またはR2およびR3は両者で結合を形成し， R4はH,Cl,Br,I,C1-4アルキル,C3-7シクロアルキル,C3-7
    シクロアルキルC1-4アルキル,C1-4パーフルオロアルキ
    ル（たとえばトリフルオロメチル）,NH2,C1-4アルキル
    アミノ,C1-4ジアルキルアミノ,C3-7シクロアルキルアミ
    ノ，ジC3-7シクロアルキルアミノ,N−C1-4アルキル−Ｎ
    −C3-7シクロアルキルアミノ,N−C1-4アルキル−Ｎ−C
    3-7シクロアルキルC1-4アルキルアミノ，ジC3-7シクロ
    アルキルC1-4アルキルアミノ,C3-7シクロアルキルC1-4
    アルキルアミノ,N−C3-7シクロアルキル−Ｎ−C3-7シク
    ロアルキルC1-4アルキルアミノ,SH,C1-4アルキルチオ,C
    6-10アリールC1-4アルキルチオ,OH,C1-4アルコキシ,C
    6-10アリールC1-4アルコキシまたはC6-10アリールC1-4
    アルキルであり， R5,R6およびR7は，それぞれ独立に,H,F,Cl,Br,I,CF3お
    よびCH3から選ばれ， ただし,R1,R2およびR3の少なくとも１個はOHであるかま
    たはOHを含有する］の化合物，およびそれらの医薬的に
    許容される塩,R1,R2およびR3のうちの少なくとも１個の
    OHにおけるC1-4アルキルカルボン酸エステルまたはこの
    ようなエステルの塩。
  2. 【請求項２】R4はCH3,ClまたはBrであり,R5はＨであり,
    R6およびR7はそれぞれClである「請求項１」に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】（1R,2S,3S,5S）−５−（２−ブロモ−5,6
    −ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−１−イル）−３
    −（ヒドロキシメチル）−1,2−シクロペンタンジオー
    ルおよびそれらの医薬的に許容される塩,C1-4アルキル
    カルボン酸エステルまたはこのようなエステルの塩。
  4. 【請求項４】「請求項１」に記載の式（Ｉ）もしくは
    （Ｉ−１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される
    塩,R1,R2およびR3のうちの少なくとも１個のOHにおける
    C1-4アルキルカルボン酸エステルまたはこのようなエス
    テルの塩の少なくとも１種と，医薬的に許容される担体
    または賦形剤の少なくとも１種からなる、ウイルス感染
    の処置または予防のための医薬製剤。
  5. 【請求項５】ウイルス感染がヘルペスウイルス感染であ
    る「請求項４」記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】ヘルペスウイルス感染がサイトメガロウイ
    ルス感染である「請求項５」記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】「請求項１」に記載の式（Ｉ）および（Ｉ
    −１）の化合物の単独またはそれらの鏡像異性体との混
    合物，ならびにそれらの医薬的に許容される塩,R1,R2お
    よびR3のうちの少なくとも１個のOHにおけるC1-4アルキ
    ルカルボン酸エステルまたはこのようなエステルの塩の
    製造方法において， （Ａ）式 の化合物またはその鏡像異性体を ａ）式R4CO2H（式中,R4はH,C1-4アルキルまたはC1-4パ
    ーフルオロアルキルである）の化合物，または式R4C（O
    R）３（式中,R4はH,C1-4アルキルまたはC1-4パーフルオ
    ロアルキルであり,RはC1-4アルキルである）の化合物と
    反応させて，式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR4はH,
    C1-4アルキルまたはC1-4パーフルオロアルキルである化
    合物を形成させるか；または ｂ）シアノーゲンブロミドと反応させて，式（Ｉ）また
    は（Ｉ−１）においてR4はNH2である化合物を形成させ
    るか；または ｃ）1,1'−カルボニル−ジイミダゾールと反応させて，
    式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR4はOHである化合物
    を形成させるか；または ｄ）1,1'−チオカルボニル−ジイミダゾールまたはチオ
    尿素と反応させて，式（Ｉ）または（Ｉ−１）において
    R4はSHである化合物を形成させるか；または （Ｂ） ａ）式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR4は水素である
    化合物を，式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてR4が別の
    基である他の化合物に変換させるか；または ｂ）式（Ｉ）または（Ｉ−１）において,R4がCl,Brまた
    はＩである化合物を，式（Ｉ）または（Ｉ−１）におい
    てR4が上に定義した別の基である他の化合物に変換させ
    るか；または （Ｃ）式 （式中,R4は水素であり,R5,R6およびR7は上に定義した
    通りである）の化合物もしくはその機能性均等体を，式 （式中,R1,R2およびR3は上に定義した通りであり,Lは脱
    離基である）化合物と反応させて，式（Ｉ）または（Ｉ
    −１）においてR4が水素である化合物を形成させ；つい
    で所望により，式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物をそ
    の医薬的に許容される塩,R1,R2およびR3のうちの少なく
    とも１個のOHにおけるC1-4アルキルカルボン酸エステル
    またはこのようなエステルの塩に変換することからなる
    上記方法。
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