JP3377795B2 - ペニシリンｇフェニルエステルの改良製造法 - Google Patents
ペニシリンｇフェニルエステルの改良製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明はペニシリンＧフェニルエステルの新規な製
造法に関する。さらに詳細には、新規化合物である中間
体を経由してペニシリンＧフェニルエステルを工業的に
有利に製造することのできる方法に関するものである。
造法に関する。さらに詳細には、新規化合物である中間
体を経由してペニシリンＧフェニルエステルを工業的に
有利に製造することのできる方法に関するものである。
背景技術
この発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば魚の連鎖球菌
症の治療剤として、魚体に対する優れた経口吸収効果を
もつものであり、その製造方法としては、次のルートに
よる方法が知られている（PCT/JP92/01327）。
症の治療剤として、魚体に対する優れた経口吸収効果を
もつものであり、その製造方法としては、次のルートに
よる方法が知られている（PCT/JP92/01327）。
ところがこの方法では、中間体として、不安定なペニ
シリン骨格をもち、人体に対するアレルギー性をもつ前
記化合物（Ｂ）および（Ｃ）を扱うことにより、作業者
に対する安全性に問題があった。
シリン骨格をもち、人体に対するアレルギー性をもつ前
記化合物（Ｂ）および（Ｃ）を扱うことにより、作業者
に対する安全性に問題があった。
発明の開示
この発明者等は、安全性および工業的に優れた製造方
法を鋭意探求した結果、新規化合物である下記の中間体
（II）、（II a）を経由するペニシリンＧフェニルエス
テルの安全かつ工業的に優れた製造方法を見出したもの
である。
法を鋭意探求した結果、新規化合物である下記の中間体
（II）、（II a）を経由するペニシリンＧフェニルエス
テルの安全かつ工業的に優れた製造方法を見出したもの
である。
従来法の前記中間体（Ｂ）、（Ｃ）に比して、この発
明の後記中間体（II）、特に下記中間体（II a） は分子量が小さいので、中間工程における反応容器の容
積が小さくてすむという操作性の有利さもある。
明の後記中間体（II）、特に下記中間体（II a） は分子量が小さいので、中間工程における反応容器の容
積が小さくてすむという操作性の有利さもある。
この発明の目的化合物（Ｉ）は式：
で表される。
この発明によれば目的化合物（Ｉ）は、
式：
で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付して
式：
で表される化合物またはその塩を得、ついで
式：
で表される化合物またはその塩と反応させて
式：
で表される化合物またはその塩を製造することができ
る。
る。
この発明に従って、目的化合物（Ｉ）は次の方法によ
って製造することができる。
って製造することができる。
目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩
は、慣用の無毒性の塩であり、酸付加塩を挙げることが
できる。より具体的には、無機酸付加塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボ
ン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等）、酸性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。
は、慣用の無毒性の塩であり、酸付加塩を挙げることが
できる。より具体的には、無機酸付加塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボ
ン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等）、酸性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明する。
製造法１
化合物（II）またはその塩は、化合物（III）または
その塩をアルコール性水酸基の選択的アシル化反応に付
すことによって製造することができる。
その塩をアルコール性水酸基の選択的アシル化反応に付
すことによって製造することができる。
化合物（II）および化合物（III）の好適な塩として
は、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば有機ア
ミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等が挙げられ
る。
は、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば有機ア
ミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等が挙げられ
る。
このアシル化反応で使用されるアシル化剤は式：
で示される化合物もしくはその塩もしくはその反応性誘
導体が挙げられ、好適な反応性誘導体としては、酸ハラ
イドが一般的であるが、酸無水物でもよい。
導体が挙げられ、好適な反応性誘導体としては、酸ハラ
イドが一般的であるが、酸無水物でもよい。
好適な酸ハライドとしては、酸塩化物、酸臭化物等が
挙げられる。
挙げられる。
好適な「酸無水物」としては、アルキル酸無水物（例
えば無水酢酸等）、アルケン酸無水物（例えば２−ブテ
ン酸無水物等）等が挙げられる。
えば無水酢酸等）、アルケン酸無水物（例えば２−ブテ
ン酸無水物等）等が挙げられる。
化合物（III）のように、１分子内にフェノール性と
アルコール性の両水酸基をもつものは、酸性または中性
の条件下では、アルコール性の水酸基が優先的にアシル
化される。この場合、脱酸剤としてアミド誘導体（例え
ば、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジエチルアセト
アミド、N,N−ジメチルプロピオアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルアセトアニリド、テトラメ
チルウレア、テトラエチルウレア等）を併用して反応を
行うと、アルコール性水酸基へのアシル化の選択性が向
上する。これらのうち、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが
とくに好ましい。
アルコール性の両水酸基をもつものは、酸性または中性
の条件下では、アルコール性の水酸基が優先的にアシル
化される。この場合、脱酸剤としてアミド誘導体（例え
ば、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジエチルアセト
アミド、N,N−ジメチルプロピオアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルアセトアニリド、テトラメ
チルウレア、テトラエチルウレア等）を併用して反応を
行うと、アルコール性水酸基へのアシル化の選択性が向
上する。これらのうち、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが
とくに好ましい。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、トル
エン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物の中で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中
でも行われる。
ラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、トル
エン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物の中で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中
でも行われる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温または
加温下で反応は行われる。
加温下で反応は行われる。
製造法２
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）また
はその塩を化合物（II）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。
はその塩を化合物（II）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。
化合物（IV）の好適な塩としては、化合物（II）で示
したものと同じものを挙げることができる。
したものと同じものを挙げることができる。
本反応は通常、カルボジイミド類（例えばN,N'−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N'
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−N'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド、N,N'−ジエチルカルボジイミド、N,N'−ジイ
ソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N'−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等）；トリアゾ
ール類（例えば１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール等）；ハロピリジニウム塩
（例えばヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム
等）；塩化シアヌル−ピリジン錯体、チオニルクロライ
ド−ジメチルホルムアミド（ビルスマイヤー試薬）、メ
タンスルホニルクロライド等の慣用の縮合剤の存在下あ
るいは混合酸無水物法等の通常のエステル化法により行
われる。これらの縮合剤のうち、塩化シアヌル−ピリジ
ン錯体、チオニルクロライド−ジメチルホルムアミド
（ビルスマイヤー試薬）、N,N'−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等はとくに好ましい。
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N'
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−N'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド、N,N'−ジエチルカルボジイミド、N,N'−ジイ
ソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N'−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等）；トリアゾ
ール類（例えば１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール等）；ハロピリジニウム塩
（例えばヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム
等）；塩化シアヌル−ピリジン錯体、チオニルクロライ
ド−ジメチルホルムアミド（ビルスマイヤー試薬）、メ
タンスルホニルクロライド等の慣用の縮合剤の存在下あ
るいは混合酸無水物法等の通常のエステル化法により行
われる。これらの縮合剤のうち、塩化シアヌル−ピリジ
ン錯体、チオニルクロライド−ジメチルホルムアミド
（ビルスマイヤー試薬）、N,N'−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等はとくに好ましい。
本反応は通常、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸
塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アル
カリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジ
ンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、ルチジン、４
−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機または有機の塩基の存在下で行われる。
化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸
塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アル
カリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジ
ンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、ルチジン、４
−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機または有機の塩基の存在下で行われる。
反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の慣用の溶媒、
または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中
で行われる。
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の慣用の溶媒、
または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中
で行われる。
使用する縮合剤または塩基が液体である場合には、そ
れを溶媒として使用することもできる。
れを溶媒として使用することもできる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温または
加熱下で反応は行われる。
加熱下で反応は行われる。
上記製造法で得られた化合物は、抽出、沈殿、分別結
晶化、再結晶、減圧蒸留、クロマトグラフィー等のよう
な慣用の方法で単離、精製することができる。
晶化、再結晶、減圧蒸留、クロマトグラフィー等のよう
な慣用の方法で単離、精製することができる。
この発明の方法は、従来公知の方法に比べて安全性お
よび工業的に優れたペニシリンＧフェニルエステル
（Ｉ）の製造法を提供するものである。
よび工業的に優れたペニシリンＧフェニルエステル
（Ｉ）の製造法を提供するものである。
以下、従来法（PCT/JP92/01327）と比較した比較実験
において、この発明の方法が収率の面でも優れているこ
とを示す。
において、この発明の方法が収率の面でも優れているこ
とを示す。
上記収率の向上に加えて、この発明の方法は従来法に
比べて次のような利点を有する。すなわち、従来法にお
ける中間体（Ｂ）は結晶化せず、油状物として得られて
いて蒸留は困難な為、精製には工業的に不向きなシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いざるを得ない。一
方、この発明の中間体（Ｄ）も、油状物ではあるが、減
圧蒸留（bp.150℃/0.4Torr）で容易に精製できる。
比べて次のような利点を有する。すなわち、従来法にお
ける中間体（Ｂ）は結晶化せず、油状物として得られて
いて蒸留は困難な為、精製には工業的に不向きなシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いざるを得ない。一
方、この発明の中間体（Ｄ）も、油状物ではあるが、減
圧蒸留（bp.150℃/0.4Torr）で容易に精製できる。
以上のように、この発明の方法は従来法に比べ収率、
操作性、経済性（この発明の方法における中間体
（Ｅ）、（Ｄ）は従来法における中間体（Ｂ）、（Ｃ）
に比べ分子量が小さいので、同モル比の反応容量が小さ
くてすむ）において優れている。
操作性、経済性（この発明の方法における中間体
（Ｅ）、（Ｄ）は従来法における中間体（Ｂ）、（Ｃ）
に比べ分子量が小さいので、同モル比の反応容量が小さ
くてすむ）において優れている。
製造例１
３−ヒドロキシベンツアルデヒド（20.1g）を水（41m
l）に懸濁させ、窒素気流下20〜30℃で水素化ホウ素ナ
トリウム（1.65g）を加え、30分間撹拌する。20℃以下
で濃塩酸を徐々に加え（約2.5ml）pH7とする。酢酸エチ
ル41mlと食塩（11.5g）を加え抽出する。有機層を無水
硫酸マグネシウム（10g）で乾燥した後、残液が30mlに
なるまで減圧濃縮し、ｎ−ヘプタン205mlを加え晶析さ
せる。晶析した結晶を取し、減圧乾燥すると、３−ヒ
ドロキシベンジルアルコールを白色の結晶（20.2g:収率
99％）として得る。
l）に懸濁させ、窒素気流下20〜30℃で水素化ホウ素ナ
トリウム（1.65g）を加え、30分間撹拌する。20℃以下
で濃塩酸を徐々に加え（約2.5ml）pH7とする。酢酸エチ
ル41mlと食塩（11.5g）を加え抽出する。有機層を無水
硫酸マグネシウム（10g）で乾燥した後、残液が30mlに
なるまで減圧濃縮し、ｎ−ヘプタン205mlを加え晶析さ
せる。晶析した結晶を取し、減圧乾燥すると、３−ヒ
ドロキシベンジルアルコールを白色の結晶（20.2g:収率
99％）として得る。
製造例２
ペニシリンＧカリウム（10.0）をピリジン（50ml）に
懸濁させ、窒素気流化−20〜−10℃に冷却し、塩化シア
ヌル（5.71g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を滴
下する。同温度で更に３−ヒドロキシベンツアルデヒド
（2.76g）を滴下し、テトラヒドロフラン（10ml）で洗
い込む。−５〜０℃で２時間30分撹拌した後、酢酸エチ
ル（100ml）水（150ml）を加え、分液し、有機層を氷冷
した2N−塩酸（100ml）と食塩（20g）の混液で２回洗
う。次に氷冷した水（100ml）、重曹（5.0g）、食塩
（8.0g）で混液で一回、飽和食塩水（50ml）で２回洗
う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭で脱
色し、減圧濃縮すると14.49gの残渣を得る。含量を液体
クロマトグラフィーで定量すると8.59g（収率87％）の
ペニシリンＧの３−ホルミルフェニルエステルが生成し
ていた。
懸濁させ、窒素気流化−20〜−10℃に冷却し、塩化シア
ヌル（5.71g）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を滴
下する。同温度で更に３−ヒドロキシベンツアルデヒド
（2.76g）を滴下し、テトラヒドロフラン（10ml）で洗
い込む。−５〜０℃で２時間30分撹拌した後、酢酸エチ
ル（100ml）水（150ml）を加え、分液し、有機層を氷冷
した2N−塩酸（100ml）と食塩（20g）の混液で２回洗
う。次に氷冷した水（100ml）、重曹（5.0g）、食塩
（8.0g）で混液で一回、飽和食塩水（50ml）で２回洗
う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭で脱
色し、減圧濃縮すると14.49gの残渣を得る。含量を液体
クロマトグラフィーで定量すると8.59g（収率87％）の
ペニシリンＧの３−ホルミルフェニルエステルが生成し
ていた。
製造例３
ペニシリンＧの３−ホルミルフェニルエステル（8.6g
含有）の酢酸エチル溶液（16.25g）にメタノール40mlを
加え−20゜〜−10℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
（209mg）を加え撹拌する。−10゜〜−０℃で水（50m
l）を滴下し、晶析させる。析出した結晶を取し、減
圧乾燥するとペニシリンＧの３−ヒドロキシメチルフェ
ニルエステルを白色結晶（7.94g:収率92％）として得
る。
含有）の酢酸エチル溶液（16.25g）にメタノール40mlを
加え−20゜〜−10℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
（209mg）を加え撹拌する。−10゜〜−０℃で水（50m
l）を滴下し、晶析させる。析出した結晶を取し、減
圧乾燥するとペニシリンＧの３−ヒドロキシメチルフェ
ニルエステルを白色結晶（7.94g:収率92％）として得
る。
製造例４
ペニシリンＧの３−ヒドロキシメチルフェノール（7.
68g）と４−ジメチルアミノピリジン（52mg）とジメチ
ルホルムアミド（5ml）の混合物を10℃以下に冷却し、
無水イソ酪酸（2.96g）を加える。25℃にて２時間攪拌
し、イソプロピルアルコール（27ml）を加え反応液を
過する。液にさらにイソプロピルアルコール50mlを加
え、種晶を加え撹拌する。水（120ml）を滴下し晶析す
る。析出した結晶を取し減圧乾燥すると白色結晶とし
て、ペニシリンＧの３−イソブチリルオキシメチルフェ
ニルエステル（8.14g;94％） 以下、実施例を示す。
68g）と４−ジメチルアミノピリジン（52mg）とジメチ
ルホルムアミド（5ml）の混合物を10℃以下に冷却し、
無水イソ酪酸（2.96g）を加える。25℃にて２時間攪拌
し、イソプロピルアルコール（27ml）を加え反応液を
過する。液にさらにイソプロピルアルコール50mlを加
え、種晶を加え撹拌する。水（120ml）を滴下し晶析す
る。析出した結晶を取し減圧乾燥すると白色結晶とし
て、ペニシリンＧの３−イソブチリルオキシメチルフェ
ニルエステル（8.14g;94％） 以下、実施例を示す。
実施例１
３−ヒドロキシベンジルアルコール（8.0g）をテトラ
ヒドロフラン（20ml）に溶解し、この溶液に塩化イソ酪
酸（8.9g）を内温が30℃を超えないようにして滴下す
る。反応液に飽和食塩水（40ml）を加えて反応を止め、
有機層を分液し、飽和食塩水（40ml）および飽和炭酸水
素ナトリウム水（40ml）で各２回、更に飽和食塩水（40
ml）で１回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮すると、３−イソブチリルオキシメチ
ルフェノール（12.8g）を油状物として得る。
ヒドロフラン（20ml）に溶解し、この溶液に塩化イソ酪
酸（8.9g）を内温が30℃を超えないようにして滴下す
る。反応液に飽和食塩水（40ml）を加えて反応を止め、
有機層を分液し、飽和食塩水（40ml）および飽和炭酸水
素ナトリウム水（40ml）で各２回、更に飽和食塩水（40
ml）で１回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮すると、３−イソブチリルオキシメチ
ルフェノール（12.8g）を油状物として得る。
IR（ヌジョール）:3325,1697,1587cm-1
NMR（CDCl3,δ）:1.47（6H,d,J＝7.0Hz）,2.61（1H,h
ep,J＝7.0Hz）,5.07（2H,s）,5.40（1H,s）,6.7−6.9
（3H,m）,7.22（1H,t,J＝7.7Hz） 実施例２ ３−ヒドロキシベンジルアルコール（25.1g）、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン（32.0g）およびジクロロメタ
ン（150ml）の混合物を10℃に冷却する。これに塩化イ
ソ酪酸（25.7g）を15分間かけて滴下する。滴下終了
後、室温で更に30分間撹拌する。反応液に希水酸化ナト
リウム溶液をを加えpH6とする。更にジクロロメタンを
加え抽出し、有機層を分離する。有機層は水と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で３〜５回ほどでよく洗い、減圧
濃縮する。約40gの残渣を油状物として得る。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:n−ヘキサン−
酢酸エチル 4:1〜3:1）で精製すると、３−イソブチリ
ルオキシメチルフェノール（32.6g）を油状物として得
る。
ep,J＝7.0Hz）,5.07（2H,s）,5.40（1H,s）,6.7−6.9
（3H,m）,7.22（1H,t,J＝7.7Hz） 実施例２ ３−ヒドロキシベンジルアルコール（25.1g）、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン（32.0g）およびジクロロメタ
ン（150ml）の混合物を10℃に冷却する。これに塩化イ
ソ酪酸（25.7g）を15分間かけて滴下する。滴下終了
後、室温で更に30分間撹拌する。反応液に希水酸化ナト
リウム溶液をを加えpH6とする。更にジクロロメタンを
加え抽出し、有機層を分離する。有機層は水と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で３〜５回ほどでよく洗い、減圧
濃縮する。約40gの残渣を油状物として得る。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:n−ヘキサン−
酢酸エチル 4:1〜3:1）で精製すると、３−イソブチリ
ルオキシメチルフェノール（32.6g）を油状物として得
る。
実施例３
ペニシリンＧカリウム（60.0g）とピリジン（29.7g）
の混合物を窒素雰囲気下で−10〜−20℃に保ちながら撹
拌下に滴下する。続いて、同温度を保ちながら３−イソ
ブチリルオキシメチルフェノール（26.0g）を滴下す
る。滴下終了後、−20〜０℃にて、更に１時間攪拌す
る。反応液に水（400ml）、酢酸エチル（350ml）希塩酸
を加え、pH3として抽出する。分離した有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で２回洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮する。得られた油状物にジイソプロピ
ルエーテルを加え、撹拌して結晶化させる。粗結晶をろ
取し、メタノール（500ml）に加温溶解し、活性炭処理
し、濃縮し、再びジイソプロピルエーテルより晶析さ
せ、ろ取してペニシリンＧの３−イソブチリルオキシメ
チルフェニルエステル（52.6g）を白色結晶として得
る。
の混合物を窒素雰囲気下で−10〜−20℃に保ちながら撹
拌下に滴下する。続いて、同温度を保ちながら３−イソ
ブチリルオキシメチルフェノール（26.0g）を滴下す
る。滴下終了後、−20〜０℃にて、更に１時間攪拌す
る。反応液に水（400ml）、酢酸エチル（350ml）希塩酸
を加え、pH3として抽出する。分離した有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で２回洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮する。得られた油状物にジイソプロピ
ルエーテルを加え、撹拌して結晶化させる。粗結晶をろ
取し、メタノール（500ml）に加温溶解し、活性炭処理
し、濃縮し、再びジイソプロピルエーテルより晶析さ
せ、ろ取してペニシリンＧの３−イソブチリルオキシメ
チルフェニルエステル（52.6g）を白色結晶として得
る。
NMR（CDCl3,δ）:1.19（6H,d,J＝7.0Hz）,1.53（3H,
s）,1.63（3H,s）,2.61（1H,hep,J＝7.0Hz）,3.66（2H,
s）,4.60（1H,s）,5.11（2H,s）,5.56（1H,d,J＝4.2H
z）,5.70（1H,dd,J＝4.2,9.01Hz）,6.10（1H,d,J＝9.0H
z）,7.0−7.5（9H,m） 実施例４ ペニシリンＧカリウム（60.0g）とピリジン（300ml）
の混合物を窒素雰囲気下で−10〜−20℃に保ちながら撹
拌下に塩化シアヌル（29.7g）のジクロロメタン（180m
l）溶液を滴下する。続いて、同温度を保ちながら３−
イソブチリルオキシメチルフェノール（26.0g）を滴下
する。滴下終了後、−20〜０℃にて、更に１時間攪拌す
る。反応液に水（400ml）、酢酸エチル（350ml）、希塩
酸を加え、pH3として抽出する。分離した有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮する。得られた油状物にジイソプロ
ピルエーテル（400ml）を加え、撹拌して結晶化させ
る。粗結晶をろ取し、メタノール（500ml）に加温溶解
し、活性炭（5g）処理し、濃縮し、再びジイソプロピル
エーテル（250ml）より晶析させ、ろ取してペニシリン
Ｇの３−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル
（52.6g）を白色結晶として得る。
s）,1.63（3H,s）,2.61（1H,hep,J＝7.0Hz）,3.66（2H,
s）,4.60（1H,s）,5.11（2H,s）,5.56（1H,d,J＝4.2H
z）,5.70（1H,dd,J＝4.2,9.01Hz）,6.10（1H,d,J＝9.0H
z）,7.0−7.5（9H,m） 実施例４ ペニシリンＧカリウム（60.0g）とピリジン（300ml）
の混合物を窒素雰囲気下で−10〜−20℃に保ちながら撹
拌下に塩化シアヌル（29.7g）のジクロロメタン（180m
l）溶液を滴下する。続いて、同温度を保ちながら３−
イソブチリルオキシメチルフェノール（26.0g）を滴下
する。滴下終了後、−20〜０℃にて、更に１時間攪拌す
る。反応液に水（400ml）、酢酸エチル（350ml）、希塩
酸を加え、pH3として抽出する。分離した有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮する。得られた油状物にジイソプロ
ピルエーテル（400ml）を加え、撹拌して結晶化させ
る。粗結晶をろ取し、メタノール（500ml）に加温溶解
し、活性炭（5g）処理し、濃縮し、再びジイソプロピル
エーテル（250ml）より晶析させ、ろ取してペニシリン
Ｇの３−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル
（52.6g）を白色結晶として得る。
IR（ヌジョール）:3370,1780,1770,1760,1730,1686,1
516cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.19（6H,d,J＝7.0Hz）,1.53（3H,
s）,1.63（3H,s）,2.61（1H,hep,J＝7.0Hz）,3.66（2H,
s）,4.60（1H,s）,5.11（2H,s）,5.56（1H,d,J＝4.2H
z）,5.70（1H,dd,J＝4.2,9.01Hz）,6.10（1H,d,J＝9.0H
z）,7.0−7.5（9H,m） 実施例５ ペニシリンＧカリウム（6.2g）と３−イソブチリルオ
キシメチルフェノール（2.5g）と沃化２−クロロ−１−
メチルピリジウム（4,3g）をジクロロメタン（40ml）に
懸濁させ室温で撹拌下、トリエチルアミン（1.7g）を内
温35℃以下で滴下する。滴下終了後、室温で30分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、次いで残渣を水（60ml）と
酢酸エチル（60ml）に分配し、水層は更に酢酸エチル
（30ml）で抽出する。有機層を合わせ、１回水洗（30m
l）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル100g:展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝
1:2）で精製すると、ペニシリンＧの３−イソブチリル
オキシメチルフェニルエステル（3.43g）を白色結晶と
して得る。該目的化合物の恒数は実施例４の恒数と一致
した。
516cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.19（6H,d,J＝7.0Hz）,1.53（3H,
s）,1.63（3H,s）,2.61（1H,hep,J＝7.0Hz）,3.66（2H,
s）,4.60（1H,s）,5.11（2H,s）,5.56（1H,d,J＝4.2H
z）,5.70（1H,dd,J＝4.2,9.01Hz）,6.10（1H,d,J＝9.0H
z）,7.0−7.5（9H,m） 実施例５ ペニシリンＧカリウム（6.2g）と３−イソブチリルオ
キシメチルフェノール（2.5g）と沃化２−クロロ−１−
メチルピリジウム（4,3g）をジクロロメタン（40ml）に
懸濁させ室温で撹拌下、トリエチルアミン（1.7g）を内
温35℃以下で滴下する。滴下終了後、室温で30分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、次いで残渣を水（60ml）と
酢酸エチル（60ml）に分配し、水層は更に酢酸エチル
（30ml）で抽出する。有機層を合わせ、１回水洗（30m
l）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル100g:展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝
1:2）で精製すると、ペニシリンＧの３−イソブチリル
オキシメチルフェニルエステル（3.43g）を白色結晶と
して得る。該目的化合物の恒数は実施例４の恒数と一致
した。
実施例６
ペニシリンＧカリウム（6.1g）と３−イソブチリルオ
キシメチルフェノール（2.5g）とN,N'−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（3.5g）をテトラヒドロフラン（40m
l）に懸濁させ、４−ジメチルアミノピリジン（70mg）
を加える。室温で撹拌下、4N−塩酸酢酸エチル（4ml）
を内温25〜35℃を保ちながら滴下する。滴下終了後、室
温で30分間撹拌し、反応液を減圧ろ過する。ろ液を減圧
濃縮し、残渣を水（70ml）と酢酸エチル（70ml）に分配
させ、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル70g:展開溶媒：
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:2）で精製すると、ペニシ
リンＧの３−イソブチリルオキシメチルフェニルエステ
ル（5.22g）を白色結晶として得る。該目的化合物の恒
数は実施例４の恒数と一致した。
キシメチルフェノール（2.5g）とN,N'−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（3.5g）をテトラヒドロフラン（40m
l）に懸濁させ、４−ジメチルアミノピリジン（70mg）
を加える。室温で撹拌下、4N−塩酸酢酸エチル（4ml）
を内温25〜35℃を保ちながら滴下する。滴下終了後、室
温で30分間撹拌し、反応液を減圧ろ過する。ろ液を減圧
濃縮し、残渣を水（70ml）と酢酸エチル（70ml）に分配
させ、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル70g:展開溶媒：
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:2）で精製すると、ペニシ
リンＧの３−イソブチリルオキシメチルフェニルエステ
ル（5.22g）を白色結晶として得る。該目的化合物の恒
数は実施例４の恒数と一致した。
実施例７
ペニシリンＧカリウム塩（4.60g）の塩化メチレン（1
8ml）懸濁液を−５℃以下に冷却し、Ｎ−メチルモルホ
リン（1.2ml）、次いでメタンスルホニルクロリド（1.4
ml）を撹拌しながら、−５℃で加える。０℃以下で90分
撹拌する。３−イソブチリルオキシメチルフェノール
（2.21g）を０〜−５℃で滴下する。塩化メチレン（4m
l）で滴下ロートを洗い反応液に加える。０〜−５℃で
２時間撹拌する。反応液に水（14ml）を加え、有機層を
分液する。有機層を５％クエン酸、25％食塩水、10％重
曹水、25％食塩水、水（各14ml）で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、乾固させ
る。この粗結晶を酢酸エチル9mlに溶解し、ｎ−ヘプタ
ン（46ml）を滴下し、晶析させる。取し減圧乾燥する
と、白色結晶（2.63g）のペニシリンＧの３−イソブチ
リルオキシメチルフェニルエステルを得る。該目的化合
物の恒数は実施例４の恒数と一致した。
8ml）懸濁液を−５℃以下に冷却し、Ｎ−メチルモルホ
リン（1.2ml）、次いでメタンスルホニルクロリド（1.4
ml）を撹拌しながら、−５℃で加える。０℃以下で90分
撹拌する。３−イソブチリルオキシメチルフェノール
（2.21g）を０〜−５℃で滴下する。塩化メチレン（4m
l）で滴下ロートを洗い反応液に加える。０〜−５℃で
２時間撹拌する。反応液に水（14ml）を加え、有機層を
分液する。有機層を５％クエン酸、25％食塩水、10％重
曹水、25％食塩水、水（各14ml）で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、乾固させ
る。この粗結晶を酢酸エチル9mlに溶解し、ｎ−ヘプタ
ン（46ml）を滴下し、晶析させる。取し減圧乾燥する
と、白色結晶（2.63g）のペニシリンＧの３−イソブチ
リルオキシメチルフェニルエステルを得る。該目的化合
物の恒数は実施例４の恒数と一致した。
実施例８
ジメチルホルムアミド（30ml）に、０℃以下で塩化チ
オニル（7.35g）を加え、よく撹拌する。次いで０℃以
下で撹拌を続け、ペニシリンＧカリウム（21.10g）、３
−イソブチリルオキシメチルフェノール（10.94g）、ピ
リジン（9.76g）を順次加える。−10〜０℃で30分撹拌
した後、酢酸エチル（100ml）次いで20％食塩水（100m
l）を加え分液する。有機層を20％食塩水、10％クエン
酸−20％食塩（1:1）混液、５％重曹水−20％食塩水
（1:1）混液、20％食塩水（各100ml）で順次洗浄する。
有機層を減圧濃縮し、残渣油状物を得る。この油状物を
イソプロピルアルコール（100ml）に溶解させ、20−25
℃で撹拌下種付けし、水（150ml）を滴下し、晶析させ
る。結晶を取し、減圧乾燥させると、ペニシリンＧの
３−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル（24.3
g）を得る。該目的化合物の恒数は実施例４の恒数と一
致した。
オニル（7.35g）を加え、よく撹拌する。次いで０℃以
下で撹拌を続け、ペニシリンＧカリウム（21.10g）、３
−イソブチリルオキシメチルフェノール（10.94g）、ピ
リジン（9.76g）を順次加える。−10〜０℃で30分撹拌
した後、酢酸エチル（100ml）次いで20％食塩水（100m
l）を加え分液する。有機層を20％食塩水、10％クエン
酸−20％食塩（1:1）混液、５％重曹水−20％食塩水
（1:1）混液、20％食塩水（各100ml）で順次洗浄する。
有機層を減圧濃縮し、残渣油状物を得る。この油状物を
イソプロピルアルコール（100ml）に溶解させ、20−25
℃で撹拌下種付けし、水（150ml）を滴下し、晶析させ
る。結晶を取し、減圧乾燥させると、ペニシリンＧの
３−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル（24.3
g）を得る。該目的化合物の恒数は実施例４の恒数と一
致した。
実施例９
塩化シアヌル（3.70g）と酢酸エチル（54ml）の混合
物を−10〜−５℃に冷却する。撹拌しながら同温度で、
ピリジン（7.94g）を滴下する。よく撹拌した後、ジメ
チルホルムアミド（27ml）、ペニシリンＧカリウム塩
（6.90g）、３−イソブチリルオキシメチルフェノール
（3.0g）を順次加え、−10〜−５℃で５時間撹拌を続け
る。反応液を室温に昇温した後、５％クエン酸、10％食
塩水（各60ml）で２回、2.5％重曹水、10％食塩水、水
（各60ml）で一回洗浄する。有機層を乾固するまで、減
圧濃縮する。残渣をイソプロピルアルコール（30ml）に
20〜25℃で溶解させ、種晶を加え、30分間撹拌し、次い
で水（45ml）を滴下し晶析させる。取、乾燥し、白色
結晶のペニシリンＧの３−イソブチリルオキシメチルフ
ェニルエステル（6.95g）を得る。該目的化合物の恒数
は実施例４の恒数と一致した。
物を−10〜−５℃に冷却する。撹拌しながら同温度で、
ピリジン（7.94g）を滴下する。よく撹拌した後、ジメ
チルホルムアミド（27ml）、ペニシリンＧカリウム塩
（6.90g）、３−イソブチリルオキシメチルフェノール
（3.0g）を順次加え、−10〜−５℃で５時間撹拌を続け
る。反応液を室温に昇温した後、５％クエン酸、10％食
塩水（各60ml）で２回、2.5％重曹水、10％食塩水、水
（各60ml）で一回洗浄する。有機層を乾固するまで、減
圧濃縮する。残渣をイソプロピルアルコール（30ml）に
20〜25℃で溶解させ、種晶を加え、30分間撹拌し、次い
で水（45ml）を滴下し晶析させる。取、乾燥し、白色
結晶のペニシリンＧの３−イソブチリルオキシメチルフ
ェニルエステル（6.95g）を得る。該目的化合物の恒数
は実施例４の恒数と一致した。
実施例10
ペニシリンＧカリウム（2.0kg）とピリジン（10）
の混合物を窒素雰囲気下−15℃に冷却する。そこに撹拌
しながら塩化シアヌル（1.1kg）のテトラヒドロフラン
（８）溶液を、内温−10〜−20℃を保ちながら撹拌す
る。続いて、同温度を保ちながら３−イソブチリルオキ
シメチルフェノール（0.89kg）を滴下する。滴下終了後
−５〜０℃で2.5時間撹拌する。反応液に酢酸エチル20
を加え、順に水（30）で１回、氷冷した希塩酸の食
塩水（22）で２回、10％重曹水（10）で２回、飽和
食塩水（10）で１回洗浄する。有機層を乾燥（無水硫
酸マグネシウム）、活性炭を加え過する。減圧濃縮
し、残渣が約４になったところでＮ−ヘキサン22を
加え晶析させ、結晶を取してペニシリンＧの３−イソ
ブチリルオキシメチルフェニルエステル（2.0kg）を白
色結晶として得る。該目的化合物の恒数は実施例４の恒
数と一致した。
の混合物を窒素雰囲気下−15℃に冷却する。そこに撹拌
しながら塩化シアヌル（1.1kg）のテトラヒドロフラン
（８）溶液を、内温−10〜−20℃を保ちながら撹拌す
る。続いて、同温度を保ちながら３−イソブチリルオキ
シメチルフェノール（0.89kg）を滴下する。滴下終了後
−５〜０℃で2.5時間撹拌する。反応液に酢酸エチル20
を加え、順に水（30）で１回、氷冷した希塩酸の食
塩水（22）で２回、10％重曹水（10）で２回、飽和
食塩水（10）で１回洗浄する。有機層を乾燥（無水硫
酸マグネシウム）、活性炭を加え過する。減圧濃縮
し、残渣が約４になったところでＮ−ヘキサン22を
加え晶析させ、結晶を取してペニシリンＧの３−イソ
ブチリルオキシメチルフェニルエステル（2.0kg）を白
色結晶として得る。該目的化合物の恒数は実施例４の恒
数と一致した。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平４−108793（ＪＰ，Ａ)
国際公開93／8196（ＷＯ，Ａ１)
欧州特許出願公開453924（ＥＰ，Ａ
１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 499/46
C07C 59/52
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式： で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すこ
とを特徴とする式： で表される化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２】式： で表される化合物またはその塩に 式： で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴
とする式： で表されるペニシリンＧフェニルエステルまたはその塩
の製造法。 - 【請求項３】酸性または中性条件下、脱酸剤の存在下で
反応を行う請求項１の製造法。 - 【請求項４】縮合剤の存在下に反応を行う請求項２の製
造法。 - 【請求項５】式： で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付して 式： で表される化合物またはその塩を得、ついで 式： で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴
とする 式： で表されるペニシリンＧフェニルエステルまたはその塩
の製造法。 - 【請求項６】式： で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付して 式： で表される化合物またはその塩を得、ついで式： で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴
とする、式： で表わされるペニシリンＧフェニルエステルまたはその
塩の製造法。 - 【請求項７】式： で示される化合物またはその塩。
- 【請求項８】式： で表される化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14752895 | 1995-06-14 | ||
| JP7-147528 | 1995-06-14 | ||
| JP8-80782 | 1996-03-07 | ||
| JP8078296 | 1996-03-07 | ||
| PCT/JP1996/001604 WO1997000259A1 (fr) | 1995-06-14 | 1996-06-13 | Procede ameliore de production de phenyl-ester de penicilline g |
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|---|---|
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ID=26421757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50291397A Expired - Fee Related JP3377795B2 (ja) | 1995-06-14 | 1996-06-13 | ペニシリンｇフェニルエステルの改良製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0837066B1 (ja) |
| JP (1) | JP3377795B2 (ja) |
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