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JP3290184B2 - アルキレンジアミン二酢酸又はアルキレンジアミン三酢酸から誘導された新規化合物とその製造方法並びに化粧料及び製薬組成物におけるその用途と該化合物を含む組成物 - Google Patents

アルキレンジアミン二酢酸又はアルキレンジアミン三酢酸から誘導された新規化合物とその製造方法並びに化粧料及び製薬組成物におけるその用途と該化合物を含む組成物

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JP3290184B2
JP3290184B2 JP51515499A JP51515499A JP3290184B2 JP 3290184 B2 JP3290184 B2 JP 3290184B2 JP 51515499 A JP51515499 A JP 51515499A JP 51515499 A JP51515499 A JP 51515499A JP 3290184 B2 JP3290184 B2 JP 3290184B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題事項は、アルキレンジアミン二酢酸又は
アルキレンジアミン三酢酸から誘導されたエステル型の
新規化合物と、化粧料及び製薬組成物におけるその用
途、特に酸化ストレスから体を保護するための用途にあ
る。
酸化ストレスは、抗酸化剤／酸化促進剤のバランスに
不均衡がみられるいくつかの生理学的かつ生理病理学的
状態を特徴付けるものである。酸素含有フリーラジカル
に関与していて生物学的分子及びマクロ分子において酸
化的障害を形成するに至る生存組織内の調節されない酸
化プロセスがこの不均衡を本質的にもたらしている。
いくつかの生理病理学的状況は、酸化ストレスを誘発
し、促進し、伴い及び／又はその直接の結果である。そ
の状況は、特に炎症、老化、神経変性疾患、紫外線と電
離放射線への暴露、発ガン又はある種の薬物の毒性及び
／又は作用機序である。
酸化ストレスの間、鉄分が例えばフェリチンのような
その正常な蓄積部位から放出されて、ある種の反応、特
にフェントン及びハーバー−ワイス反応に関わるように
なり、その結果、多くの酸化的障害の原因として知られ
ているヒドロキシルラジカルの生成をもたらす。
酸化ストレスから体を保護するための化合物、特に合
成化合物は、長い間にわたって探求されてきた。
これらの化合物は、次の主要クラスに分類できる： − 抗脂質過酸化剤、例えばビタミンＥ、トロロクス又
はブチルヒドロキシトルエン、 − 生物学的還元剤、例えば還元グルタチオンとその誘
導体又はビタミンＣとその誘導体、 − 一重項酸素失活剤（クエンチャー）、例えばβカロ
チン、 − 過酸化水素分解系、特に共基質の存在下における、
カタラーゼ又はペルオキシダーゼのような酵素、 − スーパーオキシドアニオンに対する保護系、例えば
スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）又はSOD様物質、
例えばMn−デスフェラル（desferal）錯体又は銅サリチ
ル酸ジイソプロピル、 − 有機ヒドロペルオキシドを分解し得る系、例えばグ
ルタチオンペルオキシダーゼ又はセレンベースモデル
系、 − 鉄キレート剤、例えばデスフェラル又はある種のヒ
ドロキシピリジノン。
しかし、既知の鉄キレート剤は何れも、ヒドロキシル
基から体を保護する目的に対しては実際に満足できるも
のではなかった。鉄の正常な代謝と干渉するので、これ
らの保護化合物の殆どに毒性があり、使用が制限されて
いる。
特許出願WO94/11338は酸化ストレスに対して効果があ
る新規な鉄キレート剤を開示している。鉄と錯体を形成
することができるこれらの化合物は、低い安定度定数を
有していて、これが結果的にその使用に伴う毒性の危険
性を減少させている。
これらの化合物の作用は、酸化ストレスの状態におい
て鉄キレート剤が活性化されうるという新しい概念に基
づいている。
これらの化合物の利点は、特に、潜在的な副作用を制
限するという点にある。これは、通常の状況では、これ
らの化合物における鉄分に対する親和性が、高い安定度
定数（1030を越える）を持つデスフェラル又はHBEDのよ
うなある種の他の強力なキレート剤とは異なって、例え
ばトランスフェリンのような輸送タンパク質から鉄分を
置換しない程度に十分に弱いためである。酸化ストレス
の状況下では、これらの化合物は、特にHO゜の生成への
関与を防ぐ鉄に対して強い親和性を持つ種にH2O2により
酸化され、「酸化ストレスの状況における活性化」をも
たらす。
様々な部類の生物学的分子において鉄分により触媒さ
れる酸化的障害の誘発に対する保護剤としてのこれらの
化合物の利点は、多くのインビトロ実験により確認され
ている。
しかし、化合物がアルキルエステルの形で提供された
場合でも、生物学的利用能が低いままであるため、培養
細胞上の従来のこれら化合物の保護効果は比較的穏やか
なものでった。
本発明の目的は、酸化ストレスに対して効果があり、
培養細胞上のH2O2の毒性に対して非常に効果的な保護を
もたらす新規化合物を提供することによって上記の課題
を解消することにある。
従って、本発明の主題事項は、式（Ｉ） ［上式中、 − R1、R2及びR3は、互いに独立して、Ｈ、OH又は直鎖
状もしくは分枝状C1−C8アルコキシ基から選ばれ、 − R4とR5は、互いに独立して、Ｈ又は直鎖状もしくは
分枝状C1−C4アルキル基から選ばれ、R4とR5は共同して
５員環又は６員環を形成することができ、 − X1とX2は、互いに独立して、 − 基−（CO）NR6R7（該式中、R6とR7は、互いに独立
して、Ｈ又は直鎖状もしくは分枝状C1−C4アルキル基か
ら選ばれ、R6とR7は共同して５員環又は６員環を形成す
ることができる）、又は − 基−Ｏ（CO）R8（該式中、R8はＨ又は直鎖状もしく
は分枝状C1−C8アルキル基から選ばれる） から選択され、 − Ｚは式（II）又は式（III）： ｛上式中、 − R'1、R'2及びR'3は、互いに独立して、Ｈ、OH又は
直鎖状もしくは分枝状C1−C8アルコキシ基から選ばれ、 − X'は、基−（CO）NR'4R'5（該式中、R'4とR'5は、
互いに独立して、Ｈ又は直鎖状もしくは分枝状C1−C4ア
ルキル基から選ばれ、R'4とR'5は共同して５員環又は６
員環を形成することができる）、又は基−Ｏ（CO）R'6
（該式中、R'6はＨ又は直鎖状もしくは分枝状C1−C8ア
ルキル基から選ばれる）である｝の基から選択される］ の化合物とその有機又は無機塩である。
本発明の他の主題事項は、上記化合物の製造方法であ
って、N,N'−ジベンジルアルキレンジアミン−N,N'−二
酢酸誘導体又はＮ−ベンジルアルキレンジアミン−N,
N',N'−三酢酸誘導体のナトリウム塩又は塩酸塩等の塩
を、２ないし４当量の置換ハロメチル誘導体と反応させ
る製造方法である。
本発明の他の主題事項は、化粧品的又は製薬的に許容
可能なビヒクル中に上記の式（Ｉ）の少なくとも一つの
化合物を含有してなる化粧料又は製薬組成物である。
本発明の他の主題事項は、抗酸化剤としての式（Ｉ）
の少なくとも一つの化合物の用途である。
本発明の他の主題事項は、酸化ストレスを処置し、及
び／又は日光への曝露の影響を処理し、及び／又は老
化、特に皮膚又は毛髪の老化を防止するための化粧料に
おける式（Ｉ）の化合物の用途である。
本発明の主題事項は、酸化ストレス、特にある種の病
理的状況に関連した酸化ストレスを治療し、及び／又は
病理的状況、例えばガン、炎症状態、リインフージョン
性（reinfusion）虚血、鉄分過負荷又は神経系の変性疾
患を治療し、及び／又は電離放射線もしくは日光への暴
露の影響を治療し、及び／又はフリーラジカルを発生さ
せるある種の薬物の使用の影響を治療し、及び／又は老
化、特に皮膚又は毛髪の老化を防止するための、製薬組
成物の調製における式（Ｉ）の化合物の用途である。
従って、本発明の化合物は、１リットル当り数マイク
ロモルというオーダーの低濃度で保護効果を奏する一
方、WO94/11338のような最も近い先行技術の化合物は１
リットル当りミリモルのオーダーの高濃度でのみ効果を
奏することが知見された。
本発明に係る化合物は、従って、H2O2の毒性に対する
培養細胞の保護に対して先行技術の化合物よりも更に高
い効果がある。
本発明に係る化合物は、従って、N,N'−ジベンジルア
ルキレンジアミン−N,N'−二酢酸誘導体又はＮ−ベンジ
ルアルキレンジアミン−N,N',N'−三酢酸誘導体のエス
テルである。
これらの化合物は上記の式（Ｉ）に相当する。
アルコキシ基は、好ましくは、互いに独立して、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ、ｎ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ又はtert
−ブチルオキシ基から選ばれる。
アルキル基は、好ましくは、互いに独立して、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル又はtert−ブチル基から選ばれる。こ
れらが環を形成する場合、上記環は好ましくはシクロヘ
キシルである。
本発明に係る化合物はまた無機又は有機酸塩の形で提
供することができる。
無機塩としては、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩
又は臭素酸塩をあげることができる。
有機塩としては、フマラート、メシラート又はトシラ
ートをあげることができる。
本発明に係る好適な化合物としては、特に、 − ビス（アセトキシメチル）［N,N'−ビス（3,4,5−
トリメトキシベンジル）］エチレンジアミン−N,N'−ジ
アセテート、 − ビス（ピバロイルオキシメチル）［N,N'−ビス（3,
4,5−トリメトキシベンジル）］エチレンジアミン−N,
N'−ジアセテート、及び − ビス（N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル）
［N,N'−ビス（3,4,5−トリメトキシベンジル）］エチ
レンジアミン−N,N'−ジアセテート、 及びその塩、特に塩酸塩をあげることができる。
本発明に係る化合物は、当業者であれば、通常の合成
法に従って自らの知識に基づいて調製することができ
る。
この調製法は、特に、N,N'−ジベンジルアルキレンジ
アミン−N,N'−二酢酸誘導体又はＮ−ベンジルアルキレ
ンジアミン−N,N',N'−三酢酸誘導体の塩、例えばナト
リウム塩又は塩酸塩を、２ないし４当量の置換ハロメチ
ル誘導体と反応させることからなる。
置換ハロメチル誘導体の例として酢酸ブロモメチル又
はピバル酸クロロメチルをあげることができる。
反応は、DMF中において35〜60℃、好ましくは40〜50
℃の温度で20〜30時間、好ましくは22〜26時間行なわれ
る。
ついで、得られた生成物は、例えばシリカカラムクロ
マトグラフィーにより精製できる。
本発明に係る化合物は、フリーラジカルの有害な影
響、つまり酸化ストレスから保護するための活性物質、
特にヒト又は獣医医療における病理的状況、例えばガ
ン、炎症状態、リインフージョン性虚血、鉄分過負荷又
は神経系の変性疾患を治療し、又は電離放射線もしくは
日光への暴露の影響を治療し、又はフリーラジカルを発
生させることが知られているある種の薬物、特に例えば
アドリアマイシンのような抗ガン剤の使用の影響を治療
するための活性物質として使用することができる。
これらの化合物はまた非病理的状況、例えば日光への
暴露又は老化において、特に皮膚又は毛髪を保護するた
めに使用することもできる。
本発明に係る化合物を１種以上含有する組成物、特に
化粧料又は製薬組成物は、様々な通常の形態、例えば膏
薬、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、ローション、エ
マルション又は小胞分散体の形態で提供することができ
る。
式（Ｉ）の化合物は組成物の全重量に対して0.001か
ら10重量％、好ましくは0.01から８重量％、さらに好ま
しくは0.1から５重量％の量で存在し得る。
組成物が製薬組成物であるとき、任意の一般的な投与
形態で、例えば経口的、局所的又は非経口的に、選ばれ
た投与形態に応じて製薬的に許容できるビヒクルと共
に、投与できる。
製薬投与形態と組成物中に存在する化合物の量は、当
業者であれば自らの知識に基づいて容易に決定すること
ができる。
本発明に係る組成物において、式（Ｉ）の化合物は、
少なくとも１種の他の活性物質、特にフリーラジカルに
抗するための物質と組合せて使用することができる。
これらの物質は、 − 抗脂質過酸化剤、例えばビタミンＥ、トロロクス又
はブチルヒドロキシトルエン、 − 生物学的還元剤、例えば還元グルタチオンとその誘
導体又はビタミンＣとその誘導体、 − 一重項酸素失活剤（クエンチャー）、例えばβカロ
チン、 − 過酸化水素分解系、特に共基質の存在下における、
カタラーゼ又はペルオキシダーゼのような酵素、 − スーパーオキシドアニオンに対する保護系、例えば
スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）又はSOD様物質、
例えばMn−デスフェラル錯体又は銅サリチル酸ジイソプ
ロピル、 − 有機ヒドロペルオキシドを分解し得る系、例えばグ
ルタチオンペルオキシダーゼ又はセレンベースモデル
系、 − 鉄キレート剤、例えばデスフェラル又はある種のヒ
ドロキシピリジノン、 から選択できる。
本発明に係る化合物は、抗炎症剤、UV遮蔽剤及び／又
は浸透促進剤（penetration promoter）と組合せて使用
することができる。
式（Ｉ）の化合物と活性物質は同一組成物中に組合せ
ることができるし別個に適用することもできる。
以下の実施例は式（Ｉ）のいくつかの化合物の調製と
製薬及び化粧分野におけるその用途を例証する目的で記
載される。
合成実施例1:次の式： のビス（アセトキシメチル）［N,N'−ビス（3,4,5−ト
リメトキシベンジル）］−エチレンジアミン−N,N'−ジ
アセテート 2g（3.3mmol）のN,N'−ビス（3,4,5−トリメトキシベ
ンジル）エチレンジアミン−N,N'−二酢酸ジヒドロクロ
リドを水酸化ナトリウム溶液を添加して20mlの水に溶解
させた。濃塩酸を加えてpHを８にした。溶液を蒸発乾固
させ、残渣を30mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。
1.3gの酢酸ブロモメチル（BrCH2OCOCH3:8.5mmol）を
加えて媒体を24時間45℃で撹拌した。ついで混合物を蒸
発乾固させ、残渣をジクロロメタン中に取上げ、溶液を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾固させた。
残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（酢酸エチル／ヘプタン3:1溶出剤）。
油が得られ、この油をジクロロメタン／ペンタン混合
物からの結晶化により精製した。
濾過と乾燥後、650mgの白色固体が得られた（収率:30
％） NMRスペクトル:CDCl3中の1Hと13C（400MHz）：予想され
た構造に一致する。
元素分析： 合成実施例2:次の式： のビス（ピバロイルオキシメチル）［N,N'−ビス（3,4,
5−トリメトキシベンジル）］エチレンジアミン−N,N'
−ジアセテート 2g（3.3mmol）のN,N'−ビス（3,4,5−トリメトキシベ
ンジル）エチレンジアミン−N,N'−二酢酸ジヒドロクロ
リドを水酸化ナトリウム溶液を添加して20mlの水に溶解
させた。濃塩酸を加えてpHを８にした。溶液を蒸発乾固
させ、残渣を30mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。
1.5gのピバル酸クロロメチル（ClCH2OCOtBu:10mmol）
を加えて媒体を24時間45℃で撹拌した。ついで混合物を
蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン中に取上げ、溶液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカカラムのクロマ
トグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノ
ール99:1溶出剤）。
500mgの無色の油が得られた（収率:20％） NMRスペクトル:CDCl3中の1H（400MHz）：予想された構
造に一致する。
合成実施例3:次の式： のビス（N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル）［N,
N'−ビス（3,4,5−トリメトキシベンジル）］エチレン
ジアミン−N,N'−二酢酸ジヒドロクロリド 2g（3.3mmol）のN,N'−ビス（3,4,5−トリメトキシベ
ンジル）エチレンジアミン−N,N'−二酢酸ジヒドロクロ
リドを水酸化ナトリウム溶液を添加して20mlの水に溶解
させた。濃塩酸を加えてpHを８にした。溶液を蒸発乾固
させ、残渣を30mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。
1.0gの２−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド（ClC
H2CONEt2:6.6mmol）と0.1gのヨウ化メチルを加え、媒体
を24時間45℃で撹拌した。ついで混合物を蒸発乾固さ
せ、残渣をジクロロメタン中に取上げ、溶液を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せた。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーにより
精製した（酢酸エチル溶出剤）。
得られた油をエタノールに取込んだ。濃塩酸を添加す
ると白色沈殿物が生じた。この沈殿物を濾過し、エーテ
ルで洗浄して真空下で乾燥させた。
650mgの白色固体が得られた（収率:25％） NMRスペクトル:CDCl3中の1H（400MHz）：予想された構
造に一致する。
実施例4:化合物の活性の証明 化合物の活性を、H2O2の毒性からV79細胞を保護する
能力によって評価した。この方法は、酸化防止剤は鉄キ
レート剤の有効性を評価するために通常用いられている
ものである。
実施例１の化合物の活性は、WO94/11338に開示された
先行技術の２種の化合物の活性と比較した。
− 比較例1:次の式のN,N'−ビス（3,4,5−トリメトキ
シベンジル）エチレンジアミン−N,N'−二酢酸のジヒド
ロクロリド − 比較例2:次の式のメチルエステル ａ）実験プロトコール V79細胞を95％空気＋５％CO2の雰囲気下で37℃で10％
のウシ胎児血清、ストレプトマイシン、ペニシリン及び
グルタミンを補填したDMEM培地（Dulbecco Modified Es
sential Medium）中で継代培養した。
次に細胞を96ウェルプレートにおいて5x103/mlの密度
で播種した。
24時間後、細胞を洗い、異なった濃度で被験化合物と
共にインキュベートした。
１時間の接触時間後、30μＭのH2O2を加え、更に１時
間37℃でインキュベートした。
続いて細胞を洗い、上述の補填培地に再び接触させ
た。
72時間後、ニュートラルレッド法を使用して各ウェル
内で細胞数を測定した。
保護効果は、IC50によって評価した。なお、IC50は、
H2O2のみで処理したウェルと比較して細胞毒性に対して
50％の保護を誘導する濃度を測定するものである。
ｂ）結果 次の結果が得られた。
よって、本発明に係る化合物は２種の従来の化合物よ
りもより顕著な保護効果を示すことが分かった。
実施例５ エマルションの形態の化粧料を以下の成分（重量％）
を用いて調製した。
実施例１の化合物 0.1％ オキシエチレン化PEG50 3 ％ ステアリン酸モノ／ジグリセリル 3 ％ 流動ワセリン 24 ％ セチルアルコール 5 ％ 水 全体を100％とする量 実施例６ エマルションの形態の化粧料を以下の成分（重量％）
を用いて調製した。
実施例１の化合物 0.1％ パルミチン酸オクチル 10 ％ イソステアリン酸グリセリル 4 ％ 流動ワセリン 24 ％ ビタミンＥ 1 ％ グリセロール 3 ％ 水 全体を100％とする量 実施例７ 次の化粧料を以下の成分（重量％）を用いて調製し
た。
実施例２の化合物 0.05％ ホホバ油 13 ％ ソルビン酸カリウム 0.3 ％ シクロペンタジメチルシロキサン 10 ％ ステアリルアルコール 1 ％ ステアリン酸 4 ％ ステアリン酸ポリエチレングリコール 3 ％ ビタミンＥ 1 ％ グリセロール 3 ％ 香味 適量 水 全体を100％とする量 実施例８ 次の成分を含む飲料懸濁液形態の製薬組成物を調製し
た。
実施例１の化合物 0.10g 90％エタノール 1.00g 70％ソルビトール 0.50g サッカリン酸ナトリウム 0.01g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.04g 香料 適量 水 全体を5mlにする量 実施例９ 次の成分を含む錠剤の形の製薬組成物を調製した。
実施例１の化合物 0.10g スターチ 0.12g リン酸二カルシウム 0.20g ラクトース 0.06g ステアリン酸マグネシウム 0.02g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平９−132556（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−507473（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−506090（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/16 A61K 31/216 A61P 39/06 C07C 235/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［上式中、 − R1、R2及びR3は、互いに独立して、Ｈ、OH又は直鎖
    状もしくは分枝状C1−C8アルコキシ基から選ばれ、 − R4とR5は、互いに独立して、Ｈ又は直鎖状もしくは
    分枝状C1−C4アルキル基から選ばれ、R4とR5は共同して
    ５員環又は６員環を形成することができ、 − X1とX2は、互いに独立して、 − 基−（CO）NR6R7（該式中、R6とR7は、互いに独立
    して、Ｈ又は直鎖状もしくは分枝状C1−C4アルキル基か
    ら選ばれ、R6とR7は共同して５員環又は６員環を形成す
    ることができる）、又は − 基−Ｏ（CO）R8（該式中、R8はＨ又は直鎖状もしく
    は分枝状C1−C8アルキル基から選ばれる） から選択され、 − Ｚは式（II）又は式（III）： ｛上式中、 − R'1、R'2及びR'3は、互いに独立して、Ｈ、OH又は
    直鎖状もしくは分枝状C1−C8アルコキシ基から選ばれ、 − X'は、基−（CO）NR'4R'5（該式中、R'4とR'5は、
    互いに独立して、Ｈ又は直鎖状もしくは分枝状C1−C4ア
    ルキル基から選ばれ、R'4とR'5は共同して５員環又は６
    員環を形成することができる）、又は基−Ｏ（CO）R'6
    （該式中、R'6はＨ又は直鎖状もしくは分枝状C1−C8ア
    ルキル基から選ばれる）である｝から選択される］ の化合物とその有機又は無機塩。
  2. 【請求項２】アルコキシ基が、互いに独立して、メトキ
    シ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキ
    シ、ｎ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ又はtert−
    ブチルオキシ基から選ばれ、及び／又はアルキル基が、
    互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
    プロピル、ｎ−ブチル又はtert−ブチル基から選ばれる
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭素
    酸塩、フマラート、メシラート及びトシラートから選ば
    れる無機又は有機塩である請求項１又は２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】− ビス（アセトキシメチル）［N,N'−ビ
    ス（3,4,5−トリメトキシベンジル）］エチレンジアミ
    ン−N,N'−ジアセテート、 − ビス（ピバロイルオキシメチル）［N,N'−ビス（3,
    4,5−トリメトキシベンジル）］エチレンジアミン−N,
    N'−ジアセテート、及び − ビス（N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル）
    ［N,N'−ビス（3,4,5−トリメトキシベンジル）］エチ
    レンジアミン−N,N'−ジアセテート、 及びその塩、特に塩酸塩から選択される請求項１ないし
    ３の何れか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１ないし４の何れか１項に記載の化
    合物の製造方法において、N,N'−ジベンジルアルキレン
    ジアミン−N,N'−二酢酸誘導体又はＮ−ベンジルアルキ
    レンジアミン−N,N',N'−三酢酸誘導体のナトリウム塩
    又は塩酸塩を、２ないし４当量の置換ハロメチル誘導体
    と反応させる製造方法。
  6. 【請求項６】化粧品的に許容可能なビヒクル中に、請求
    項１ないし４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の少なくと
    も１種の化合物を含有せしめてなることを特徴とする化
    粧品用組成物。
  7. 【請求項７】製薬的に許容可能なビヒクル中に、請求項
    １ないし４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の少なくとも
    １種の化合物を含有せしめてなることを特徴とする製薬
    用の組成物。
  8. 【請求項８】式（Ｉ）の化合物が組成物の全重量に対し
    て0.001ないし10重量％の量で存在する請求項６又は７
    に記載の組成物。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）の化合物が少なくとも１種の他の
    活性物質と組合せて使用される請求項６から８のいずれ
    か一項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】他の活性物質が、抗フリーラジカル物
    質、抗脂質過酸化剤、生物学的還元剤、一重項酸素失活
    剤（クエンチャー）、過酸化水素分解系、スーパーオキ
    シドアニオンに対する保護系、有機ヒドロペルオキシド
    分解系、鉄キレート剤、抗炎症剤、UV遮蔽剤及び浸透促
    進剤から選ばれる請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】膏薬、クリーム、軟膏、ゲル、スプレ
    ー、ローション、エマルション又は小胞分散体の形態で
    提供される請求項６ないし10の何れか１項に記載の組成
    物。
  12. 【請求項１２】請求項１ないし４の何れか１項に記載の
    式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物からなる抗酸化剤。
  13. 【請求項１３】請求項１ないし４の何れか１項に記載の
    式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物からなる、酸化スト
    レスを処置し、及び／又は日光への曝露の影響を処理
    し、及び／又は老化を防止するために化粧料に使用され
    る薬剤。
  14. 【請求項１４】請求項１ないし４の何れか１項に記載の
    式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物からなる、 −酸化ストレスを治療し、及び／又は −ガン、炎症状態、リインフージョン性虚血、鉄分過負
    荷又は神経系の変性疾患を含む病理的状態を治療し、及
    び／又は −電離放射線もしくは日光への暴露の影響を治療し、及
    び／又は − フリーラジカルを発生させるある種の薬物の使用の
    影響を治療し、及び／又は − 老化を防止するための製薬用組成物。
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