JP3111321B2 - 縮合チアゾール化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な縮合チアゾール
誘導体またはその塩、その製造法およびこれを有効成分
とする医薬組成物に関するものである。さらに詳しく
は、癌、動脈硬化、肝疾患、脳血管障害、炎症等の種々
の疾患の予防・治療剤として有用な新規過酸化脂質生成
抑制剤およびリポキシゲナーゼ阻害剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】体内での過酸化脂質の生成およびそれに
付随したラジカル反応は、膜障害や酵素障害等を介して
生体に種々の悪影響を及ぼす事が明らかになるにつれ
て、抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種
々試みられる様になって来た。現在、これらの分野で用
いられる過酸化脂質生成抑制剤は、主として、ビタミン
ＣやビタミンＥ等の天然抗酸化剤の誘導体、およびフェ
ノール誘導体である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、それらの基本
骨格は限られており、又実用的に必ずしも満足できるも
のではない。過酸化脂質生成抑制剤を広く医薬の分野で
利用するために、新しい構造を有する過酸化脂質生成抑
制剤の開発が必要とされている。本発明の主たる目的
は、このような過酸化脂質生成抑制作用を有する新規化
合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するために、数多くの新規化合物を合成し、それぞ
れについて過酸化脂質生成抑制作用を調べた。本発明者
らは先に、チアゾロ[5,４−b]アゼピン誘導体について
これら抗酸化作用,過酸化脂質生成抑制作用を有するこ
とを見出した(ヨーロッパ特許公開No.３５１８５６)
が、さらに前記作用 を有する新規化合物を求めて鋭意
検討を重ねた結果、一般式[Ｉ]

【化３】 [式中、Ａは結合又はＣＨ₂を，Ｒ¹は水素原子又は、そ
れぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基、カルボン酸
アシル基若しくはスルホン酸アシル基を、Ｒ²は水素原
子又は、それぞれ置換基を有していてもよい芳香環基若
しくは脂肪族基を示す。]で表わされる新規縮合チアゾ
ール誘導体又はその塩の創製に成功するとともにこれら
の新規化合物が強力な過酸化脂質生成抑制作用、１２−
ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(以下ＨＨＴと略称す
る。)およびリポキシゲナーゼの阻害もしくは抑制作
用、ロイコトリエンＤ₄(ＬＴＤ₄)受容体拮抗作用等医薬
として有用な作用を有する事を見出し、さらに検討を重
ねて本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は前記一般式[Ｉ]で表わさ
れる新規縮合チアゾール化合物(以下単に化合物[Ｉ]と
称することがある)、その塩，その製造法及びそれを有
効成分とする医薬組成物を提供するものである。

【０００６】一般式[Ｉ]において、Ｒ¹で表わされる脂
肪族基としては、飽和の基であっても、又不飽和の基で
あってもよく、例えば、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基が挙げられる。該アルキル基は直鎖状、分枝
状あるいは環状でもよい。これらアルキル基のうち、炭
素数１〜６程度の低級アルキル基が好適で例えば、メチ
ル，エチル，プロピル，i−プロピル，ブチル，i−ブチ
ル，t−ブチル，ペンチル，ヘキシル，シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル等が挙げられる。
又、Ｒ¹で表わされるアルケニル基としては、一般に炭
素数２〜６のものが好ましく、例えば、ビニル，アリ
ル，プロペニル，i−プロペニル，２−ブテニル,1,３−
ブタジエニル，２−ペンテニル，２,４−ペンタジエニ
ル等が挙げられる。又Ｒ¹で表わされるアルキニル基と
しては一般に炭素数２〜６の基が好ましく例えばエチニ
ル,２−プロピニル等が挙げられる。これらの脂肪族基
が有していてもよい置換基としては通常医薬に用いられ
る基であればどのようなものでもよく具体的には例えば
ヒドロキシル，Ｃ_1-3アルコキシ、例えばメトキシ、エ
トキシ、n−プロポキシ又はiso−プロポキシなど(例え
ばメトキシメチル又は１−エトキシエチルなどにおける
如く)；アリールオキシ、例えばフエノキシなど；Ｃ
_7-10アルアルコキシ、例えばベンジルオキシなど；メル
カプト；Ｃ_1-3アルキルチオ、例えばメチルチオ又はエ
チルチオなど；Ｃ_6-10アリールチオ、例えばフェニール
チオ又はナフチルチオなど；Ｃ_7-10アルアルキルチオ、
例えばベンジルチオなど；アミノ(例えば２−アミノエ
チルにおける如く)；Ｃ_1-3アルキルで置換されたモノ又
はジ置換アミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ又
はジメチルアミノなど；ハロゲン、例えばクロロ又はブ
ロモ(例えば２−ブロモエチルなどにおける如く)；エス
テル化カルボキシ、例えばＣ_2-5アルコキシカルボニル
(メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなど)、又
はベンジルオキシカルボニルなど；Ｃ_2-4アルコキシカ
ルボニルオキシ；ホルミル；Ｃ_2-10アシル例えばアセチ
ル、プロピオニル又はベンゾイルなど；Ｃ_2-10アシルオ
キシ、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ又はピバ
ロイルオキシなど；シアノ；フタルイミド；Ｃ_2-10アシ
ルアミド、例えばアセトアミド又はベンズアミドなど；
Ｃ_2-5アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカ
ルボニルアミノ又はエトキシカルボニルアミノなど；又
はＣ_7-10アルアルコキシカルボニルアミノ、例えばベン
ジルオキシカルボニルアミノ，環状アミノ基(例えばピ
ロリジノ，モルホリノなど)、カルボキシル基，カルバ
モイル基(これらの基から成る群を以下Ａ群と称する。)
などがあげられる。これらＡ群の中で、とりわけカルボ
キシル基，エステル化されたカルボキシル基，カルバモ
イル基，モノ−又はジ−(Ｃ_1-3アルキル)アミノ基等が
好ましい。

【０００７】Ｒ¹で表わされるスルホン酸アシル基とし
ては、メタンスルホニル，エタンスルホニル，プロパン
スルホニルなどの好ましくは炭素数１〜３のアルキルス
ルホニル基やフェニルスルホニル基があげられる。これ
らのうちアルキルスルホニル基は、例えば上記Ａ群から
選ばれる置換基を有していてもよい。とりわけこれら置
換基のうちジメチルアミノ，ジエチルアミノのようなＣ
_1-3アルキルで置換されたモノ又はジ置換アミノが好ま
しい。

【０００８】Ｒ¹で表わされるフェニルスルホニル基が
フェニル環上に置換基を有する場合、その置換基として
は、たとえばハロゲン(例えばフッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素)，ニトロ，アミノ(Ｃ_1-3アルキル，Ｃ_2-4アルケニ
ル，Ｃ_3-8シクロアルキル，フェニルを１乃至２個置換
基として有していてもよい。)，スルホ，メルカプト，
ヒ ドロキシ，スルホオキシ，スルファモイル，Ｃ_1-6ア
ルキル(アミノ，ジＣ_1-3ア ルキルアミノ，モノＣ_1-3ア
ルキルアミノ，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，カ ル
ボキシを置換基として有していてもよい。)，Ｃ_1-6アル
コキシ(Ｃ_1-3アルキルチオを置換基として有していても
よい)，ベンジルオキシ，Ｃ_1-3アルキルチオ，Ｃ_1-3ア
ルキルスルホンアミド，アミジノ(Ｃ_1-3アルキル，ベン
ジルで置換され ていてもよい)，Ｃ_1-3アルコキシホル
ムイミドイル，メチレンジオキシ，Ｃ_1-3 アルキルスル
ホニル，Ｃ_1-3アルキルスルホニルアミノ，エステル化
カルボキシ、例えばＣ_2-4アルコキシカルボニル(メトキ
シカルボニル又はエトキシカルボニルなど)、又はベン
ジルオキシカルボニルなど；Ｃ_2-4アルコキシカルボニ
ルオキシ；ホルミル；Ｃ_2-10アシル例えばアセチル、プ
ロピオニル又はベンゾイルなど；Ｃ_2-10アシルオキシ、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ又はピバロイル
オキシなど；シアノ；フタルイミド；Ｃ_2-10アシルアミ
ド、例えばアセトアミド又はベンズアミドなど；Ｃ_2-4
アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカル ボ
ニルアミノ又はエトキシカルボニルアミノなど；又はＣ
_7-10アルアルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジル
オキシカルボニルアミノ；環状アミノ基(例え ばピロリ
ジノ，モルホリノなど)；及びカルボキシル基，カルバ
モイル基，ハロ ゲン，メトキシ及びＣ_1-3アルキル基等
で置換されていてもよいフェニル(これらの置換基の群
を以下Ｐ群と称する。)などが挙げられる。これらのう
ち、とりわ け水酸基，Ｃ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6アルキ
ル，ハロゲン，ニトロ，アミノ，モノ−又はジ−(Ｃ_1-6
アルキル)アミノ，Ｃ_1-6アルキルチオ，アミジノ，アミ
ノＣ_1-6アルキル，シアノ，Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ル，Ｃ_1-6アルコキシカルボニル オキシ，フェニル，フ
ェニルアミジノ，アルコキシホルムイミドイルが好まし
い。さらにメチル，メトキシ，塩素，弗素，アミノなど
が特に好ましい。

【０００９】又、Ｒ¹で表わされるカルボン酸アシル基
としては、一般に式Ｒ³ＣＯ−(式中、Ｒ³は、置換基を
有していてもよい飽和又は不飽和の脂肪族基又は置換基
を有し ていてもよい芳香環基を示す。)で表わされる基
があげられる。

【００１０】Ｒ³で表わされる芳香環基としては、芳香
炭素環基及び芳香複素環基が含まれる。前者の例として
は例えば、フェニル,ナフチルが挙げられる。芳香複素
環基としては、例えば窒素、酸素，硫黄等のヘテロ原子
１〜４個好ましくは１〜２個含有する５〜６員芳香複素
環が好ましい。芳香複素環の具体例としては、例えばピ
リジル，フリル，チエニル，ピラジニル，ピロリル，イ
ミダゾリル，イソキサゾリル等が例示される。

【００１１】さらに、このような芳香環基に、同一又は
別の芳香環(上記したような芳香複素環や芳香炭素環)が
縮合した基も好ましい。これら縮合環の例としては、例
えば、インドリル，ベンズイミダゾリル，キノリル，イ
ミダゾピリジル及びチアゾロピリジル等があげられる。

【００１２】芳香炭素環基が有していてもよい置換基と
しては、例えば、上記Ｐ群から選ばれる基が好ましい。
又芳香複素環基が有していてもよい置換基としては、た
とえばアミノ(Ｃ_2-10アシル，ハロゲン置換Ｃ_2-4アシ
ル，フェニル，Ｃ_1-3アルキルを置換基として有してい
てもよい。)，ハロゲン，ニトロ，スルホ，シアノ，ヒ
ドロキシ，カルボキシ，オキソ，Ｃ_1-10アルキル(フェ
ニル，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシ，カルボキシ，Ｃ
_1-3アルコキシ，Ｃ_1-3アルキルスルホニル，Ｃ_1-3 ジア
ルキルアミノ等を置換基として有していてもよい。)，
Ｃ_3-6シクロアルキル，Ｃ_1-3アルコキシ，Ｃ_2-10アシ
ル，フェニル(ハロゲン，ニトロ，アルキル，アルコキ
シ，アミノ，スルホ，ヒドロキシ，シアノを置換基とし
て有していてもよい。)，オキソ，Ｃ_1-10アルキル−チ
オ(フェニル，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシ，カルボ
キシ，Ｃ_1-3アルコキシ，Ｃ_1-3アルキルスルホニル，ジ
Ｃ_1-3アルキ ルアミノ等を置換基として有していてもよ
い。) (以上の置換基の群を以下Ｈ群 と称する。)から
選ばれる置換基が挙げられる。これらＨ群の中で、とり
わけＣ_1-10アルキル，アミノ，モノ−又はジ−(Ｃ_1-3ア
ルキル)アミノ，ハロゲン，アミノＣ_1-3アルキル等が好
ましい。

【００１３】Ｒ³で表わされる脂肪族基としては、飽和
の基であっても、又不飽和の基であってもよく、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げら
れる。ここでアルキル基としては、Ｒ¹で表わされるア
ルキル基として上記したような低級アルキル基に加え、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル等炭素数７以上の
高級アルキル基も含まれる。Ｒ³で表わされるアルキル
基としては、炭素数１〜１８のアルキル基が好ましい
が、より好ましくは炭素数１〜４のものである。

【００１４】Ｒ³で表わされるアルケニル基及びアルキ
ニル基としては、Ｒ¹に関してそれぞれ上記したような
基が好ましい。アルケニル基、アルキニル基としてはと
りわけ炭素数２〜４のものが好ましい。

【００１５】これらのＲ³で表わされる飽和又は不飽和
の脂肪族基が有していてもよい置換基としては、上記Ａ
群の基，上記したようなＰ群から選ばれる置換基で置換
されていてもよいフェニル基，環上に上記Ｐ群から選ば
れる置換基を有していてもよいフェネチルアミノ基又は
ベンジルアミノ基及び上記Ｈ群から選ばれる置換基で置
換されていてもよい複素環基等が挙げられる。ここで複
素環基としては、Ｒ³で表わされる芳香環基に関して上
記したような芳香複素環基に加え、それらが一部又は全
部飽和した複素環基(例、モルホリノ、ピペリジニル、
ピペリジノ、ピペラジニル、ピロリジニル等)が含まれ
る。

【００１６】Ｒ²で表わされる脂肪族基としては、例え
ばＲ¹に関して上に述べたような飽和又は不飽和の脂肪
族基があげられる。さらにＲ²で表わされる不飽和脂肪
族基のアルケニル基としては、Ｒ¹の例として述べたよ
うな低級のものに加え、炭素数７〜１０のアルケニル基
も好ましい。これらのＲ²で表わされる脂肪族基が有し
ていてもよい置換基としては、上記Ｒ³で表わされる脂
肪族基の置換基と同様な基があげられ、さらにオキソ基
等で置換されていてもよい。

【００１７】又、Ｒ²で表わされる芳香環基としては、
Ｒ³に関して前記したような芳香炭素環基及び芳香複素
環基及びそれらの縮合環基があげられる。さらに芳香炭
素環基が有していてもよい置換基としては上記Ｐ群から
選ばれる基が、又芳香複素環基が有していてもよい置換
基としては上記Ｈ群から選ばれる基がそれぞれあげられ
る。

【００１８】Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³で示される置換基を有して
いてもよい基が有する置換基の数は１〜５好ましくは１
〜３である。

【００１９】式[Ｉ]において、Ｒ¹が水素原子、モノ−
又はジ−(Ｃ_1-3アルキル)アミノ基で置換されていても
よいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルスルホニル又はカル
ボン酸アシル基(該アシル基としては、アセチル基，プ
ロピオニル基等が好ましく、これらの基中のメチル基、
エチル基は、上記したような置換基をさらに有していて
もよい。)である化合物が好ましい。特にＲ¹が水素原子
である化合物が好ましい。Ｒ²としては置換基を有して
いてもよい芳香環(とりわけＣ_1-4アルキル又は／及びニ
トロで置換されていてもよいフェニル)又は置換基を有
していてもよい芳香環とりわけＣ_1-4アルキル，Ｃ_1-4ア
ルコキシ及び／又はＣ_6-10アリールで置換されていても
よいフェニル又はイミダゾリル，又はインドリルで置換
されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基である化
合物が好ましい。特に式[Ｉ]においてＲ²の置換基を有
していてもよい脂肪族基が、式 Ｒ⁴Ｙ(式中、Ｒ⁴は置
換基を有していてもよい芳香環基、Ｙはチアゾロアゼピ
ン環のチアゾール環と共役結合を形成しうる不飽和脂肪
族基)で表わされる基である化合物が好ましい。ここで
Ｒ⁴で表わされる“置換基を有していてもよい芳香環
基”の“芳香環”及び“置換基”としては、Ｒ³につい
てそれぞれ上記したものがそのままあてはまる。Ｙとし
ては、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−等があげられる。更には、Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²が
置換基を有していてもよいフェニル基又はフェニル，チ
エニル，フリル，ピリジル，ピラジニル又はイミダゾリ
ル基で置換されていてもよい炭素数２〜４のチアゾール
環と共役しているアルケニル基である化合物が、その作
用面から見た好ましい態様である。Ｒ²で表わされる置
換されていてもよいアルケニル基の特に好ましい例とし
ては置換されていてもよいフェニルで置換されたビニル
及びブタジエニルが挙げられる。

【００２０】尚、一般式[Ｉ]で示される化合物は、
Ｒ¹，Ｒ²の置換基の種類如何によっては立体異性体が生
じる可能性があるが、これら異性体単独のみならず、そ
れらの混合物も本発明に含まれる。

【００２１】一般式[Ｉ]で表わされる化合物の塩として
は、好ましくは医薬上許容される塩であり、医薬上許容
される塩の例としては、ハロゲン化水素(例、塩化水
素，臭化水素)、リン酸，硫酸などの無機酸や有機カル
ボン酸(例、シュウ酸，フタル酸，フマル酸，マレイン
酸)、スルホン酸(例、メタンスルホン酸，ベンゼンスル
ホン酸)などの有機酸があげられる。又化合物[Ｉ]がＲ¹
やＲ²上の置換基としてカルボキシル基等の酸性基を有
する場合、アルカリ金属(例、ナトリウム、カリウム)又
はアルカリ土類金属(例、マグネシウム)等との無機塩基
塩及び有機塩基(例、ジシクロヘキシルアミン、トリエ
チルアミン、２,６−ルチジン等のアミン類)との塩があ
げられる。

【００２２】以下、一般式[Ｉ]で表わされる化合物及び
その塩を化合物[Ｉ]と総称する。

【００２３】本発明の化合物[Ｉ]は、たとえば、図式−
Ｉの方法により製造し得る。

【化４】 [図式−Ｉ中、Ａ，Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義、Ｒ²Ｃ
ＯＺはカルボン酸の反応性誘導体を示す。]

【００２４】すなわち、化合物[III]又はその塩(塩とし
ては、化合物[Ｉ]の塩として前記した塩があげられ
る。)を式Ｒ²ＣＯＺで表わされるカルボン酸の反応性誘
導体でアシル化し化合物[II]を得、続いて[II]を硫化剤
で処理する事により化合物[Ｉ]を得る事が出来る。さら
に詳しく述べれば、Ｒ²ＣＯＺで表わされる反応性誘導
体としては酸塩化物、酸臭化物，イミダゾリド，酸無水
物，酸アジド，Ｎ−フタルイミドエステル，Ｎ−オキシ
コハク酸イミドエステルなどがあげられる。また活性エ
ステルを用いる代りに、Ｒ²ＣＯＯＨで表わされるカル
ボン酸を、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
(以下ＤＣＣと略称することがある。)などのカップリン
グ試薬の存在下で、直接化合物[III]と反応させてもよ
い。

【００２５】化合物[III]１モルに対し、Ｒ²ＣＯＺで表
わされる反応性誘導体を約１〜３モル好ましくは約１〜
１.２モル用いる。Ｒ²ＣＯＯＨで表わされるカルボン酸
と反応させる場合は、通常化合物[III]１モルに対し、
カルボン酸約１〜３モル好ましくは約１〜１.２モルを
同じ化合物[III]に対し約１〜１.２モルのカップリング
試薬の存在下で反応させる。

【００２６】反応は通常氷冷下〜室温(以下の製法説明
における室温とは、具体的には５〜３５℃を意味す
る。)でスムーズに進行する。この時用いる溶媒は、反
応に不活性なものであれば何でもよく、特に制限はない
が、クロロホルム，メチレンクロリド，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジメチルホルムアミドなどがよく用
いられる。アシル化剤として酸塩化物または酸臭化物を
用いる場合には、反応系内にトリエチルアミン、ピリジ
ンなどのアミンを加えておく事が望ましい。反応時間
は、用いる試薬や溶媒、温度にもよるが通常３０分〜１
２時間程度である。

【００２７】化合物[II]を化合物[Ｉ]に導く反応は、五
硫化燐やローソン試薬などの硫化剤の存在下で行なわれ
る。この時用いる硫化剤の量は、一般的には化合物[II]
１モルに対し約１〜３モル、通常は化合物[II]と等モル
程度が望ましい。反応溶媒としてはピリジンが望ましい
が、特に制限はない。反応は５０゜〜１２０℃程度の範
囲で行なわれるが、約８０゜〜１２０℃が望ましい。反
応に要する時間は、反応温度によって異なるが、通常３
〜１２時間程度で、例えば約１００〜１２０℃で反応さ
せれば、大体５時間内に反応は終る。

【００２８】図式−Ｉ中、Ｒ¹で示される置換基は、任
意の段階でＲ¹で示される他の置換基に変換してもよい
が、通常は化合物[Ｉ]を得た後、Ｒ¹の部分を 変換する
のが有利である。このようなＲ¹の変換反応としては、
Ｒ¹が水素原子の化合物を常法によりアルキル化、スル
ホニル化又はアシル化等の反応に付し、それぞれＲ¹が
置換されていてもよいアルキル基、スルホン酸アシル基
又はカルボン酸アシル基である目的の化合物を得る反応
が挙げられる。

【００２９】これらの反応は自体公知の方法に従い行な
うことができるが、例えば次のような方法で行なうこと
もできる。

【００３０】化合物[Ｉ]のＲ¹が水素原子である化合物
[以下化合物[Ｉ](Ｒ¹＝Ｈ)と示すことがある。]から、
Ｒ¹がアシル基である化合物を得るには、化合物[Ｉ](Ｒ
¹＝Ｈ)をアシル化すればよい。Ｒ¹がカルボン酸アシル
基の化合物を得るには、該カルボン酸アシルの反応性誘
導体と化合物[Ｉ](Ｒ¹＝Ｈ)を反応させればよい。カル
ボン酸アシルの反応性誘導体の種類、反応条件等は化合
物[III]から化合物[II]を得る反応について前記したも
のが通常そのまま適用される。これらの条件等で、反応
はスムーズに進行する。化合物[Ｉ](Ｒ¹＝Ｈ)をＲ¹がス
ルホン酸アシルである化合物に導くには、化合物[Ｉ]
(Ｒ¹＝Ｈ)をハロゲン化スルホニルと反応させる方法が
好都合である。反応は通常、トリエチルアミンやピリジ
ンなどのアミンの存在下で行なわれる。この時用いられ
る溶媒は反応に不活性なものであれば何でもよいが、ア
セトン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，テトラヒ
ドロフラン，クロロホルム，メチレンクロリドなどが好
んで用いられる。場合によってはピリジンを溶媒として
用いてもよい。反応は０℃〜室温でスムーズに進行し、
３０分〜５時間で終了する。この時用いるアミンの量は
化合物[Ｉ]１モルに対し約１〜３モル，アシル化剤の量
は約１〜２モルである。

【００３１】化合物[Ｉ]のＲ¹が水素原子である化合物
からＲ¹がアルキル基の化合物を得るには、化合物[Ｉ]
(Ｒ¹＝Ｈ)をアルキル化反応に付すとよい。この時用い
るアルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル(ハロゲ
ンとしては塩素，臭素，ヨウ素)，スルホン酸のアルキ
ルエステル(例、p−トルエンスルホン酸のアルキルエス
テル，メタンスルホン酸のアルキルエステル等)などが
あげられる。用いるアルキル化剤の量は化合物[Ｉ]１モ
ル当たり約１〜２モルである。反応は通常、炭酸カリウ
ムや炭酸ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルア
ミン，ピリジン等の有機塩基の存在下に行なわれる。塩
基はアルキル化剤と等モル程度用いるのがよい。使用す
る溶媒に特に限定はないが、例えばテトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセ
トアミド等が好適に用いられる。反応は通常、加熱下に
行なわれ、約３０゜〜１００℃の範囲が適している。

【００３２】Ｒ¹がアルキル基の化合物[Ｉ]は、Ｒ¹がカ
ルボン酸アシル基の化合物[Ｉ]を還元しても得られる。
還元は常法に従って行なえるが、例えば水素化アルミニ
ウムリチウムやジボランのような還元剤による還元が適
している。この時溶媒としては、エーテル，テトラヒド
ロフラン，ジオキサンが用いられ、通常還流下に反応は
進行する。

【００３３】化合物[Ｉ]は、その他公知方法又はそれら
に準じる方法によって製造することもできる。

【００３４】尚、本発明の製造法の原料化合物である化
合物[III]のうちＲ¹が水素原子である化合物は、公知化
合物であり、Ｒ¹が水素原子以外の化合物は例えば、J．
P．Snyderらの方法[J．P．Snyder et al.，ジャーナル
オブメディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.)，
２９，２５１，(１９８６)]に従い図式−IIの方法で合
成出来る。

【化５】 [式中Ａ及びＲ¹は前記と同意義で、Ｅtはエチル基を、Ｘ
はハロゲン原子を、ＢＯＣはtert−ブトキシカルボニル
基を示す]

【００３５】又、上記した化合物[Ｉ]のＲ¹部分を変換
する反応に従って、Ｒ¹が水素原子である化合物から化
合物[III]が製造できうる。

【００３６】以上の方法によって得られる化合物[Ｉ]
は、たとえば再結晶、蒸留,クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製する事ができる。かく
して得られる化合物[Ｉ]が遊離の形で得られた場合に
は、自体公知の方法により中和等によって塩に変える事
ができ、逆に塩で得られた場合には常法により、遊離の
ものに変えることができる。

【００３７】本発明の化合物[Ｉ]は、多価不飽和脂肪酸
(リノール酸，γ−リノレン酸，α−リノレン酸，アラ
キドン酸，ジホモ−γ−リノレン酸，エイコサペンタエ
ン酸)の代謝改善、特に過酸化脂質生成反応を抑制する
作用(抗酸化作用)，５−リポキシゲナーゼ系代謝産物
[例、ロイコトリエン類，５−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸(ＨＰＥＴＥ)，５−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸(ＨＥＴＥ)，リポキシン類，ロイコトキシ
ン類など]の生成抑制作用、トロンボキサンＡ₂合成酵素
の阻害作用、プロスタグランジンＩ₂合成酵素保持促進
作用、ＬＴＤ₄受容体拮抗作用、活性酸素種の消去作用
などの循環系改善作用や抗アレルギー作用を有する。

【００３８】上記のこれらの作用のうちとりわけ、本発
明の化合物[Ｉ]は、過酸化脂質生成反応抑制作用(抗酸
化作用)を顕著に示す傾向にある。

【００３９】化合物[Ｉ]の毒性，副作用は低い。

【００４０】従って、本発明の化合物[Ｉ]は哺乳動物
(マウス，ラット，ウサギ，イヌ，サル，ヒトなど)にお
ける血小板凝集による血栓症、心，肺，脳，腎における
動脈血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性
疾患(例えば、心筋梗塞，脳卒中)、神経変性疾患(パー
キンソン病，アルツハイマー病，ルー・ゲーリッヒ氏
病，筋ジストロフィ)、頭部外傷，脊髄外傷など中枢損
傷にともなう機能障害、記憶障害や情動障害(酸欠，脳
損傷，脳卒中，脳梗塞，脳血栓等により惹起される神経
細胞壊死などにともなう障害）、脳卒中，脳梗塞後や脳
外科手術，頭部外傷後に起こるけいれんおよびてんか
ん、腎炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、アテ
ローム変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過敏症
肺臓炎、免疫不全症、活性酸素種(スーパーオキサイ
ド、水酸化ラジカルなど)による酵素，生体組織，細胞
などの障害によって引き起こされる循環器系疾患(心筋
梗塞，脳卒中，脳浮腫，腎炎など)、組織繊維化現象や
発癌などの諸疾患に対して治療および予防効果を有し、
たとえば抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、心，脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、肝炎
治療剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、アラキ
ドン酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として有用
である。

【００４１】化合物[Ｉ]は、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体，賦形剤などと混合した医薬
組成物(例、錠剤，カプセル剤，液剤，注射剤，坐剤)と
して経口的もしくは非経口的に安全に投与することがで
きる。投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっ
ても異なるが、例えば、成人の循環器系疾患の患者に対
して経口投与するときは、通常１回量として約０.１mg
／kg〜２０mg／kg体重程度、好ましくは０.２mg／kg〜
１０mg／kg体重程度を１日１〜３回程度投与するのが好
都合である。

【００４２】

【発明の効果】本発明によって、すぐれた過酸化脂質生
成抑制・抗酸化作用を有し哺乳動物等の循環器系疾患、
アレルギー性疾患の予防・治療剤として有用な化合物が
提供される。

【００４３】

【実施例】以下に試験例、実施例および参考例を記載す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４４】試験例１ 塩化第１鉄マウス脊髄くも膜下
腔内投与による行動変化に対する薬物の作用 １群１０匹の５週令雄性ＳＩc:ＩＣＲマウスを使用し
た。５０mＭ塩化第１鉄を溶解した生理的食塩水５μl／
マウスを第６腰髄から第１仙髄のくも膜下腔内に注入し
た後、１５分から１時間まで行動観察を行い、行動変化
の評点は以下の基準で行った。 評点 行 動 変 化 ０点: 正常 １点: 下肢、下腹部をしきりに噛む。 ２点: a)激しく時には転げ回りながら下半身を噛む b)外部刺激に対する過敏反応が認められ、攻撃的にな
る。c)振顫が起こる。 以上３つの反応のいずれかが認められる。 ３点: 間代性痙攣が認められる。 ４点: 強直性痙攣が認められる。もしくは片側または
両側肢の麻痺が認められる。 ５点: 死亡する。 以上の基準で評価した点数をもとに抑制率で示した。被
験化合物は塩化第１鉄投与３０分前に経口投与した。

【００４５】化合物[Ｉ］をそれぞれ１００mg／kg経口
投与したときの平均スコアーおよびそれぞれの抑制率を
表１に示す。 以上の結果から、本発明化合物は塩化第一鉄による過酸
化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑制作用がすぐれて
いることがわかる。

【００４６】以下の参考例、実施例のカラムクロマトグ
ラフィにおける溶出はＴＬＣ(ThinLayer Chromatograph
y，薄層クロマトグラフィ)による観察下に行なわれた。
ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして(Merck)
社製のキーゼルゲル６０Ｆ₂₅₀(７０〜２３０メッシュ)
を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶出溶
媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を
採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキ
ーゼルゲル６０(７０〜２３０メッシュ)を用いた。ＮＭ
ＲスペクトルはプロトンＮＭＲを示し、内部基準として
テトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ ＪＥＭＩＮ
Ｉ２００(２００ＭＨz型スペクトロメーター)で測定
し、δ値をppmで示した。

【００４７】尚、実施例で用いる略号は、次のような意
義を有する。 s：シングレット, br:ブロード(幅広い), d：ダブレッ
ト, t：トリプレット,m：マルチプレット, dd：ダブレ
ット オブ ダブレッツ, J：カップリング定数,Ｈz：ヘ
ルツ, ＣＤＣl₃：重クロロホルム，d₆−ＤＭＳＯ：重ジ
メチルスルホキシド, ％：重量％

【００４８】参考例１ ３−(２,３−ジメトキシシンナモイル)アミノ−δ−バ
レロラクタム２,３−ジメトキシ桂皮酸５.０gのテトラ
ヒドロフラン溶液５０mlに、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール４.２８ｇを加え、室温で３０分間撹拌し
た。これに３−アミノ−δ−バレロラクタム３.０２ｇ
を加え室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希
釈して飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで精製後、表題化合物が２．９１ｇ
(３９.８％)得られた。 融点 １６４〜１６６℃(エタノール−ヘキサンから再
結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3358,1695,1661,1622,1579,1538,1480,
1226,1067,797,756.ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ)δ：1.50〜2.
10(4H,m),3.17(2H,br s),3.76(3H,s),3.83(3H,s),4.29
(1H,m),6.72(1H,d,J＝15.9Hz),7.12(3H,m),7.64(1H,d,J
＝15.9Hz),7 .66(1H,m),8.35(1H,d,J＝7.9Hz).

【００４９】参考例２ ３−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)アミノ−δ−
バレロラクタム参考例１と同様の方法により、３−アミ
ノ−４−メチル安息香酸及び３−アミノ−δ−バレロラ
クタムから表題化合物が得られた(収率５６.３％)。 融点 １６１〜１６４℃(酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3358,1675,1645,1575,1539,1495,1455,
1424,1333.ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ)δ：1.68〜2.10(4H,
m),3.16(2H,br s),4.31(1H,m),4.97(2H,br s),6.95〜7.
15(3H,m),7.61(1H,br s),8.22(1H,d,J＝8.1Hz).

【００５０】参考例３ ３−(β−３−インドリルアクリロイル)アミノ−δ−バ
レロラクタム参考例１と同様の方法により、β−(３−
インドリル)アクリル酸及び３−アミノ−δ−バレロラ
クタムから表題化合物が得られた(収率６３.８％)。 融点 ２３１〜２３４℃(酢酸エチル−エタノールから
再結晶) IR(KBr)cm^-1：3306,3220,1676,1612,1543,1526,1491,14
59,1365,1319,1281,809,752. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ−Ｄ₂Ｏ)δ：1.54〜2.15(4H,m),3.
18(2H,m),4.31(1H,m),6.69(1H,d,J＝15.8Hz),7.19(2H,
m),7.48(1H,dd,J＝2.2,6.4Hz),7.60(1H,m),7.64(1H,d,J
＝15.8Hz),7.75(1H,s),7.93(1H,dd,J＝1.8,6.3Hz),8.21
(1H,d,J＝8.0Hz).

【００５１】参考例４ ３−｛β−(１−メチルイミダゾール−４−イル)アクリ
ロイル｝アミノ−δ−バレロラクタム β−(１−メチルイミダゾール−４−イル)アクリル酸・
塩酸塩(７ｇ，３７.１ミリモル)のジメチルホルムアミ
ド溶液(６０ml)に、トリエチルアミン(７.５１ｇ，７
４.２ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−
水和物(６.２５ｇ，４０.８ミリモル)を加えて氷冷し、
ジシクロヘキシルカルボジイミド(８.４２ｇ，４０.８
ミリモル)のジメチルホルムアミド(１５ml)溶液を滴下
した。８０℃で３０分間、更に室温で３０分間撹拌した
後、反応液に３−アミノ−δ−バレロラクタム(５.０８
ｇ，４４.５ミリモル)を加えて５０℃で１３時間加熱撹
拌した。室温まで冷却後重曹水を加えてクロロホルム−
メタノール混合溶媒で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製してエタノール／
クロロホルムから再結晶することにより表題化合物が
６.７２ｇ(７３.０％)得られた。 融点 ２８０〜２８２℃(酢酸エチル−エタノールから
再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3340,1673,1630,1527,1493,1454,1444. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ−Ｄ₂Ｏ)δ：1.50〜2.05(4H,m),3.
65(3H,s),4.28(1H,m),6.54(1H,d,J＝15.3Hz),7.26(1H,
d,J＝15.3Hz),7.39(1H,s),7.60(1H,br s),7.62(1H,s),
8.20(1H,d,J＝8.3Hz).

【００５２】参考例５ ３−｛β−(１−エチル−２−フェニルイミダゾール−
４−イル)アクリロイル｝アミノ−δ−バレロラクタム β−(１−エチル−２−フェニルイミダゾール−４−イ
ル)アクリル酸・塩酸塩(５.４９ｇ，２０.３ミリモル)
を塩化チオニル(５０ml)中で５０分間加熱撹拌した。過
剰の塩化チオニルを減圧下で完全に留去後テトラヒドロ
フラン(５０ml)及びトリエチルアミン(４.１２ｇ，４
０.７ミリモル)を加え、これを氷冷しながら３−アミノ
−δ−バレロラクタム(２.７９ｇ，２４.４ミリモル)を
加えて室温で一晩撹拌した。反応液に重曹水を加えてク
ロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより表題化合物が４.２９ｇ(６２.３％)得られ
た。 融点 ２７０〜２７２℃(酢酸エチル−エタノールから
再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3338,1680,1652,1633,1509,1474,1446,
1361,796. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ)δ：1.32(3H,t,J＝7.3Hz),1.50〜
2.07(4H,m),3.15(2H,brs),4.05(2H,q,J＝7.3Hz),4.27(1
H,m),6.63(1H,d,J＝15.3Hz),7.30(1H,d,J＝15.3Hz),7.4
3〜7.68(7H,m),8.20(1H,d,J＝8.1Hz).

【００５３】参考例６ ３−｛３−(４−メトキシフェニル)｝プロピオニルアミ
ノ−δ−バレロラクタム 参考例１と同様の方法により、３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸及び３−アミノ−δ−バレロラクタ
ムから表題化合物が５.２９ｇ得られた(収率８６.３
％)。 融点 １８４〜１８６℃(酢酸エチル−エタノールから
再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3308,1667,1640,1540,1514,1496,1454,
1247,1035,822. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ)δ：1.43〜2.00(4H,m),2.34(2H,
m),2.75(2H,m),3.12(2H,m ),3.71(3H,s),4.14(1H,m),
6.81(1H,d,J＝8.7Hz),7.12(1H,d,J＝8.7Hz),7.58(1 H,
br s),8.02(1H,d,J＝8.1Hz).

【００５４】実施例１ ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４,５,６,７−テト
ラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン ３−(２,３−ジメトキシシンナモイル)アミノ−δ−バ
レロラクタム２.７６ｇ及び五硫化燐２.０２ｇをピリジ
ン２０mlに加え、３時間還流した。冷却後、反応液をク
ロロホルム−メタノールで希釈して飽和重曹水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、酢酸エチルから再結晶して表題化合物が２６０mg
(１０.５％)得られた。 融点 １２２〜１２４℃(酢酸エチルから再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3376,1615,1577,1538,1478,1445,1423,
1365,1353,1339,1262,1246,1068,960,782. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ)δ：1.86(2H,m),2.69(2H,t,J＝6.
4Hz),3.18(2H,m),3.74(3H,s),3.81(3H,s),6.28(1H,br
s),6.95(1H,dd,J＝1.4Hz,8.1Hz),7.05(1H,t,J＝7.9Hz),
7.11(1H,d,J＝16.4Hz),7.21(1H,d,J＝16.4Hz),7.25(1H,
dd,J＝1.4Hz,7 .8Hz). 元素分析値： Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂ＳＯ₂として 計算値： C, 63.55; H, 6.00; N, 9.26; S, 10.60. 実測値： C, 63.66; H, 6.11; N, 9.22; S, 10.57.

【００５５】実施例２ ２−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−４,５,６,７
−テトラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン 実施例１と同様の方法により、３−(３−アミノ−４−
メチルベンゾイル)アミノ−δ−バレロラクタム及び五
硫化燐から表題化合物が得られた(収率３０.３％)。 融点 ９８〜１０１℃(酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3256,1621,1568,1544,1513,1471,1372,
1345,1309,866,819.ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：1.99(2H,m),
2.17(3H,s),2.86(2H,t,J＝6.4Hz),3.29(2H,t,J＝5.4H
z),3.67(3H,br s),7.00〜7.20(3H,m). 元素分析値： Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｓとして 計算値： C, 63.64; H, 6.16; N, 17.13; S，13.07. 実測値： C, 63.36; H, 6.40; N, 16.78; S, 13.08.

【００５６】実施例３ ２−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−４,５,６,７
−テトラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン・二塩酸塩 ２−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−４,５,６,７
−テトラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジンを塩酸で中
和し、エタノールから再結晶して表題化合物が得られた
(収率４８.１％)。 融点 １８６〜１８９℃(エタノールから再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3438,1602,1523,1480,1466,1348,1282,
836. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ−Ｄ₂Ｏ)δ：1.93(2H,m),2.37(3H,
s),2.77(2H,t,J＝6.2Hz),3.25(2H,m),7.39(1H,d,J＝8.1
Hz),7.64(1H,dd,J＝1.7Hz,8.1Hz),7.84(1H,d,J ＝1.7H
z).

【００５７】実施例４ ２−｛２−(インドール−３−イル)エテニル｝−４,５,
６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン・塩
酸塩 実施例１と同様の方法により３−(β−３−インドリル
アクリロイル)アミノ−δ−バレロラクタム及び五硫化
燐を反応、精製後塩化水素で中和して表題化合物が得ら
れた(収率７.４％)。 融点 ２０２〜２０５℃(エタノールから再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3218,1596,1572,1528,1455,1404,1355,
1334,1284,743. ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：1.89(2H,br s),2.75(2H,br s),3.
26(2H,br s),4.19(1H,brs),7.21(2H,m),7.30(1H,d,J＝1
6.2Hz),7.49(1H,m),7.70(1H,d,J＝16.2Hz),7.8 1〜8.0
0(2H,m),11.88(1H,s). 元素分析値： Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｓ・ＨＣlとして 計算値： C, 60.46; H, 5.07; N, 13.22； S, 10.09; Cl, 11.15. 実測値： C, 60.37; H, 5.05; N, 13.16； S, 10.19; Cl, 11.29.

【００５８】実施例５ ２−｛２−(１−メチルイミダゾール−４−イル)エテニ
ル｝−４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−b]
ピリジン・二塩酸塩 実施例１と同様の方法により３−｛β−(１−メチルイ
ミダゾール−４−イル)アクリロイル｝アミノ−δ−バ
レロラクタム及び五硫化燐を反応、精製後塩化水素で中
和して表題化合物が得られた(収率１４.１％)。 融点 １８４〜１８７℃(エタノール−クロロホルムか
ら再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3410,1635,1598,1521,1471,1446,1350,
837. ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：1.89(2H,m),2.74(2H,t,J＝6.3H
z),3.24(2H,t,J＝5.0Hz),3 .86(3H,s),4.46(1H,br s),
7.03(1H,d,J＝16.5Hz),7.47(1H,d,J＝16.5Hz),7.81 (1
H,s). 元素分析値： Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₄Ｓ・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値： C, 43.91; H, 5.22; N, 17.07； S, 9.77; Cl, 21.60. 実測値： C, 43.90; H, 5.34; N, 16.67； S, 10.06; Cl, 21.63.

【００５９】実施例６ ２−｛２−(１−エチル−２−フェニルイミダゾール−
４−イル)エテニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロチア
ゾロ[５,４−b]ピリジン 実施例１と同様の方法により３−｛β−(１−エチル−
２−フェニルイミダゾール−４−イル)アクリロイル｝
アミノ−δ−バレロラクタム及び五硫化燐から表題化合
物が得られた(収率８.４ ％)。 融点 １４０〜１４２℃(酢酸エチルから再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3234,1628,1552,1538,1446,1371,1344,
1283,821. ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：1.41(3H,t,J＝7.3Hz),1.97(2H,
m),2.82(2H,t,J＝6.4Hz),3 .27(2H,t,J＝5.4Hz),4.02
(2H,q,J＝7.3Hz),7.08(1H,d,J＝16.0Hz),7.10(1H,s) ,
7.24(1H,d,J＝16.0Hz),7.41〜7.52(3H,m),7.53〜7.64(2
H,m). 元素分析値： Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｓとして 計算値： C, 67.83; H, 5.99; N, 16.65; S, 9.53. 実測値： C, 67.59; H, 5.98; N, 16.26; S, 9.51.

【００６０】実施例７ ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４,５,６,７−テト
ラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン・二塩酸塩 ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４,５,６,７−テト
ラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジンを塩酸で中和し、
エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合
物が得られた(収率９２.７％)。 融点 １７４〜１７７℃(エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：2546,1626,1609,1592,1574,1478,1443,
1431,1345,1272,1066,795. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ−Ｄ₂Ｏ)δ：1.93(2H,t,J＝4.9H
z),2.79(2H,t,J＝6.1Hz),3 .30(2H,t,J＝4.8Hz),3.79
(3H,s),3.84(3H,s),7.08(1H,br d,J＝8.8Hz),7.16(1
H,d,J＝8.1Hz),7.28(1H,br d,J＝7.4Hz),7.36(1H,d,J＝
16.5Hz),7.48(1H,d,J ＝16.5Hz). 元素分析値： Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂ＳＯ₂・２ＨＣlとして 計算値： C, 51.20; H, 5.37; N, 7.46; S, 8.54; Cl, 18.89. 実測値： C, 52.11; H, 5.41; N, 7.46; S, 8.97; Cl, 18.41.

【００６１】実施例８ ２−｛２−(１−エチル−２−フェニルイミダゾール−
４−イル)エテニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロチア
ゾロ[５,４−b]ピリジン・二塩酸塩 ２−｛２−(１−エチル−２−フェニルイミダゾール−
４−イル)エテニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロチア
ゾロ[５,４−b]ピリジンを塩酸で中和し、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物が得られ
た。(収率９４.２％)。 融点 １８１〜１８４℃(エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：3420,1586,1532,1480,1464,1340. ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ)δ：1.41(3H,t,J＝7.3Hz),1.89(2
H,m),2.74(2H,t,J＝6.2Hz),3.24(2H,t,J＝5.0Hz),4.17
(2H,q,J＝7.3Hz),5.22(1H,br s),7.01(1H,d,J＝16.4H
z),7.55(1H,d,J＝16.4Hz),7.62〜7.75(3H,m),7.78〜7.8
8(2H,m),8.09(1H,s). 元素分析値： Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｓ・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値： C, 54.54; H, 5.54; N, 13.39; S, 7.66; Cl, 16.95. 実測値： C, 54.70; H, 5.60; N, 13.37; S, 7.80; Cl, 16.83.

【００６２】実施例９ ４−アセチル−２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４,
５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４,５,６,７−テト
ラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン(１.０ｇ，３.３
ミリモル)のピリジン(１０ml)溶液を氷冷しながら、無
水酢酸(０.６８ｇ，６.６ミリモル)を滴下した。反応液
を８０℃で３時間加熱撹拌した後、重曹水を加えてクロ
ロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、残渣をフラシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製する事により得られた結晶
をさらにヘキサン−酢酸エチルから再結晶して表題化合
物が８６７mg得られた(収率７６.０％)。 融点 １８５〜１８７℃(ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：1651,1593,1575,1536,1478,1446,1273,
1065,962,785,762. ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：2.16(2H,m),2.34(3H,s),2.95(2H,
t,J＝6.3Hz),3.87(8H,m),6.86(1H,dd,J＝1.4Hz,8.0Hz),
7.06(1H,t,J＝8.1Hz),7.16〜7.33(2H,m),7.61(1H,d,J＝
16.5Hz). 元素分析値： Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂ＳＯ₃として 計算値： C, 62.77; H, 5.85; N, 8.13; S, 9.31. 実測値： C, 62.67; H, 5.79; N, 8.12; S, 9.45.

【００６３】実施例１０ ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４−メタンスルホ
ニル−４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−b]
ピリジン ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４,５,６,７−テト
ラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン(１.０ｇ，３.３
ミリモル)のピリジン(１０ml)溶液を氷冷しながら、メ
タンスルホニルクロライド(０.４５ｇ，３.９７ミリモ
ル)を滴下した。反応液を室温で３時間加熱撹拌した
後、重曹水を加えてクロロホルム−メタノール混合溶媒
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
て、残渣をフラシュカラムクロマトグラフィーで精製す
る事により得られた結晶をさらにヘキサン−酢酸エチル
から再結晶して表題化合物が１.０９ｇ得られた(収率８
６.８％)。 融点 １３４〜１３６℃(ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：1623,1577,1535,1472,1445,1348,1338,
1261,1155,1085,970,808,760. ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：2.09(2H,m),2.91(2H,t,J＝6.5H
z),2.98(3H,s),3.83(2H,m),3.87(3H,s),3.88(3H,s),6.8
8(1H,dd,J＝1.6Hz,8.0Hz),7.06(1H,t,J＝7.9Hz),7.17(1
H,dd,J＝1.6Hz,7.9Hz),7.21(1H,d,J＝16.5Hz),7.56(1H,
d,J=16.5Hz). 元素分析値： Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｓ₂Ｏ₄として 計算値： C, 53.66; H, 5.30; N, 7.36; S, 16.86. 実測値： C, 53.71; H, 5.42; N, 7.58; S, 16.85.

【００６４】実施例１１ ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４−(２−ジメチル
アミノエチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ
[５,４−b]ピリジン・二塩酸塩 ２−(２,３−ジメトキシスチリル)−４,５,６,７−テト
ラヒドロチアゾロ[５,４−b]ピリジン(１.０ｇ，３.３
ミリモル)及び粉末状炭酸カリウム(１.３７ｇ，９.９２
ミリモル)をジメチルホルムアミド溶液(２０ml)に懸濁
させ、これにＮ,Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライド
塩酸塩(０.５７ｇ，３.９７ミリモル)を加えて９０℃で
４時間加熱撹拌した後、水を加えてクロロホルム−メタ
ノール混合溶媒で有機物を抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した、残渣をフラシュカラムクロ
マトグラフィーで精製する事により得られたオイル状の
化合物を塩酸で中和し、ジエチルエーテル−エタノール
から再結晶して表題化合物が８７０mg得られた(収率５
４.４％)。 融点 １１８〜１２１℃(ジエチルエーテル−エタノー
ルから再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1:2694,1692,1602,1576,1505,1480,1344,1
271,1190,1064,790,750.ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ)δ：2.02
(2H,m),2.79(2H,m),2.81(3H,s),2.83(3H,s),3.47(2H,
m),3.78(3H,s),3.83(3H,s),3.92(2H,m),4.54(2H,m),7.0
2(1H,dd,J＝1.8Hz,8.1Hz),7.09(1H,t,J＝7.8Hz),7.33(1
H,dd,J＝1.8Hz,7.6Hz),7.34(1H,d,J=16.4Hz),7.54(1H,
d,J＝16.4Hz). 元素分析値： Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃ＳＯ₂・２ＨＣl・２Ｈ₂Ｏとして 計算値： C, 49.79; H, 6.89; N, 8.71; S, 6.65; Cl, 14.70. 実測値： C, 49.33; H, 6.41; N, 8.21; S, 6.62; Cl, 14.37.

【００６５】実施例１２ ２−｛２−(４−メトキシフェニル)エチル｝−４,５,
６,７−テトラヒドロチアソ゛ロ[５,４−b]ピリジン 実施例１と同様の方法により、３−｛２−(４−メトキ
シフェニル)｝プロピオニルアミノ−δ−バレロラクタ
ム及び五硫化燐から表題化合物が得られた(収率２１.５
％)。 融点 ８９〜９１℃(石油エーテル−ジエチルエーテル
から再結晶) ＩＲ(KBr)cm^-1：2952,1610,1558,1513,1490,1443,1350,
1303,1282,1242,1034,815. ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：1.94(2H,m),2.78(2H,t,J＝6.4H
z),2.95(2H,m),3.10(2H,m),3.24(2H,t,J＝5.4Hz),3.79
(3H,s),6.83(1H,d,J＝8.6Hz),7.14(1H,d,J＝8.6Hz). 元素分析値： Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂ＳＯとして 計算値： C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21; S, 11.65. 実測値： C, 65.42; H, 6.60; N, 10.03; S, 11.73.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｄ 207/273 Ｃ０７Ｄ 207/273 211/76 211/76 (56)参考文献 特開 昭64−79162（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130890（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−969（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開351856（ＥＰ，Ａ ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 513/04 343 C07D 513/04 325 A61K 31/429 A61K 31/437 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ａは結合又はＣＨ₂を，Ｒ¹は水素原子又は、そ
   れぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基、カルボン酸
   アシル基若しくはスルホン酸アシル基を、Ｒ²は水素原
   子又は、それぞれ置換基を有していてもよい芳香環基若
   しくは脂肪族基を示す。〕で表される化合物またはその
   塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²が置換基を有してい
   てもよい芳香環基又は置換基を有していてもよい芳香環
   基で置換された炭素数２〜４のアルケニル基である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】式〔ＩＩ〕 【化２】 〔式中、Ａ，Ｒ¹及びＲ²は請求項１で定義した通り〕で
   表される化合物を硫化剤と反応させる事を特徴とする請
   求項１記載の化合物の製造法。
4. 【請求項４】請求項１記載の化合物を含有する事を特徴
   とする中枢神経系障害の抑制剤。