JP3195452B2 - ２６，２７−ジメチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２ 及び２６，２７−ジメチレン−２４−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２ 及びその調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はビタミンＤ₂ に関し、よ
り詳しくは２６，２７−ジメチレン−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ₂ 及び２６，２７−ジメチレン−２
４−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ に関
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ がビタミンの活性形と
して発見されて、このビタミンＤのホルモン形態の類似
体の研究が選択的な活性を有する類似体の発見を意図し
て激しく行われてきた。現在までに、１，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃ の分化作用を行い、他方カルシウム
活性がわずかまたはほとんどない化合物がいくつか発見
されている。そのうえ、骨からのカルシウム移動につい
ての活性が少なくて腸内カルシウム移送を刺激する活性
が大きいその他の化合物が発見されている。ビタミンＤ
側鎖を２４−炭素の位置で長くするというビタミンＤの
変形はカルシウム活性を失わせ、分化活性を高めるか損
なわれないものにするという結果もたらした。エピ配列
中に１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂の２４−メ
チルを入れることは骨からのカルシユム移動での活性を
低下させると考えられる。他方、２６−及び２７−炭素
上での疎水性の増加は２５−ヒドロキシを存在させたビ
タミンＤ化合物の総体的な活性を増加させるようであ
る。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は望ましく、かつ
高度に有利な生物活性パターンを示す新規な化合物を提
供する。これらの化合物は腸内カルシウム移送活性にお
いて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ のそれに比
較して顕著な活性を示し、他方骨からのカルシウム移動
活性は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ のそれよ
りも非常に低い活性を示すことを特徴とする。すなわ
ち、これらの化合物はそのカルセミック (calcemic) 活
性において高度に特異的である。それらの腸内カルシウ
ム移送での優越した活性及び骨中のカルシウム移動での
低活性のため、これらの化合物を骨の損失が主問題とな
る骨代謝疾病の治療にインビボ（生体内）投与を可能に
する。それら化合物はその優越したカルセミック活性の
ゆえに骨粗しょう症、骨軟化症及び腎性骨異栄養症など
の骨の形成が望まれる疾病の治療剤として好ましいもの
となる。

【０００４】構造的には、これら望ましい生物特性を有
する化合物のキーとなる特徴はそれらが１，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ_２の類似体、１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ_２の側鎖の２５炭素上にシクロペンタン
環を導入したもの及びそのエピマーであることである。
すなわちこのタイプの化合物は下記の一般構造式（Ｉ）
によって特徴づけられる：

【０００５】

【化４】 式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子またはメチル基を表わ
す。ただしＲ^１が水素原子である時Ｒ^２が水素原子であ
ることはなく、Ｒ^１がメチル基である時Ｒ^２がメチル基
であることはない。したがって、本発明は腸内カルシウ
ム移送での優越した活性及び骨中のカルシウム移動での
低活性を示し、骨の損失が主問題となる骨粗しょう症な
どの骨代謝疾病の治療に有用な新規な化合物を提供す
る。より詳しくはそれらの化合物は２６，２７−ジメチ
レン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２及び２
６，２７−ジメチレン−２４−エピ−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ_２である。

【０００６】さらに本発明は最終生成物の合成中に生成
する新規な中間体化合物を提供する。構造的に、この中
間体化合物は下記の一般構造式（ＩＩ）によって特徴づ
けられる：

【０００７】

【化５】 式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子またはメチル基を表わ
す。ただしＲ^１が水素原子である時Ｒ^２が水素原子であ
ることはなく、Ｒ^１がメチル基である時Ｒ^２がメチル基
であることはない。Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子また
はヒドロキシ保護基を表わす。本明細書及び特許請求の
範囲において用いられる「ヒドロキシ保護基」は例えば
アルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル基
及びアルコキシアルキル基のようにヒドロキシ官能基を
一時的に保護するために通常使用されるいかなる基も意
味しており、保護されたヒドロキシ基はこれら保護基に
より誘導体化されたヒドロキシ官能基である。アルコキ
シカルボニル保護基はメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはアリルオキシカルボニルなどの基の群で
ある。「アシル基」は炭素数１〜６のすべての異性体を
含んだアルカノイル基またはオキサリル、マロニル、ス
クシニル、グルタリル基などの炭素数１〜６のカルボキ
シアルカノイル基またはベンゾイルなどの芳香族アシル
基、またはハロ、ニトロもしくはアルキル置換ベンゾイ
ル基を意味する。本明細書及び特許請求の範囲において
用いられる「アルキル」は炭素数１〜１０のすべての異
性体を含む直鎖または枝分れ鎖のアルキルラジカルを意
味する。アルコキシアルキル保護基はメトキシメチル、
エトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはテトラ
ヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルなどの群であ
る。好ましいアルキルシリル−保護基はトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、及
びアルキル化シリル類似基である。

【０００８】

【実施例】本発明を以下の実施例によってより明確に説
明するが、これは新規な化合物の合成の方法、それから
得られる最終生成物及び中間体を説明するためにのみ示
すものである。これらの例において、アラビア数字によ
り示すそれぞれの化合物（例えば、化合物１、２、３
等）は工程スキームにおいて数字をつけた構造に対応す
る。さらに、これらの例は新しい化合物の生物特性、骨
代謝疾病の治療にこれらの化合物を適用する基礎として
用いられる特性を明白に示すものである。

【０００９】

【化６】

【化７】

【００１０】化合物の合成一般操作 紫外線（ＵＶ）吸収スペクトルはパーキン−エルマーラ
ムダ３ｂ (Perkin-Elmer Lambda 3b) ＵＶ−ＶＩＳ分光
光度計を用い記録した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ルはブルーカー (Bruker) ＡＭ−５００マルチヌクレア
(multinuclear) またはＡＭ−４００ワイドボアマルチ
ヌクレア分光光度計を用い記載の溶媒中で５００または
４００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は内部Ｍｅ
₄ Ｓｉ（δ０．００）またはＣＨＣｌ₃ （δ７．２４）
からのダウンフィールドを記録した。低分解能及び高分
解能質量スペクトルはクラトス (Kratos) ＤＳ−５５デ
ータシステムを設置したクラトスＭＳ−５０・ＴＣ装置
により（特に指定しない限り）７０ｅＶで記録した。高
分解能データはピークマッチングにより求めた。試料は
直接挿入プローブを経て１２０〜２５０℃に維持したイ
オン源中ヘ導入した。カラムクロマトグラフィーにはシ
リカゲル６０（メルク (Merck)、２３０〜４００メッシ
ュ）を用いた。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）は６０００Ａ型溶媒分配システム、Ｕ６Ｋ型ユニバ
ーサルインジェクター及び４００型可変波長検出器を設
置したウォータース・アソシエーツ (Waters Associate
s)液体クロマトグラフを用いて行った。ゾルバックス・
ジル・ジュポン (Zorbax Sil Dupont)カラム（４ｘ６ｍ
ｍｘ２５ｃｍ）を用いた。溶媒系：ｎ−ヘキサン中１５
％２−プロパノール。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は
ベンゾフェノン・ケチル・ナトリウムから蒸留した。そ
の他の溶媒は標準法で精製した。ビタミンＤ化合物を含
有する反応はマグネチックスターラーを用い窒素雰囲気
下で行った。

【００１１】実施例１ ２６，２７−ジメチレン−１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₂ （化合物１１ａ）及びその２４−エピマー
（化合物１１ｂ）の合成（工程スキームＩ及びＩＩ）。
ここに記載の合成及びスキームＩ及びＩＩにおいて次の
略号を用いた： ＤＨＰ： ２，３−ジヒドロピラン ＰＰＴＳ： ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸 ＴＨＰ： ２−テトラヒドロピラニル ＴＨＦ： テトラヒドロフラン Ｔｓ： ｐ−トルエンスルホニル ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｐｈ： フェニル ｍＣＰＢＡ： ｍ−クロロ過安息香酸 ＴＥＳ： トリエチルシリル ＴＢＡＦ： フッ化テトラブチルアンモニウム

【００１２】化合物１１ａ及び１１ｂの合成を下記のよ
うに行った：側鎖スルホン７ａ、ｂの合成を（Ｒ）−ま
たは（Ｓ）−メチル ３−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パン酸から開始した。ヒドロキシ基を保護して２−テト
ラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エステル１を得た。エステ
ル１を１，４−ジブロモマグネシオブタンの作用により
シクロペンタノール２に変換した。ＴＨＰ保護基を除去
してジオール３とした。ジオールの第一級ヒドロキシ基
を対応するｐ−トルエンスルホン酸４に変換した。ｐ−
トルエンスルホン酸４をチオフェノールでの処理により
フェニルスルフィド５に変換した。スルフィドを過酸で
酸化してスルホン６にした。第三級ヒドロキシ基をトリ
エチルシリル（ＴＥＳ）エーテルとして保護し、保護さ
れたスルホン７にした。

【００１３】スルホン７をジエチルアミドリチウムで脱
プロトン後、アルデヒド９と縮合した。得られたヒドロ
キシスルホンをアセチル化し、その後ナトリウムアマル
ガムによる還元的脱離処理に付し（Ｅ）−オレフィン８
にした。２５−及び３β−ヒドロキシ基の保護基を除去
してプロビタミン１０にした。プロビタミン１０の光学
的及び熱的異性化とそれに続く１α−ヒドロキシ基の保
護除去によりビタミンＤ誘導体１１を得た。この説明及
びスキームＩＩにおける化合物９は公知の化合物である
ことを述べるべきである。化合物９はＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ８８／０７５４５号記載に基いて調製することができ
る。

【００１４】（Ｒ）−メチル ３−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ−２−メチルプロパノエート １ａ。
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−メ
チル３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（アル
ドリッチ (Aldrich)；４．９４ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）
と２，３−ジヒドロピラン（４．２２ｇ，５０．２ｍｍ
ｏｌ）の混合物へ一部のピリジニウムｐ−トルエンスル
ホン酸（５２５ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そ
の混合物を室温で２．２５時間かきまぜた。その混合物
へ２，３−ジヒドロピラン（１．０５ｇ，１２．５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間かきまぜ
た。その混合物を食塩水中へ注ぎ、有機層を分離した。
水層をジエチルエーテルで抽出し、その有機溶液を統合
して食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ
過及び濃縮により１４．８３ｇの油物質を得、カラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル７５ｇ，ｎ−ヘキサン中
酢酸エチル、５〜１０％）による精製で８．２０ｇ（９
７．０％）の１ａを無色油として得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃, 500MHz); 1.12, 1.13 (3H,２つのd, J
=7.0Hz), 1.38-1.85(6H), 2.21 (1H, m), 3.32-3.91 (4
H), 3.63 (3H, br s), 4.54 (1H, dd, J=12.0および 2.
9Hz)

【００１５】（Ｓ）−メチル ３−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ−２−メチルプロパノエート １ｂ。
１ａと同じ方法で、（Ｓ）−（−）−メチル ３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノエート（アルドリッチ；
４．９６ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を８．３８ｇ（９８．
７％）の無色の油としての１ｂに変換した。これは１ａ
と事実上同じ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。

【００１６】（Ｒ）−１−［１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−２−プロピル］−１−シクロペンタノ
ール ２ａ。 １，４−ビスブロモマグネシオブタン
（５５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．２４ｇのマグ
ネシウム削り片と５．０３ｇの一，４−ジブロモメタン
から調製）溶液を氷冷しかきまぜながら、その中へ１ａ
（４．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル
（３０ｍｌ）溶液を窒素気下０〜２５℃で７０分間かけ
て滴加した。その混合物を室温で２時間かきまぜた後、
塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止させた。有
機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。統
合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。ろ過及び濃縮により５．９８ｇの油物質を得、
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル６０ｇ，ｎ−ヘ
キサン中酢酸エチル、２．５〜２０％）による精製で
３．５８ｇ（７９．３％）の２ａを無色油として得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃, 500MHz); 1.00, 1.02 (3H,２つのd, J
=7.3Hz), 1.38-1.93(15H), 3.04 (1H, d, J=16.2Hz),
3.35 (0.5H, dd, J=9.8および 4.9Hz),3.42-3.56 (1.5
H), 3.73-3.85 (1.5H), 3.97 (0.5H, dd, J=9.6 および
4.7Hz), 4.55 (1H, d, J= 14.9Hz)

【００１７】（Ｓ）−１−［１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−２−プロピル］−１−シクロペンタノ
ール ２ｂ。 ２ａと同じ方法で、１ｂ（３．０ｇ，１
４．８ｍｍｏｌ）を３．５８ｇ（定量）の無色の油とし
ての２ｂに変換した。これは２ａと事実上同じ ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルを示した。

【００１８】（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−２−プロ
ピル）−１−シクロペンタノール ３ａ。エタノール
（１００ｍｌ）中の２ａ（３．４２ｇ，１５．０ｍｍｏ
ｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（１８８ｍ
ｇ）の混合物をかきまぜながら１０時間４０〜５０℃に
加熱した。その混合物をトルエンで希釈し、少量のトリ
エタノールアミンを混合物へ添加した。エタノール蒸発
後残留物を食塩水中へ注ぎこみ、水層中の生成物がなく
なるまで酢酸エチルで抽出した。統合した有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃
縮により２．５３ｇの油物質を得、カラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル２０ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチ
ル、２０〜５０％）による精製で１．８８ｇ（８６．９
％）の３ａを無色油として得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃, 500MHz); 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 1.
38-1.86 (9H), 3.44(1H, br s), 3.60 (1H, dd, J=9.7
および4.8Hz), 3.81 (1H, d, J=8.0Hz),3.93 (1H, br
s)

【００１９】（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−２−プロ
ピル）−１−シクロペンタノール ３ｂ。３ａと同じ方
法で、２ｂ（３．４１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を１．９
８ｇ（９２．１％）の無色の油としての３ｂに変換し
た。これは３ａと事実上同じ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを
示した。

【００２０】（Ｒ）−１−（１−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ−２−プロピル）−１−シクロペンタノール
４ａ。ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の３ａ（１．７９
ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍｌ）とｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（４．２６ｇ，２２．３ｍｍ
ｏｌ）の混合物を１０℃以下で２日間かきまぜた。反応
混合物を硫酸銅（ＩＩ）溶液中に注ぎこみ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。統合した有機層を硫酸銅（ＩＩ）溶
液、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮により６．
２７ｇの油物質を得、カラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル６０ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチル、５〜３３
％）による精製で３．７４ｇ（定量）の４ａを無色油と
して得た。¹ H-NMRδ(CDCl₃, 500MHz); 0.95, (3H, d, J=6.8Hz),
1.28-1.92 (9H),2.42 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J=9.6
および7.8Hz), 4.18 (1H, dd, J=9.6および4.6Hz), 7.3
2 (2H, d, J=8.0Hz), 7.75 (2H, d, J=8.0Hz)

【００２１】（Ｓ）−１−（１−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ−２−プロピル）−１−シクロペンタノール
４ｂ。 ４ａと同じ方法で、３ｂ（１．９２ｇ，１３．
３ｍｍｏｌ）を３．４６ｇ（８７．２％）の無色の油と
しての４ｂに変換した。これは４ａと事実上同じ ¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを示した。

【００２２】（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルフェニル
−２−プロピル）−１−シクロペンタノール ５ａ。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中の４ａ
（３．６５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（２．５ｍｌ）の混合物へチオフェノール（１．８ｍ
ｌ）を一度に添加した。混合物を室温で一晩かきまぜ
た。混合物を水中へ注ぎこみジエチルエーテルで抽出し
た。統合した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃
縮により３．２６ｇの油物質を得、カラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル４０ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチ
ル、２．５〜２０％）による精製で２．０６ｇ（７３．
３％）の５ａを淡黄色の油として得た。¹ H-NMR δ (CDCl₃, 500MHz); 1.24 (3H, d, J=6.3Hz),
1.53 (1H, br s),1.56-2.04 (9H), 2.85 (1H, dd, J=1
2.9および 10.2Hz), 3.44 (1H, dd, J=12.9および2.8H
z), 7.28 (1H, t, J=8.0Hz), 7.39 (2H, t, J=8.0Hz),
7.46(2H, d, J=8.0Hz)

【００２３】（Ｒ）−１−（１−ベンゼンスルフェニル
−２−プロピル）−１−シクロペンタノール ５ｂ。
５ａと同じ方法で、４ｂ（３．６５ｇ，１１．９ｍｍｏ
ｌ）を２．２３ｇ（８２．８％）の淡黄色の油としての
５ｂに変換した。これは５ａと事実上同じ ¹Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルを示した。

【００２４】（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−
２−プロピル）−１−シクロペンタノール ６ａ。ジク
ロロメタン（１９ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（２８ｍｌ）中の５ａ（２．０６ｇ，８．７１ｍｍｏ
ｌ）の混合物中へｍ−クロロ過安息香酸（８５％，４．
２４ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物
を氷浴中で５０分間かきまぜた。過剰量の過酸を少量の
ヨウ化カリウムの存在下でチオ硫酸ナトリウムにより分
解した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。統合した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃
縮により３．１６ｇの油物質を得、カラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル３２ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチ
ル、２０〜３３％）による精製で２．４３ｇ（定量）の
６ａを無色の油として得た。¹ H-NMR δ (CDCl₃, 400MHz); 1.17 (3H, d, J=6.8Hz),
1.46-2.86 (8H),2.18 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5
および 9.0Hz), 3.41 (1H, br d, J=14.5Hz), 7.57 (2
H, t, J=7.3Hz), 7.65 (1H, t, J=7.3Hz), 7.92 (2H,d,
J=7.3Hz)

【００２５】（Ｒ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−
２−プロピル）−１−シクロペンタノール ６ｂ。 ６
ａと同じ方法で、５ｂ（２．２３ｇ，９．４３ｍｍｏ
ｌ）を２．３４ｇ（９２．５％）の無色の油としての６
ｂに変換した。これは６ａと事実上同じ ¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示した。

【００２６】（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−
２−プロピル）−１−トリエチルシロキシシクロペンタ
ン ７ａ。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）
中の６ａ（２．４０ｇ，８．９４ｍｍｏｌ）とイミダゾ
ール（１．２２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の溶液中へクロ
ロトリエチルシラン（２．２ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）
を一度に添加した。その混合物を室温で３日間かきまぜ
た。混合物を氷水中へ注ぎこみ、ジエチルエーテルで抽
出した。統合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮により４．２４
ｇの油物質を得、カラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル４０ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチル、１０％）による
精製で３．６７ｇ（定量）の７ａを無色の油として得
た。¹ H-NMR δ (CDCl₃, 500MHz); 0.52 (6H, q, J=7.9Hz),
0.88 (9H, t, J=7.9Hz), 1.11 (3H, d, J=6.7Hz), 1.35
-1.74 (8H), 2.06 (1H, m), 2.901H, dd, J=14.4および
9.7Hz), 3.42 (1H, d, J=14.4Hz), 7.56 (2H, t, J=7.
5Hz), 7.64 (1H, t, J=7.5Hz), 7.91 (2H, d, J=7.5Hz)

【００２７】（Ｒ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−
２−プロピル）−１−トリエチルシロキシシクロペンタ
ン ７ｂ。 ７ａと同じ方法で、６ｂ（２．２０ｇ，
８．１９ｍｍｏｌ）を３．１９ｇ（定量）の無色の油と
しての７ｂに変換した。これは７ａと事実上同じ ¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを示した。

【００２８】（２２Ｅ，２４Ｒ）−２６，２７−ジメチ
レン−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−２５−トリエチルシロキシエルゴスタ−５，７，２２
−トリエン ８ａ。テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中
の７ａ（１．０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液をかきま
ぜながらその中へリチウムジメチルアミド（７ｍｌのテ
トラヒドロフラン中で０．４４ｍｌのジメチルアミンと
２．５ｍｌの１．６Ｎ・ｎ−ブチルリチウムから調製、
６．６ｍｌ）を窒素気下、−５０〜−６０℃で滴加し
た。混合物を−５０〜−６０℃で１時間かきまぜ、その
後−７８℃に冷却した。混合物へテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）中の（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレグナ−５，
７−ジエン−２１−アル ９（６７０ｍｇ，１．４５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を５０分かけて滴加した。混合物を５０
分間かきまぜた後、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エ
チルの添加により反応停止させた。有機層を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出した。統合した有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過と濃縮によ
り２．９７ｇの残留物を得た。その残留物をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解し、その溶液へ４−ジメチルア
ミノピリジン（２．１２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）と無水
酢酸（１．３ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を室温で一晩かきまぜた。混合物を氷と酢酸エチルの
混合物中に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル
で抽出し、統合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。ろ過と濃縮により２．３７ｇの残
留物を得た。その残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、その
溶液を−４０〜−３０℃でかきまぜた。溶液へ炭酸水素
ナトリウム（２．２７ｇ）と５％ナトリウムアマルガム
（微細し、テトラヒドロフランで洗浄した；１０．７２
ｇ）を添加した。混合物を−４０〜−３０℃で２．５時
間かきまぜた。上澄みをセライト (Celite) パッドを通
してろ過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。統合した
有機溶液を冷却した希塩酸と酢酸エチルの混合物中に注
ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、統
合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。ろ過と濃縮により２．７５ｇの残留物を得た。
その残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル５
０ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチル、５〜５０％）による
精製で６４８ｍｇ（９から６５．２％）の８ａを白色固
体として得た。¹ H-NMR δ (CDCl₃, 500MHz); 3.77 (3H, s), 3.78 (3H,
s), 4.84 (1H, brs), 4.89 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J
=15.2および 8.5Hz), 5.30 (1H, dd, J=15.2および 8.6
Hz), 5.36 (1H, m), 5.67 (1H, m)

【００２９】（２２Ｅ，２４Ｓ）−２６，２７−ジメチ
レン−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−２５−トリエチルシロキシエルゴスタ−５，７，２２
−トリエン ８ｂ。８ａの場合と同様にして、７ｂ
（１．０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を転換して８０３ｍｇ
（９から６７．４％）の８ｂを白色固体として得た。¹ H-NMR δ (CDCl₃, 500MHz); 3.77 (3H, s), 3.79 (3H,
s), 4.84 (1H, brs), 4.90 (1H, m), 5.21 (1H, dd, J
=15.3および 8.3Hz), 5.30 (1H, dd, J=15.3および 8.4
Hz), 5.37 (1H, m), 5.68 (1H, m)

【００３０】（２２Ｅ，２４Ｒ）−２６，２７−ジメチ
レン−１α−メトキシカルボニルオキシエルゴスタ−
５，７，２２−トリエン−３β，２５−ジオール １０
ａ。テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の８ａ（５９７
ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）の溶液へテトラヒドロフラ
ン（４．４ｍｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム
の１Ｍ溶液を添加し、混合物を室温で一晩かきまぜた。
混合物を冷食塩水中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出し
た。統合した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過と濃縮に
より０．７８ｇの残留物を得た。その残留物へメタノー
ル（５０ｍｌ）と炭酸カリウム（０．５ｇ）を添加し、
混合物を冷却室（８℃）で一晩かきまぜた。混合物を冷
却した食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。統合し
た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。ろ過と濃縮により１．５４ｇの残留物を得て、その
残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル３０
ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチル、２０〜８０％）による
精製で３１３ｍｇ（７０．１％）の１０ａを白色固体と
して得た。¹ H-NMR δ (CDCl₃, 500MHz); 0.62 (3H, s), 1.00 (3H,
s), 1.02 (3H, d,J=6.7Hz), 1.03 (3H, d, J=6.2Hz),
3.78 (3H, s), 3.99 (1H, br), 4.82(1H, br s), 5.33
(2H, m), 5.36 (1H, m), 5.66 (1H, m)

【００３１】（２２Ｅ，２４Ｓ）−２６，２７−ジメチ
レン−１α−メトキシカルボニルオキシエルゴスタ−
５，７，２２−トリエン−３β，２５−ジオール １０
ｂ。１０ａの場合と同様にして、８ｂ（５８８ｍｇ，
０．８５８ｍｍｏｌ）を転換して３０２ｍｇ（６８．７
％）の１０ｂを白色固体として得た。¹ H-NMR δ (CDCl₃, 500MHz); 0.63 (3H, s), 1.01 (3H,
s), 1.03 (3H, d,J=6.8Hz), 1.04 (3H, d, J=6.SHz),
3.78 (3H, s), 4.00 (1H, m), 4.82(1H, br s), 5.34
(1H, dd, J=15.4および 8.2Hz), 5.37 (1H, m), 5.40
(1H,dd, J=15.4および 7.4Hz), 5.67 (1H, m)

【００３２】（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ，２４Ｒ）−２６，
２７−ジメチレン−９，１０−セコエルゴスタ−５，
７，１０（１９），２２−テトラエン−１α，３β，２
５−トリオール １１ａ。かきまぜ、冷却したジエチル
エーテル（１００ｍｌ）とベンゼン（２０ｍｌ）の混合
物中の１０ａ（１０３ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の溶
液を窒素気下で中圧水銀灯で３０分間照射した。混合物
を減圧濃縮し、残留物をベンゼンに溶解し、アルミニウ
ムフォイルのふたをして窒素下室温で１５日間放置し
た。混合物を減圧濃縮し、残留物をメタノール（５ｍ
ｌ）中の１％水酸化リチウム水和物溶液で窒素下室温で
１時間処理した。混合物を冷却水の中へ注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。統合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。ろ過と減圧濃縮により油物質
を得て、それをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
１０ｇ，ｎ−ヘキサン中酢酸エチル、３３〜８０％）に
よる精製で３７．６ｍｇ（３６．５％）の１０ａと２
７．４ｍｇ（３０．０％，回収した１０ａに対し４７．
２％）の１１ｂを白色固体として得た。

【００３３】ＵＶ (エタノール);λmax 266nm, λmin
228nm, MS(EI) m/z 454 (M⁺), 436(M⁺-H₂O), 418 (M⁺-
2H₂O), 400 (M⁺-3H₂O), 370 (M⁺+1-C₅H₉O), 352 (M⁺+1-
C₅H₉O-H₂O), 334 (M⁺+1-C₅H₉O-2H₂O), 285 (M⁺+1-C₉H₁₂
O₂-H₂O), 269(M⁺--C₁₁H₁₉O₂-H₂O), 152 (C₉H₁₂O₂), 85
（ベースピーク）, C₅H₉O) HRMS m/z; 測定値 454.3434, C₃₀H₄₆O₃として計算値 45
4.3447。¹ H-NMRδ (CDCl₃, 500MHz); 0.55 (3H, s), 1.01 (3H,
d, J=6.9Hz),1.02 (3H, d, J=6.4Hz), 4.23 (1H, br
s), 4.43 (1H, m), 4.99 (1H, s),5.36-5.42 (3H), 6.0
1 (1H, d, J=11.3Hz), 6.38 (1H, d, J=11.3Hz) HPLC T_R (min); 12.0

【００３４】（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ，２４Ｓ）−２６，
２７−ジメチレン−９，１０−セコエルゴスタ−５，
７，１０（１９），２２−テトラエン−１α，３β，２
５−トリオール １１ｂ。１１ａの場合と同様にして、
１０ｂ（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を転換して
白色固体として２３．５ｍｇ（２６．５％，回収した１
０ｂに対し５５．４％）の１０ｂと５２．２ｍｇ（５
２．２％）の１０ｂを回収した。

【００３５】ＵＶ（エタノール）; λmax 266nm, λmi
n 228nm, MS(EI) m/z; 454 (M⁺),436 (M⁺-H₂O), 418
(M⁺-2H₂O), 352 (M⁺+1-C₅H₂O-H₂O), 334 (M⁺+1-C₅H₉O-2
H₂O), 285 (M⁺+1-C₉H₁₂O₂-H₂O), 269 (M⁺-C₁₁H₁₉O-H
₂O), 152 (C₉H₁₂O₂),85（ベースピーク, C₅H₉O) HRMS m/z; 測定値 454.3472, C₃₀H₄₆O₃ として計算値 4
54.3447。¹ H-NMRδ (CDCl₃, 500MHz); 0.56 (3H, s), 1.03 (6H,
d, J=7.0Hz), 4.23(1H, br s), 4.43 (1H, m), 5.00 (1
H, s), 5.32 (1H,s), 5.35 (1H, dd, J=15.4および 7.6
Hz), 5.38 (1H, dd, J=15.4 および6.8Hz), 6.01 (1H,
d, J=11.3Hz), 6.38 (1H, d, J=11.3Hz) HPLC T_R (min); 12.1

【００３６】２６，２７−ジメチレン−１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ₂ （化合物１１ｂ）及びそのエピ
マー（化合物１１ａ）の生物活性

【００３７】例２ カルセミック活性 ホルツマン社 (Holtzman Company) から入手した乳離れ
したオスのラットに低カルシウム（０．０２％），０．
３％リン、ビタミンＤ欠乏餌を３週間与えた。この時以
後動物はひどい低カルセミック (hypovalcemic) 症にな
った。動物たちはアルゼット (Alzet)ミニポンプにより
５％エタノール、９５％プロピレングリコール中に溶解
した表１に示す投与量を含有する液を一日約１３ｍｌ注
入された。７日後動物たちは殺され、その十二指腸がひ
っくりかえし腸サック法（マーチン・デルーカ (Martin
& DeLuca)１９６７）による腸内カルシウム移送及び血
清カルシウム（骨カルシウム移動）の測定に用いられ
た。試験は１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ に対し
て行われ、表１にそれを記録した。

【００３８】

【表１】

【００３９】この結果はジメチレン−１，２５−ジヒド
ロキシ−ビタミンＤ₂ 及びジメチレン−２４−エピ−
１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₂ がともに骨から
のカルシウム移動及び腸内カルシウム移送において１，
２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃ よりも低活性である
ことを示している。しかしながら、両方の２６，２７−
ジメチレン−Ｄ₂ 化合物はともに高度に重要な腸内カル
シウム移送活性をもっている。骨カルシウム移動活性の
程度は１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ よりも相当
低く、２４−エピ化合物の場合、その点に関しかなり低
活性である。それゆえ、これらの化合物は腸内カルシウ
ム移送に優位の活性と骨のカルシウム移送での低活性を
示すことによって骨粗しょう症、骨軟化症及び腎性骨異
栄養症のような骨の欠乏が主要問題となる疾病に有用と
なることを示唆している。

【００４０】例３ ＨＬ−６０細胞における分化活性の
測定 ＨＬ−６０細胞（ヒトの白血病細胞）における分化の測
定をデルーカ (DeLuca) らの米国特許第４，７１７，７
２１号に記載の一般的な操作に準じて行った。表２に示
すように、分化の程度は標準検定法、すなわち、ＮＢＴ
還元により検定し、種々の濃度のビタミンＤ化合物での
処置に応じて得られた分化した細胞のパーセントで表わ
した。

【００４１】

【表２】

【００４２】この検定の結果は表２に示す。これから明
らかなように、新規な類似体（化合物１１ａ及び１１
ｂ）は培養中のＨＬ−６０細胞の分化を生じさせること
で１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ 自体とほぼ同等である。

【００４３】図１に示す結果はこれらの化合物をヒトの
ＨＬ−６０細胞の培養物に添加した時のその単核細胞へ
の分化を表わし、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
₃ とほぼ同じ活性を示している。図２は２６，２７−ジ
メチレン−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ とその
２４−エピマーがともに１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄブタ腸
内核レセプターへの結合において１，２５−（ＯＨ）₂
Ｄ₃ の活性と少なくとも同じであることを示す。

【００４４】これらの化合物が分化、レセプター結合に
おいて１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃ と少なくとも同じ活性
で、かつ腸内カルシウム移送においてほぼ同じである
が、骨のカルシウム移動での活性が非常に低いので、骨
の形成が望まれる疾病の治療には理想的であると考えら
れる。治療目的には本発明の新規な化合物はこの技術分
野で公知の方法に準じ、通常、無害の溶媒での溶液とし
て、適当な溶媒または担体での乳剤、懸濁液または分散
液として、または固体担体とともの丸薬、錠剤、カプセ
ルとして製薬用途に調合することができる。これらのど
の調合においても薬学的に許容される無毒の賦形剤、例
えば、安定剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、乳化剤ま
たは調味剤などを含有することができる。

【００４５】これらの化合物は経口的、非経口的または
皮膚経由的に投与することができる。化合物は適当な無
菌溶液での注射または静脈注射、消化管を経る液体また
は固体品として、またはクリーム、軟膏、膏薬または皮
膚経由外用薬として適当なベヒクルとして有利に投与さ
れる。治療用として化合物の１日あたり０．５から５０
μｇの用量が適切であり、この用量はこの技術分野でよ
く理解されているように治療すべき疾病、その病状、対
応性に応じて調整される。この新化合物は作用特異性を
示すから、カルシウム移送刺激のみが望まれる時には単
独で、あるいはある程度の骨のミネラル移動が（カルシ
ウム移送刺激とともに）有利であるとわかった場合には
他の活性なビタミンＤ化合物、例えば、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ₂ またはＤ₃ 、または１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃ の適した用量とともによ投与するこ
とができる。

【００４６】

【発明の効果】本発明によれば、骨からのカルシウム移
動において１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃ より
も低活性で腸内カルシウム移送に優位な活性をもってい
る化合物が得られ、骨粗しょう症、骨軟化症及び腎性骨
異栄養症のような骨の欠乏が主要問題となる疾病の治療
に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】２６，２７−ジメチレン−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₂ 、その２４−エピマー及び１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ の濃度とＨＬ−６０細胞
分化％の関係を示すグラフである。

【図２】２６，２７−ジメチレン−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₂ 、その２４−エピマー及び１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ の１，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤブタ腸内核レセプターとの結合活性の比較
を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中川 直 アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシ ン マデイソン シエボイガン アベニ ユー 4715 ＃223 (56)参考文献 特表 平３−501259（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／3246（ＷＯ，Ａ１) 有機合成化学 第48巻第12号（1990) 第1082−1091頁 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）で表される化合物。 【化１】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子またはメチル基を表わ
   す。ただしＲ^１が水素原子である時Ｒ^２が水素原子であ
   ることはなく、Ｒ^１がメチル基である時Ｒ^２がメチル基
   であることはない。）
2. 【請求項２】 ２６，２７−ジメチレン−１α，２５−
   ジヒドロキシビタミンＤ_２。
3. 【請求項３】 ２６，２７−ジメチレン−２４−エピ−
   １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２。
4. 【請求項４】 下記の一般式（Ｉ）で表される化合物を
   含んでなることを特徴とする骨のマスを維持または増加
   するための骨の代謝の疾病治療用薬学的組成物。 【化２】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子またはメチル基を表わ
   す。ただしＲ^１が水素原子である時Ｒ^２が水素原子であ
   ることはなく、Ｒ^１がメチル基である時Ｒ^２がメチル基
   であることはない。）
5. 【請求項５】 疾病が、骨粗しょう症、骨軟化症又は腎
   性骨異栄養症である請求項４記載の薬学的組成物。
6. 【請求項６】 経口投与、非経口的投与又は皮膚経由的
   投与用の投与形である請求項４記載の薬学的組成物。
7. 【請求項７】 請求項４記載の一般式（Ｉ）で表される
   化合物を一日あたりの用量０．５μｇから５０μｇの範
   囲で含む請求項４記載の薬学的組成物。
8. 【請求項８】 約０．５μｇから約５０μｇの量の請求
   項４記載の一般式（Ｉ）で表される２６，２７−ジメチ
   レン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂を含有す
   る請求項４記載の薬学的組成物。
9. 【請求項９】 約０．５μｇから約５０μｇの量の請求
   項４記載の一般式（Ｉ）で表される２６，２７−ジメチ
   レン−２４−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
   Ｄ₂を含有する請求項４記載の薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 下記の一般式（ＩＩ）で表される化合
    物。 【化３】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子またはメチル基を表わ
    す。ただしＲ^１が水素原子である時Ｒ^２が水素原子であ
    ることはなく、Ｒ^１がメチル基である時Ｒ^２がメチル基
    であることはない。Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子また
    はヒドロキシ保護基を表わす。）
11. 【請求項１１】 Ｒ^３及びＲ^５がともに水素原子であ
    り、Ｒ^４がヒドロキシ保護基である請求項１０記載の化
    合物。