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JP3181918B2 - 成長ホルモン放出特性を持つ化合物 - Google Patents

成長ホルモン放出特性を持つ化合物

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JP3181918B2
JP3181918B2 JP51710995A JP51710995A JP3181918B2 JP 3181918 B2 JP3181918 B2 JP 3181918B2 JP 51710995 A JP51710995 A JP 51710995A JP 51710995 A JP51710995 A JP 51710995A JP 3181918 B2 JP3181918 B2 JP 3181918B2
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2nal
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マッドセン，イェルド
フレドリク ルンド，ベーレン
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セヘステッド ハンセン，ビルギット
ペシュケ，ベルン
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Novo Nordisk AS
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規なペプチド誘導体、それらを含有する組
成物及び成長ホルモンの欠乏に起因する医療疾患を治療
するためのそれらの使用に関する。
発明の背景 成長ホルモンは、成長することのできるすべての組織
の成長を刺激するホルモンである。さらに、成長ホルモ
ンは、代謝の過程に多くの影響、たとえばタンパク質合
成及び遊離脂肪酸代謝の刺激、を有し、エネルギー代謝
を炭水化物から脂肪酸代謝に切り替えさせることが知ら
れている。成長ホルモンの欠乏は多数の過酷な医療疾
患、たとえば小人症を引き起し得る。
成長ホルモンは下垂体から放出される。放出は多数の
ホルモン及び神経伝達物質の直接的または間接的のいず
れかの堅い制御の下にある。成長ホルモンの放出は、成
長ホルモン放出ホルモン（GHRH）により刺激され、ソマ
トスタチンによって阻止され得る。両方の場合共、該ホ
ルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は、
主として下垂体に位置する特異的な受容体により取り次
がれる。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他
の化合物も記載されていた。たとえば、アルギニン、Ｌ
−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドー
パ）、グルカゴン、バソプレッシン、PACAP（下垂体ア
デニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン受容
体アゴニスト及び合成ヘキサペプチド、GHRP（成長ホル
モン放出ペプチド）は下垂体への直接的な影響によるか
または視床下部からのGHRH及び／またはソマトスタチン
の放出に作用するかのいずれかにより内因性成長ホルモ
ンを放出させる。
増加したレベルの成長ホルモンを所望する疾患または
状態においては成長ホルモンのタンパク質特性により非
経口投与以外の何ものも実施することができない。さら
に、他の直接的に作用する天然の分泌促進物質、たとえ
ばGHRH及びPACAPは長いポリペプチドであるという理由
で、それらの経口投与はできない。
哺乳動物における成長ホルモンのレベルを増加するた
めに短いペプチドを用いることは、過去に、たとえばEP
18072,EP83864,WO89/07110,WO89/01711,WO89/10933,WO8
8/9780,WO83/02272,WO91/18016,WO92/01711及びWO93/04
081に提案された。
成長ホルモンを放出するペプチドまたはペプチド誘導
体の組成物は、それらの成長ホルモン放出効果及びそれ
らのバイオアベイラビリティーのために重要である。し
たがって、本発明の目的は既知のこの型のペプチドに比
較して改良された性質を有する、成長ホルモン放出特性
を持つペプチドを提供することである。
発明の概要 したがって、本発明は一般式Ｉの化合物またはその医
薬として使用可能な塩に関する。
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ（−Ｅ）ｐ Ｉ 式中、ｐは０または1; Ａは水素またはR1−（CH2）ｑ−（Ｘ）ｒ−（CH2）ｓ
−CO−、 式中、ｑは０または１〜５の整数； ｒは０または1; ｓは０または１〜５の整数； R1は水素、イミダゾリル、ピペラジノ、ピペリジノま
たはＮ（R2）−R3、式中、R2及びR3は独立して、水素ま
たは所望により１またはそれより多いヒドロキシル、ピ
リジニルまたはフラニル基で置換された低級アルキルで
あり、 Ｘはｒが１のとき−NH−，−CH2−，−CH＝CH−， 式中、R16及びR17はそれぞれ独立して水素または低級
アルキルであり、 Ｂは（Ｇ）ｔ−（Ｈ）ｕで、式中、 ｔは０または1; ｕは０または1; Ｇ及びＨは、天然のＬ−アミノ酸もしくはそれらの対
応するＤ−異性体または非天然アミノ酸からなる群から
選択したアミノ酸残基であり、式中、ｔ及びｕが共に１
であるときはＧ及びＨの間のアミド結合は所望により で置換されており、式中、ＹはＣ＝Ｏまたは 及びR18は水素または低級アルキルであり、 Ｃは式−NH−CH（（CH2）ｗ−R4）−CO−のＤ−アミ
ノ酸であって、式中、 ｗは0,1または２で R4は からなる群から選択したものであって、各々、所望によ
りハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級
アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシ置換されてお
り、 Ｄは、ｐが１のとき、式−NH−CH（（CH2）ｋ−R5）
−CO−のＤ−アミノ酸であるか、または、ｐが０のと
き、Ｄは式−NH−CH（（CH2）ｍ−R5）−CO−R6のＤ−
アミノ酸であって、式中、 ｋは0,1または2; ｍは0,1または2;で、 R5は からなる群から選択したものであり、各々、所望によ
り、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アミノまた
はヒドロキシ置換されており、 R6は−OHまたは−Ｎ（R7）−R8であり、R7,R8は各々
独立して水素または低級アルキルであり、 Ｅはｐが１のとき、−NH−CH（R10）−（CH2）ｖ−R9
で、式中、 ｖは０または１〜８の整数であり、 R9は、水素、イミダゾリル、ピペラジノ、モルホリ
ノ、ピペリジノ、 式中、ｎは0,1または２で、R19は水素または低級アル
キル、またはR9はＮ（R11）−R12で、式中、R11及びR12
は独立して、水素または低級アルキル、または、R9は で、各々、所望により、ハロゲン、アルキル、アルキル
オキシ、アミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシで置
換されており、 そして、 R10はｐが１のとき、H,−COOH,−CH2−R13,−CO−R13
または−CH2−OHからなる群から選択したものであっ
て、式中、R13は−OHまたは−Ｎ（R14）−R15であっ
て、R14及びR15は各々独立して水素または低級アルキル
であり、 ＢとＣの間のアミド基またはｔ及びｕが両方共０のと
きには、ＡとＣの間のアミド基は所望により、 （ＹはＣ＝Ｏまたは で、R18は水素または低級アルキルで置換されている
か、ｐが１のとき、ＤとＥの間のアミド基は所望によ
り、 （Ｙ及びR18は上記のとおり）で置換されており、ただ
し、Ａが水素である時は、ｐ＋ｔ＋ｕが１、２または３
である。
式Ｉのペプチド誘導体は、所望によりアミド結合（−
CO−NH）が上記のように たとえば、アミノメチレン（−CH2−NH−）により置換
されて結合しているペプチド配列における隣接したＤ−
アミノ酸及び／またはペプチドのＮ−末端またはＣ−末
端での修飾の存在により改良された耐酵素による蛋白質
分解性を示すものと信じる。増大した耐蛋白質分解性と
本発明のペプチド誘導体の減少した大きさを兼ね備えて
いることは、先行文献中で示唆されたペプチドに比較し
て、バイオアベイラビリティーを改良することが期待さ
れている。
この明細書において、用語「低級アルキル」は、炭素
数１〜６のアルキル、特にメチル、エチル、プロピル、
イソ−プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルを
示すものである。用語「ハロゲン」はCl,F,BrまたはＩ
を含むことを意図する。用語「低級アルキルオキシ」、
「低級アルアルキル」及び「低級アルキルアミノ」にお
いて低級アルキル部分は上記の意味を有する。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物の好ましい態様では、ｐは１である。式
Ｉの化合物の他の好ましい態様では、Ａは水素または、
代りにR1−（CH2）ｑ−（Ｘ）ｒ−（CH2）ｓ−CO−で、
R1は３−イミダゾリル、ｑは２、ｒは０でｓは０である
か、R1はNH2でｑは１、ｒは１でＸは好ましくは１位及
び３位が置換されたジ置換ベンゼンでｓは０であるか、
R1がNH2でｑは１、ｒは１でＸは好ましくは３位及び２
位が置換されたジ置換チオフェンであってｓは０であ
る。ｔが１のとき、式Ｉの化合物中のＧは好ましくはAl
a,Gly,Aib、サルコシン、ニペコチン酸またはイソニペ
コチン酸である。ｕが１のとき、Ｈは好ましくはHis,Ph
e,Tic,Phe（４−NH2）,3−Pyal,Gly,Ala,Sar,Pro,Tyr,A
rg,Orn、３−アミノメチル安息香酸またはＤ−Pheであ
る。式Ｉの化合物中のＣは好ましくは、Ｄ−２−ナフチ
ルアラニン（Ｄ−2Nal）、Ｄ−１−ナフチルアラニン
（Ｄ−1Nal）、Ｄ−PheまたはＤ−Trpである。式Ｉの化
合物中のＤは好ましくはＤ−Phe,D−1Nal,D−2Nal,D−T
rp,3−Pyal,D−Phe（4F）,D−TylまたはPhe−NH2であ
る。
式Ｉの化合物中のＥは、好ましくはLys−NH2、NH−
（２−（１−ピペラジノ）エチル）、NH−（２−（１−
モルホリノ）プロピル）、NH−（２−アミノエチル）、
NH−（４−アミノメチルベンジル）、NH−（ベンジ
ル）、Lys−OH、NH−（１−ヒドロキシ−６−アミノ−2
S−ヘキシル）、NH−（２−（１−メチル−２−ピロリ
ジニル）エチル）、または である。
式Ｉの化合物中のR4は好ましくは２−ナフチルであ
る。R5は好ましくはフェニルである。ｖは好ましくは２
〜６、およびR9はNH2、モルホリノエチル、モルホリノ
プロピルまたは（１−メチルピロリジニル）エチルであ
る。R10は好ましくは−COOH,−CH2−OH,−H,−CONH2ま
たはCO（CH3）２である。
本発明の具体的な化合物の例は、 Ｈ−Ala−Hisψ（CH2NH）Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−N
H2 Ｈ−Ala−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）−Ｄ−2N
al−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ｄ−Lys−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−5Apent−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−5Apent−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （ｎ−プロピル）−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−N
H2 Ｈ−Ala−3Pyal−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−Phe（４−NH2）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys
−NH2 Ｈ−Ｄ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （２−（４−イミダゾリル）アセチル）−Ｄ−2Nal−
Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−（４−イミダゾリル）アクリロイル）−Ｄ−2N
al−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチル ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−
Phe−Lys−NH2 （３−アミノフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
e−Lys−NH2 （４−アミノフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
e−Lys−NH2 （３−アミノクロトニル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys
−NH2 （４−ピペリジノ−カルボキシル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−
Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH2 （Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキサン ６−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキ
シルアミン ５−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ペン
チルアミン（pentylanaine） Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Pheψ（CH2NH）Lys−N
H2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−OH （2S）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）
−６−アミノヘキサノール （２−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）エ
チル）ベンゼン ２−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）エチ
ルアミン ４−（（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）メ
チル）ベンジルアミン Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（マルトシ
ル）−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Phe−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−Trp−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Trp−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−1Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−Phe−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（マルトシ
ル）−NH2 （2R）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−
NH）−３フェニルプロピルアミン Ｈ−Ala−Ｎ−Me−（２−アミノベンゾイル）−Ｄ−2
Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−（メチルアミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2N
al−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （４−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ
−Phe−Lys−NH2 Ｈ−His−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ４−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ブチ
ルアミン ３−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）プロ
ピルアミン （３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−
2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｄ−2Nal−
Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−hPhe−Ｄ−Ph
e−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）ψ（CH2NH）Ｄ−2Na
l−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−hP
he−Lys−NH2 （３−アミノ−３−メチルブタノイル）−His−Ｄ−2
Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （2S）−（３−アミノメチルベンゾイル）ψ（CH2N
H）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−６−アミノヘキサノー
ル （2S）−（（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2N
al−Ｄ−Phe−NH）−６−アミノヘキサノール （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Th
ial−Lys−NH2 （2S）−（Ｈ−Aib−Hisψ（CH2NH）−Ｄ−2Nal−Ｄ
−Phe−NH）−６−アミノヘキサノール （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−3P
yal−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
e（４−Ｆ）−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
e（４−OMe）−Lys−NH2 （２−アミノメチルフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−
Ｄ−Phe−Lys−NH2 （２−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
e−Lys−NH2 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−
（４−ピリジル）エタン Ｈ−Aib−Phe−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−
（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−
（４−ピリジル）エタン Ｈ−Aib−Hisψ（CH2NH）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys
−OH （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me
−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Gly−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ala−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Orn−NH2 （５−アミノメチルチエニル−２−カルボニル）−Ｄ
−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｄ−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Dab−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Pheψ（CH2NH）−Lys
−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH
2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Lys−NH
2 （３−アミノメチルチエニル−２−カルボニル）−Ｄ−
2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH
2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−Ｎ（Me）２ （3R）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−Lys−NH2 （3S）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−1Nal−Ｄ−Ph
e−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Trp−Lys−NH2 （フルフリル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys
−NH2 （２−ピリジルメチル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−
Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Na
l−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−3Pyal−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （3S）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−Lys−NH2 （3R）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−Lys−NH2 N,N−ジ（2R−ヒドロキシプロピル）−（３−アミノ
メチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （2R−ヒドロキシプロピル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−
Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
eψ（CH2NH）Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal
−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
e−Ｎ−Me−Lys−NH2 Ｈ−Ｄ−Thr−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Hyp−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−（フェネチ
ル）−Gly−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe
−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Pheψ（CH2N（Me））L
ys−NH2 ３−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−N
H）モルホリノプロパン ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−N
H）−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン （3R）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−
Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ３−（（アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−
Me−Ｄ−Phe−NH）モルホリノプロパン ２−（Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ
−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタ
ン ２−（3R）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2N
al−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロ
リジニル）エタン ２−（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−
2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピ
ロリジニル）エタン ３−（Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ
−Phe−NH）モルホリノプロパン ３−（（3R）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−
2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）モルホリノプロパン ３−（（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ
−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）モルホリノプロパン Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Hyp−NH
2 ２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−
Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロリジ
ニル）エタン ２−（（3R）ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｎ−
Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロリジニ
ル）エタン 略語:D−2Nal＝Ｄ−２−ナフチルアラニン 5Apent＝５−アミノペンタン酸 3Pyal＝３−ピリジルアラニン Aib＝Ｈ−アミノ−イソブタン酸 Thial＝チエニルアラニン hPhe＝ホモ−フェニルアラニン N−Bzl−Gly＝Ｎ−ベンジルグリシン 4−Ｆ＝４−フルオロ 4−OMe＝４−メトキシ Orn＝オルニチン Dab＝2,4−ジアミノブタン酸 Hyp＝ヒドロキシプロリン Tic＝1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸 式Ｉの化合物は、溶液または固相ペプチド合成の慣用
の方法で製造し得る。たとえば固相合成は、実質上スチ
ュワート及びヤングによる「固相ペプチド合成（Solid
Phase Peptide Synthesis）第２版」（ロックフォー
ド，イリノイ州,USA、1976年）に記載されているように
実施し得る。溶液ペプチド合成は、たとえば、実質上ボ
ダンスキー（Bodansky）他による「ペプチド合成 第２
版」（ニューヨーク，ニューヨーク州,USA、1976年）に
記載されているように実施し得る。
アミド結合の置換としてのアミノメチレンは、Y.佐々
木及びD.H.コイ（Coy）による「ペプチド」８（１）、
第119〜121頁（1987年）に記載された方法により導入す
ることができる。
モノまたはジ−ヘキサピラノース誘導体化アミノ基を
含有するペプチド誘導体は、実質上R.アルバート（Albe
rt）他の「生命科学（Life Sciences）」53、第517−52
5頁（1993年）により記載された方法であるアマドリ転
移により製造し得る。モノまたはジ−ヘキサピラノース
の例は、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラク
トースまたはセロビオースである。合成において出発物
質として用いられる誘導体は、商業的に入手しそして、
必要な時に適当な保護基を準備するか、または、一般式
Ｉにおける「Ａ」部分を製造するのに用いられる出発物
質は、よく知られた方法及び所望により自体公知の方法
で保護することにより製造し得る。
式Ｉの化合物の医薬として使用可能な酸付加塩は、ペ
プチドを無機酸または有機酸、たとえば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フター
ル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスル
ホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスル
ホン酸、トリフルオル酢酸、スルファミン酸及びフマー
ル酸と反応させることにより製造されるものを含む。
他の面では、本発明は、活性成分として、一般式Ｉの
化合物またはそれらの医薬として使用可能な塩とともに
医薬として使用可能な担体または希釈液を含んでなる医
薬組成物に関する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は慣用技術、た
とえば「レミングトンの医薬の科学（Remington's Phar
maceutical Sciences）」（1985年）に記載されている
ように調製し得る。組成物は慣用の形、たとえば、カプ
セル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤または局所
適用剤で市場に出ることができる。
用いられる医薬の担体または希釈液は、慣用の固体担
体または液体担体であり得る。固体担体の例は乳糖、白
土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル
である。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オ
リーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキ
シエチレン及び水である。
同様に担体または希釈液は任意の当業界で公知の持続
性放出物質、たとえば、モノステアリン酸グリセロール
またはジステアリン酸グリセロールを単独でまたはワッ
クスと混合して含むことができる。
固体担体を経口投与に用いるなら、製剤は錠剤化する
か、粉末もしくはペレット形で硬ゼラチンカプセルに入
れるか、またはトローチもしくは口内錠の形とすること
ができる。固体担体の量は広く変化し得るが通常は約25
mg〜約1gであろう。
慣用の錠剤化技術で調製される典型的な錠剤は、次の
ものを含有し得る。
コア： 活性化合物（遊離化合物またはその塩） 100mg コロイド状二酸化珪素（Aerosil） 1.5mg セルロース、微結晶（Avicel） 70mg 変性セルロースガム（Ac−Di−Sol） 7.5mg ステアリン酸マグネシウム コート HPMC約 9mg ＊Mywacett9−40約 0.9mg ＊フィルムコートの可塑剤として用いられるアシル化
モノグリセリド。
液体担体が用いられるなら、製剤はシロップ、エマル
ション、軟ゼラチンカプセルまたは殺菌した注射可能な
液体、たとえば水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは
溶液の形であろう。
鼻への投与のために、製剤はエアロゾール適用のため
に液体担体、特に水性担体中に溶解または懸濁した、式
Ｉの化合物を含有し得る。担体は、添加剤たとえば溶解
剤、たとえばポリエチレングリコール、界面活性剤たと
えば胆汁酸塩もしくはポリオキシエチレン高級アルコー
ルエーテル、吸収増進剤たとえばレシチン（ホスファチ
ジルコリン）もしくはシクロデキストリンまたは保存剤
たとえばパラベンを含んでもよい。
一般に本発明の化合物は、１単位投与について、活性
成分0.0001〜100mg及び医薬として使用可能な担体を含
む単位投与型で投与される。
本発明の化合物の投与量は、患者、たとえば、人に薬
として投与する時に適当には１〜500mg/日、たとえば１
用量当り約100mgである。
一般式Ｉの化合物は生体で内因性成長ホルモンを放出
させる能力を有していることが証明された。したがっ
て、増加した血漿成長ホルモンレベルを必要とする状態
の治療、たとえば成長ホルモンの欠乏した人間または年
配の患者もしくは家畜に用いることができる。
したがって、特定の面では、本発明は下垂体からの成
長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物、活性成
分として一般式Ｉの化合物の化合物もしくはその医薬と
して使用可能な塩と医薬として使用可能な担体もしくは
希釈液を含む組成物に関する。
さらなる面においては、本発明は下垂体から成長ホル
モンの放出を刺激する方法、それを必要とする患者に有
効量の一般式Ｉの化合物またはその医薬として使用可能
な塩を投与することを含む方法に関する。
もっとさらなる面では、本発明は一般式Ｉの化合物ま
たはその医薬として使用可能な塩の下垂体から成長ホル
モンの放出を刺激するための医薬の調剤のための使用に
関する。
当業者には、人間における成長ホルモンの現行のおよ
び可能性のある用途は変化しており、また多数あること
は良く知られている。式Ｉの化合物を下垂体からの成長
ホルモンの放出を刺激する目的で投与し得ること及び次
にそれが成長ホルモン自身と同様な効果または用途を持
つであろうことが予期される。成長ホルモンの用途は次
のように要約し得る：年配者における成長ホルモン放出
の刺激、グルココルチコイドの異化作用副作用の防止、
骨粗しょう症の治療、免疫システムの刺激、傷の治癒の
促進、骨折の回復の促進、成長遅延の治療、成長遅延に
起因する腎臓機能不全（failure or insufficiency）、
成長ホルモンの欠乏した子供を含む生理学上の低身長及
び慢性病に伴う低身長の治療、肥満及び肥満に伴う成長
遅延の治療、プラーダー−ヴィリ症候群及びターナー症
候群に伴う成長遅延の治療；やけど患者の回復の促進及
び入院の減少；子宮内の成長遅延、骨格の形成異常、副
腎皮質亢進症及びクッシング症候群の治療；拍動性の成
長ホルモン放出の誘発、ストレスのかかった患者におけ
る成長ホルモンの交換、骨軟骨形成異常症、ヌーナン症
候群、精神分裂病、憂うつ、アルツハイマー病、遅延し
た傷の治癒及び心理社会の欠如（psychosocial depriva
tion）の治療、肺の機能不全及び通気機依存、大手術後
のタンパク質異化作用応答の衰弱、悪液質の減少及びが
んまたはエイズのような慢性病によるタンパク質の損失
の治療；島細胞症を含む高インスリン症の治療、排卵誘
発のためのアジュバント治療；胸腺の発達を刺激し、胸
腺機能の年令関連の低下を防止すること、免疫抑制され
た患者の治療、筋肉強度、可動性の改良、皮膚の厚さ、
代謝ホメオスタシス、かよわい年配者の腎臓のホメオス
タシスの維持、骨芽細胞、骨再造形及び軟骨成長の刺
激、コンパニオン動物における免疫システムの刺激及び
コンパニオン動物における老化疾患、家畜の成長促進剤
疾患の治療及び羊における羊毛成長の刺激。
上記の指示について、投与量は用いられた式Ｉの化合
物、投与方法及び所望の治療に依存して変化し得る。し
かしながら、一般に内因性の成長ホルモンの有効な放出
を得るためには、患者及び動物に１日当り体重1kgにつ
き0.0001〜100mgの投与量レベルを投与し得る。通常、
経口または経鼻投与のために適当な一回分の投与型は約
0.0001mgから約100mg、好ましくは約0.001mgから約50mg
の式Ｉの化合物を医薬として使用可能な担体または希釈
液とともに含む。
式Ｉの化合物は医薬として使用可能な酸付加塩の形、
または適当なら、アルカリ金属塩またはアルカリ土金属
塩または低級アルキンアンモニウム塩で投与し得る。こ
のような塩の形は、遊離の基本形の活性とほぼ同じオー
ダーを示すと考えられている。
所望なら、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と一
緒に１またはそれよりも多い異った活性を示す化合物、
たとえば抗生物質または他の薬理活性物質を含んでもよ
い。これは他の分泌促進物質、たとえばGHRP（１または
６）もしくはGHRHまたはそれらの類似物、成長ホルモン
もしくはそれらの類似物またはソマトメジン、たとえば
IGF−１もしくはIGF−２であり得る。
投与の経路は活性物質を作用の適切なまたは所望の部
位に効果的に輸送する任意の経路たとえば経口、経鼻ま
たは非経口であってよいが、経口経路が好ましい。
式Ｉの化合物の医薬用途は別にして、それらは、成長
ホルモン放出の制御を研究するための有用な生体外手段
であり得る。
式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出を評価する
ための有用な生体外手段でもあり得る。たとえばこれら
の物質の投与の前後に採取された血清を成長ホルモンに
ついて分析できる。各血清試料の成長ホルモンの比較は
患者の下垂体の成長ホルモンを放出する能力を直接的に
決定するだろう。
式Ｉの化合物を商業的に重要な動物に投与してそれら
の成長の速度及び程度を増加させ、また、ミルク生産を
増加させてもよい。
薬理学の方法 初期のラット下垂体細胞（somatotroph）中で成長ホ
ルモンを放出する式Ｉの化合物の効能及び有効性を生体
外で評価できる。
ラットの初期の下垂体細胞を実質的に先に記載したよ
うに調製した（Chen他「内分泌学（Endocrinology）」1
29、3337〜3342（1991）及びChen他「内分泌学」124、2
791〜2798（1989））。手短に言えば、ラットを首切り
により殺す。下垂体を速やかに取り去る。下垂体をハン
クス塩中の0.2％のコラゲナーゼ及び0.2％のヒアルロニ
ダーゼで消化する。細胞を0.37％のNaHCO3、10％のウマ
血清、2.5％のウシ胎児血清、１％の非必須アミノ酸、
１％のグルタミン及び１％のペニシリン／ストレプトマ
イシンを含有し、1.5×105細胞/mlに調整したダルベッ
コの修飾イーグル培地に再懸濁する。この懸濁液の1ml
を24−ウェルトレーの各ウェルに入れ、放出実験を行な
う前に２〜３日置く。
実験の一つの日に、細胞を25mΜのHEPES、pH7.4を含
有する上記の培地で２回洗浄する。成長ホルモンの放出
は、25mMのHEPES及び試験化合物を含有する追加の培地
によって始める。インキュベーションを37℃で１分間行
う。インキュベーション後、培地に放出された成長ホル
モンを標準RIAで測定する。
式Ｉの化合物をその成長ホルモン放出の生体効果につ
いて先に記載したように（Bercu他「内分泌学」129、25
92〜2598（1991））ペントバルビタール麻酔した雌のラ
ットを用いて評価してもよい。手短に言うと、成体の雄
のSprague−Dawleyラットをペントバルビタール50mg/kg
ipで麻酔する。ラットが完全に麻酔された後に、ラット
の頸動脈及び頸静脈に気管カニューレ及びカテーテルを
差し込む。回復の15分後、血液試料を時間０で採取す
る。下垂体分泌促進物質を静脈に投与し、動脈血を15分
間氷の上に置き、次いで２分間12,000xgで遠心分離す
る。血清をデカンターに移し成長ホルモンの量を標準RI
Aを用いて測定する。
本発明を次の例でさらに説明するが、請求された本発
明の範囲をいかなる風にも限定するつもりではない。
この明細書及び例で用いられる略語は次の構造を示
す： 非−天然アミノ酸残基の略語： ペプチド結合の置換についての略語： 保護基についての略語： 次の例で製造された化合物はすべてトリフルオロ酢酸
（TFA）塩として単離した。
例 １ Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Trp−Lys−NH2 標記のペプチドを、0.22ミリモルのスケールでApplie
d Biosystems431Aペプチド合成機上でFmoc手順により、
NMP（Ｎ−メチルピロリドン）中でHBTU（２−（1H−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）で仲介され
た連結及びFmoc保護基の脱保護基のUVモニターを用いる
製造者が供給するFastMoc UVプルトコルを用いて合成し
た。合成のために用いた出発樹脂は559mgの置換容量0.3
9ミリモル/gの４−（（２′,4′−ジメトキシフェニ
ル）−（Fmoc−アミノ）メチル）−フェノキシ樹脂（No
vabiochem,Bad Soden,Germany.cat.＃:01−64−0013）
であった。用いられた保護されたアミノ酸誘導体はFmoc
−Lys（Boc）−OH,Fmoc−Ｄ−Trp−OH,Fmoc−2Nal−OH,
Fmoc−His（Trt）及びFmoc−Ala−OHであった。
434mgのペプチド樹脂から、室温で180分間、4mlのTFA
（トリフルオロ酢酸）、300mgのフェノール、100μｌの
エタンジオール、200μｌのチオアニソール及び200μｌ
のH2Oの混合物を用いて撹拌することにより、ペプチド
を開裂した。開裂混合物をろ過し、ろ液を窒素の流れに
より1mlに濃縮した。粗ペプチドを45mlのジエチルエー
テルを用いてこの油から沈殿させ、50mlのジエチルエー
テルで３回洗浄した。
粗ペプチドを乾燥させ、0.05Mの（NH4）2SO4（4MのH2
SO4でpH2.5に調整されていた）中の15％のCH3CNであら
かじめ平衡化された７μＣ−18シリカを充填された20mm
×250mm上の半準備（semipreparative）HPLCで精製し
た。粗ペプチドを水中の2mlの70％CH3CN/0.1％のTFAに
溶解し、水で100mlに希釈した。
この溶液を二つの等しい部分に分割し、それらの各々
をカラム上に別々に注入した。カラムを15％〜25％のグ
ラジエントの0.05M（NH4）2SO4中のCH3CN、pH2.5を10ml
/分で40℃で45分間かけて溶出した。ペプチドを含有し
ている分画を集め、３容量倍の水で希釈し、0.1％のTFA
で平衡化したSep−Pak（登録商標）C18カートリッジ（W
aters part.＃:51910）に適用した。ペプチドをSep−Pa
k（登録商標）カートリッジから70％CH3CN、0.1％TFAで
溶出し、水による希釈後、凍結乾燥により溶出液から単
離した。19.0mgの収量が得られた。
得られた最終生成物を分析的なRP−HPLC（保持時
間）、プラズマ気化質量分析計（分子量）によって特徴
づけた。質量は、該方法の実験誤差の範囲（質量分析計
±0.9エー・エム・ユー）で予想された構造と一致し
た。
RP−HPLC分析を214nmでのUV検出及びVydac218TP54 4.
6mm×250mm5μＣ−18シリカカラム（The Separations G
roup,Hesperia）を用いて、42℃で1ml/分で溶出させ
て、行った。二つの異なった溶出条件を用いた： A1:カラムを0.1M（NH4）2SO4（4M H2SO4でpH2.5に調整
した）からなる緩衝液中で５％CH3CNで平衡化し、同じ
緩衝液中で５％〜60％グラジエントCH3CNで50分間溶出
させた。
B1:カラムを５％CH3CN/0.1％TFA/H2Oで平衡化し、５％C
H3CN/0.1％TFA/H2Oから60％CH3CN/0.1％TFA/H2Oグラジ
エントで50分間溶出した。
A1及びB1の溶出条件を用いる保持時間はそれぞれ17.8
8分及び20.15分であることが分かった。
例 ２ Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−OH 標記のペプチドは、450mgの置換容量0.49ミリモル/g
のFmoc−Lys（Boc）−Wang樹脂（Novabiochem,Bad Sode
n,Germany.cat.＃:04−12−2014）を出発樹脂として用
いた以外は例１に記載した手順と同様の手順を用いて合
成した。例１に記載したように、560mgのペプチド樹脂
の開裂と生成粗生成物の1/2の精製により、25.9mgの収
量が得られた。
最終生成物を例１に記載したように特徴づけた。A1及
びB1の溶出条件を用い、保持時間はそれぞれ18.30分及
び20.15分であることが分かった。
例 ３ ５−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）アミノ
ペンタン ペプチド樹脂Ｈ−Ala−His（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−P
he−Sasrin樹脂を、262mgの置換容量0.96ミリモル/gのS
asrin樹脂（２−メトキシ−４−アルコキシベンジルア
ルコール樹脂）（Bachem,Bubendorf,Switzerland cat.
＃Ｄ−1295）を用い、該樹脂に対し最初のアミノ酸残基
の連結のために用いられたプロトコルが、あらかじめ生
成された対称無水物の４−ジメチルアミノピリジンで触
媒した連結をし、次いで安息香酸無水物を用いた樹脂上
の残存−OH基のキャップ形成であった以外は、例１に記
載された手順と同様な手順を用いて合成した。
部分的に保護されたペプチド５−（Ｈ−Ala−His（Tr
t）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）アミノペンタンを56mgの
Ｈ−Ala−His（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Sasrin樹脂
から、0.5mlの1,5−ジアミノペンタンを用いて室温で20
時間撹拌することにより開裂した。使った樹脂をろ過で
除き、1mlのDMFで抽出した。ろ液と抽出液を一緒にし、
撹拌しながら、2.5mlのCH3CN及び10mlの1M塩酸の混合物
にゆっくりと添加し、25％CH3CNを用いて50mlに希釈し
た後、混合物を４℃で100時間（ヒスチジンのトリチル
保護基の開裂のために）置いた。次いで、混合物をH2O
で200mlに希釈し、ろ過した。
粗ペプチドを例１に記載したのと同様な手順を用い
て、このろ液の1/2をカラム上に直接注入することによ
って、半準備HPLCにより精製した。収量は4.5mgであっ
た。
最終生成物を例１に記載したように特徴づけた。A1及
びB1の溶出条件を用いた保持時間はそれぞれ18.43分及
び20.75分であることが分かった。
例 ４ （2S）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−
６−アミノヘキサノール ペプチド樹脂Ｈ−Ala−His（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−P
he−Lys（Boc）−Sasrin樹脂を置換容量0.96ミリモル/g
のSasrin樹脂から例３に記載した手順と同様な手順で合
成した。
部分的に保護されたペプチド（2S）−（Ｈ−Ala−His
（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−６−アミノヘキサ
ノールを200mgのＨ−Ala−His（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−
Phe−Lys（Boc）−Sasrin樹脂から、該ペプチド樹脂を
1.2mlのTHF（テトラヒドロフラン）、0.2mlのエタノー
ル、23mgのLBr及びNaBH4の混合物を用い、室温で20時間
撹拌することにより開裂した。次いで、200μｌのH2O、
200μｌの酢酸及び4mlのエタノールを加えた。樹脂ビー
ズをろ過により取り除き、ろ液を50mlのH2Oで希釈し、
凍結乾燥した。生成した粉末を例１に記載したようにTF
A開裂させ、精製した。精製は、十分に純粋な生成物を
得るために繰り返えさなければならなかった。5.8mgの
収量が得られた。
最終生成物を例１に記載したように特徴づけた。溶出
条件A1及びB1を用いた保持時間はそれぞれ、17.82分及
び20.02分であることが分かった。
例 ５ Ｈ−Ala−Hisψ（CH2NH）Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ペプチド樹脂Ｈ−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−（Boc）
樹脂を556mgの置換容量0.34ミリモル/gの４−（（２′,
4′−ジメトキシフェニル）−（Fmoc−アミノ）メチ
ル）−フェノキシ樹脂（Novabiochem AG Switzerland,c
at.＃:01−64−0013）から出発する例１に記載した手順
と同様な手順を用いて合成した。次の保護されたアミノ
酸誘導体が用いられた:Fmoc−Lys（Boc）−OH,Fmoc−Ｄ
−Phe−OH及びFmoc−2Nal−OH。
−CH2−NH−ペプチド結合等量式（isostere）を佐々
木、Y.とCoy,D.Hの「ペプチド（PEPTIDES）」８（１）1
19−121（1987年）により導入した。
Fmoc−His（Trt）−アルデヒドを820mgの対応するN,O
−ジメチルヒドロキシメートから、Fehrentz,J.−A.及
びCastro.B.,の「合成（SYNTHESIS）」676〜678（1983
年）にしたがって製造した。粗アルデヒドを8mlのDMFに
溶解し、二つの部分に分割した。最初の部分を室温でDM
F中の10mlの１％酢酸中の610mgのＨ−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
e−Lys−樹脂の撹拌したスラリーに加えた。次いで1ml
のDMFに溶解した57mgのNaCNBH3（85％純粋）を加え、60
分間撹拌を継続した。この後ペプチド樹脂をろ過により
単離し、DMF中の１％酢酸で洗浄した。該樹脂を再びDMF
中の１％酢酸10mlに懸濁し、Fmoc−His（Trt）−アルデ
ヒドの第２の部分を加えた。再び1mlのDMFに溶解した57
mgのNaCNBH3（85％純粋）を室温で加え、混合物を18時
間撹拌した。
この還元的（reductive）アルキル化段階後、ペプチ
ド樹脂をろ過により単離し、DMF中の１％酢酸で洗浄
し、Fmoc−Ala−OHのアミノ酸保護誘導体を用いて上記
手順によりペプチド合成機を用いて鎖伸長を完結した。
550mgのペプチド樹脂からペプチドを開裂し、例１に
記載した手順と同様な手順を用いて半準備HPLCにより精
製した。11.3mgの収量が得られた。
最終生成物を例１に記載したように特徴づけた。A1及
びB1溶出条件を用いた保持時間はそれぞれ13.35分及び1
7.38分であった。
例 ６ （ｎ−プロピル）−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2
及び（ｎ−プロピル）２−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ly
s−NH2 ペプチド樹脂Ｈ−His（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−L
ys（Boc）−樹脂を置換容量0.34ミリモル/gの４−
（（２′,4′−ジメトキシフェニル）−（Fmoc−アミ
ノ）メチル）−フェノキシ樹脂（Novabiochem AG Switz
erland,cat.＃:01−64−0013）から出発して例１に記載
した手順と同様な手順を用いて合成した。用いられたア
ミノ酸保護誘導体はFmoc−Lys（Boc）−OH,Fmoc−Ｄ−P
he−OH,Fmoc−2Nal−OH及びFmoc−His（Trt）−OHであ
った。
13μｌのｎ−プロパノールを室温でDMF中の１％酢酸
3.3ml中の150mgのＨ−His（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−Lys−樹脂の撹拌したスラリーに加えた。次いで0.5ml
のDMFに溶解した16.8mgのNaCNBH3（85％純粋）を加え、
撹拌を６時間継続した。この還元的アルキル化段階後、
ペプチド樹脂を単離し、フィルターろう斗上でDMF及びC
H2Cl2で洗浄し、次いで真空で乾燥した。
二つの生成したペプチド樹脂を混合し、アルキル化さ
れていない（unalkylated）、モノ−ｎ−プロピル及び
ジ−ｎ−プロピルペプチドを生成した300mgのペプチド
樹脂から開裂した。ペプチドを分離し、例１に記載した
手順と同様の手順を用いて、半準備HPLCにより精製し
た。6.54mgの収量のｎ−プロピル−His−Ｄ−2Nal−Ｄ
−Phe−Lys−NH2及び5.59mgの（ｎ−プロピル）２−His
−Ｄ−2Nal−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2が得られ
た。
最終生成物を例１に記載したように特徴づけた。（ｎ
−プロピル）−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2につ
いて、溶出条件A1及びB1を用いた保持時間はそれぞれ1
6.45分及び19.92分であることが分かった。
例 ７ Ｈ−Ala−Tic−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 620mgの置換容量0.72ミリモル/gの４−メチルBHA樹脂
（Bissendorf Biochemicals,Hannover,Germany.cat.＃:
RMIS50）から出発して、DMF中であらかじめ生成した無
水物による単連結（single coupling）を用いる製造者
から供給された0.5ミリモルスケールの単連結プロトコ
ルを用いて、Applied Biosystems430Aペプチド合成機で
Bio手順にしたがって、ペプチドを合成した。プロトコ
ルを60分連結にあわせた。２×60分の連結時間の二重の
連結がＮ−末端Alaについて用いられた。合成に用いら
れた保護アミノ酸誘導体はBoc−Lys（２−クロル−Ｚ）
−OH,Boc−Ｄ−Phe−OH,Boc−Ｄ−2Nal−OH,Boc−Tic−
Ｈ及びBoc−Ala−OHであった。
486mgのペプチド樹脂と4.5ml HF及び500μｌのｍ−ク
レゾールの混合物とを０℃で75分間撹拌することによっ
て、ペプチドを開裂した。HFを０℃で窒素の流れにより
蒸発させた。ペプチドを用いた樹脂と一緒に残存油か
ら、50mlのジエチルエーテルで沈殿させ、50mlのジエチ
ルエーテルで２回洗浄した。乾燥後、ペプチドを沈殿物
から、４滴の酢酸を含有する10mlのH2Oで抽出した。抽
出物を希釈して100ml H2Oにした。
粗ペプチドを２×18mlの希釈した抽出物から、例１に
記載した手順と同様な手順を用いて半準備HPLCの二回の
実験により精製した。収量は17.3mgであった。
最終生成物は例１に記載したように特徴づけた。
条件A1及びB1を用いるRP−HPLC分析で、それぞれ保持
時間27.37分及び29.50分を示した。
例 ８ （2R）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−NH）−３−フェニ
ルプロピルアミン 580mgの0.43ミリモル/gの置換容量の４−（（２′,
4′−ジメトキシフェニル）−（Fmoc−アミノ）メチ
ル）−フェノキシ樹脂（Novabiochem AG Switzerland,c
at.＃:01−64−0013）から、NMP中の20％ピペリジンで2
0分間処理することによりFmoc基を除去した。樹脂をDMF
で洗浄し、CH2Cl2で洗浄し、例５に記載した還元的アル
キル化手順を用いて、Fmoc−Ｄ−Phe−アルデヒドでア
ルキル化した。
この後、ペプチドをろ過により単離し、フィルターろ
う斗上でDMF中の１％酢酸で洗浄し、例１に記載したよ
うにペプチド合成機を用いて、保護アミノ酸誘導体Fmoc
−Ｄ−2Nal−OH,Fmoc−His（Trt）−OH及びFmoc−Ala−
OHを用いて鎖伸長を完結した。
301mgのペプチド樹脂からペプチドを開裂し、粗ペプ
チドを例１に記載された手順と同様な手順を用いて半準
備HPLCにより精製した。23.92gの収量が得られた。
最終生成物を例１に記載したように特徴づけた。溶出
条件A1及びB1を用いた保持時間はそれぞれ19.33分及び2
1.77分であることが分った。
例 55 （（プロピニル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキサン ペプチド樹脂（プロピオニル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−NH）ヘキサンを置換容量0.96ミリモル/gのSasrin樹脂
から例３に記載した手順と同様な手順を用いて合成し
た。
105mgの生成ペプチド樹脂をアンモノリシスにかけ
た。105mgのプロピオニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Sasrin
樹脂から1mlのｎ−ヘキシルアミンを用い室温で20時間
撹拌することによってペプチド（（プロピオニル）−Ｄ
−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキサンを開裂させた。用いた
樹脂をろ過により取り除き、1mlのDMFで抽出した。ろ液
と抽出物を一緒にして、撹拌しながら、ゆっくりと8ml
の1M塩酸に加えた。生成した沈殿物を約70mlのCH3CNの
添加により再溶解し、次いで20mlのH2Oの添加により再
沈殿した。沈殿物をろ過により取り除き、H2Oで洗浄
し、乾燥させた。収量は12mgであった。
生成物を0.1％TFA/H2Oから90％CH3CN/0.1％TFA/H2O、
50分グラジエントを用いた以外はB1と同様の条件を用
い、唯一のHPLC分析を用いた以外は例１に記載されたよ
うに特徴づけた。保持時間は35.73分であることが分か
った。
例 56 （３−メチルアミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ
−Phe−Lys−NH2 ペプチド樹脂（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−
2Nal−Ｄ−Phe−Lys（Cl−Ｚ）−MBHA樹脂を0.72ミリモ
ル/gの置換容量のMBHAから、例７に記載した手順と同様
な手順を用いて合成した。
生成したペプチド樹脂をKaljuste,K.及びUndn,Aに
よる「Int.J.Protein Res.」42,118〜124（1993年）に
したがってメチル化した。300mgの樹脂を8mlのDCM、150
μｌのDIEA（ジエチル−イソプロピルアミン）及び39mg
の塩化4,4′−ジメトキシジチル（DOD−Cl）の混合物と
２時間撹拌し、次いでろ過により単離し、DCMで洗浄
し、DMFで洗浄した。DOD保護ペプチド樹脂を次いで18ml
のDMF中の3.7％ホルムアルデヒド溶液と撹拌し、次いで
0.18mlの酢酸及び180mgのNaCNBH3を加え、18時間撹拌を
継続した。樹脂をろ過により単離し、DMFで洗浄し、DCM
で洗浄した。DOD保護を3mlの1:1DCM/TMAで２回、それぞ
れ１分間及び30分間処理することにより除去し、ペプチ
ド樹脂をDCMで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。
370mgの生じた樹脂から、例７に記載された手順と同
様な手順を用いて、生成したＮ−メチル化ペプチドを開
裂し、それを精製し、例１に記載されたように特徴づけ
た。収量は17.3mgであった。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析は、それぞれ保持
時間22.83分及び24.60分を示した。
例 57 （３−ジメチルアミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−
Ｄ−Phe−Lys−NH2 ペプチド樹脂（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−
2Nal−Ｄ−Phe−Lys（Cl−Ｚ）−MBHA樹脂を、置換容量
0.72ミリモル/gのMBHAから例７に記載された方法と同様
な手順を用いて合成した。
次いで650mgの生成ペプチド樹脂を20mlのDMF中の１％
酢酸及び45μｌのDMF中の3.7％ホルムアルデヒド溶液と
共に撹拌した。次いで55mgのNaCNBH3（85％）を加え、1
8時間撹拌を継続した。樹脂をろ過により単離し、DMF
で、DCM/MeOH6:4で、そしてDCMで洗浄した。
631mgの生成樹脂から例７に記載された手順と同様な
手順でN,N−ジメチル化ペプチドの生成混合物を開裂
し、それを精製し、例１に記載したように特徴づけた。
収量は8.58mgであった。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析は、それぞれ保持
時間31.58分及び33.00分を示した。
例 58 （３−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ
−Phe−Lys−NH2 ペプチド樹脂Ｈ−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（Boc）−R
ink樹脂は2gの0.39ミリモル/gの置換容量の４−
（（２′,4′−ジメトキシフェニル）−（Fmoc−アミ
ノ）メチル）−フェノキシ樹脂（Rink樹脂）（Novabioc
hem,Bad Soden,Germany.cat.＃:01−64−0013）から、
例１に記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
500mgの生成ペプチド樹脂を4mlのDCM/MeOH1:1に懸濁
した。42μｌのトリエチルアミン（0.3ミリモル）を加
え、０℃に冷却後、撹拌しながら31mg（0.158ミリモ
ル）の2,2−ジメチル−４−オキソ−アゼチジン−１−
スルホニルクロリドを加えた。撹拌は０℃で20分、室温
で90分継続した。DCM/MeOH6:4で、樹脂を洗浄し、真空
で乾燥後、例１に記載された手順と同様な手順で、樹脂
から粗ペプチドを開裂し、精製した。収量は41.81mgで
あった。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析はそれぞれ保持時
間21.35分及び22.95分を示した。
例 59 （2S）−（（３−アミノメチルベンゾイル）ψ（CH2N
H）Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−６−アミノヘキサノール ペプチド樹脂Ｈ−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（Boc）−S
asrin樹脂を980mgの0.87ミリモル/gの置換容量のSasrin
樹脂から例３に記載された手順と同様の手順を用いて合
成した。
1.4gのこの樹脂をBoc−３−アミノメチルベンズアル
デヒドで還元的にアルキル化し、1.0gの生成樹脂からペ
プチドを開裂し、粗生成物の半分を例５に記載されたも
のと同様な手順で精製した。収量は18.46mgであった。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析は、それぞれ保持
時間14.78分及び17.40分を示した。
例 60 （２−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−Lys−NH2 ペプチド樹脂Ｈ−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（Boc）−R
ink樹脂を2gの0.39ミリモル/gの置換容量の４−
（（２′,4′−ジメトキシフェニル）−（Fmoc−アミ
ノ）メチル）−フェノキシ樹脂（Rink樹脂）（Novabioc
hem,Bad Soden,Germany.cat.＃:01−64−0013）から例
１に記載した手順と同様な手順を用いて合成した。
300mgの生成樹脂（0.096ミリモル）を10mlのDMF中で5
4mgのフタロイル−２−アミノメチル−安息香酸（0.192
ミリモル）、182mgのHBTU（0.480ミリモル）及び164μ
ｌのDIEA（0.96ミリモル）とともに18時間撹拌した。
樹脂をDMFで、DCM/MeOH6:4で、そしてDCMで洗浄し、
真空で乾燥後、（フタロイル−２−アミノメチルエチル
ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2を290mgの
ペプチド樹脂から、室温で180分間、3mlのTFA、225mgの
フェノール、75μｌのエタンジオール、150μｌのチオ
アニソール及び150μｌのH2Oの混合物とともに撹拌する
ことにより開裂した。開裂混合物をろ過し、残存樹脂を
1mlのTFAで洗浄し、ろ液を窒素の流れにより約1mlに濃
縮した。この油から粗ペプチドを50mlのジエチルエーテ
ルで沈殿し、50mlのジエチルエーテルで洗浄した。次い
で沈殿物を50mlのH2O中に溶解し、凍結乾燥した。生成
粉末を5mlのエタノール中で0.5mlのヒドラジン水和物と
70℃で６時間撹拌し、次いで50mlのH2Oで希釈し、凍結
乾燥した。
凍結乾燥生成物を2mlの酢酸、2mlのエタノール及び10
0mlのH2Oを加えることにより溶解し、例１に記載したの
と同様な手順を用いて精製した。収量は9.43mgであっ
た。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析は、それぞれ、保
持時間23.22分及び25.05分を示した。
例 61 Ｈ−Aib−Hisψ（CH2NH）Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−OH ペプチドを、1050mgの置換容量0.87ミリモル/gのSasr
in樹脂（２−メトキシ−４−アルコキシベンジルアルコ
ール樹脂）を用い、第１アミノ酸残基を該樹脂に連結す
るために用いるプロトコルがあらかじめ生成させた対称
無水物の４−ジメチルアミノピリジン触媒連結後、安息
香酸無水物で樹脂上の残存−OH基をキャップするもので
あること以外は例５に記載した手順と同様の手順を用い
て合成した。例１に記載したように752mgのペプチド樹
脂の開裂及び7/10の粗生成物の精製後、収量36.76mgが
得られた。
最終生成物を例１に記載したように特徴づけた。溶出
条件A1及びB1を用いた保持時間はそれぞれ13.90分及び1
7.42分を示した。
例 62 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ペプチド樹脂Ｈ−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys
（Cl−Ｚ）−MBHA樹脂を0.72ミリモル/gの置換容量のMB
HA樹脂から例56に記載された手順と同様の手順を用いて
合成した。
次いで458mgのこの樹脂とBoc−His（Bom）−OH及びBo
c−Aib−OHとの連結により、Ｈ−Aib−His（Bom）−Ｎ
−Me−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（Cl−Ｚ）−MBHAを合成
した。次いで例７に記載したように469mgの生成樹脂を
開裂してＮ−メチル化ペプチドとし、この粗ペプチドの
1/2を精製し、特徴づけた。収量は23.5mgであった。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析はそれぞれ、保持
時間17.62分及び19.95分を示した。
例 63 （フルフリル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−
NH2 ペプチド樹脂Ｈ−Aib−His（Trt）−Ｄ−2Nal−Ｄ−P
he−Lys（Boc）−Rink樹脂を0.43ミリモル/gの置換容量
の４−（（２′,4′−ジメトキシフェニル）−（Fmoc−
アミノ）メチル）−フェノキシ樹脂（Rink樹脂）（Nova
biochem,Bad Soden,Germany.cat.＃:01−64−0013）か
ら、例１に記載された手順と同様の手順を用いて合成し
た。
次いで、300mgの生成ペプチド樹脂を5mlのDMF中の１
％酢酸及び410μｌのフランアルデヒドと撹拌した。231
mgとNaCNBH3（85％）を15分後及び180分後に加えた。撹
拌を18時間継続した。樹脂をろ過により単離し、DMFで
洗浄、DCM/MeOH6:4で洗浄し、DCMで洗浄した。
Ｎ−アルキル化ペプチドを319mgの生成樹脂から開裂
し、例１に記載したように特徴づけた。収量は44.8mgで
あった。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析は、それぞれ保持
時間19.45分及び22.23分を示した。
例 64 N,N−ジ−（2R−ヒドロキシプロピル）−（３−アミノ
メチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ペプチド樹脂（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−
2Nal−Ｄ−Phe−Lys（Cl−Ｚ）−MBHA樹脂を、0.72ミリ
モル/gの置換容量の４−メチルベンズヒドリルアミン
（MBHA）樹脂（Bissendolf Biochemicals,Hannover,Ger
many.cat.＃:RMIS50）から例７に記載された手順と同様
の手順を用いて合成した。
500mgの生成ペプチド樹脂を次いで12mlのDMF中の１％
酸及び410μｌの２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２
（R,S）−イルオキシ）プロパノールと撹拌した。５分
後に213mgのNaCNBH3（85％）を加えた。撹拌を18時間継
続した。樹脂をろ過により単離し、DMFで洗浄し、DCM/M
eOH6:4で洗浄し、DCMで洗浄した。
例７に記載したように、N,N−ジ−アルキル化ペプチ
ドを490mgの生成樹脂から開裂し、精製し、特徴づけ
た。収量は20.72mgであった。
条件A1及びB1を用いたRP−HPLC分析は、それぞれ保持
時間23.40分及び25.33分を示した。
本発明の代表的なペプチドの構造を下記に示す。
N,N−ジ−（2R−ヒドロキシプロピル）−（３−アミノ
メチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ３−（４−イミダゾリル）プロピオニル−Ｄ−2Nal−Ｄ
−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−3Pyal−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （トランス−４−アミノメチルシクロヘキサノイル）−
Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−（２−アミノベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−P
he−Lys−NH2 （3R）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−L
ys−NH2 Ｈ−Ala−Ｎ−Me−（２−アミノベンゾイル）−Ｄ−2Na
l−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （2S）−（Ｈ−Aib−Hisψ（CH2NH）Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
−NH）−６−アミノヘキサノール ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）（１−
メチル−２−ピロリジニル）エタン （５−アミノメチルチエニル−２−カルボニル）−Ｄ−
2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチル−チエニル−２−カルボニル）−Ｄ
−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−（フ
ェネチル）−Gly−Lys−NH2 例 116 異なったGH分泌促進物質の効果を研究するために、ラ
ットの下垂体細胞を用いる生体外アッセイを確立した。
混合下垂体細胞培養を雄のラットの前部下垂体から単離
し、３日間培養した。洗浄後、細胞を15分間刺激し、培
養の表面に浮いている物質中における分泌されたGHの量
を測定した。
ラットの下垂体細胞の単離はO.Sartor他の「内分泌学
（Eodocrinology）」116，第952〜957頁の修正であっ
た。250gの雄のSprague−Dawleyラットから、首を切っ
た後、下垂体を取り出した。神経中間体前葉を取り除
き、残部を0.25％のグルコース、２×非必須アミノ酸及
び１％BSA（単離緩衝液）を追加したGrayの培地に入れ
た。腺を小さな断片に切断し、3mlの単離緩衝液＋11.5m
gのトリプシン及び1000μｇのDNアーゼを含有するフラ
スコに移動させ、37℃、95％O2及び70回転／分で35分間
インキュベートした。断片を単離緩衝液中で沈降により
３回洗浄し、殺菌ピペットを用いて単細胞に吸引した。
分散後、細胞をナイロンフィルター（160μｍ）でろ過
し、未消化組織を除去した。細胞にトリプシン阻害剤
（0.75mg/ml）を追加した単離緩衝液で３回洗浄し、培
養液（25mMのHEPES、4mMのグルタミン、0.75％の炭酸水
素ナトリウム、2.5％のFCS、３％のウマ血清、10％のラ
ット血清、1nMのT3及び40μg/のデキサメタゾンを追
加したDMEM）に再懸濁し、密度２×105細胞/mlにした。
細胞をミクロ滴定量プレートに200μl/ウェルで接種
し、37℃及び８％CO2で３日間培養した。
培養期間後、細胞を刺激緩衝液（１％のBSA、0.25％
のＤ−グルコース及び25mMのHEPESを追加したHBSS）で
２回洗浄し、１時間、前インキュベーションした。次い
で緩衝液を除去し、ペプチドを含有する新しい刺激緩衝
液を加え、プレートを37℃、５％CO2で15分間インキュ
ベートした。培養液を集め、シンチレーション近接アッ
セイ（SPA）において次のように（SPAは、本質的に米国
特許第4,568,469号、Hant及びGreenwalt「Mol.Immuno
l.」16第265〜269頁（1979年）またはUdenfriend他「Pr
oc.Natl.Acad.Sci.USA」82第8672〜8676頁（1985
年））、ラットの成長ホルモン（rGH）量について分析
した。
rGHアッセイをPackards TopCount（β−シンチレーシ
ョンカウンター）において直接カウントするために適当
なOptiPlates（96−ウェルプレート）で実施した。
アッセイのプロトコル 40μｌ 緩衝液 10μｌ 試料（インキュベートした刺激緩衝液） 50μｌ 125I−rGH 50μｌ ウサギ抗−rGH 50μｌ SPA試薬（抗−ウサギ抗体） プレートを密封し、プレート振盪機上に30分間置き、
10時間インキュベーションし、10〜15℃で鎮静させ、カ
ウントした。
SPAでは、抗−GH−ウサギ抗体（第一抗体）に結合し
たrGHが蛍光ミクロスフェア（Amershamから入手できるS
PA型II RIA）に結合した第二抗体に反応する。第一抗体
に結合している放射能標識rGHはいずれも蛍光ミクロス
フェア上に固定化されて、次いで光を生ずるだろう。β
−シンチレーション計測機は放射能標識rGHの量を計算
することを可能とする。蛍光ミクロスフェアに結合した
放射能標識rGHの量は試料中のrGHの量が増加すると減少
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/10 Ｃ０７Ｋ 14/60 14/60 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 １１９１／９４ (32)優先日 平成６年10月14日(1994．10．14) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (72)発明者 マッドセン，イェルド デンマーク国，デーコー−3500 ベルレ ーセ， ニー ベステルゴールドスベク ３ (72)発明者 ルンド，ベーレン フレドリク デンマーク国，デーコー−2980 コッケ ダル，ローゼンハウン 118 (72)発明者 テーゲルセン，ヘニン デンマーク国，デーコー−3520 ファル ム，グレガースミンデベク ８ (72)発明者 ハンセン，ビルギット セヘステッド デンマーク国，デーコー−3660 ステン レース，グリムスカー １ (72)発明者 ペシュケ，ベルン デンマーク国，デーコー−2760 メーレ ーブ，エスケブジェーゲート 56 (56)参考文献 特表 平５−509105（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 14/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉの化合物であって、 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ（−Ｅ）ｐ Ｉ 式中、ｐは０または1; Ａは水素またはR1−（CH2）ｑ−（Ｘ）ｒ−（CH2）ｓ−
    CO−、 式中、ｑは０または１〜５の整数； ｒは０または1; ｓは０または１〜５の整数； R1は水素、イミダゾリル、ピペラジノ、ピペリジノまた
    はＮ（R2）−R3、式中、R2及びR3は独立して、水素また
    は所望により１またはそれより多いヒドロキシル、ピリ
    ジニルまたはフラニル基で置換された低級アルキルであ
    り、 Ｘはｒが１のとき−NH−，−CH2−，−CH＝CH−， 式中、R16及びR17はそれぞれ独立して水素または低級ア
    ルキルであり、 Ｂは（Ｇ）ｔ−（Ｈ）ｕで、式中、 ｔは０または1; ｕは０または1; Ｇ及びＨは、天然のＬ−アミノ酸もしくはそれらの対応
    するＤ−異性体または非天然アミノ酸からなる群から選
    択したアミノ酸残基であり、式中、ｔ及びｕが共に１で
    あるときはＧ及びＨの間のアミド結合は所望により で置換されており、式中、ＹはＣ＝ＯまたはCH2及びR
    18は水素または低級アルキルであり、 Ｃは式−NH−CH（（CH2）ｗ−R4）−CO−のＤ−アミノ
    酸であって、式中、 ｗは0,1または２で R4は からなる群から選択したものであって、各々、所望によ
    りハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級
    アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシ置換されてお
    り、 Ｄは、ｐが１のとき、式−NH−CH（（CH2）ｋ−R5）−C
    O−のＤ−アミノ酸であるか、または、ｐが０のとき、
    Ｄは式−NH−CH（（CH2）ｍ−R5）−CO−R6のＤ−アミ
    ノ酸であって、式中、 ｋは0,1または2; ｍは0,1または2;で、 R5は からなる群から選択したものであり、各々、所望によ
    り、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アミノまた
    はヒドロキシ置換されており、 R6は−OHまたは−Ｎ（R7）−R8であり、R7,R8は各々独
    立して水素または低級アルキルであり、 Ｅはｐが１のとき、−NH−CH（R10）−（CH2）ｖ−R
    9で、式中、 ｖは０または１〜８の整数であり、 R9は、水素、イミダゾリル、ピペラジノ、モルホリノ、
    ピペリジノ、 式中、ｎは0,1または２で、R19は水素または低級アルキ
    ル、またはR9はＮ（R11）−R12で、式中、R11及びR12は
    独立して、水素または低級アルキル、または、R9は で、各々、所望により、ハロゲン、アルキル、アルキル
    オキシ、アミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシで置
    換されており、 そして、 R10はｐが１のとき、H,−COOH,−CH2−R13,−CO−R13ま
    たは−CH2−OHからなる群から選択したものであって、
    式中、R13は−OHまたは−Ｎ（R14）−R15であって、R14
    及びR15は各々独立して水素または低級アルキルであ
    り、 ＢとＣの間のアミド基またはｔ及びｕが両方共０のとき
    には、ＡとＣの間のアミド基は所望により、 （ＹはＣ＝Ｏまたは で、R18は水素または低級アルキルで置換されている
    か、ｐが１のとき、ＤとＥの間のアミド基は所望によ
    り、 （Ｙ及びR18は上記のとおり）で置換されており、ただ
    し、Ａが水素である時は、ｐ＋ｔ＋ｕが１、２または３
    である、化合物またはそれらの医薬として使用可能な
    塩。
  2. 【請求項２】Ｇ及びＨが、1,4−ジアミノブタン酸、ア
    ミノイソブタン酸、1,3−ジアミノプロピオン酸、４−
    アミノフェニルアラニン、３−ピリジルアラニン、1,2,
    3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、1,
    2,3,4−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、
    Ｎ−メチルアントラニル酸、アントラニル酸、Ｎ−ベン
    ジルグリシン、３−アミノメチル安息香酸、３−アミノ
    メチルブタン酸、サルコシン、ニペコチン酸もしくはイ
    ソ−ニペコチン酸からなる群から選択した、非天然アミ
    ノ酸残基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｐが１である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａが水素である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＡがR1−（CH2）ｑ−（Ｘ）ｒ−（CH2）ｓ
    −CO−であって、R1が３−イミダゾリル、ｑが２、ｒが
    ０及びｓが０であるか、R1がNH2でｑが１、ｒが１、Ｘ
    が好ましくは１位及び２位が置換されたジ置換ベンゼン
    で、ｓが０であるか、R1がNHで、ｑが１、ｒが１でＸが
    好ましくは３位及び２位が置換されたジ置換チオフェン
    で、ｓが０である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｔが１であるとき、ＧがAla,Gly,Aib、サ
    ルコシン、ニペコチン酸またはイソ−ニペコチン酸であ
    る請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｕが１であるとき、ＨがHis,Phe,Tic,3Pya
    l,Gly,Ala,Phe（４−NH2）,Sar,Pro,Tyr,Arg,Orn、３−
    アミノメチル安息香酸またはＤ−Pheである請求項１に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】R4が２−ナフチルである請求項１に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】R5がフェニルである請求項１に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】ｖが２〜６で、R9が−NH2、モルホリノ
    プロピル、モルホリノエチルまたは（１−メチルピロリ
    ジニル）エチルである請求項３に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R10が−COOH,CH2−OH,−ＨまたはCONH2
    である請求項３に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の化合物であって、 Ｈ−Ala−Hisψ（CH2NH）Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）−Ｄ−2Nal
    −Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ｄ−Lys−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−5Apent−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−5Apent−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （ｎ−プロピル）−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−3Pyal−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−Phe（４−NH2）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−N
    H2 Ｈ−Ｄ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （２−（４−イミダゾリル）アセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ
    −Phe−Lys−NH2 （３−（４−イミダゾリル）アクリロイル）−Ｄ−2Nal
    −Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチル ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
    e−Lys−NH2 （３−アミノフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
    −Lys−NH2 （４−アミノフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
    −Lys−NH2 （３−アミノクロトニル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−
    NH2 （４−ピペリジノ−カルボキシル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
    e−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH2 （Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキサン ６−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキシ
    ルアミン ５−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ペンチ
    ルアミン Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Pheψ（CH2NH）Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−OH （2S）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−
    ６−アミノヘキサノール （２−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）エチ
    ル）ベンゼン ２−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）エチル
    アミン ４−（（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）メチ
    ル）ベンジルアミン Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（マルトシル）
    −NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Phe−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−Trp−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Trp−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−1Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−Phe−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys（マルトシル）
    −NH2 （2R）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−N
    H）−３フェニルプロピルアミン Ｈ−Ala−Ｎ−Me−（２−アミノベンゾイル）−Ｄ−2Na
    l−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−（メチルアミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2Nal
    −Ｄ−Phe−Lys−NH2 （４−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−
    Phe−Lys−NH2 Ｈ−His−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ４−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ブチル
    アミン ３−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）プロピ
    ルアミン （３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2N
    al−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ
    −Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−hPhe−Ｄ−Phe
    −Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）ψ（CH2NH）Ｄ−2Nal
    −Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−hPhe
    −Lys−NH2 （３−アミノ−３−メチルブタノイル）−His−Ｄ−2Na
    l−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （2S）−（３−アミノメチルベンゾイル）ψ8CH2NH）−
    Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−６−アミノヘキサノール （2S）−（（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal
    −Ｄ−Phe−NH）−６−アミノヘキサノール （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Thia
    l−Lys−NH2 （2S）−（Ｈ−Aib−Hisψ（CH2NH）−Ｄ−2Nal−Ｄ−P
    he−NH）−６−アミノヘキサノール （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−3Pya
    l−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
    （４−Ｆ）−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
    （４−OMe）−Lys−NH2 （２−アミノメチルフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ
    −Phe−Lys−NH2 （２−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
    −Lys−NH2 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−（４
    −ピリジル）エタン Ｈ−Aib−Phe−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−（１
    −メチル−２−ピロリジニル）エタン ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−（４
    −ピリジル）エタン Ｈ−Aib−Hisψ（CH2NH）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−O
    H （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−
    Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Gly−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ala−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Orn−NH2 （５−アミノメチルチエニル−２−カルボニル）−Ｄ−
    2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｄ−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Dab−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Pheψ（CH2NH）−Lys−N
    H2 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Lys−NH2 （３−アミノメチルチエニル−２−カルボニル）−Ｄ−
    2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−Ｎ（Me）２ （3R）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−L
    ys−NH2 （3S）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−L
    ys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−1Nal−Ｄ−Phe
    −Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Trp−Lys−NH2 （フルフリル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−
    NH2 （２−ピリジルメチル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Ph
    e−Lys−NH2 Ｈ−Aib−（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal
    −Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−3Pyal−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （3S）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−L
    ys−NH2 （3R）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−L
    ys−NH2 N,N−ジ（2R−ヒドロキシプロピル）−（３−アミノメ
    チルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 （2R−ヒドロキシプロピル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ
    −Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
    ψ（CH2NH）Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−
    Ｄ−Phe−Lys−NH2 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe
    −Ｎ−Me−Lys−NH2 Ｈ−Ｄ−Thr−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Hyp−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−（フェネチル）
    −Gly−Lys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−L
    ys−NH2 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Pheψ（CH2N（Me））Lys
    −NH2 ３−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−N
    H）モルホリノプロパン ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−N
    H）−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン （3R）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ
    −Me−Ｄ−Phe−Lys−NH2 ３−（（アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me
    −Ｄ−Phe−NH）モルホリノプロパン ２−（Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−
    Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン ２−（（3R）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2N
    al−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロ
    リジニル）エタン ２−（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2N
    al−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロ
    リジニル）エタン ３−（Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−
    Phe−NH）モルホリノプロパン ３−（（3R）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2N
    al−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）モルホリノプロパン ３−（（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−
    2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）モルホリノプロパン Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Hyp−NH2 ２−（（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ
    −Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロリジニ
    ル）エタン ２−（（3R）ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me
    −Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２−ピロリジニル）
    エタン からなる群から選択した化合物。
  13. 【請求項１３】下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激
    するための医薬組成物であって、活性成分として、請求
    項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその医薬として使
    用可能な塩とともに医薬として許容し得る担体または希
    釈剤を含んでなる該組成物。
  14. 【請求項１４】10〜200mgの一般式Ｉの化合物またはそ
    の医薬として使用可能な塩を含んでなる単位投与型の請
    求項13に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激
    するための医薬の製造方法であって、活性成分として、
    請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその医薬とし
    て使用可能な塩とともに医薬として許容し得る担体また
    は希釈剤を混合することを含んでなる該方法。
  16. 【請求項１６】ヒトを除く動物の成長またはミルクの生
    産の速度及び程度を増加させる方法であって、前記動物
    に有効量の請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物
    またはその医薬として使用可能な塩を投与することを含
    んでなる方法。
  17. 【請求項１７】請求項16に記載の方法であって、有効量
    の一般式Ｉの化合物またはその医薬として使用可能な塩
    もしくはエステルが、１日当り0.0001〜100mg/kg体重、
    好ましくは１日当り0.001〜50mg/kg体重の範囲である方
    法。
  18. 【請求項１８】羊におけるウールの成長を刺激する方法
    であって、前記羊に有効量の請求項１〜12のいずれか１
    項に記載の化合物またはその医薬として使用可能な塩を
    投与することを含んでなる方法。
  19. 【請求項１９】請求項18に記載の方法であって、有効量
    の一般式Ｉの化合物またはその医薬として使用可能な塩
    もしくはエステルが、１日当り0.0001〜100mg/kg体重、
    好ましくは１日当り0.001〜50mg/kg体重の範囲である方
    法。
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