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JP3157839B2 - 融合トロパン誘導体、それらの製造及び使用 - Google Patents

融合トロパン誘導体、それらの製造及び使用

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JP3157839B2
JP3157839B2 JP51708397A JP51708397A JP3157839B2 JP 3157839 B2 JP3157839 B2 JP 3157839B2 JP 51708397 A JP51708397 A JP 51708397A JP 51708397 A JP51708397 A JP 51708397A JP 3157839 B2 JP3157839 B2 JP 3157839B2
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decane
oxime
alkyl
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オルゼン,グンナール,エム.
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ダール,ブヤルネ,ウーゴ
イエンセン,レイフ,ヘルト
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ノイロサーチ アクティーゼルスカブ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、モノアミン神経伝達物質、即ち、ドーパミ
ン、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤で
ある、新規な融合トロパン誘導体に関する。特に、本発
明は、強力なセロトニン再吸収阻害剤であり、それ故、
例えばうつ病と関連障害、強迫障害、パニック障害、記
憶欠損(memory deficit)、注意力欠如機能亢進障害
(attention deficit hyperactivity disorder)、肥満
症、不安及び摂食障害のような、セロトニン再吸収の阻
害に反応する障害又は疾患の治療に有用である、新規な
融合トロパン誘導体に関する。
発明の背景 脳は、化学的メッセンジャーを介して相互に連絡する
複数個のニューロンから成る。各ニューロンは神経伝達
物質と呼ばれる神経化学物質を発生させ;神経伝達物質
はニューロンの細胞膜上の部位において作用し、これら
の部位は受容体と呼ばれる。モノアミン神経伝達物質と
呼ばれる、神経伝達物質の1グループは、セロトニン、
ドーパミン及びノルアドレナリンを包含する。
モノアミン神経伝達物質は、シナプス後受容体活性を
刺激するために、シナプル間隙中に放出される。モノア
ミン神経伝達物質の除去(又は不活性化)は主としてシ
ナプス前終末中への再吸収機構によって生ずる。この再
吸収の阻害によって、モノアミン神経伝達物質の生理的
活性の強化が生ずる。
ノルアドレナリンとセロトニンとの再吸収阻害剤は現
在、抗うつ療法に薬剤として用いられている(Desipram
ine、Nortriptyline及びProtriptylineはノルアドレナ
リン再吸収の阻害剤であり、ImipramineとAmitriptylin
eは混合セロトニン再吸収及びノルアドレナリン再吸収
阻害剤である)。
主要な情動疾患の病態生理学はあまり理解されてい
ず、数種類の神経伝達物質が重大なうつ病の病態生理学
に関係づけられている。しかし、幾つかのラインの前臨
床的及び臨床的証拠は、セロトニン仲介神経伝達の強化
が、抗うつ療法に最も最近及び現在用いられている薬
物:Fluoxetine、Citalopram及びParoxetineの治療効果
の根拠をなす可能性があることを実証する。
逆説的なセロトニン再吸収阻害剤は数分間内にセロト
ニン輸送体を阻害するが、それらの完全な抗うつ効果は
3〜4週間の治療後に初めて見られ、このことは再吸収
阻害自体が抗うつ反応の原因ではなく、むしろ他の適応
変化がそれらの治療効果の基礎を成す及び/又はそれら
の治療効果に寄与することを示唆する。抗うつ効果を遅
延した開始は現在用いられているモノアミン再吸収阻害
剤の重大な障害であると考えられる。
本発明によって提供する化合物は強力なセロトニン
(5−ヒドロキシ−トリプタミン,5−HT)再吸収阻害剤
である。本発明の化合物はノルアドレナリン及びドーパ
ミン再吸収阻害活性も有するが、本発明の化合物のセロ
トニン再吸収及びノルアドレナリン再吸収阻害活性は同
化合物のドーパミン再吸収阻害活性よりも強力である
(下記表参照)。
強力なドーパミン再吸収阻害活性は好ましくない中枢
刺激効果の危険性を付随すると現在考えられている。他
方では、メソリムビック(mesolimbic)ドーパミン系に
対する活性化効果は、内因性リワード(endogenous rew
ard)系を強化する機構によって、現在おこなわれてい
る抗うつ治療の共通した(commen)機構を支えると現在
考えられている。それ故、良好に釣り合いのとれた適度
なドーパミン再吸収阻害活性と組合せて強力なセロトニ
ン再吸収阻害活性を有する化合物の抗うつ効果の迅速な
開始を有する作用剤を提供することができる。
脳のセロトニン作動性神経系は多様な生理的機能に影
響を及ぼすことが判明しており、本発明の化合物はヒト
を含めた哺乳動物におけるこの神経系に関連した多様な
障害、例えば摂食障害、うつ病、強迫障害、パニック障
害、アルコール中毒症、苦しみ(pain)、記憶欠損及び
不安な治療する能力を有すると予想される。それ故、本
発明は哺乳動物におけるセロトニンの低下した神経伝達
に関連した幾つかの障害の治療方法をも提供する。これ
らの障害には、うつ病と関連障害、例えば、偽痴呆若し
くはGanser症候群、偏頭痛、病的な食欲亢進、肥満、月
経前症候群若しくは後期黄体期症候群、アルコール中毒
症、タバコ中毒症、(tobacco abuse)、パニック障
害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老年性痴呆、社会
恐怖症、注意力欠如機能亢進障害、慢性疲労症候群、早
漏、勃起困難、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無
言症又は抜毛癖が包含される。
さらに、ドーパミンの再吸収阻害活性を有する化合物
はパーキンソン症候群、うつ病、肥満、ナルコレプシ
ー、薬物嗜癖若しくは乱用、注意力欠如機能亢進障害及
び老年性痴呆の治療のためにも有用であると考えられ
る。ドーパミン再吸収阻害剤はドーパミン・ニューロン
を介してアセチルコリンの放出を間接的に強化するの
で、例えばアルツハイマー病及び早老性痴呆における記
憶欠損並びに慢性疲労症候群の治療のために有用であ
る。ノルアドレナリン再吸収阻害剤は注意力、警戒心
(alertness)、覚醒(arousal)、警戒を強化し、うつ
病を治療するために有用であると考えられる。
発明の目的 モノアミン神経伝達物質の再吸収阻害剤である、新規
な融合トロパン誘導体を提供することが、本発明の目的
である。特に、うつ病と関連疾患、強迫障害、パニック
障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安
及び摂食障害の治療のために有用であるが、強力のセロ
トニン再吸収阻害剤を提供することが、本発明の目的で
ある。
本発明の他の目的は、本発明の化合物のモノアミン神
経伝達物質再吸収阻害活性に反応する障害又は疾患の治
療に有用である、新規の融合トロパン誘導体を含有する
新規な薬剤組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、モノアミン神経伝達物質
の再吸収、特にセロトニン再吸収の阻害に反応する疾患
又は障害、例えばうつ病と関連疾患、強迫障害、パニッ
ク障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不
安及び摂食障害を治療する方法を提供することである。
他の目的は以下で当業者に明らかになると思われる。
本発明 次に、本発明は特に下記を単独で又は組合せて含む: 式: [式中、 XとYは一緒に=O、=S、=NOR2、=CR3R4、=N−C
N、=N−NR7R8、−(CH2−若しくは−W′−(C
H2−W″−を形成するか、又はXとYの一方は水素
であり、他方は−OR5、−SR5若しくは −NR5R6であり; Zは水素、−COOR9であり; R3とR4は独立的に水素、ハロゲン、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、又は
−(CH2−COOR2であり; R2、R5及びR6は独立的に水素、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、又はアリールアルキル、−CO−アルキル
若しくは−SO2−アルキルであり; R7とR8は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール又はアリールアルキルであり; R9はアルキル、アリケニル又はアルキニルであり; R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又は
アリールアルキルであり; 前記アリール基はハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択
される置換基によって1回以上置換されることができ; W′とW″はそれぞれ独立的にO又はSである; nは1、2、3又は4であり; mは2、3、4又は5であり; pは1、2、3、4又は5であり; qは0、1、2、3又は4であり] で示される化合物、又はそのエナンチオマーのいずれ
か、又はそれらの任意の混合物、又はそれらの製薬的に
受容される付加塩、又はそれらのN−オキシド; 下記化合物: (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オ
ン、 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オー
ル、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−メチル−オキシム、 (1S,2S,4S,7R)−2−(4−クロロフェニル)−8−
アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル アセ
テート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル メタ
ンスルフェート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
−メトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
−エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−5−
エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−ベンジル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−アリル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オ
キシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−tert−ブチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−エチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−5−アリルオキシ−3−(3,4−ジク
ロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デ
カン、 エチル(1S,3S,4S,8R)−2−[3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5
−イリデン]アセテート、(1S,3S,4S,8R)−3−(4
−クロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.
04,8]デカン−5−オン オキシム、 N1−[(1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)
−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル]
アセトアミド、若しくは(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−
ジクロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.
04,8]デク−5−イル アミン 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である上記化合物; 少なくとも1種の製薬的に受容されるキャリヤー又は
希釈剤と共に、上記いずれかの化合物の有効量を含む薬
剤組成物; 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収
の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物体における
障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための上記いずれ
かの化合物の使用; 中枢神経系におけるセロトニン再吸収の阻害に反応す
る、ヒトを包含する生存動物体における障害又は疾患の
治療用薬剤を製造するための上記いずれかの化合物の使
用; うつ病と関連疾患、例えば偽痴呆若しくはCanser症候
群、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機
能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害の治療用薬剤を製
造するための上記いずれかの化合物の使用; 用いる化合物が、 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オ
ン、 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オー
ル、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−メチル−オキシム、 (1S,2S,4S,7R)−2−(4−クロロフェニル)−8−
アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル アセ
テート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル メタ
ンスルフェート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
−メトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
−エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−5−
エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−ベンジル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−アリル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オ
キシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−tert−ブチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−エチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−5−アリルオキシ−3−(3,4−ジク
ロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デ
カン、 エチル(1S,3S,4S,8R)−2−[3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5
−イリデン]アセテート、(1S,3S,4S,8R)−3−(4
−クロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.
04,8]デカン−5−オン オキシム、 N1−[(1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)
−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル]
アセトアミド、若しくは(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−
ジクロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.
04,8]デク−5−イル アミン 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である上記いずれかの使用; モノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、
ヒトを包含する生存動物体の障害又は疾患の治療方法で
あって、治療を必要とする、このような、ヒトを包含す
る生存動物体に上記いずれかの化合物の治療有効量を投
与する工程を含む方法; セロトニンの再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含す
る生存動物体の障害又は疾患の治療方法であって、治療
を必要とする、このような、ヒトを包含する生存動物体
に上記いずれかの化合物の治療有効量を投与する工程を
含む方法; うつ病と関連疾患、例えば偽痴呆若しくはGanser症候
群、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機
能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害を治療する上記い
ずれかの方法;及び 上記化合物の製造方法であって、 式: [式中、nとR1は請求項1で定義した通りである] で示される化合物を閉環することによって、 式: [式中、nとR1は請求項1で定義した通りである] で示される融合トロパン環を形成し、その後、任意に、
得られた化合物を慣用的な方法を用いて本発明の他の化
合物に転化させる及び/又は任意にその製薬的に受容さ
れる付加塩を形成することを含む方法。
製薬的に受容される付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、
桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グ
リコール酸塩、トルエン−p−スルホン酸塩、ギ酸塩、
マロン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、サリチル
酸塩及び酢酸塩のような、無機酸付加塩及び有機酸付加
塩を包含する。このような塩は技術上周知の方法によっ
て形成される。
例えば蓚酸のような他の酸は、本来製薬的に受容され
ないが、本発明の化合物及びそれらの製薬的に受容され
る酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に
使用可能である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
アルキルは炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖を意味し、
非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル及びヘ
キシルを包含し;メチル、エチル、プロピル及びイソプ
ロピルが好ましい基である。
シクロアルキルは炭素数3〜7の環状アルキルを意味
し、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
アルケニルは少なくとも1個の二重結合を包含する炭
素数2〜6の基を意味し、例えば、非限定的に、エテニ
ル、1,2−若しくは2,3−プロペニル、又は1,2−、2,3−
若しくは3,4−ブテニルを包含する。
アルキニルは少なくとも1個の三重結合を包含する炭
素数2〜6の基を意味し、例えば、非限定的に、エチニ
ル、1,2−、2,3−プロピニル、又は1,2−、2,3−若しく
は3,4−ブチニルを包含する。
シクロアルキルアルキルは上記シクロアルキルと、上
記アルキルとを意味し、例えばシクロプロピルメチルを
意味する。
アルコキシはO−アルキルであり、アルキルは上記で
定義した通りである。
シクロアルコキシはO−シクロアルキルであり、シク
ロアルキルは上記で定義した通りである。
アミノはNH2又はNH−アルキル又はN−(アルキル)
であり、アルキルは上記で定義した通りである。
アリールは例えばフェニル又はナフチルのような芳香
族炭化水素である。
i.p.は周知の投与ルートである腹腔内を意味する。
p.o.は周知の投与ルートである経口を意味する。
さらに、本発明の化合物は非溶媒和形でも、例えば
水、エタノール等のような製薬的に受容される溶媒によ
る溶媒和形でも存在することができる。一般に、本発明
の目的のために、溶媒和形は非溶媒和形と同等であると
考えられる。
本発明の化合物の幾つかがキラル中心を含有すること
及びこのような化合物が異性体(即ち、エナンチオマ
ー)として存在することは、当業者によって理解される
であろう。本発明はこのような異性体の全て及びそれら
の任意の混合物を包含し、それらの任意の混合物はラセ
ミ混合物を包含する。
本発明の化合物の一部は(+)形と(−)形並びにラ
セミ形で存在する。ラセミ形は公知方法によって、例え
ば光学的活性酸によってそれらのジアステレオマー塩を
分離することによって、及び塩基による処理によって光
学活性アミン化合物を遊離させることによって、光学的
対掌体(antipode)に分割することができる。ラセミ化
合物(racemate)を光学的対掌体に分割する他の方法
は、光学活性マトリック上でのクロマトグラフィーに基
づく。このように、本発明のラセミ化合物は例えばd−
又はl−(酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスル
ホン酸塩)塩の分別結晶によって、それらの光学的対掌
体に分割することができる。本発明の化合物は、本発明
の化合物と例えば(+)若しくは(−)フェニルアラニ
ン、(+)若しくは(−)フェニルグリシン又は(+)
若しくは(−)カンファ酸から誘導されるような光学活
性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマー
アミドの形成によって、又は本発明の化合物と光学活性
クロロホルメート等との反応によるジアステレオマーカ
ルバメートの形成によって分割することもできる。
当業者に公知である、他の光学異性体分割方法も使用
可能であり、これらの方法は当該技術分野に熟練した平
均的研究者に明らかであろう。このような方法はJ.Jaqu
es,A.Collet及びS.Wilenによって“Enantiomers、Racem
ates,and Resolutions",John Wiley and Sons,New
York(1981)によって考察される方法を包含する。
本発明の化合物は非常に多様な方法で製造することが
できる。したがって、本発明の化合物とそれらの製薬的
に受容される誘導体とは同様な構造の化合物を製造する
ための技術上知られた任意の方法によって、以下の典型
的な実施例に示すように製造することができる。
下記スキームは、本発明の化合物を製造することがで
きる1方法を説明する: 置換基RとR″はアルキルを意味し、Halはハロゲンで
あり、nとR1は上記で定義した通りである。
上記反応スキームにおけるプロセスは慣用的な方法で
おこなわれる。
XとYが一緒に=Oを形成するか又はXとYの一方が
OHであり、他方が水素である本発明の化合物は、次の反
応スキームで説明するように、慣用的方法を用いて、本
発明の他の化合物に転化することができる: 上記反応スキームにおいて、W′、W″、R1、R2、R3
R4、R7、R8、n及びpは上記で定義した通りである。
上記反応スキームにおいて、R0はアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール及びアリールアルキルであり、nとR1
上記で定義した通りである。
上記反応スキームにおけるプロセスは慣用的な方法で
おこなわれる。
本特許出願に述べる方法の出発物質は既知であるか、
又は商業的に入手可能な物質から既知方法によって製造
することができる、例えば、米国特許出願第5,444,070
号を参照のこと。
本明細書に述べた反応の生成物は、例えば抽出、結晶
化、蒸留、クロマトグラフィー等のような慣用的手段に
よって単離される。
バイオロジー 本発明の化合物をシナプトソーム中でドーパミン(D
A)、ノルアドレナリン(NA)及びセロトニン(5−H
T)の再吸収を阻害するそれらの能力に関して試験し
た。
背景: 神経終末上の特異的な神経伝達物質輸送体/吸収部位
は恐らく、シナプス間隙から神経伝達物質ドーパミン、
ノルアドレナリン及びセロトニンをそれぞれ除去するこ
とによって、ニューロンのシグナリングを停止させるよ
うに機能すると思われる。輸送体結合タンパク質(tran
sporter integral protein)の活性は3H−ドーパミン、
3H−ノルアドレナリン及び3H−セロトニンのシナプトソ
ーム吸収によって、それぞれ、in vitroで測定するこ
とができる。
線条体シナプトソームにおける3H−ドーパミン(3H−D
A)吸収のin vitro阻害 組織調製:調製は他に指示しないかぎり0〜4℃におい
ておこなわれる。雄のWistarラット(150〜200g)から
の線条体(corpi striati)をUltra−Turraxホモジナイ
ザーを用いて、1mMパルギリン(pargyline)含有氷冷0.
32Mスクロースの100倍量中で5〜10秒間ホモジナイズす
る。モノアミン・オキシダーゼ活性はパルギリンの存在
下で阻害されるであろう。ホモジネートを1,000xgで10
分間遠心分離する。次に、得られた上清を27,000xgで50
分間遠心分離して、上清を捨てる。ペレット(P2)を12
2mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HP
O4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mM CaCl、10mM
グルコース及び1mMアスコルビン酸を含有するpH7.2の酸
素処理した(oxygenated)(96%O2:4%CO2の雰囲気と
少なくとも30分間平衡化させた)Krebs−Ringerインキ
ュベーション緩衝液(オリジナル組織1g当たり8000ml)
中に再懸濁させる。
分析:4.0mlの組織懸濁液のアリコートを100μlの試験
溶液と100μlの3H−DA(1nM、最終濃度)とに加え、混
合し、37℃において25分間インキュベートする。ベンズ
トロピン(10μM、最終濃度)を用いて、非特異的吸収
量(non−specific uptake)を測定する。インキュベー
ション後に、これらのサンプルをWhatman GF/Cガラス
繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フィ
ルターを5mlの氷冷0.9%(w/v)NaCl溶液によって3回
洗浄する。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シン
チレーション計数によって測定する。総吸収量(total
uptake)と非特異的吸収量との間の差として特異的吸収
量を算出する。
特異的結合の25%〜75%阻害がIC50の算出の前に得ら
れなければならない。
試験値はIC503H−DAの特異的結合を50%阻害する試
験物質の濃度(μM))として記載する。
海馬シナプトソームにおける3H−ノルアドレナリン(3H
−NA)吸収のin vitro阻害 組織調製:調製は他に指示しないかぎり0〜4℃におい
ておこなわれる。雄のWistarラット(150〜200g)から
の海馬をUltra−Turraxホモジナイザーを用いて、1mMパ
ルギリン含有氷冷0.32Mスクロースの100倍量中で5〜10
秒間ホモジナイズする。モノアミン・オキシダーゼ活性
はパルギリンの存在下で阻害されるであろう。ホモジネ
ートを1,000xgで10分間遠心分離する。次に、得られた
上清を27,000xgで50分間遠心分離して、上清を捨てる。
ペレット(P2)を122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM
KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgS
O4、0.97mM CaCl2、10mMグルコース及び1mMアスコルビ
ン酸を含有するpH7.2の酸素処理した(96%O2:4%CO2
雰囲気と少なくとも30分間平衡化させた)Krebs−Ringe
rインキュベーション緩衝液(オリジナル組織1g当たり2
000ml)中に再懸濁させる。
分析:4.0mlの組織懸濁液のアリコートを100μlの試験
溶液と100μlの3H−NA(1nM、最終濃度)とに加え、混
合し、37℃において90分間インキュベートする。デシプ
ラミン(1μM、最終濃度)を用いて、非特異的吸収量
を測定する。インキュベーション後に、これらのサンプ
ルをWhatman GF/Cガラス繊維フィルター上に吸引下で
直接注入する。次に、フィルターを5mlの氷冷0.9%(w/
v)NaCl溶液によって3回洗浄する。フィルター上の放
射能量を慣用的な液体シンチレーション計数によって測
定する。総吸収量と非特異的吸収量との間の差として特
異的吸収量を算出する。
特異的結合の25%〜75%阻害がIC50の算出の前に得ら
れなければならない。
試験値はIC503H−NAの特異的結合を50%阻害する試
験物質の濃度(μM))として記載する。
皮質シナプトソームにおける3H−5−ヒドロキシトリプ
タミン(3H−5−HT,セロトニン)吸収のin vitro阻害 組織調製:調製は他に指示しないかぎり0〜4℃におい
ておこなわれる。雄のWistarラット(150〜200g)から
の大脳皮質をUltra−Turraxホモジナイザーを用いて、1
mMパルギリン含有氷冷0.32Mスクロースの100倍量中で5
〜10秒間ホモジナイズする。モノアミン・オキシダーゼ
活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろう。ホモ
ジネートを1,000xgで10分間遠心分離する。次に、得ら
れた上清を27,000xgで50分間遠心分離して、上清を捨て
る。ペレット(P2)を122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8
mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM M
gSO4、1mM CaCl2、10mMグルコース及び1mMアスコルビ
ン酸を含有するpH7.2の酸素処理した(96%O2:4%CO2
雰囲気と少なくとも30分間平衡化させた)Krebs−Ringe
rインキュベーション緩衝液(オリジナル組織1g当たり1
000ml)中に再懸濁させる。
分析:4.0mlの組織懸濁液のアリコートを100μlの試験
溶液と100μlの3H−5−HT(1nM、最終濃度)とに加
え、混合し、37℃において30分間インキュベートする。
シタロプラム(citalopram)(1μM、最終濃度)を用
いて、非特異的吸収量を測定する。インキュベーション
後に、これらのサンプルをWhatman GF/Cガラス繊維フ
ィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フィルター
を5mlの氷冷0.9%(w/v)NaCl溶液によって3回洗浄す
る。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレー
ション計数によって測定する。総吸収量と非特異的吸収
量との間の差として特異的吸収量を算出する。
特異的結合の25%〜75%阻害がIC50の算出の前に得ら
れなければならない。
試験値はIC503H−5−HTの特異的結合を50%阻害す
る試験物質の濃度(μM))として記載する。
本発明の選択した化合物を試験することによって得ら
れた試験結果は下記表から明らかになる。
上記結果は、試験した化合物がドーパミン、ノルアド
レナリン及びセロトニンのシナプトソーム中への再吸収
を効果的に阻害することを示す。
薬剤組成物 治療に用いるために、本発明の化合物を未加工化学物
質(raw chemical)として投与することが可能である
が、有効成分を製薬製剤として提供することが好まし
い。
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物又はそ
の製薬的に受容される塩若しくは誘導体をそのための1
種以上の製薬的に受容されるキャリヤー及び任意の他の
治療的及び/又は予防的成分と共に含む薬剤製剤を提供
する。キャリヤー(単数又は複数種類)は、製剤の他の
成分と適合性でありかつそのレシピエントに有害でない
という意味で、“受容される(acceptable)”ものでな
ければならない。
薬剤製剤は経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所(頬
及び舌下を包含する)投与、膣投与若しくは非経口(筋
肉内、皮下及び静脈内を包含する)投与に適した製剤、
又は吸入若しくは通気法(insufflation)による投与に
適した形態の製剤を包含する。
したがって、本発明の化合物を慣用的なアジュバン
ト、キャリヤー又は希釈剤と共に薬剤組成物及びその単
位投与量(unit dosage)の形態にすることができ、こ
のような形態で、全て経口用の例えば錠剤若しくは充填
カプセル剤のような固体として、又は例えば溶液、懸濁
液、エマルジョン、エリキシル剤若しくはこれらを充填
したカプセル剤のような液体として;又は直腸投与用の
座薬として;又は非経口(皮下を包含する)用の滅菌注
射可能溶液として用いることができる。このような薬剤
組成物とその単位投与形は慣用的な割合で慣用的な成分
を、付加的な活性化合物若しくは成分(principle)と
共に又は付加的な活性化合物若しくは成分なしに、含む
ことができ、このような単位投与形は用いるべき予定1
日投与量範囲に対応する適当な有効量の有効成分を含有
することができる。したがって、1錠につき10mgの有効
成分又はより広範囲では0.1〜100mgの有効成分を含有す
る製剤が適当な典型的な単位投与形である。
本発明の化合物は非常に多様な経口投与形及び非経口
投与形で投与することができる。下記投与形が有効成分
として本発明の化合物又は本発明の化合物の製薬的に受
容される塩を含むことができることは、当業者に明らか
であろう。
本発明の化合物から薬剤組成物を製造するために、製
薬的に受容されるキャリヤーは固体又は液体のいずれで
あることもできる。固形体製剤は散剤(powder)、錠
剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座薬及び飛散性(di
spersible)顆粒を包含する。固体キャリヤーは希釈
剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合
剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤(encapsulating
material)としても作用することができる1種以上の物
質であることができる。
散剤では、キャリヤーは微粉状有効成分との混合物状
態である微粉状固体である。
錠剤では、有効成分を必要な結合能力を有するキャリ
ヤーと適当な割合で混合して、所望の形状とサイズに圧
縮成形する。
散剤及び錠剤は好ましくは5乃至10%から約70%まで
の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガカント(tragacanth)、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
(low melting wax)、カカオ脂等である。“調合剤(p
reparation)”なる用語は、キャリヤーを含む又は含ま
ない有効成分がキャリヤーによって囲まれ、したがって
キャリヤーが有効成分と結合するカプセル剤を形成す
る、有効成分とキャリヤーとしての封入剤との製剤を包
含する意味である。同様に、カシェ剤と薬用ドロップ
(lozenge)も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、
ピル、カシェ剤及び薬用ドロップは経口投与に適した固
体形として用いられることができる。
座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリドの
混合物又はカカオ脂のような低融点ワックスを最初に溶
融し、その中に、撹拌によるように、有効成分を均質に
分散させる。次に、溶融した均質混合物を好都合な大き
さの型に注入し、冷却させることによって凝固させる。
膣投与に適した製剤は、有効成分の他に適当であるこ
とが技術上知られたようなキャリヤーを含有する、ペッ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォー
ム又はスプレイとして供給することができる。
液体形調合剤は溶液、懸濁液及びエマルジョン、例え
ば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を包含す
る。例えば、非経口注射用液体調合剤は水性ポリエチレ
ングリコール溶液中の溶液として製剤化することができ
る。
したがって、本発明による化合物は非経口投与(例え
ばボラス注入又は連続注入のような注入による)用に製
剤化することができ、アンプル、予め充填済み注射器、
小容積注入物(small volume infusion)中の単位投与
形として、又は保存剤を添加した多数回分容器に入れて
与えることができる。組成物は油性若しくは水性ビヒク
ル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形状をと
ることができ、例えば懸濁化剤、安定剤及び/又は分散
剤のような製剤化用剤(formulatory agent)を含有す
ることができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱物
質を含有しない滅菌水のような適当なビヒクルによって
構成するために、溶液からの滅菌固体の無菌単離又は凍
結乾燥によって得られる粉末形であることができる。
経口用に適した水溶液は、有効成分を水中に溶解し、
適当に着色剤、フレーバー、安定剤及び増粘剤を必要に
応じて加えることによって製造することができる。
経口用に適した水性懸濁液は、微粉状有効成分を例え
ば天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の周知の
懸濁化剤のような粘稠な物質と共に水中に分散させるこ
とによって製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体形調合剤に変換するよう
に意図された固体形調合剤も包含される。このような液
体形は溶液、懸濁液又はエマルジョンを包含する。これ
らの調合剤は有効成分の他に、着色剤、フレーバー、安
定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤等を含有することができる。
表皮に局所投与するために、本発明による化合物は軟
膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッ
チとして製剤化することができる。軟膏とクリームは例
えば、適当な増粘剤及び/又はゲル化剤を添加した水性
又は油性基剤によって製剤化することができる。ローシ
ョンは水性又は油性基剤によって製剤化することがで
き、一般に1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化
剤、増粘剤又は着色剤をも含有する。
口腔への局所投与に適した製剤はフレーバー入り(fl
avoured)基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又
はトラガカント中に活性剤を含む薬用ドロップ;有効成
分を例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及び
アラビアゴムのような不活性基剤中に含むトローチ(pa
stille);並びに有効成分を適当な液体キャリヤー中に
含むマウスウォッシュ(mouthwash)を包含する。
溶液又は懸濁液は鼻腔に例えばドロッパー(droppe
r),ピペット又はスプレイによるような慣用的手段に
よって直接投与される。製剤は1回分形又は多数回分形
で供給することができる。ドロッパー又はピペットによ
る後者の場合には、適当な所定量の溶液又は懸濁液を患
者が投与することによって、これを達成することができ
る。スプレイの場合には、例えば、計量アトマイジング
・スプレイポンプを用いて、これを達成することができ
る。
呼吸管への投与は、有効成分が加圧パックに例えばク
ロロフルオロカーボン(CFC)(例えばジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロ
ロテトラフルオロエタン)、二酸化炭素又は他の適当な
ガスのような、適当な噴射剤と共に入れられて供給され
るエアロゾル製剤を用いて達成することもできる。エア
ロゾルは便宜的に例えばレシチンのような界面活性剤も
含有することができる。薬物の投与量は計量弁(metere
d valve)を備えることによって調節することができ
る。
或いは、有効成分を乾燥粉末として、例えばラクトー
ス、澱粉、澱粉誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース及びポリビニルピロリドン(PVP)のよう
な適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスとして供給
することができる。粉末キャリヤーが鼻腔内でゲルを形
成すると好都合である。粉末組成物は例えばゼラチンの
カプセル若しくはカートリッジ又はブリスターパックに
入れて単位投与形で供給することができ、これらから粉
末が吸入器によって投与されることができる。
鼻腔内用製剤を含めて、呼吸管への投与を意図された
製剤では、コンパウンド(compound)は一般に例えば5
ミクロン以下のオーダーの小さい粒度を有する。このよ
うな粒度は技術上公知の手段によって、例えば超微粉砕
(micronization)によって得ることができる。
必要な場合には、有効成分を持続放出するために適し
た製剤を用いることができる。
薬剤調合剤は単位投与形であることが好ましい。この
ような形態では、調合剤は適当量の有効成分を含有する
単位投与量に細分される。単位投与形はパッケージされ
た調合剤であることができ、パッケージは個別量の調合
剤、例えばパケット化錠剤(packeted tablets)、カプ
セル、及びバイアル若しくはアンプル中の粉末を含有す
る。また、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤若し
くは薬用ドロップ自体であることができる。又は単位投
与形はパッケージされた形での適当な数のこれらのいず
れかであることができる。
経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤と静脈内投与用
の液体が好ましい組成物である。
治療方法 本発明の化合物は、それらの好ましくない副作用が軽
度であると共に、それらがセロトニン、ノルアドレナリ
ン及びドーパミン吸収阻害活性を有する理由から、うつ
病と関連障害の治療のために極めて有効である。これら
の性質は本発明の化合物を強迫障害、パニック障害、記
憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食
障害並びに、本発明の化合物のセロトニン、ノルアドレ
ナリン及びドーパミン吸収阻害活性に感受性の他の障害
の治療にも極めて有用なものにしている。したがって、
本発明の化合物はドーパミン、ノルアドレナリン及びセ
ロトニンの吸収阻害活性に関連した又は反応する適応症
の治療、軽減又は除去を必要とする、ヒトを包含する生
存動物体に投与されることができる。
適当な投与量範囲は、正確な投与形式、投与される形
態、投与の目的である適応症、関与する対象と関与する
対象の体重、さらに、担当の医師及び獣医の好み(pref
erence)と経験に通常のように依存して、0.1〜500mg/
日、特に10〜70mg/日であり、1日に1回又は2回投与
される。
下記実施例は本発明をさらに説明する。しかし、これ
らの実施例を限定と解釈すべきではない。
実施例1 (1R,2R,3S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸エ
チルエステル(2b): (1R,2R,3S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2
−カルボン酸エチルエステル(1b)(17.9g)を100mlの
乾燥1,2−ジクロロエタン中に溶解し、1−クロロエチ
ル クロロホルメート(7.5ml)を加えた。反応混合物
を3時間還流させ、次に、油状物になるまで蒸発させ
た。この油状物をメタノール中に溶解し、この溶液を14
時間還流させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状
物を水中に溶解し、濃アンモニア(水溶液(aq))をpH
=10になるまで加え、水相をエーテルによって抽出し、
このエーテルを硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油
状物になるまで蒸発させた。収量18.7g(107%) 実施例2 (1R,2R,3S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−(2−エトキシカルボニルエチル)−8−アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸エチルエステル
(3b): (1R,2R,3S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸
エチルエステル(2b)(8.3g)をジメチルスルホキシド
(40ml)中に溶解し、水酸化カリウム(5.6g)とエチル
3−ブロモプロピオネート(3.8ml)とを加えた。こ
の反応混合物を室温において一晩撹拌し、200mlの水中
に注入し、この溶液のエーテルによって洗浄し、このエ
ーテルを硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状物に
なるまで蒸発させた。収量8.5g(80%)、MS m/z 427
+429。
実施例3 (1R,2R,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オン
(4): (1R,2R,3S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
8−(エトキシカルボニルエチル)−8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸エチルエステル(3
b)(8.5g)を乾燥トルエン中に溶解し、水素化ナトリ
ウム(0.5g)(油中60%分散液)を加えた。この反応混
合物を1/2時間還流させ、油状物になるまで蒸発させ、
これを10M HCl(水溶液)中に溶解し、この溶液を16時
間還流させてから、室温に冷却し、12M NaOH(水溶
液)をpH=12になるまで加えた。この溶液をエーテルに
よって洗浄し、このエーテルを硫酸マグネシウムによっ
て乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。収量1.9g
(31%)、GC/MS 96%純度 M=309+311。
実施例4 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オン
O−メチル−オキシム(5): (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−
8−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オ
ン(4)(1.4g)をメタノール中に溶解し、メトキシル
アミンヒドロクロリド(0.6g)と炭酸カリウム(1.4g)
とを加えた。この懸濁液を室温において16時間撹拌して
から、油状物になるまで蒸発させ、これの1M HCl中に
溶解して、エーテルによって洗浄した。水相に12M NaO
HをpH=12になるまで加え、エーテルによって抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状
物になるまで蒸発させた。収量0.2g MS:m/z 338(M+,
80)、340(M++2,51)、342(M++4,8)。
実施例5 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オー
ル(6): (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−
8−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オ
ン(4)(0.5g)をメタノール(10ml)中に溶解し、ホ
ウ水素化ナトリウム(0.2g)を加えた。この反応混合物
を室温において2時間撹拌してから、水(0.5ml)を加
え、油状物になるまで蒸発させた。この油状物に酢酸エ
チル(10ml)と1M水酸化ナトリウム(水溶液)(10ml)
とを加え、有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥さ
せ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア
(水溶液)(89/10/1v/v)によって溶出した。生成物画
分を蒸発させて、泡状物を得た。収量200mg(40%).MS
(E1+):m/z 311(M+,100)、313(M++2,68)、315
(M++4,12)。
(1S,2S,4S,7R,11R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)
−8−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−
オール(6a): 表題化合物を(6)と同様に製造したが、シリカゲル
上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン
/メチルアルコール(4/1/1))によって精製した。白
色結晶として収率0.2g(18%)、MP 185.6〜186.9℃。
実施例6 (1R,2R,3S,5S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−8
−(エトキシカルボニルメチル)−8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸メチルエステル
(7): 乾燥1,2−ジクロロエタン(125ml)中の(1R,2R,3S,5
S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−8−メチル−8
−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸メ
チルエステル(1a)(19.4g)に1−クロロエチルクロ
ロホルメート(10ml)を加えた。反応混合物を16時間還
流させてから、室温に48時間放置し、次に、油状物にな
るまで蒸発させた。この油状物をメタノール(125ml)
中に溶解し、45分間還流させてから、油状物になるまで
蒸発させた。この油状物を水中に溶解し、濃アンモニア
(水溶液)をpH=10になるまで加え、水相をエーテルに
よって抽出し、有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥
させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物を無水
エタノール(180ml)中に溶解し、エチル ブロモアセ
テート(7.7ml)と炭酸カリウム(10.2g)とを加えた。
この反応混合物を2時間還流させてから、室温において
一晩撹拌し、油状物になるまで蒸発させた。この油状物
に水(0.5リットル)を加え、エーテル(2x300ml)によ
って抽出し、一緒にしたエーテル相を硫酸マグネシウム
によって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。この
油状物をシリカゲル60(400g)上でのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、酢酸エチルと石油エー
テル(1:1)によって溶出し、生成物画分を油状物にな
るまで蒸発させた。収量10g(42%) MS(E1+):m/z
399(M+,12)、401(M++2,7)、403(M++4,2)。
実施例7 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン
(8): キシレン(200ml)中の(1R,2R,3S,5S)−3−(3,4
−ジクロロフェニル)−8−(エトキシカルボニルメチ
ル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カル
ボン酸メチルエステル(7)(22.4g)にエタノール(6
3ml)中の1Mナトリウムエトキシドを加えた。この溶液
を温度が138℃に達するまで蒸留して、このときに90分
間還流させた。この反応混合物に水(50ml)と濃塩酸
(15ml)とを加え、16時間還流させた。この反応混合物
に水(200ml)を加え、水との共沸蒸留によってキシレ
ンを除去し、溶液量を維持するために時々水を加えた。
残渣に水を加えて、0.5リットルの総量にして、濃アン
モニア(水溶液)をpH=10になるまで加え、生成物を沈
殿させた。濾過後に、沈殿をエーテル(50ml)によって
洗浄した。収量13g(78%).MP176〜182℃。
実施例8 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−メチル−オキシム(9): (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン
(8)(0.29g)とメトキシルアミンヒドロクロリド
(0.09g)とを無水エタノール(50ml)中に溶解した。
この反応混合物を4時間還流させてから、油状物になる
まで蒸発させた。この油状物を水(50ml)中に懸濁さ
せ、濃アンモニア(水溶液)をpH=10になるまで加え、
次にエーテルによって抽出した。エーテル相を硫酸マグ
ネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させ
た。残渣を無水エタノール中に溶解し、次に、無水エタ
ノール(1.9ml)中の0.4Mフマル酸を加え、この溶液を
蒸発させて、泡状物を得た。収量0.29g(66%)、MP 1
43〜146℃。
実施例9 (1R,2R,3S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−8−
(エトキシカルボニルエチル)−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン−2−カルボン酸メチルエステル(1
1): (1S,2S,4S,7R)−2−(4−クロロフェニル)−8
−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−
カルボン酸メチルエステル(1c)(23g)を乾燥1,2−ジ
クロロエタン(100ml)中に溶解して、1−クロロエチ
ルクロロホルメート(12g)を加えた。この反応混合物
を4.5時間還流させてから、油状物になるまで蒸発させ
た。この残渣をメタノール(100ml)中に溶解して、1
時間還流させた。この反応混合物を油状物になるまで蒸
発させ、これを水中に溶解して、25%アンモニア(水溶
液)をpH=10になるまで加え、この溶液をエーテルによ
って抽出し、このエーテルを水によって洗浄して、硫酸
マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発
させた、この油状物は室温において放置すると結晶化し
た。この固体を無水エタノール(200ml)中に溶解し、
炭酸カリウム(15g)とエチル 3−ブロモプロピオネ
ート(12ml)とを加え、この反応混合物を3時間還流さ
せてから、油状物になるまで蒸発させ、これにエーテル
と水とを加えた。エーテル相を水によって洗滌し、硫酸
マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発
させた。この油状物をシリカゲル(300g)上でのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチル
によって溶出した。生成物画分を油状物になるまで蒸発
させた。収量24g(80%)、MS(E1+):m/z379(M+,5
2)、381(M++2,17)、383(M++4,2)。
実施例10 (1S,2S,4S,7R)−2−(4−クロロフェニル)−8−
アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オン
(12): (1R,2R,3S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−8
−(エトキシカルボニルメチル)−8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸メチルエステル(1
0)(3.15g)を乾燥キシレン(20ml)中に溶解し、水素
化ナトリウム(0.35g、油中60%分散液)を加え、この
反応混合物を4時間還流させてから、室温に冷却して、
粉砕氷と4N塩酸(15ml)とを加えた。次に、氷を溶融
し、相を分離させ、水相をエーテル(2x50ml)によって
洗浄し、濃アンモニア(水溶液)をpH=10になるまで加
えて、ジクロロメタンによって抽出した。有機相をブラ
インによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥さ
せ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物の濃塩酸
(20ml)とエタノール(96%)とを、全てが溶解するま
で加え、この反応混合物を16時間還流させ、反応混合物
を室温に冷却し、粉砕氷を加え、濃アンモニア(水溶
液)をpH=10になるまで加え、次にジクロロメタンによ
って抽出して、有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥
させ、油状物になるまで蒸発させ、これをエタノール
(96%)から結晶化した。収量0.24g(11%)、MP 15
6.5〜157.7℃。
実施例11 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール
(13): (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン
(8)(1g)をメタノール中に溶解し、ホウ水素化ナト
リウム(0.26g)を加えた。この反応混合物を室温にお
いて30分間撹拌してから、水(0.5ml)を加え、蒸発乾
固させた。この残渣に酢酸エチル(200ml)と1M水酸化
ナトリウム(水溶液)(50ml)とを加え、有機相を硫酸
マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて、泡状物を
得た。収量0.67g(66%)、MP 203〜205℃。
フマル酸塩:表題化合物(7.gb,25.5mmol)をメチル
アルコール中に溶解して、メチルアルコール中のフマル
酸(3g,16mmol)を加え、溶液が透明になるまで、還流
加熱して、この溶液を氷/水浴上で冷却すると、標題化
合物のフマル酸塩が沈殿した、結晶を無水エチルアルコ
ール(150ml)と水(46ml)から再結晶した。収量5.42
g、MP 250.5〜251℃。
実施例12 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル アセ
テートフマル酸塩(14): (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール
(13)(1g、3.3mmol)を氷酢酸(5ml)中に溶解し、濃
塩酸(5ml)を加え、この反応混合物を90分間還流加熱
してから、室温に冷却し、25%アンモニア水溶液をpH=
9.5になるまで加え、水相をジエチルエーテルによって
抽出した。エーテル相を油状物になるまで濃縮し、残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィーした(ジクロロメ
タン/アセトン/メチルアルコール,4/1/1)。生成物画
分を油状物になるまで濃縮し、この油状物をジエチルエ
ーテル/メチルアルコール中に溶解し、メチルアルコー
ル中のフマル酸(0.14g,1.2mmol)の溶液を加えると、
白色結晶が沈殿し、濾過によって生成物を単離した。収
量0.36g(24%)、MP 214〜216℃。
実施例13 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル メタ
ンスルフェート(15): (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール
(13)(1g,3.3mmol)をジクロロメタン(150ml)中に
溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.3ml,3.7mmol)
とトリエチルアミン(1.6ml,12mmol)とを加えた。この
反応混合物を窒素雰囲気下、室温において1時間撹拌し
てから、油状物になるまで濃縮した。この油状物に4M
NaOHとジクロロメタンとを加え、有機相を乾燥させ(硫
酸マグネシウム)、濃縮して、泡状物を得た。収量0.61
g(48%)、MP 139〜141℃。
実施例14 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
−メトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン
(16): (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール
(13)(1.3g,4.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(30
ml)中に溶解し、カリウム tert−ブトキシド(1.54g,
13.8mmol)を加え、この反応混合物を窒素雰囲気下、室
温において45分間撹拌してから、−70℃に冷却し、ジメ
チルスルフェート(4.3ml,無水テトラヒドロフラン中1
M,4.3mmol)を、温度が−65℃を越えないような速度で
加え、反応混合物をこの温度において1時間撹拌してか
ら、室温にまで温度上昇させ、水(50ml)を加え、ジエ
チルエーテル(3x50ml)によって抽出した。有機相を乾
燥させ(硫酸ナトリウム)、油状物になるまで濃縮し
た、この油状物は室温において放置すると結晶化した。
収量0.32g(24%)、MP 119.2〜120.3℃。
実施例15 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
−エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン
フマル酸塩(17): (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−
7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール
(13)(2g,6.7mmol)を無水テトラヒドロフラン(40m
l)中に溶解し、カリウム tert−ブトキシドを加え、
窒素雰囲気下、室温において1時間撹拌してから、−70
℃に冷却し、ジエチルスルフェートを、温度が−65℃を
越えないような速度で加え、反応混合物をこの温度にお
いて2時間撹拌してから、室温にまで温度上昇させ、水
(50ml)を加え、ジエチルエーテル(3x100ml)によっ
て抽出し、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、油
状物になるまで濃縮した。この油状物をメチルアルコー
ル中に溶解して、メチルアルコール中のフマル酸(0.6
g,5.2mmol)を加えると、生成物が沈殿した。白色結晶
として収量2g(67%)、MP 164.1〜165.9℃。
実施例16 エチル 2−[(1R,3S,5R)−3−(4−クロロフェニ
ル)−2−メトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクト−8−イル]アセテート(18): メチル(1R,3S,5R)−3−(4−クロロフェニル)−
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシ
レート(10)(0.88g,0.31mmol)を無水エチルアルコー
ル(約600ml)中に溶解し、これに炭酸カリウム(55.2
g,0.4mol)とエチルブロモアセテート(66.3g,0.4mol)
とを加え、反応混合物を2時間還流加熱してから、油状
物になるまで濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーし(酢酸エチル)、生成物画分を油状物になる
まで濃縮した。収量98g(87%)。
実施例17 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オンフマル
酸塩(19): エチル 2−[(1R,3S,5R)−3−(4−クロロフェ
ニル)−2−メトキシカルボニル−8−アザビシクロ
[3.2.1]オクト−8−イル]アセテート(18)(42.8
g,0.12mol)をトルエン(400ml)中に溶解し、この溶液
を還流加熱し、Dean−starkトラップを用いて、もはや
水が残らないまで、溶媒を回収し、溶液を室温に冷却
し、ナトリウムメトキシド(65ml,メチルアルコール中
2.1M溶液,0.14mol)を加え、温度が100℃に達するま
で、この反応混合物を蒸留して、室温に一晩放置し、濃
縮し、残渣にエチルアルコール(100ml)を加え、油状
物になるまで濃縮し、残渣に4M塩酸(35ml,0.14mol)を
加え、2時間還流加熱し、反応混合物を室温に冷却し、
25%アンモニア水溶液をpH=10になるまで加えると、白
色化合物が沈殿し、これを濾過によって単離し、この固
体をトルエン(200ml)から再結晶した。白色結晶とし
て収量16g(52%)。この結晶の一部(0.78g,3mmol)を
無水エチルアルコール(25ml)中に溶解し、フマル酸
(0.45g,3.8mmol)と無水エチルアルコール(5ml)とを
加えて、混合物を全てが溶解するまで加熱してから、5
℃に冷却すると、生成物が沈殿し、これを濾過によって
単離した。ベージュ色結晶として収量0.99g(遊離塩基
から88%)、MP 205〜206℃。
実施例18 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オールフマ
ル酸塩(20): 標題化合物の遊離塩基を(1S,3S,4S,8R)−3−(4,4
−ジクロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.
04,8]デカン−5−オールと同様に製造した。フマル酸
塩はエチルアルコール(10ml,96%)中に溶解した遊離
塩基(0.7g,2.7mmol)と、これに加えた、エチルアルコ
ール(15ml,96%)中のフマル酸(0.35g,3mmol)とから
製造され、標題化合物が沈殿し、これを濾過によって単
離した。白色結晶として収量0.9g(80%)、MP 230〜2
31℃。
実施例19 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−5−
エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン
(21): 標題化合物を(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)−5−エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.
0.04,8]デカンと同様に製造した。収量0.31g(36
%)、MP 72〜74℃。
実施例20 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−ベンジル−オキシム(22): 標題化合物を(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン
−5−オン O−メチル−オキシム(9)と同様に製造
した。収量0.51g(25%)、MP 125.3〜126.4℃。
実施例21 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−アリル−オキシムフマル酸塩(23): 標題化合物の遊離塩基を(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4
−ジクロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.
04,8]デカン−5−オン O−メチル−オキシム(9)
と同様に製造し、標題化合物の遊離塩基(1g,2.8mmol)
をエチルアルコール中に溶解し、フマル酸(0.35g,3mmo
l)を加え、この混合物を濃縮して、泡状物を得た。収
量0.98g(42%)、MP 45〜52℃。
実施例22 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オ
キシム(24): 標題化合物を(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロ
フェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン
−5−オン O−メチル−オキシム(9)と同様に製造
した。淡褐色結晶として収量0.5g(32%)、MP 143.9
〜144.7℃。
実施例23 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−tert−ブチル−オキシムフマル酸塩(25): 標題化合物の遊離塩基を(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4
−ジクロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.
04,8]デカン−5−オン O−メチル−オキシム(9)
と同様に製造した。淡灰色結晶としてのフマル酸塩の収
量0.51g(21%)、MP 234〜236℃。
実施例24 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
−エチル−オキシムフマル酸塩(26): 遊離塩基を(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−
5−オン O−メチル−オキシム(9)と同様に製造し
た。この遊離塩基(0.77g,2.3mmol)をメチルアルコー
ル中に溶解し、フマル酸(0.29g,2.5mmol)を加え、こ
の混合物を乾固するまで濃縮した。淡ベージュ色固体と
しての収量0.52g(23%)、MP 62〜69℃。
実施例25 (1S,3S,4S,8R)−5−アリルオキシ−3−(3,4−ジク
ロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デ
カンフマル酸塩(27): 無水テトラヒドロフラン(40ml)中の(1S,3S,4S,8
R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7−アザトリシ
クロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール(13)(2g,6.7
mmol)に、カリウム tert−ブトキシド(2.4g,21mmo
l)を加え、窒素雰囲気下、室温において90分間撹拌し
てから、−70℃に冷却し、この混合物に、温度を−65℃
未満に維持しながら、臭化アリル(0.8g、6.6mmol)を
滴加し、反応混合物をこの温度において2時間撹拌して
から、室温にまで温度上昇させ、水(50ml)を加え、こ
の混合物をジエチルエーテル(2x100ml)によって抽出
し、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、油状物に
なるまで濃縮し、この油状物をジエチルエーテル(10m
l)中に溶解して、メチルアルコール中のフマル酸(0.4
9g,4.2mmol)を加え、混合物を油状物になるまで濃縮
し、この油状物をジエチルエーテル中で磨砕すると、標
題化合物が沈殿し、これを濾過によって単離した。白色
結晶として収量1.77g(58%)、MP 150.5〜152.2℃。
実施例26 エチル(1S,3S,4S,8R)−2−[3−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5
−イリデン]アセテートフマル酸塩(28): 窒素雰囲気下において無水トルエン中水素化ナトリウ
ム(0.5gの鉱油中60%分散液、12mmol)の混合物に、ト
リエチル ホスホノアセテート(2.51g,11.2mmol)を滴
加し、この混合物を室温において30分間撹拌してから、
(1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.4.0.04,8]デカン−5−オン
(8)(3.3g,11.1mmol)を加え、この反応混合物を濾
過して、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフィーして(ジクロロメタン/メチルアルコール/
アセトン、4/1/1)、生成物画分を油状物になるまで濃
縮した、収量1.22g(30%)。この油状物の一部(0.36
g,1mmol)をジエチルエーテル中に溶解し、メチルアル
コール中のフマル酸(0.13g,1.1mmol)を加え、混合物
を油状物になるまで濃縮し、この油状物をジエチルエー
テルと共に撹拌すると、標題化合物が沈殿した。白色結
晶として収量0.37g(遊離塩基から77%)。MP 158〜15
9℃。
実施例27 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オキ
シム塩酸塩(29): (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン(1
9)(4g,15.3mmol)を無水エタノール(40ml)中に溶解
して、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.3g,18.4m
mol)を加え、この反応混合物を90分間還流加熱し、さ
らにヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.2g,2.9mmo
l)を加え、2時間還流加熱し、この反応混合物を氷/
水浴上で撹拌すると、標題化合物が沈殿し、これを濾過
によって単離した、収量3.93g(82%)、この固体の一
部(1g,3.2mmol)をエチルアルコール(約25ml)と水
(約5ml)から結晶化した。収量0.6g(結晶化に関して6
0%)、MP 284〜285℃。
実施例28 N1−[(1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)
−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル]
アセトアミド(30): (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オ
キシム塩酸塩(29)(3.13g,10mmol)をメチルアルコー
ル(300ml)中に溶解して、若干量(some)のラネーニ
ッケル(水中50%スラリー)を加え、この反応混合物を
水素雰囲気下において40時間撹拌し(水素、0.62リット
ル、26mmolの使用)、反応混合物を何らかのHyflo Sup
er Cel U.S.A.型に通して濾過して、濾液を乾固する
まで濃縮し、残渣に水(150ml)と25%アンモニア水溶
液とをpH=10になるまで加え、水相をジエチルエーテル
(3x100ml)とジクロロメタン(100ml)とによって抽出
し、有機抽出物を一緒にして、乾燥させ(硫酸マグネシ
ウム)、乾固するまで濃縮し、残渣を水(20ml)と塩酸
(5ml,4M,20mmol)とに溶解し、氷/水浴上で撹拌し、
無水酢酸(8.6g,85mmol)と酢酸ナトリウム(8g,98mmo
l)とを加え、反応混合物を氷/水浴上で2時間撹拌
し、反応混合物を濾過して、濾液に25%アンモニア水溶
液をpH=10になるまで加えると、固体が沈殿し、これを
濾過によって単離し、沈殿をシリカゲル上でのクロマト
グラフィーした(ジクロロメタン/メチルアルコール/
アセトン、4/1/1)、生成物画分は室温において放置す
ると結晶化した。収量0.54g(18%)、MP 122〜123.5
℃。
実施例29 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イルアミン
フマル酸塩(31): ホウ水素化ナトリウム(0.81g,21.5mmol)を無水テト
ラヒドロフラン(40ml)中に懸濁させ、窒素雰囲気下で
撹拌して、無水テトラヒドロフラン(5ml)中のトリフ
ルオロ酢酸(2.45g,21.5mmol)を10分間の期間にわたっ
て滴加し、室温において20分間撹拌し、この反応混合物
に無水テトラヒドロフラン(5ml)中の(1S,3S,4S,8R)
−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7−アザトリシク
ロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O−メチル−オキ
シム(9)(1.4g,4.3mmol)を20分間の期間にわたって
添加してから、室温において30分間撹拌し、次に2時間
還流加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水(10
ml)を加え、1時間撹拌してから、唯一の溶媒が水にな
るまで、濃縮して、ジクロロメタン(50ml)によって抽
出して、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、泡状
物になるまで濃縮した、収量1.22g(95%)、この泡状
物の一部(0.5g,1.7mmol)をメチルアルコール(10ml)
中に溶解して、これにフマル酸(0.205g,1.77mmol)を
加え、混合物を泡状物になるまで濃縮し、この泡状物を
ジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過して、生成物をフ
ィルター上で乾燥させた。収量0.35g(20%)、MP 208
〜211℃。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 25/28 A61P 25/28 43/00 111 43/00 111 (72)発明者 ニールセン,エルゼベト,オステルガー ルド デンマーク国 デイケイ − 1363 コ ペンハーゲン ケイ,ベンデルスガーデ 22,4.テイブイ. (72)発明者 ダール,ブヤルネ,ウーゴ デンマーク国 デイケイ − 3450 ア レロド,ラディルバエンゲト 46 (72)発明者 イエンセン,レイフ,ヘルト デンマーク国 デイケイ − 1573 コ ペンハーゲン ブイ,プッガルドスガデ 6,4.テイエイチ. (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 471/18 A61K 31/439 CAPLUS(STN) REGISTRY(STN)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式 [式中、 XとYは一緒に=O、=S、=NOR2、=CR3R4、=N−C
    N、=N−NR7R8、−(CH2−若しくは−W′−(C
    H2−W″−を形成するか、又はXとYの一方は水素
    であり、他方は−OR5、−SR5若しくは−NR5R6てあり; Zは水素であり; R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又は
    アリールアルキルであり; R2、R5及びR6は独立的に水素、アルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、又はアリールアリキル、−CO−アルキル
    若しくは−SO2−アルキルであり; R3とR4は独立的に水素、ハロゲン、アルキル、シクロア
    ルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、又は
    −(CH2−COOR2であり; R7とR8は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール又はアリールアルキルであり; R9はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり; 前記アリール基はハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シ
    クロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によ
    って1回以上置換されることができ; W′とW″はそれぞれ独立的にO又はSである; nは1、2、3又は4であり; mは2、3、4又は5であり; pは1、2、3、4又は5であり; qは0、1、2、3又は4である] で示される化合物、又はそのエナンチオマーのいずれ
    か、又はそれらの任意の混合物、又はそれらの製薬的に
    受容される付加塩、又はそれらのN−オキシド。
  2. 【請求項2】下記化合物: (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
    −アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オ
    ン、 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
    −アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オー
    ル、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −メチル−オキシム、 (1S,2S,4S,7R)−2−(4−クロロフェニル)−8−
    アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル アセ
    テート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル メタ
    ンスルフェート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
    −メトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
    ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
    −エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
    ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
    アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
    アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−5−
    エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −ベンジル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −アリル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オ
    キシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −tert−ブチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −エチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−5−アリルオキシム−3−(3,4−ジ
    クロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8
    デカン、 エチル(1S,3S,4S,8R)−2−[3−(3,4−ジクロロフ
    ェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5
    −イリデン]アセテート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
    アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オキ
    シム、 N1−[(1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)
    −7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル]
    アセトアミド、若しくは (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル アミ
    ン 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】少なくとも1種の製薬的に受容されるキャ
    リヤー又は希釈剤と共に、請求項1又は2に記載の化合
    物の有効量を含む薬剤組成物。
  4. 【請求項4】中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物
    質の再吸収を阻害することにより治療されうる障害又は
    疾患であって、ヒトを包含する生存動物体における障害
    又は疾患の治療用薬剤を製造するための請求項1又は2
    に記載の化合物の使用。
  5. 【請求項5】中枢神経系におけるセロトニンの再吸収を
    阻害することにより治療されうる障害又は疾患であっ
    て、ヒトを包含する生存動物体における障害又は疾患の
    治療用薬剤を製造するための請求項1又は2に記載の化
    合物の使用、
  6. 【請求項6】うつ病と関連疾患、例えば偽痴呆若しくは
    Ganser症候群、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注
    意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害の治療
    用薬剤を製造するための請求項1又は2に記載の化合物
    の使用。
  7. 【請求項7】用いる化合物が、 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
    −アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オ
    ン、 (1S,2S,4S,7R)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−8
    −アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オー
    ル、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −メチル−オキシム、 (1S,2S,4S,7R)−2−(4−クロロフェニル)−8−
    アザトリシクロ[5.4.0.04,8]ウンデカン−11−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル アセ
    テート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル メタ
    ンスルフェート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
    −メトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
    ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−5
    −エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカ
    ン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
    アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
    アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オール、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−5−
    エトキシ−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −ベンジル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −アリル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オ
    キシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −tert−ブチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン O
    −エチル−オキシム、 (1S,3S,4S,8R)−5−アリルオキシ−3−(3,4−ジク
    ロロフェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デ
    カン、 エチル(1S,3S,4S,8R)−2−[3−(3,4−ジクロロフ
    ェニル)−7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5
    −イリデン]アセテート、 (1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)−7−
    アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デカン−5−オン オキ
    シム、 N1−[(1S,3S,4S,8R)−3−(4−クロロフェニル)
    −7−アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル]
    アセトアミド、若しくは (1S,3S,4S,8R)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7
    −アザトリシクロ[5.3.0.04,8]デク−5−イル アミ
    ン 又はこれらの製薬的に受容され付加塩 である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の使用。
  8. 【請求項8】請求項1又は2に記載の化合物の製造方法
    であって、 式: [式中、nとR1は請求項1で定義した通りである] で示される化合物を閉環することによって、 式: [式中、nとR1は請求項1で定義した通りである] で示される融合トロパン環を形成し、 その後、任意に、得られた化合物を慣用的な方法を用い
    て本発明の他の化合物に転化させる及び/又は任意にそ
    の製薬的に受容される付加塩を形成することを含む方
    法。
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