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JP3145410B2 - 新規な４，６−ジアリールピリミジン誘導体及びその塩 - Google Patents

新規な４，６−ジアリールピリミジン誘導体及びその塩

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JP3145410B2
JP3145410B2 JP53089396A JP53089396A JP3145410B2 JP 3145410 B2 JP3145410 B2 JP 3145410B2 JP 53089396 A JP53089396 A JP 53089396A JP 53089396 A JP53089396 A JP 53089396A JP 3145410 B2 JP3145410 B2 JP 3145410B2
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泰生 今野
研二 野崎
省三 山田
哲次 浅尾
高志 鈴木
正康 木村
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、優れた血管新生阻害活性を有し、固形腫
瘍、リウマチ、糖尿病性網膜症、乾せんの治療薬に代表
される医薬として有用な新規4,6−ジアリールピリミジ
ン誘導体又はその塩、その製造法、並びにそれを含有す
る医薬に関する。
背景技術 血管は動物にとって極めて重要な器官であるが、近年
この血管の異常新生が悪性腫瘍、リウマチ、糖尿病性網
膜症、乾せん等の疾患においては病態の誘因や悪化の要
因になっていることが判明してきている。このような観
点から、血管新生阻害活性を指標として上記の疾患の治
療薬を探索しようとする試みがなされている（Trends i
n Pharmacological Sciences Vol.15 No.2 33−36（19
94））。
しかしながら、これら従来の血管新生阻害剤はその作
用が充分でなかったり、安全性上の問題があったりして
未だ医薬として用いられるに至っていない。
従って、本発明の目的は、優れた血管新生阻害活性を
有し、固形腫瘍、リウマチ、糖尿病性網膜症、乾せんの
治療薬に代表される医薬として有用な化合物を提供する
ことである。
発明の開示 斯かる実情に鑑み本発明者らは、鋭意研究を行った結
果、下記一般式（１）で表される新規な4,6−ジアリー
ルピリミジン誘導体が優れた血管新生阻害作用を有し、
固形腫瘍、リウマチ、糖尿病性網膜症、乾せんなどの治
療薬に代表される医薬として有用であることを見出し、
本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１） 〔式中、Ｒは１〜４個の低級アルキル基が置換していて
もよい含窒素複素環基又は基−Ｎ（R1）R2（ここで、R1
及びR2は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル
基、低級アシル基又は低級アルキルスルホニル基を示
す）を示し、Arは１〜４個の置換基を有していてもよい
フェニル、ナフチル又は含窒素芳香族複素環基を示す〕 で表される4,6−ジアリールピリミジン誘導体又はその
塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される4,6−
ジアリールピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とす
る医薬を提供するものである。
更に本発明は、上記一般式（１）で表される4,6−ジ
アリールピリミジン誘導体又はその塩と薬学的担体とを
含有する医薬組成物を提供するものである。
更にまた、本発明は上記一般式（１）で表される4,6
−ジアリールピリミジン誘導体又はその塩の医薬として
の使用を提供するものである。
更にまた本発明は上記一般式（１）で表される4,6−
ジアリールピリミジン誘導体又はその塩の有効量をヒト
を含む哺乳動物に投与することを特徴とする血管の異常
新生によって生ずる疾患の治療・予防方法を提供するも
のである。
更にまた、本発明は上記一般式（１）で表される4,6
−ジアリールピリミジン誘導体又はその塩の製造法を提
供するものである。
なお、本発明化合物と類似の4,6−ジアリールピリミ
ジン誘導体としては、例えば、J.Heterocyclic Chem.,
26,1069−1071（1989）に２−アミノ−４−（2,4−ジメ
トキシフェニル）−６−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）ピリミジンが記載されているが、６位のベンゼン環
上の３つのメトキシの置換位置が異なると共に、生物学
的活性については何ら記載されていない。また、J.INDI
AN CHEM.SOC.,70,266−267（1993）に２−アミノ−４
−（2,4−ジメトキシフェニル）−６−（3,4−ジメトキ
シフェニル）ピリミジンが記載されているが、メトキシ
基の数が異なると共に、生物学的な活性については抗菌
活性が無いとの記載のみである。J.INDIAN CHEM.SOC.,
66,417−418（1989）に２−アミノ−４−（２−ハイド
ロキシ−４−ｎ−ブトキシ−５−ニトロフェニル）−６
−（3,4,5−トリメトキシフェニル）ピリミジンが記載
されているが、メトキシ基の置換位置が異なると共に、
生物学的な活性については抗菌活性についての記載のみ
である。更に特公平６−47579号公報に５−ヒドロキシ
及びアルコキシ−2,4,6−置換ピリミジン誘導体が記載
されているが、メトキシ基の数、５位に置換基を有する
点で異なると共に、上記文献記載の化合物同様に血管新
生阻害活性に関しての記載はない。
発明を実施するための最良の形態 上記一般式（１）中、低級アルキル基としては、炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられ、具
体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等が挙げられる。
また、一般式（１）において、ｒで示される含窒素複
素環基としては、窒素原子を１〜４個有し、酸素原子又
は硫黄原子を０又は１個有する５乃至６員の単環式複素
環基が好ましく、具体的には例えばピロリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアト
リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジ
ニル、モルホリニル、モルホリノ基等が挙げられる。よ
り好ましくは窒素原子を１〜２個、酸素原子を０又は１
個有する６員単環式飽和複素環基であり、特にピペリジ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホ
リノ基が好ましい。
Ｒで示される低級アルキル基が置換した含窒素複素環
基としては、１〜３個の低級アルキル基が置換した含窒
素複素環基が挙げられ、具体的には2,4−ジメチルピラ
ゾリル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジ
ニル、４−メチルピペリジル、４−エチルピペリジル基
等が挙げられる。
R1及びR2で示される低級アシル基としては、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ピバロイル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等の
炭素数１から６の直鎖状又は分枝状のアシル基が挙げら
れる。
低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ｎ
−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブ
チルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル基等の炭素数１〜６の直
鎖状又は分枝状のアルキルスルホニル基が挙げられる。
一般式（１）中、Arで示される基のうち、含窒素芳香
族複素環基としては、窒素原子を１〜４固有し、酸素原
子又は硫黄原子を０又は１固有する５乃至６員の単環式
芳香族複素環基が好ましく、具体的には、例えばピロリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソ
チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾ
リル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾ
リル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル基等が挙げら
れ、より好ましくは窒素原子を１個、硫黄原子を０又は
１個有する５乃至６員単環式芳香族複素環基であり、特
にピリジル、チアゾリル基が好ましい。
Arで示されるフェニル基、ナフチル基又は含窒素芳香
族複素環基が有する置換基としては、例えば水酸基、低
級アルキルスルホアミド基、低級アルキルチオ基、低級
アルコキシカルボニル基、１個もしくは２個の低級アル
キル基が置換していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、リン酸残基、１〜３個の低級アルキル基が置
換していてもよい含窒素複素環基又は置換基を有するこ
とがある低級アルコキシ基が挙げられるが、ここで低級
アルコキシ基の置換基としては、水酸基、ポリエーテル
基、１個もしくは２個の低級アルキル基が置換していて
もよいアミノ基、１個もしくは２個の低級アルキル基が
置換していてもよいアミンオキシド基又は１〜３個の低
級アルキル基が置換していてもよい単環もしくは縮合環
の含窒素複素環基が挙げられる。
かかる置換基はそれぞれの環のいずれかの位置に置換
してもよくかつそれぞれ同一又は相異なって１〜４個置
換してもよいが、置換基の数は１〜３個が好ましい。
かかる置換基のうち低級アルキルスルホアミド基とし
ては、例えばメチルスルホアミド、エチルスルホアミ
ド、プロピルスルホアミド、ｎ−ブチルスルホアミド、
イソブチルスルホアミド、sec−ブチルスルホアミド、t
ert−ブチルスルホアミド、ペンチルスルホアミド、ヘ
キシルスルホアミド基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分
枝状のアルキルスルホアミド基が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert
−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の炭素
数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキルチオ基が挙げら
れる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２
〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙
げられる。
１個もしくは２個の低級アルキル基が置換していても
よいアミノ基としては、例えばアミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシル
アミノ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキ
ル基がモノ置換又はジ置換してもよいアミノ基が挙げら
れる。
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。
Arで示される基の置換基としての含窒素複素環基及び
１〜３個の低級アルキル基が置換されていてもよい含窒
素複素環基としては、前記Ｒと同様のものが挙げられ
る。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
この低級アルコキシ基の置換基の一つであるポリエー
テル基としては、例えばメトキシメトキシ、メトキシエ
トキシ、エトキシエトキシ、エトキシメトキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝状のポリエーテル基が挙げ
られる。
１個もしくは２個の低級アルキル基が置換していても
よいアミノ基としては前記のものが挙げられる。
１個もしくは２個の低級アルキル基が置換していても
よいアミンオキシド基としては、例えばメチルアミノオ
キシド、ジメチルアミノオキシド、エチルアミノオキシ
ド、ジエチルアミノオキシド、ブチルアミノオキシド、
ジブチルアミノオキシド基等が挙げられる。
単環もしくは縮合環の含窒素複素環基としては、窒素
原子を１〜４個有し、酸素原子又は硫黄原子を０又は１
個有する５乃至６員の単環式複素環基もしくはベンゼン
環が縮合した縮合環式複素環基が好ましく、具体的には
例えばピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサ
ゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミタゾリル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オ
キサトリアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダ
ゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホ
リノ、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フタル
イミノイル基等が挙げられる。好ましくは窒素原子を１
〜２個、酸素原子を多くとも１個まで有する５乃至６員
単環式複素環基又はフタルイミノイル基であり、特にピ
ペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、モ
ルホリニル、イミダゾリル、フタルイミノイル基が好ま
しい。
１〜３個の低級アルキル基が置換した単環もしくは縮
合環の含窒素複素環基としては、例えば2,4−ジメチル
ピラゾリル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペ
ラジニル、４−メチルピペリジル、４−エチルピペリジ
ル基等が挙げられる。
一般式（１）中、Ｒで示される基としては、好適には
１個もしくは２個の低級アルキル基が置換していてもよ
いアミノ基が挙げられ、更に好適にはアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基が挙げられる。
Arで示される基としては、置換基を有していてもよい
フェニル基、ナフチル基又は窒素原子を１〜４個含み、
硫黄原子を０もしくは１個有する５もしくは６員単環式
芳香族複素環基が好ましく、特に置換基を有していても
よいフェニル、ナフチル、ピリジル又はチアゾリル基が
好ましい。更に、下記（１）〜（４） （１）低級アルキルスルホアミド基 （２）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換してい
てもよいアミノ基 （３）含窒素複素環基 （４）下記（ａ），（ｂ）で置換されていてもよい低級
アルコキシ基 （ａ）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換して
いてもよいアミノ基 （ｂ）１〜３個の低級アルキル基が置換していてもよ
い単環もしは縮合環の含窒素複素環基 から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基が好
ましく、就中、低級アルコキシ基、又は１個もしくは２
個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基で置
換された低級アルコキシ基を１〜３個有するフェニル基
が好ましい。
本発明化合物（１）のうち好ましいものとしては、一
般式（１）中、Arで示される基が、下記（１）〜（４） （１）低級アルキルスルホアミド基 （２）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換してい
てもよいアミノ基 （３）含窒素複素環基 （４）下記（ａ），（ｂ）が置換していてもよい低級ア
ルコキシ基 （ａ）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換して
いてもよいアミノ基 （ｂ）１〜３個の低級アルキル基が置換していてもよ
い単環もしは縮合環の含窒素複素環基 から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基であ
り、Ｒで示される基が１個もしくは２個の低級アルキル
基が置換していてもよいアミノ基であるものであり、更
に好ましい化合物としては、一般式（１）において、Ar
が置換基として低級アルコキシ基、又は１個もしくは２
個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基で置
換された低級アルコキシ基を１〜３個有するフェニル基
で、Ｒがアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基である4,6−ジアリールピリミジン誘導体である。
本発明化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩
であれば特に制限はなく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機酸との塩が挙げられる。また、本発明化合物（１）
又はその塩は、水和物に代表される各種溶媒和物として
単離されることもあり、本発明にはこれら溶媒物も包含
される。
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば下記
反応式１〜９に示す方法に従い製造することができる。
（式中、Ar、Ｒは前記に同じ。） 一般式（２）もしくは一般式（２′）で表される化合
物を、適当な溶媒中、一般式（３）で表される化合物と
反応させることにより、目的の本発明化合物（１）を得
ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒、水等が例示でき、これ
らを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
この反応において、一般式（２）もしくは一般式
（２′）で表される化合物に対して一般式（３）で表さ
れる化合物を１〜10当量程度、好ましくは１〜1.5当量
程度使用するのがよい。反応温度は、室温〜溶媒の沸点
程度、好ましくは80〜170℃程度である。反応時間は0.1
〜48時間程度で反応は有利に進行する。
尚、一般式（３）で表される化合物が酸性化合物との
塩である場合、中和する目的で塩基を加えてもよいし、
又は先に塩基で一般式（３）で表される化合物を中和し
有利状態として、反応系に加えてもよい。ここで用いる
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属の水酸化物、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ピペリジン等の有機アミン類、ナトリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムtert−ブトキ
サイド、ナトリウムイソプロポキサイド等のアルカリ金
属のアルコキサイド、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等が挙げられる。
（式中、Ar、Ｒは前記に同じ。） 一般式（４）で表される化合物を、一般式（３）で表
される化合物と前記反応式１と同様な方法で反応させる
ことにより目的の本発明化合物（１）を得ることができ
る。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばエタノール、２−ブタノール、tert−アミ
ルアルコール等のアルコール類、エーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性
溶媒、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混
合して使用してもよい。
この反応においては、一般式（４）で表される化合物
に対して一般式（３）で表される化合物を１〜10当量程
度、好ましくは１〜1.5当量程度使用するのがよい。反
応温度は、室温〜溶媒の沸点程度、好ましくは80〜170
℃程度である。反応時間は0.1〜48時間程度で反応は有
利に進行する。
尚、一般式（３）で表される化合物が酸性化合物との
塩である場合には、前記反応式１と同様に中和する目的
で塩基を加えてもよいし、又は先に塩基で一般式（３）
で表される化合物を中和し遊離状態として、反応系に加
えてもよい。
（式中、Ar、Ｒは前記に同じ。） 一般式（５）もしくは一般式（５′）で表される化合
物を、一般式（３）で表される化合物と前記反応式１と
同様な方法で反応させることにより目的の本発明化合物
（１）を得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒、水等が例示でき、これ
を単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
この反応においては、一般式（５）もしくは一般式
（５′）で表される化合物に対して一般式（３）で表さ
れる化合物を１〜10当量程度、好ましくは１〜1.5当量
程度使用するのがよい。反応温度は、室温〜溶媒の沸点
程度、好ましくは80〜170℃程度である。反応時間は0.1
〜48時間程度で反応は有利に進行する。
尚、一般式（３）で表される化合物が酸性化合物との
塩である場合には、前記反応式１と同様に中和する目的
で塩基を加えてもよいし、又は先に塩基で一般式（３）
で表される化合物を中和し有利状態として、反応系に加
えてもよい。
上記反応式１〜３により得られた一般式（１）の化合
物中、Arがポリエーテル基で置換されていてもよい低級
アルコキシ基を置換基として有する場合、必要に応じて
これを例えば無溶媒中あるいは適当な溶媒中で臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等と反応させることによ
りポリエーテル基を水酸基に変換することもできる。溶
媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル類、酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種
以上混合して使用してもよい。
この反応においては、ポリエーテル基で置換されてい
てもよい低級アルコキシ基を置換基として有する化合物
に対して臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等を１
〜1000当量程度使用するのがよい。反応温度は０〜150
℃であり、反応時間は１〜100時間で反応は有利に進行
する。
上記反応式１〜３で得られた化合物中、Ｒがアミノ基
である化合物（1a）は、下記反応式４、５に従い反応さ
せることにより目的の本発明化合物（1b）、（1c）を得
ることもできる。
（式中、Arは前記に同じ。R3及びR4は同一又は相異なっ
て水素原子、低級アシル基又は低級アルキルスルホニル
基を示す。ただしR3及びR4が同時に水素原子の場合は除
く。） 一般式（1a）で表される化合物を溶媒中もしくは無溶
媒中で、酸クロリドもしくは酸無水物と反応させること
により目的の本発明化合物（1b）を得ることができる。
ここで用いる酸クロリドとしては、上記で例示した低
級アシルのアシルクロリド、例えばアセチルクロリド、
プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、イソブチリ
ルクロリド、ピバロイルクロリド等が、低級アルキルス
ルホン酸クロリド、例えばメタンスルホン酸クロリド、
エタンスルホン酸クロリド、プロパンスルホン酸クロリ
ド、ブタンスルホン酸クロリド等が挙げられる。
酸無水物としては、上記で例示した低級アシル基又は
低級アルキルスルホニル基を置換基として放出する酸無
水物であれば何でもよく、例えば無水酢酸、プロピオン
酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物、ピバル酸無水
物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水
物、プロパンスルホン酸無水物、ブタンスルホン酸無水
物等が挙げられる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒類等が例示でき、これら
を単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
この反応においては、一般式（1a）で表される化合物
に対して酸クロリドもしくは酸無水物を１〜1000当量使
用するのがよい。反応温度は氷冷下〜酸無水物の沸点程
度であり、反応時間は0.1〜96時間程度で反応は有利に
進行する。
また、反応を促進させる目的で、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン等の有機アミンを１〜10当量加えても
よい。
（式中、Arは前記に同じ。R5及びR6は同一又は相異なっ
て水素原子、低級アルキル基を示す。ただしR5及びR6が
同時に水素原子の場合の除く。） 一般式（1a）で表される化合物と一般式（６）で表さ
れる化合物を適当な溶媒中、必要ならば水素加圧下、還
元剤と反応させることにより目的の本発明化合物（1c）
を得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒類、ギ酸、酢酸等の低級
脂肪族カルボン酸類、水等が例示でき、これらを単独で
又は２種以上混合して使用してもよい。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シ
アノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、
ラネーニッケル、パラジウム／炭素等が挙げられる。
水素圧力は、１〜200気圧程度が好ましい。
この反応においては一般式（1a）で表される化合物に
対して、一般式（６）で表される化合物及び還元剤をそ
れぞれ0.1〜100当量、好ましくは0.1〜10当量程度使用
するのがよい。
反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、好ましく
は氷冷下〜室温程度である。反応時間は0.1〜96時間程
度で反応は有利に進行する。
また、一般式（1a）で表される化合物と一般式（６）
で表される化合物を適当な溶媒中、酸触媒下で反応さ
せ、いったんイミンとして単離し、その後上記で例示し
た還元剤を作用させることにより目的の本発明化合物
（1c）を得ることもできる。
酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸等の有機酸等が挙げられる。
上記溶媒としては反応に関与しなければ特に制限はな
く、例えばベンゼン、トルエン等が挙げられ、共沸で水
を除くことにより、この反応を有利に進行させることが
できる。
この反応においては一般式（1a）で表される化合物に
対して、酸触媒を0.01〜１当量、好ましくは0.01〜0.5
当量程度使用するのがよい。
反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間
は0.1〜96時間程度で反応は有利に進行する。
更にまた、一般式（1c）で表される化合物は、一般式
（1a）で表される化合物をアルキル化することにより得
ることもできる。アルキル化反応は、適当な溶媒中、塩
基の存在下で、アルキル化剤と反応させることにより行
われる。溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限
はなく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のアルキルケトン類が例示でき、これらを
単独で又は２種以上混合して使用してもよい。塩基とし
ては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン
等の有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、酢酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ
る。
アルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、エチル
ブロマイド等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジ
エチル硫酸等の硫酸エステル等が挙げられる。
この反応においては、一般式（1a）で表される化合物
に対してアルキル化剤、及び塩基をそれぞれ１〜100当
量、好ましくは１〜20当量程度使用するのがよい。
反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間
は0.1〜96時間程度、好ましくは0.1〜24時間程度で反応
は有利に進行する。
上記反応式１〜５で得られた一般式（１）の化合物
中、Arがフタルイミノイル基で置換された低級アルコキ
シ基を置換基として有する場合、必要によりこれを例え
ば適当な溶媒中、ヒドラジンと反応させることにより、
アミノ基で置換された低級アルコキシ基に変換すること
もできる。溶媒としては、反応に関与しなければ特に制
限はなく、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル類が挙げられる。この反応においては、一般式（１）
で表される化合物に対してヒドラジンを１〜100当量程
度使用するのがよい。反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程
度であり、反応時間は１〜96時間程度で反応は有利に進
行する。
上記反応式１〜５もしくは上記反応で得られた一般式
（１）で表される化合物中、Arがアミノ基で置換された
低級アルコキシ基を置換基として有する場合は、必要に
よりこれを例えば前記反応式５と同様な方法で反応させ
ることにより、モノもしくはジアルキルアミノ基で置換
された低級アルコキシ基に変換することもできる。
上記反応式１〜５で得られた一般式（１）の化合物
中、Arが水酸基を置換基として有する場合は、必要によ
りこれを例えば適当な溶媒中、塩基の存在下にR7（C
H2）1Xで表される化合物（７）と反応させることによ
り、R7で置換されていてもよい低級アルコキシ基に変換
することもできる。ここでR7は水酸基、ポリエーテル
基、１個もしくは２個の低級アルキル基が置換していて
もよいアミノ基、１個もしくは２個の低級アルキル基が
置換していてもよいアミンオキシド基又は１〜３個の低
級アルキル基が置換していてもよい単環もしくは縮合環
の含窒素複素環基を示し、Ｘはハロゲン原子を、１は１
〜６を示す。溶媒としては、反応に関与しなければ特に
制限はなく、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類、アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケト
ン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル等の非プロトン性極性溶媒類、水等が例示で
き、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよ
い。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ピペリジン等の有機アミン類、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどのアルキル金属ハイドライド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸
化物、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等が挙げられる。
一般式（７）で表される化合物が酸性化合物との塩で
ある場合、塩を塩基により中和し、有機溶媒により抽出
し直接それを反応系に加えることもできる。
この反応においては、一般式（１）で表される化合物
に対して一般式（７）で表される化合物及び塩基をそれ
ぞれ１〜100当量、好ましくは１〜20当量程度使用する
のがよい。反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、
反応時間は0.1〜96時間程度、好ましくは0.1〜24時間程
度で反応は有利に進行する。
また、Arが水酸基を置換基として有する化合物に、例
えばピリジン中オキシ塩化リン酸と反応させることによ
り、リン酸エステル基に変換することもできる。
この反応においては、一般式（１）で表される化合物
に対してオキシ塩化リンを１〜10当量程度、好ましくは
１〜1.5当量程度使用するのがよい。反応温度は氷冷下
〜溶媒の沸点程度、好ましくは氷冷下〜室温程度であ
る。反応時間は0.1〜48時間程度、好ましくは0.1〜２時
間程度で反応は有利に進行する。
上記反応式１〜５で得られた一般式（１）の化合物
中、Arがアミンを置換基として有する場合は、必要によ
りこれを例えば適当な溶媒中、酸化剤と反応させること
により、アミンオキシド基を有する化合物に変換するこ
ともできる。溶媒としては、反応に関与しなければ特に
制限はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のアル
キルケトン類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類、酢
酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合
して使用してもよい。酸化剤としては特に制限されるも
のではないが、二酸化マンガン、次亜塩素酸ナトリウ
ム、CAN（硝酸第二セリウムアンモニウム）、DDQ（2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン）、ク
ロラニル（2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノ
ン）、DMSO−ピリジン三酸化硫黄錯体、ジョーンズ試
薬、クロロクロム酸ピリジニウム、ピリジニウムジクロ
メイト、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、過酸
化水素、tert−ブチルハイドロパーオキシド等の過酸化
物、過ギ酸、過酢酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸及
びそれらの併用使用が挙げられる。
この反応においては、一般式（１）で表される化合物
に対して酸化剤を１〜100当量、好ましくは１〜10当量
程度使用するのがよい。反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点
程度であり、反応時間は0.1〜96時間程度、好ましくは
0.1〜１時間程度で反応は有利に進行する。
上記反応において原料として用いられる一般式（２）
〜（７）で表される化合物は、公知の入手容易な化合
物、あるいは従来公知の合成法により製造することがで
きるが、下記反応式６〜９により製造することもでき
る。
（式中、Ar、Ｘは前記に同じ。） （Ａ工程） 適当な溶媒中、四ハロゲン化炭素、及びトリフェニル
フォスフィンを反応させた溶媒に2,4,5−トリメトキシ
ベンズアルデヒドを加えることにより、一般式（８）で
表される化合物を得ることができる。上記溶媒として
は、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えば塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙
げられる。
この反応においては、2,4,5−トリメトキシベンズア
ルデヒドに対して四ハロゲン化炭素を２〜５当量程度、
好ましくは２〜３当量程度、トリフェニルフォスフィン
を４〜10当量程度、好ましくは４〜６当量程度使用する
のがよい。反応時間は−40℃〜室温程度、好ましくは−
20〜０℃程度であり、反応時間は0.1時間〜48時間、好
ましくは0.1〜２時間程度で反応は有利に進行する。
（Ｂ工程） 2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドを、溶媒の存
在下、トリハロ酢酸ナトリウムもしくは触媒量の臭化
鉛、アルミニウム、四ハロゲン化炭素と反応させること
により１−（１−ヒドロキシ−2,2,2−トリハロエチ
ル）−2,4,5−トリメトキシベンゼンを得ることができ
る。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒類、水等が例示でき、こ
れらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。反
応の割合は、2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドに
対して臭化鉛を0.01〜１当量程度、トリハロ酢酸ナトリ
ウム、アルミニウム、四ハロゲン化炭素をそれぞれ１〜
10当量、好ましくは１〜２当量程度使用するのがよい。
反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間
は0.1〜96時間程度、好ましくは0.1〜24時間程度で反応
は有利に進行する。
（Ｃ工程） １−（１−ヒドロキシ−2,2,2−トリハロエチル）−
2,4,5−トリメトキシベンゼンを、溶媒の存在下、アル
ミニウム、塩酸と反応させることにより一般式（８）で
表される化合物を得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルムのハロゲン化炭化水素類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル等の非プロトン性極性溶媒類、水等が例示でき、これ
らを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
この反応においては、１−（１−ヒドロキシ−2,2,2
−トリハロエチル）−2,4,5−トリメトキシベンゼンに
対して塩酸を0.01〜100当量程度、好ましくは0.1〜３当
量程度、アルミニウムを１〜100当量、好ましくは１〜
５当量程度使用するのがよい。反応温度は氷冷下〜溶媒
の沸点程度であり、反応時間は0.1〜96時間程度、好ま
しくは0.1〜24時間程度で反応は有利に進行する。
また反応を進行する目的で、MetXnで表される金属ハ
ロゲン化物（Metとしては、ニッケル、スズ、亜鉛、セ
リウム、アルミニウム、銀、水銀、銅、鉛、鉄などの金
属を、Ｘとしてハロゲン原子を、ｎは１〜３を示す）を
加えることもできる。
（Ｄ工程） 一般式（８）で表される化合物を、適当な溶媒中、必
要ならば不活性ガス雰囲気下、塩酸と反応させ、次いで
一般式（９）で表される化合物と反応させることによ
り、一般式（10）で表される化合物を得ることができ
る。
このとき、Arが置換基として水酸基を有する場合は、
適当な保護基によって保護した後に反応させることもで
きる。保護基としては、後に脱保護反応によってこの基
を除去する際に、他に影響を及ぼさないことがない限り
制限はなく、例えばメトキシエトキシメチル基、メトキ
シメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピ
ラニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert
−ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基
等を使用でき、これら保護基の導入方法としては、プロ
テクティブ グループス イン オーガニック シンセ
シス 2nd Edition 14−174（1991）に記載の方法に
従って行える。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類等が挙げられ
る。また不活性ガスとしては反応に関与しなければ特に
制限はなく、例えば窒素、アルゴン等が挙げられる。塩
基としては、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム等のアルキルリチウム化合物、臭化エチルマグネシウ
ム、臭化イソプロピルマグネシウム等の有機マグネシウ
ム化合物、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのア
ルカリ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属の水酸化物等が挙げられる。
この反応においては、一般式（８）で表される化合物
に対して塩基を２〜10当量、好ましくは２〜３当量程
度、一般式（９）で表される化合物を１〜２当量程度、
好ましくは１〜1.2当量程度使用するのがよい。反応温
度は塩基との反応においては−78℃〜室温程度であり、
一般式（９）で表される化合物との反応においては−40
〜50℃程度である。反応時間は塩基との反応においては
0.1〜48時間程度、好ましくは0.1〜２時間程度、一般式
（９）で表される化合物との反応においては、0.1〜48
時間程度、好ましくは0.1〜２時間程度で反応は有利に
進行する。
本発明により得られる一般式（10）で表される化合物
は、必要に応じて精製することもできるが、精製するこ
となく次の工程に用いることもできる。
（Ｅ工程） 一般式（10）で表される化合物を、適当な溶媒中、酸
化剤と反応させることにより、一般式（２）で表される
化合物を得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケ
トン類、メタノール、エタノール等のアルコール類、N,
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類、酢酸、水等
が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用
してもよい。酸化剤としては特に限定されるものではな
いが、MetmOnで表される金属酸化物（Metとしては、マ
ンガン、ニッケル、タングステン、クロム、バナジウ
ム、チタン、銀、水銀、銅、鉛、鉄などの金属を、ｍは
１〜３を、ｎは１〜３を示す）、次亜塩素酸ナトリウ
ム、CAN（硝酸第二セリウムアンモニウム）、DDQ（2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン）、ク
ロラニル（2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノ
ン）、DMSO−ピリジン三酸化硫黄錯体、ジョーンズ試
薬、クロロクロム酸ピリジニウム、ピリジニウムジクロ
メイト、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、過酸
化水素、tert−ブチルハイドロパーオキシド等の過酸化
物、過ギ酸、過酢酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸及
びそれらの併用使用が挙げられる。
この反応においては、一般式（10）で表され化合物に
対して酸化剤を、１〜100当量程度、好ましくは１〜10
当量程度使用するのがよい。反応温度は氷冷下〜溶媒の
沸点程度である。反応時間は0.1〜96時間程度、好まし
くは0.5〜12時間程度で反応は有利に進行する。
また、2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドの代わ
りに一般式（９）で表される化合物を、更に一般式
（９）で表される化合物の代わりに2,4,5−トリメトキ
シベンズアルデヒドを用い、上記反応式６と同様な反応
を行うことにより一般式（２′）で表される化合物を得
ることもできる。
一般式（９）で表される化合物は公知化合物もしくは
公知の方法にて製造でき、例えば一般式（９）で表され
る化合物中、Arが水酸基を置換基として有する場合は、
必要によりこれを例えば適当な溶媒中、塩基の存在下に
R7（CH2）lXで表される化合物（７）と反応させること
により、R7で置換されていてもよい低級アルコキシ基に
変換することもできる。ここでR7、ｌ、Ｘは前記に同じ
ものを示す。溶媒としては、反応に関与しなければ特に
制限はなく、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類、アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケト
ン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル等の非プロトン性極性溶媒類、水等が例示で
き、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよ
い。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ピペリジン等の有機アミン類、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルキル金属ハイドライド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸
化物、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等が挙げられる。
一般式（７）で表される化合物が酸性化合物との塩で
ある場合、塩を塩基により中和し、有機溶媒により抽出
し直接それを反応系に加えることもできる。
この反応においては、一般式（９）で表される化合物
に対して一般式（７）で表される化合物及び塩基をそれ
ぞれ１〜100当量、好ましくは１〜20当量程度使用する
のがよい。反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、
反応時間は0.1〜96時間程度、好ましくは0.1〜24時間程
度で反応は有利に進行する。
（式中、Ar、Ｒは前記に同じ。R8は低級アルキル基を示
す。） （Ｆ工程） 2,4,5−トリメトキシベンゼンを、適当な溶媒中、塩
化アルミニウムと反応させ、次いでアセチルクロリドと
反応させることにより、２′,4′,5′−トリメトキシア
セトフェノンを得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、二硫化炭素等が挙げられる。
この反応の割合は、2,4,5−トリメトキシベンゼンに
対して塩化アルミニウムを１〜100当量程度、好ましく
は１〜５当量程度使用するのがよい。反応温度は氷冷下
〜溶媒の沸点程度、好ましくは氷冷下〜室温程度であ
る。反応時間は0.1〜96時間程度、好ましくは0.5〜24時
間程度で反応は有利に進行する。
（Ｇ工程） ２′,4′,5′−トリメトキシアセトフェノンを適当な
溶媒中、塩基の存在下で一般式（11）で表される化合物
と反応させることにより、一般式（４）で表される化合
物を得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、
ピペリジン等の有機アミン類、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、カリウムtert−ブトキサ
イド、ナトリウムイソプロポキサイド等のアルカリ金属
のアルコキサイド、ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチル
リチウム等のアルキルリチウム化合物、臭化エチルマグ
ネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム等の有機マグ
ネシウム化合物、水素ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、酢酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リチウムジイソプ
ロピルアミン等が挙げられる。
この反応においては、２′,4′,5′−トリメトキシア
セトフェノンに対して塩基及び一般式（11）で表される
化合物をそれぞれ１〜20当量程度、好ましくは１〜５当
量程度使用するのがよい。反応温度は−78℃〜溶媒の沸
点程度である。反応時間は0.1〜96時間程度、好ましく
は0.5〜24時間程度で反応は有利に進行する。
また、２′,4′,5′−トリメトキシアセトフェノンの
代わりに、一般式ArCOCH3で表される化合物（12）を、
更に一般式（11）で表される化合物の代わりに、2,4,5
−トリメトキシ安息香酸の低級アルキルエステルを用
い、上記反応式７と同様な反応を行うことにより一般式
（４）で表される化合物を得ることもできる。
（式中、Arは前記に同じ。） 一般式（12）で表される化合物を、適当な溶媒中、塩
基の存在下で2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドと
反応させることにより、一般式（５）で表される化合物
を得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。塩基とし
ては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン
等の有機アミン類、ナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、カリウムtert−ブトキサイド、ナトリ
ウムイソプロポキサイド等のアルカリ金属のアルコキサ
イド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ
金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属の水酸化物、酢酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
この反応においては、一般式（12）で表される化合物
に対して塩基を１〜100当量、好ましくは１〜５当量程
度、2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドを１〜５当
量、好ましくは１〜1.2当量程度使用するのがよい。
反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間
は0.1〜96時間程度、好ましくは１〜24時間程度で反応
は有利に進行する。
ここで、一般式（12）で表される化合物中、置換基が
メタンスルホアミドである化合物は、一般式（12）で表
される化合物中置換基がアミンである化合物を原料とし
て、適当な溶媒中、低級アルキルスルホニルクロライド
と反応させることにより一般式（12）で表される化合物
を合成することもできる。
低級アキルスルホニルクロライドとしては、例えばメ
タンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライ
ド、プロパンスルホニルクロライド、ブタンスルホニル
クロライド等が挙げられる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また、反
応を加速させるために、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン等の有機アミン類を加えてもよ
く、更にこれらが液体である場合、直接塩基を溶媒とし
て用いることもできる。
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、クロロ炭
酸エチル、ピバロイルクロライド、クロルスルホニルイ
ソシアネート等の縮合剤を加えても反応は有利に進行す
る。
この反応においては、一般式（12）で表される化合物
中置換基がアミノ基である化合物に対してメタンスルホ
ニルクロライドは１〜10当量程度、好ましくは１〜２当
量程度使用するのがよい。反応温度は、氷冷下〜溶媒の
沸点程度、好ましくは氷冷下〜室温程度である。反応時
間は0.1〜96時間程度で反応は有利に進行する。
また、一般式（12）で表される化合物の代わりに、
２′,4′,5′−トリメトキシアセトフェノンを、更に2,
4,5−トリメトキシベンズアルデヒドの代わりに、一般
式（９）で表される化合物を用い、上記反応式８と同様
な反応を行うことにより一般式（５′）で表される化合
物を得ることもできる。
（式中、Ｒは前記に同じ。） アミノイミノメタンスルホン酸を、適当な溶媒中、一
般式（13）で表される化合物と反応させることにより、
一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限は
なく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
この反応においては、アミノイミノメタンスルホン酸
に対して一般式（13）で表される化合物を１〜10当量程
度、好ましくは１〜２当量程度使用するのがよい。反応
温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温〜50℃
程度である。反応時間は0.1〜96時間程度、好ましくは
0.5〜24時間程度で反応は有利に進行する。
一般式（３）で表される化合物は、精製せずにそのま
ま次の反応に用いてもかまわない。またプロトン酸を加
え、その塩として単離してもよい。プロトン酸として
は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、安息香酸、ピクリン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
上記方法により得られた本発明化合物及び各化合物
は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、
濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いること
により単離精製可能である。
本発明の4,6−ジアリールピリミジン誘導体は、優れ
た血管新生阻害活性を有し、血管の異常新生によって生
じる種々の疾患の予防・治療剤、特に腫瘍、リウマチ、
糖尿病性網膜症、乾せんの予防・治療剤の有効成分とし
て使用できる。
本発明の化合物は、適当な担体を用いて通常の方法に
従い、医薬組成物とすることができる。担体としては、
通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面
活性剤等を使用することができる。
本発明の医薬をヒトを含む哺乳動物の治療剤として使
用する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に
応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤
（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠
剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸
剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を挙げられる。
上記各種組成物は、この分野で通常知られた方法によ
り製造することができる。
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロ
ース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ
ラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層
錠等とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としては例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク糖の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級ア
コール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合
成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナマ
イトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使用
できる。
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH
調製剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化
剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬組成物中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これら
の担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用
注射剤を製造することができる。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、
エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を
用いて常法に従い、調製される。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に
調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等を必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が使用できる。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟
膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれ
ばよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる
織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウ
レタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当であ
る。
本発明医薬組成物中に含有されるべき本発明化合物の
量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概に
は言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常組成物
中に１〜70重量％程度とするのがよい。
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、組成物の
形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程
度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内
投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル
剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与
される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要
に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布
される。
本発明の化合物の投与量は、用法、患者の年齢、性
別、状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条
件等に応じて適宜選択されるが、通常0.1〜1000mg/kg/
日程度、好ましくは0.5〜100mg/kg/日程度の範囲となる
量を目安とするのがよい。これら本発明の医薬は１日に
１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
実施例 以下に、参考例、実施例及び薬理試験例を示し、本発
明を更に詳しく述べるが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
参考例１ 氷例下に、トリフェニルフォスフィン105gの塩化メチ
レン200ml溶液に、四臭化炭素67gの塩化メチレン100ml
溶液を滴下し、５分間撹拌後に2,4,5−トリメトキシベ
ンズアルデヒド20gの塩化メチレン溶液70mlを滴下し
た。滴下終了後１時間撹拌した後、水を加え、塩化メチ
レンにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エ
チル:n−ヘキサン）にて分離精製し、２′,2′−ジブロ
モエチレン−2,4,5−トリメトキシベンゼンを31.2g（収
率87％）得た。
融点:71〜71.5℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.82（3H,s）,3.85（3H,s）,3.91（3H,s）,6.48（1H,
s）,7.39（1H,s）,7.60（1H,s） 参考例２ 2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド196gをジメチ
ルホルムアミド1.2リットルに溶解し、氷冷下にトリク
ロロ酢酸ナトリウム塩241gを加え、室温下９時間攪拌し
た。反応後、氷冷下反応液に水２を加え、析出した固
体を濾取し、水、ジエチルエーテルにて洗浄することに
より、１−（１−ヒドロキシ−2,2,2−トリクロロエチ
ル）−2,4,5−トリメトキシベンゼンを272g（収率86
％）得た。
融点:162.5〜164℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.86（3H,s）,3.87（3H,s）,3.91（3H,s）,3.96（1H,
d,J＝6.3Hz）,5.56（1H,d,J＝6.3Hz）,6.53（1H,s）,7.
15（1H,s） 参考例３ 臭化鉛0.37g、アルミニウム箔0.41g、2,4,5−トリメ
トキシベンズアルデヒド1.96gをジメチルホルムアミド5
0mlに加え、更に室温下四塩化炭素1.9ml加えて１時間攪
拌した。反応終了後氷冷下に２規定塩酸を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。減圧下溶媒を留去し得られた粗生成物をメタノ
ールで洗浄することにより１−（１−ヒドロキシ−2,2,
2−トリクロロエチル）−2,4,5−トリメトキシベンゼン
を2.49g（収率79％）得た。物性値は参考例２のものと
一致した。
参考例４ 参考例２又は３で得た１−（１−ヒドロキシ−2,2,2
−トリクロロエチル）−2,4,5−トリメトキシベンゼン3
1.5gをメタノール100mlに溶解し、粉末状アルミニウム
4.05g、濃塩酸1.4mlを加えて12時間加熱還流した。反応
終了後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出
し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。減圧下溶媒を留去することにより、２′,2′−
ジクロロエチレン−2,4,5−トリメトキシベンゼンを26.
2g（収率100％）得た。
融点:52〜55℃ 沸点:134〜136℃/0.3mmHg 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,3.91（3H,s）,6.49（1H,
s）,7.06（1H,s）,7.39（1H,s） 参考例５（参考例４の別法） １−（１−ヒドロキシ−2,2,2−トリクロロエチル）
−2,4,5−トリメトキシベンゼン2.4gをメタノール15ml
に溶解し、臭化鉛0.14g、粉末状アルミニウム0.31g、濃
塩酸1.2mlを加えて室温下１時間攪拌した。反応終了
後、反応液にジエチルエーテルを加え、水、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
溶媒を留去することにより、２′,2′−ジクロロエチレ
ン−2,4,5−トリメトキシベンゼンを1.78g（収率89％）
得た。物性値は参考例４のものと一致した。
参考例６ パラヒドロキシベンズアルデヒド20g、ジブロモエタ
ン100g、炭酸カリウム40gをジメチルホルムアミド100ml
に加え、50℃で24時間加熱攪拌した。反応終了後、水を
加え、酢酸エチルにて抽出し、２規定水酸化ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル:n−
ヘキサン）にて分離精製し、４−（２−ブロモエトキ
シ）ベンズアルデヒドを15.4g（収率38％）得た。
融点:49.5〜50℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.67（2H,t,J＝6.2Hz）,4.38（2H,t,J＝6.2Hz）,7.03
（2H,d,J＝11.3Hz）,7.86（2H,d,J＝11.3Hz）,9.90（1
H,s） 参考例７ 参考例６で得た４−（２−ブロモエトキシ）ベンズア
ルデヒド5.0g、Ｎ−メチルピペラジン2.2g、ジメチルア
ミノピリジン2.5gをテトラヒドロフラン100mlに加え24
時間加熱還流した。反応終了後、２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えクロロホルムにて抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を
減圧下濃縮し、４−（２−（４−メチルピペラジニル）
エトキシ）ベンズアルデヒドを4.5g（収率52％）得た。
参考例８ 参考例１で得た２′,2′−ジブロモエチレン−2,4,5
−トリメトキシベンゼン10gのテトラヒドロフラン100ml
溶液に、−78℃窒素雰囲気下で1.6M ｎ−ブチルリチウ
ム20mlを加え、室温まで温度を上昇させた。次いでパラ
ホルミル安息香酸メチル2.7gのテトラヒドロフラン20ml
溶液を加え室温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。有機層を減圧下濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
で再結晶し１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−
３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキ
シプロピル−２−ニルを8.2g（収率79％）得た。
融点:128〜130℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.43（1H,d,J＝6.1Hz）,3.83（3H,s）,3.91（3H,s）,
3.93（3H,s）,5.78（1H,d,J＝6.1Hz）,6.49（1H,s）,6.
91（1H,s）,7.74（2H,d,J＝8.3Hz）,8.08（2H,d,J＝8.3
Hz） 参考例９ 参考例８で得た１−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−１−ヒ
ドロキシプロピル−２−ニル8.2gを塩化メチレン300ml
に溶解し、活性化二酸化マンガン50gを加え、室温で３
時間攪拌した。活性化二酸化マンガンを濾過で除去後、
濾液を減圧下濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチル
を加えることにより結晶を析出させ、１−（４−メトキ
シカルボニルフェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシ
フェニル）−２−プロピニル−１−オンを7.6g（収率93
％）得た。
融点:137〜139℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.87（3H,s）,3.97（6H,s）,4.00（3H,s）,6.53（1H,
s）,7.09（1H,s）,8.17（2H,d,J＝8.4Hz）,8.38（2H,d,
J＝8.4Hz） 参考例10 参考例８、９と同様の方法で下記化合物を得た。
（ａ）1,3−ジ（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−
プロピニル−１−オン 融点:177−179℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.86（3H,s）,3.92（3H,s）,3.94（3H,s）,3.95（3H,
s）,3.98（6H,s）,7.11（1H,s）,7.50（1H,s）,7.54（1
H,s）,7.78（1H,s） （ｂ）１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（2,
4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−
オン 融点:176.5〜178℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.10（6H,s）,3.86（3H,s）,3.95（3H,s）,3.97（3H,
s）,6.52（1H,s）,6.69（2H,d,J＝9.2Hz）,7.09（1H,
s）,8.19（2H,d,J＝9.2Hz） （ｃ）１−（４−ジメチルアミノナフチル）−３−（2,
4,5−トリメトキシフェニル）−３−プロピニル−１−
オン 融点:104〜106℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.03（6H,s）,3.87（3H,s）,3.96（3H,s）,3.98（3H,
s）,6.52（1H,s）,7.03（1H,d,J＝8.3Hz）,7.11（1H,
s）,7.46〜7.68（2H,m）,8.19（1H,d,J＝8.6Hz）,8.76
（1H,d,J＝8.2Hz）,9.44（1H,d,J＝9.5Hz） （ｄ）１−（３−ピリジル）−３−（2,4,5−トリメト
キシフェニル）−２−プロピニル−１−オン 融点:149〜151℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.88（3H,s）,3.97（3H,s）,4.00（3H,s）,6.53（3H,
s）,7.09（3H,s）,7.46（1H,dd,J＝4.9,8.0Hz）,8.50
（1H,ddd,J＝2.0,2.0,8.0Hz）,8.82（1H,dd,J＝2.0,8.0
Hz）,9.56（1H,d,J＝2.0Hz） （ｅ）１−（４−（２−ジメチルアミノエチレンオキ
シ）フェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−２−プロピニル−１−オン 融点:47〜49℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.36（6H,s）,2.77（2H,t,J＝5.1Hz）,3.86（3H,s）,
3.96（3H,s）,3.99（3H,s）,4.16（2H,t,J＝5.6Hz）,6.
52（1H,s）,7.00（2H,d,J＝8.9Hz）,7.08（1H,s）,8.27
（2H,d,J＝8.9Hz） （ｆ）１−（3,5−ジメトキシ−４−メトキシエトキシ
メトキシフェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェ
ニル）−２−プロピニル−１−オン 融点:94〜96℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.37（3H,s）,3.51〜3.59（2H,m）,3.86（3H,s）,3.9
3（3H,s）,3.94〜4.03（2H,m）,3.95（6H,s）,3.96（3
H,s）,5.31（2H,s）,6.52（1H,s）,7.11（1H,s）,7.61
（2H,s） （ｇ）１−（４−ピペリジルフェニル）−３−（2,4,5
−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オン 融点:180〜183℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.68（6H,bs）,3.42（4H,bs）,3.86（3H,s）,3.95（3
H,s）,3.97（3H,s）,6.52（1H,s）,6.88（2H,d,J＝9.1H
z）,7.09（1H,s）,8.17（2H,d,J＝9.1Hz） （ｈ）１−（４−クロロフェニル）−３−（2,4,5−ト
リメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オン 融点:140〜142℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.86（3H,s）,3.96（3H,s）,3.97（3H,s）,6.52（1H,
s）,7.07（1H,s）,7.47（2H,d,J＝8.6Hz）,8.24（2H,d,
J＝8.6Hz） （ｉ）１−（２−ニトロフェニル）−３−（2,4,5−ト
リメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オン 融点:168〜170℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.84（3H,s）,3.89（3H,s）,3.94（3H,s）,6.90（1H,
s）,6.98（1H,s）,7.63〜7.74（2H,m）,7.84〜7.87（2
H,m）,7.99〜8.02（2H,m） （ｊ）１−（４−（２−ブロモエチレンオキシ）フェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロピニル−１−オン 融点:113〜116℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.68（2H,t,J＝6.2Hz）,3.86（3H,s）,3.96（3H,s）,
3.98（3H,s）,4.39（2H,t,J＝6.2Hz）,6.52（1H,s）,6.
99（2H,t,J＝9.1Hz）,7.08（1H,s）,8.28（2H,t,J＝9.1
Hz） （ｋ）１−（４−メトキシエトキシメトキシフェニル）
−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロピ
ニル−１−オン 融点:77〜79℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.38（3H,s）,3.51〜3.58（2H,m）,3.79〜3.89（2H,
m）,3.87（3H,s）,3.96（3H,s）,3.98（3H,s）,5.36（2
H,s）,6.53（1H,s）,7.09（1H,s）,7.14（2H,d,J＝8.8H
z）,8.27（2H,d,J＝8.8Hz） （１）１−（４−（４−メチルピペラジニルエチレンオ
キシ）フェニル）−３−（24,5−トリメトキシフェニ
ル）−２−プロピニル−１−オン 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.30（3H,s）,2.48（4H,bs）,2.94（4H,bs）,2.86（2
H,t,J＝5.8Hz）,3.86（3H,s）,3.96（3H,s）,3.97（3H,
s）,4.20（2H,d,J＝5.8Hz）,6.52（1H,s）,6.98（2H,d,
J＝8.3Hz）,7.08（1H,s）,8.26（2H,d,J＝8.3Hz） （ｍ）１−（2,4−ジメトキシフェニル）−３−（2,4,5
−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オン 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.85（3H,s）,3.89（3H,s）,3.94（3H,s）,6.45〜6.6
0（3H,m）,7.07（1H,s）,8.29（1H,d,J＝8.8Hz） （ｎ）１−（2,4−ジクロロフェニル）−３−（2,4,5−
トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オン 融点:143〜145℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.85（3H,s）,3.92（3H,s）,3.95（3H,s）,6.49（3H,
s）,7.03（3H,s）,7.37（1H,dd,J＝2.0,8.6Hz）,7.49
（1H,d,J＝2.0Hz）,8.20（1H,d,J＝8.6Hz） （ｏ）１−（2,5−ジメトキシフェニル）−３−（2,4,5
−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オン 融点:62〜64℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.82（3H,s）,3.88（3H,s）,3.93（3H,s）,6.47〜6.5
8（3H,s）,7.08（1H,s）,8.28（1H,d,J＝8.9Hz） （ｐ）１−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−３−
（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−
１−オン 融点:168〜170℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.86（3H,s）,3.93（3H,s）,3.95（3H,s）,3.96（3H,
s）,3.97（6H,s）,6.52（1H,s）,7.10（1H,s）,7.61（2
H,s） 参考例11 氷冷下、２′−アミノ−４′,5′−ジメトキシアセト
フェノン15.6gのピリジン120ml溶液に、メタンスルホン
酸クロリド10.3gを滴下し、24時間攪拌した。減圧下溶
媒を濃縮後、水を加えることにより結晶が析出した。濾
取し、水、エタノールで順次洗浄し、乾燥することによ
り２′−メタンスルホアミド−４′,5′−ジメトキシア
セトフェノンを20.5g（収率94％）得た。次にこの化合
物12.8g、2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド9gをエ
タノールに懸濁させた後、水酸化ナトリウム3.19gを加
え、室温で24時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、乾
燥することにより、１−（２′−メタンスルホアミド−
４′,5′−ジメトキシフェニル）−３−（2,4,5−トリ
メトキシフェニル）−２−プロペニル−１−オンを12.7
g（収率60％）得た。
参考例12 参考例11と同様な方法で下記化合物を得た。
（ｑ）１−（４−メチルチオフェニル）−３−（2,4,5
−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル−１−オン 融点:102〜104℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.89（3H,s）,3.92（3H,s）,3.96（3H,s）,6.54（1H,
s）,7.23（2H,d,J＝8.6Hz）,7.38（1H,s）,7.52（2H,d,
J＝8.6Hz）,7.61（1H,s）,7.65（1H,s） （ｒ）１−（４−チアゾリル）−３−（2,4,5−トリメ
トキシフェニル）−２−プロペニル−１−オン 融点:175〜178℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.91（3H,s）,3.92（3H,s）,3.95（3H,s）,6.51（1H,
s）,7.22（1H,s）,7.67（1H,d,J＝3.0Hz）,7.80（1H,d,
J＝16.0Hz）,8.04（1H,d,J＝3.0Hz）,8.40（1H,d,J＝1
6.0Hz） 参考例13 塩化アルミニウム47.5gを塩化メチレンに加え、氷冷
下に2,4,5−トリメトキシベンゼン30g、次いでアセチル
クロリド13mlを加え、室温で６時間撹拌した。反応終了
後、氷例下に１規定塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出
後、１規定塩酸、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をエタノ
ールで洗浄することにより２′,4′,5′−トリメトキシ
アセトフェノンを18.6g（収率50％）得た。
融点:91〜93℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.60（3H,s）,3.88（3H,s）,3.92（3H,s）,3.95（3H,
s）,6.51（1H,s）,7.43（1H,s） 参考例14 2,4,5−トリメトキシ安息香酸21.2gに室温下塩化チオ
ニル30mlを加え、４時間加熱還流した後、反応液を減圧
下留去した。得られた残渣に氷冷下ジクロロメタン50m
l、メタノール10ml、トリエチルアミン20mlを加え、１
時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロ
ホルムにて抽出し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去することによ
り粗生成物を得、次いでメタノールで洗浄することによ
り2,4,5−トリメトキシ安息香酸メチル14.6g（収率65
％）を得た。
融点:91.5〜92.5℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.88（6H,s）,3.91（3H,s）,3.94（3H,s）,6.54（1H,
s）,7.41（1H,s） 参考例15 参考例14で得た2,4,5−トリメトキシ安息香酸メチル
2.5と参考例13で得た２′,4′,5′−トリメトキシアセ
トフェノン2.1gをジメチルホムアミド20mlに溶解し、氷
例下に60％水素化ナトリウム0.8gを加え、室温下で１時
間、100℃で１時間加熱攪拌した。氷冷下、反応液に
水、酢酸エチルを加え、析出した黄色粉末を濾取し、
水、酢酸エチルにて洗浄することにより、1,3−ジ（2,
4,5−トリメトキシフェニル）−1,3−プロパンジオンを
3.3g（収率82％）得た。
融点:173〜176℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.92（6H,s）,3.96（12H,s）,6.55（2H,s）,7.58（2
H,s）,7.61（1H,s） 参考例16 参考例15と同様な方法で１−（2,4,5−トリメトキシ
フェニル）−３−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−
1,3−プロパンジオンを得た。
融点:154〜156℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.80（6H,s）,3.91（6H,s）,9.94（3H,s）,4.01（3H,
s）,6.83（1H,s）,7.24（2H,s）,7.32（1H,s）,7.48（1
H,s） 参考例17 イミダゾール1.2g、60％水素化ナトリウム0.7gをジメ
チルホルムアミド100mlに加え室温で10分間合攪拌し
た。次に参考例10（ｊ）で得た１−（４−（２−ブロモ
エチレンオキシ）フェニル）−３−（2,4,5−トリメト
キシフェニル）−２−プロピニル−１−オン7.3gを加え
24時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿を濾
取し、水、メタノールで洗浄することにより、１−（４
−（２−イミダゾリルエチレンオキシ）フェニル）−３
−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル
−１−オンを3.0g（収率43％）得た。
融点:143〜146℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.86（3H,s）,3.96（3H,s）,3.97（3H,s）,4.31（2
H,d,J＝4.8Hz）,4.39（2H,d,J＝4.8Hz）,6.52（1H,s）,
6.96（2H,d,J＝8.8Hz）,7.02〜7.13（2H,m）,7.62（1H,
s）,8.27（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例18 参考例17と同様な方法で１−（４−（Ｎ−フタルイミ
ノイルエチレンオキシ）フェニル）−３−（2,4,5−ト
リメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オンを得
た。
融点:174〜176℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 3.86（3H,s）,3.96（3H,s）,3.97（3H,s）,4.15（2H,
d,J＝5.7Hz）,4.30（2H,d,J＝5.7Hz）,6.52（1H,s）,6.
96（2H,d,J＝8.9Hz）,7.07（1H,s）,7.68〜7.77（2H,
m）,7.84〜7.91（2H,m）,8.24（2H,d,J＝8.9Hz） 実施例１ 参考例９で得た１−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロピニル−１−オン5.0gをジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、酢酸ナトリウム1.27g、1,1−ジメチルグアニジ
ン硫酸塩2.1gを加え、150℃で12時間加熱攪拌した。放
冷後、水を加えることにより結晶を析出させ、表１記載
の化合物１を2.6g（収率44％）得た。
実施例２ 少量の水にカリウムtert−ブトキサイド0.18g、1,1−
ジメチルグアニジン硫酸塩0.2gを加え、更にジメチルホ
ルムアミド20ml、参考例10（ａ）で得た1,3−ジ（2,4,5
−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オン
0.5gを加え、150℃で12時間加熱攪拌した。放冷後、水
を加えることにより結晶を析出させ、表１記載の化合物
２を0.43g（収率73％）得た。
IR（KBr）cm-1: 606 679 756 811 860 896 954 1030 1085 1157 1181
1208 1244 1269 1304 1340 1348 1398 1412 1423 1440
1451 1458 1467 1515 1546 1548 1552 1556 1410 2838
2903 2937 3002 実施例３ 参考例10（ａ）で得た1,3−ジ（2,4,5−トリメトキシ
フェニル）−２−プロピニル−１−オンと、グアニジン
炭酸塩を原料として実施例１と同様な方法で表１記載の
化合物３を合成した。
IR（KBr）cm-1: 570 758 860 867 1031 1045 1197 1209 1220 1271 13
09 1341 1350 1433 1443 1461 1518 1537 1554 1587 16
09 1624 3370 3468 実施例４ 参考例10（ｂ）で得た１−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−
プロピニル−１−オンと、グアニジン炭酸塩を原料とし
て実施例２と同様な方法で表１記載の化合物４を合成し
た。
実施例５ 参考例10（ｃ）で得た１−（４−ジメチルアミノナフ
チル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−
プロピニル−１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫
酸塩を原料として実施例２と同様な方法で表２記載の化
合物５を合成した。
実施例６ 参考例10（ｄ）で得た１−（３−ピリジル）−３−
（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−
１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩を原料と
して実施例２と同様な方法で表２記載の化合物６を合成
した。
実施例７ 参考例10（ｂ）で得た１−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−
プロピニル−１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫
酸塩を原料として実施例２と同様な方法で表２記載の化
合物７を合成した。
実施例８ 参考例10（ｅ）で得た１−（４−（２−ジメチルアミ
ノエチレンオキシ）フェニル）−３−（2,4,5−トリメ
トキシフェニル）−２−プロピニル−１−オンと、1,1
−ジメチルグアニジン硫酸塩を原料として実施例２と同
様な方法で表２記載の化合物８を合成した。
実施例９ 参考例10（ａ）で得た1,3−ジ（2,4,5−トリメトキシ
フェニル）−２−プロピニル−１−オンと、1,1−ジエ
チルグアニジン硫酸塩を原料として実施例１と同様な方
法で表３記載の化合物９を合成した。
実施例10 参考例10（ｇ）で得た１−（４−ピペリジルフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロピニル−１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫酸
塩を原料として実施例２と同様な方法で表３記載の化合
物10を合成した。
実施例11 参考例10（ｈ）で得た１−（４−クロロフェニル）−
３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロピニ
ル−１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩を原
料として実施例２と同様な方法で表３記載の化合物11を
合成した。
実施例12 参考例10（ｉ）で得た１−（２−ニトロフェニル）−
３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−３−プロピニ
ル−１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩を原
料として実施例１と同様な方法で表３記載の化合物12を
合成した。
実施例13 参考例17で得た１−（４−（２−イミダゾリルエチレ
ンオキシ）フェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフ
ェニ）−２−プロピニル−１−オンと、1,1−ジエチル
グアニジン硫酸塩を原料として実施例２と同様な方法で
表４記載の化合物13を合成した。
実施例14 参考例10（ｋ）で得た１−（４−メトキシエトキシメ
トキシフェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−２−プロピニル−１−オンと、1,1−ジエチルグ
アニジン硫酸塩を原料として実施例２と同様な方法で表
４記載の化合物14を合成した。
実施例15 参考例10（１）で得た１−（４−（４−メチルピペラ
ジニルエチレンオキシ）フェニル）−３−（2,4,5−ト
リメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オンと、
1,1−ジエチルグアニジン硫酸塩を原料として実施例２
と同様な方法で２−ジエチルアミノ−４−（４−（４−
メチルピペラジニルエチレンオキシ）フェニル）−６−
（2,4,5−トリメトキシフェニル）ピリミジンを合成し
た。
1H−NMR（CDCl3）δ： 1.28（6H,t,J＝6.9Hz）,2.30（3H,s）,2.49（4H,b
s）,2.64（4H,bs）,2.85（2H,t,J＝5.9Hz）,3.77（4H,
q,J＝6.9Hz）,3.91（3H,s）,3.92（3H,s）,3.96（3H,
s）,4.18（2H,t,J＝5.9Hz）,6.61（1H,s）,6.99（2H,d,
J＝8.9Hz）,7.63（1H,s）,7.81（1H,s）,8.07（2H,d,J
＝8.9Hz） 更に塩酸を作用させることにより塩酸塩として表４記
載の化合物15を合成した。
実施例16 参考例18で得た１−（４−（Ｎ−フタルイミノイルエ
チレンオキシ）フェニル）−３−（2,4,5−トリメトキ
シフェニル）−２−プロピニル−１−オンと、1,1−ジ
エチルグアニジン硫酸塩を原料として実施例２と同様な
方法で表４記載の化合物16を合成した。
実施例17 参考例10（ｍ）で得た１−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロピニル−１−オンと、1,1−ジエチルグアニジン硫酸
塩を原料として実施例２と同様な方法で表５記載の化合
物17を合成した。
実施例18 参考例10（ｎ）で得た１−（2,4−ジクロロフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロピニル−１−オンと、1,1−ジエチルグアニジン硫酸
塩を原料として実施例２と同様な方法で表５記載の化合
物18を合成した。
実施例19 参考例10（ｏ）で得た１−（2,5−ジメトキシフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロピニル−１−オンと、1,1−ジエチルグアニジン硫酸
塩を原料として実施例２と同様な方法で表５記載の化合
物19を合成した。
実施例20 参考例10（ｐ）で得た１−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２
−プロピニル−１−オンと、1,1−ジエチルグアニジン
硫酸塩を原料として実施例２と同様な方法で２−ジエチ
ルアミノ−４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−６
−（2,4,5−トリメトキシフェニル）ピリミジンを合成
した。
融点:110〜112℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.29（6H,t,J＝7.0Hz）,3.77（4H,q,J＝7.0Hz）,3.90
（3H,s）,3.91（3H,s）,3.92（3H,s）,3.95（9H,s）,6.
61（1H,s）,7.37（2H,s）,7.61（1H,s）,7.80（1H,s） 更にこの化合物30gのエタノール300ml溶液に、濃塩酸
11mlを加えて加熱溶解した。放冷後、析出した塩を濾取
することにより表５記載の化合物20を29g（収率89％）
得た。
IR（KBr）cm-1: 1127 1215 1245 1264 1279 1324 1336 1399 1423 145
3 1467 1509 1521 1561 1587 1606 1625 2936 2948 296
8 実施例21 アミノイミノメタンスルホン酸1.2gをメタノール50ml
に懸濁し、氷冷下にピペリジン0.85gを加え、室温で10
分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去することにより
1,1−（Ｎ−ピペリジル）グアニジンを得た。得られた
1,1−（Ｎ−ピペリジル）グアニジンと、参考例10
（ａ）で得た1,3−ジ（2,4,5−トリメトキシフェニル）
−２−プロピニル−１−オンを原料として実施例２と同
様な方法で表６記載の化合物21を合成した。
実施例22 アミノイミノメタンスルホン酸1.2gをメタノール50ml
に懸濁し、氷冷下にモルホリン0.87gを加え、室温で24
時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去することにより
1,1−（Ｎ−モルホリノ）グアニジンを得た。この化合
物にピクリン酸の飽和溶液50mlを加え、析出した塩を濾
取することにより1,1−（Ｎ−モルホリノ）グアニジン
ピクリン酸塩を1.963g（収率56.7％）得た。得られた1,
1−（Ｎ−モルホリノ）グアニジンピクリン酸塩と、参
考例10（ａ）で得た1,3−ジ（2,4,5−トリメトキシフェ
ニル）−２−プロピニル−１−オンを原料として実施例
２と同様な方法で表６記載の化合物22を合成した。
IR（KBr）cm-1: 586 758 813 859 870 949 1000 1032 1083 1110 1121
1151 1207 1219 1264 1271 1307 1330 1350 1423 1438
1444 1466 1515 1538 1554 1586 1609 2837 2936 実施例23 アミノイミノメタンスルホン酸1.2gをメタノール50ml
に懸濁し、氷冷下にＮ−メチルピペリジン1.0gを加え、
室温で24時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去するこ
とにより1,1−（Ｎ−（Ｎ−メチル）ピペラジニル）グ
アニジンを得た。得られた1,1−（Ｎ−（Ｎ−メチル）
ピペラジニル）グアニジンと、参考例10（ａ）で得た1,
3−ジ（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロピニ
ル−１−オンを原料として実施例２と同様な方法で表６
記載の化合物23を合成した。
実施例24 参考例10（ｆ）で得た１−（3,5−ジメトキシ−４−
メトキシエトキシメトキシフェニル）−３−（2,4,5−
トリメトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オンと
1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩を原料として実施例１
と同様な方法で２−ジメチルアミノ−４−（3,5−ジメ
トキシ−４−メトキシエトキシメトキシフェニル）−６
−（2,4,5−トリメトキシフェニル）ピリミジンを合成
した。次に氷冷下、この化合物10gのメタノール50ml溶
液に、4N塩酸の酢酸エチル溶液11mlを加え50℃で４時間
加熱攪拌した。放冷後、エーテルを加え析出した塩を濾
取することにより表６記載の化合物24を7.12g（収率79
％）得た。
実施例25 参考例10（ｋ）で得た１−（４−メトキシエトキシメ
トキシフェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−２−プロピニル−１−オンと、1,1−ジエチルグ
アニジン硫酸塩を原料として２−ジエチルアミノ−４−
（４−メトキシエトキシメトキシフェニル）−６−（2,
4,5−トリメトキシフェニル）ピリミジンを得た。更に
この化合物を実施例24と同様な方法で表７記載の化合物
25を合成した。
実施例26 参考例10（ｋ）で得た１−（４−メトキシエトキシメ
トキシフェニル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−２−プロピニル−１−オンと、1,1−ジメチルグ
アニジン硫酸塩を原料として実施例24と同様な方法で表
７記載の化合物26を合成した。
実施例27 水3mlに、参考例11で得た１−（２′−メタンスルホ
アミド−４′,5′−ジメトキシフェニル）−３−（2,4,
5−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル−１−オ
ン5.4g、カリウムtert−ブトキサイド1.3g、1,1−ジエ
チルグアニジン硫酸塩1.75g、ジメチルホルムアミド50m
lを順次加え、140℃で24時間加熱攪拌した。放冷後、溶
媒を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルにて抽出後、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル:n−ヘキサ
ン）にて分離精製し、表７記載の化合物27を1.3g（収率
20％）得た。
実施例28 参考例12（ｑ）で得た１−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロペニル−１−オンと、グアニジン炭酸塩を原料として
実施例27と同様な方法で表７記載の化合物28を合成し
た。
実施例29 実施例12（ｑ）で得た１−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プ
ロペニル−１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫酸
塩を原料として実施例27と同様な方法で表８記載の化合
物29を合成した。
実施例30 参考例12（ｒ）で得た１−（４−チアゾリル）−３−
（2,4,5−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル−
１−オンと、1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩を原料と
して実施例27と同様な方法で表８記載の化合物30を合成
した。
IR（KBr）cm-1: 593 749 767 812 846 859 1029 1040 1070 1083 1160
1184 1211 1227 1247 1277 1313 1346 1401 1436 1465
1513 1552 1563 1612 2832 2911 2939 3101 実施例31 実施例３で得た化合物1.0g、無水メタンスルホン酸10
g、ジメチルアニリン0.33mlを混合し、120℃で24時間加
熱攪拌した。反応溶液をそのままメタノールに加え、析
出した結晶を濾取し、乾燥することにより、表８記載の
化合物31を0.97g（収率69％）得た。
実施例32 実施例３で得た化合物3.0gを無水酢酸50mlに溶解し、
100℃で24時間加熱攪拌した。反応溶液を氷冷下放置す
ることにより、析出した結晶を濾取し、乾燥することに
より、表８記載の化合物32を1.1g（収率33％）得た。
実施例33 実施例３で得た化合物3.0gを無水酢酸50mlに溶解し、
100℃で24時間加熱攪拌した。反応溶液を氷冷下放置す
ることにより、生成した沈殿を濾取し、濾液にエーテル
を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥することによ
り、表９記載の化合物33を1.8g（収率50％）得た。
実施例34 実施例３で得た化合物0.85g、ｎ−ブチルアルデヒド1
mlを加えた酢酸30ml、エタノール10mlの混合溶液に、氷
冷下水素化シアノホウ素ナトリウム0.13g加えた。72時
間室温で攪拌し反応を終了させた後、溶媒を減圧下留去
し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで押出
した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル:n−ヘキサ
ン）にて分離精製し、表９記載の化合物34を0.3g（収率
31％）得た。
実施例35 実施例３で得た化合物0.85g、ｎ−ブチルアルデヒド1
mlを加えた酢酸30ml、エタノール10mlの混合溶液に、氷
冷下水素化シアノホウ素ナトリウム0.13g加えた。室温
で８時間攪拌後更に水素化シアノホウ素ナトリウム0.13
gを加えた。12時間室温で攪拌し反応を終了させた後、
溶媒を減圧下留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸
エチル:n−ヘキサン）にて分離精製し、表９記載の化合
物35を0.37g（収率34％）得た。
実施例36 実施例16で得た化合物15.9g、ヒドラジン１水和物2ml
をエタノール100mlに加え、４時間加熱還流した。放冷
後析出した副生成物を濾取し、濾液を減圧下濃縮するこ
とにより、結晶を析出させ、表９記載の化合物36を11.2
g（収率90％）得た。
実施例37 実施例36で得た化合物2.47g、パラトルエンスルホン
酸50mg、ブチルアルデヒド0.6mlをベンゼン100mlに加
え、ディーン−スタークの装置を用い水を除きながら24
時間加熱還流した。減圧下溶媒を濃縮し、残渣にエタノ
ール50mlを加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.21
gを加え、室温で12時間攪拌した。反応後、水を加えク
ロロホルムにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、
クロロホルム：メタノール）にて分離精製し、２−ジエ
チルアミノ−４−（４−（２−プロピルアミノエトキ
シ）フェニル）−６−（2,4,5−トリメトキシフェニ
ル）ピリミジンを合成した。
1H−NMR（CDCl3）δ： 0.93（3H,t,J＝7.0Hz）,1.22〜1.69（7H,m）,2.69（2
H,t,J＝7.1Hz）,3.03（2H,t,J＝5.2Hz）,3.77（4H,q,J
＝7.0Hz）,3.90（3H,s）,3.92（3H,s）,3.95（3H,s）,
4.14（2H,t,J＝5.2Hz）,6.61（1H,s）,6.99（2H,d,J＝
8.8Hz）,7.63（1H,s）,7.81（1H,s）,8.08（2H,d,J＝8.
8Hz） 更に塩酸を作用させることにより塩酸塩として表10記
載の化合物37を1.1g（収率40％）得た。
実施例38 氷冷下、60％水素化ナトリウム0.6g加えたジメチルホ
ルムアミド50ml溶液に、実施例25で得た化合物5gを加え
室温で10分間攪拌した。次に、ジメチルアミノエチレン
クロライドのエーテル溶液（エーテル20ml、水20mlにジ
メチルアミノエチレンクロライド塩酸塩3.5g、水酸化ナ
トリウム1gを加え、有機層を分取することによって得ら
れる）を加え、100℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、
水を加えることによって析出する結晶を濾取し乾燥する
ことにより２−ジエチルアミノ−４−（４−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル）−６−（2,4,5−トリ
メトキシフェニル）ピリミジンを合成した。
1H−NMR（CDCl3）δ： 1.28（6H,t,J＝6.9Hz）,2.35（6H,s）,2.76（2H,t,J
＝5.8Hz）,3.77（4H,q,J＝6.9Hz）,3.91（3H,s）,9.92
（3H,s）,3.96（3H,s）,4.13（2H,t,J＝5.8Hz）,6.61
（1H,s）,7.01（2H,d,J＝8.8Hz）,7.63（1H,s）,7.81
（1H,s）,8.07（2H,d,J＝8.8Hz） 更に塩酸を作用させることにより塩酸塩として表10記
載の化合物38を5.0g（収率85％）得た。
IR（KBr）cm-1: 1020 1121 1184 1216 1250 1280 1288 1311 1323 133
8 1347 1398 1428 1436 1453 1469 1494 1514 1581 160
1 1627 2701 2934 2949 2956 2972 3180 3377 3388 339
2 3398 3405 3412 3433 3439 3489 実施例39 実施例38と同様な方法で、ジメチルアミノエチレンク
ロライド塩酸塩の代わりに２−モルホリノエチレンクロ
ライド塩酸塩を原料として、２−ジエチルアミノ−４
（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６−
（2,4,5−トリメトキシフェニル）ピリミジンを合成し
た。
1H−NMR（CDCl3）δ： 1.28（6H,t,J＝8.9Hz）,2.60（4H,t,J＝4.6Hz）,2.84
（2H,t,J＝5.8Hz）,3.71〜3.84（8H,m）,3.91（3H,s）,
3.92（3H,s）,3.96（3H,s）,4.19（2H,t,J＝5.8Hz）,6.
61（1H,s）,6.99（2H,d,J＝8.9Hz）,7.63（1H,s）,7.81
（1H,s）,8.07（2H,d,J＝8.9Hz） 更に塩酸を作用させることにより塩酸塩として表10記
載の化合物39を合成した。
実施例40 実施例38と同様な方法で、ジメチルアミノエチレンク
ロライド塩酸塩の代わりに３−ジメチルアミノプロピル
クロライド塩酸塩を原料として、２−ジエチルアミノ−
４−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル）−６−（2,4,5−トリメトキシフェニル）ピリミジ
ンを合成した。
1H−NMR（CDCl3）δ： 1.26（6H,t,J＝6.9Hz）,1.98（2H,tt,J＝7.3,6.5H
z）,2.26（6H,s）,2.47（2H,t,J＝7.3Hz）,3.77（4H,q,
J＝6.9Hz）,3.90（3H,s）,3.92（3H,s）,3.96（3H,s）,
4.08（3H,t,J＝6.5Hz）,6.61（1H,s）,6.98（2H,d,J＝
8.4Hz）,7.63（1H,s）,7.81（1H,s）,8.07（2H,d,J＝8.
4Hz） 更に塩酸を作用させることにより塩酸塩として表11記
載の化合物40を合成した。
実施例41 実施例38と同様な方法で、ジメチルアミノエチレンク
ロライド塩酸塩の代わりに２−（Ｎ−ピペラジニル）エ
チレンクロライド塩酸塩を原料として、表11記載の化合
物41を合成した。
IR（KBr）cm-1: 834 1027 1044 1179 1208 1228 1250 1278 1290 1307
1314 1353 1434 1509 1544 1556 1585 1608 2330 2341
2360 2364 2933 実施例42 氷冷下、60％水素化ナトリウム0.6gを加えたジメチル
ホルムアミド50ml溶液に、実施例25で得た化合物5gを加
え室温で10分間攪拌した。次に、ｔ−ブチルジフェニル
シラノキシエチレンヨーダイド2.0gを加え、室温で24時
間撹拌した。水を加えクロロホルム−酢酸エチルにて抽
出後、2N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減
圧下濃縮し、テトラヒドロフラン100ml、1N−テトラブ
チルアンモニウムフロリド10mlを加え、室温で２時間攪
拌した。反応後、水を加えクロロホルムにて抽出後、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。有機層を減圧下濃縮し、残渣にメタノールを加え析
出すると結晶を濾取し乾燥することにより、表11記載の
化合物42を0.72g（収率33％）得た。
実施例43 氷冷下、実施例25で得た化合物2.38gをピリジン40ml
に溶解し、オキシ塩化リン0.7mlを滴下した。40分撹拌
後、この溶液を氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中
に注ぎ濃塩酸でpH＝１に調整した。析出した結晶を濾取
し、水洗、乾燥することにより、表12記載の化合物43を
2.5g（収率90％）得た。
実施例44 実施例38で得た化合物9.24gを塩化メチレン100mlに溶
解し、メタクロロ過安息香酸4.5gの塩化メチレン50ml溶
液を滴下し、室温で10分間反応させた。溶液を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒、クロロホルム：メタノール）にて分離精製し
た。更に、酢酸エチル150mlに溶解し、4N塩酸の酢酸エ
チル溶液を5.5ml加え、析出した塩を濾取、乾燥するこ
とにより、表12記載の化合物44を8.28g（収率81％）得
た。
実施例45（化合物９の別法） 実施例９により合成された表１記載の化合物９は、次
のような別法によっても合成される。
イソプロパノール5mlに60％水素化ナトリウム01gを加
え、82℃に加熱後50℃にて1,1−ジエチルグアニジン硫
酸塩0.36gを加え、82℃にて１時間撹拌した。反応液を7
0℃に冷却した後、参考例15を得た、1,3−ジ（2,4,5−
トリメトキシフェニル）−1,3−プロパジオン0.4gを加
え、82℃にて３時間、100℃にて16時間攪拌した。反応
終了後、氷冷下反応液に水を加え析出した固体を濾取
し、水、ジエチルエーテルにて洗浄することにより、表
３記載の化合物９を0.32g（収率66％）得た。
実施例46 実施例45と同様な方法で、1,3−ジ（2,4,5−トリメト
キシフェニル）−1,3−プロパンジオンの代わりに１−
（2,4,5−トリメトキシフェニル）−３−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）−1,3−プロパンジオンを原料とし
て、４−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−６−（2,
4,5−トリメトキシフェニル）−２−ジエチルアミノピ
リミジンを合成し、更に塩酸を作用させることにより塩
酸塩として表５記載の化合物20を得た。
上記実施例で得られた本発明化合物のデータを表１〜
表12に示す。
試験例１ HUVEC（ヒトサイ帯静脈内皮細胞；クラボウ社製）を9
6穴マイクロプレートに１ウエル当たり3000個加え10μg
/ml ECGS（Endothlial Cell Growth Supplement;コラ
ボレーティブ社製）、3ng/ml EGF（上皮増殖因子;Genz
yme（ゲンザイム）社製）、２％牛胎児血清を含むRPMI
−1640培地（ニッスイ社製）200μ中、５％CO2、37℃
で48時間培養した。各ウエルに3H−Tymidine 0.1μCi
（3.7KBq）を加え、更に17時間培養後、グラスフィルタ
ー上に細胞を回収し５％トリクロロ酢酸及びエタノール
で洗浄後、取り込まれた放射能をβ−プレート（ファル
マシア社製）で測定した。対照群を100％として50％増
殖抑制活性（IC50）を示す濃度を計算した。結果を表13
に示す。
以下に本発明化合物を用いた製剤例を示す。
製剤例１ 錠剤 化合物２ 200mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 50mg ハイドロキシプロピルセルロース 15mg 乳 糖 47mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エチルセルロース 30mg 不飽和グリセリド 2mg 二酸化チタン 2mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり400mgの錠
剤を調製した。
製剤例２ 顆粒剤 化合物３ 300mg 乳 糖 540mg トウモロコシデンプン 100mg ハイドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 上記配合割合で、常法に従い、１包当たり1000mgの顆
粒剤を調製した。
製剤例３ カプセル剤 化合物８ 200mg 乳 糖 30mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 10mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり293m
gのカプセル剤を調製した。
製剤例４ 注射剤 化合物９ 100mg 塩化ナトリウム 3.5mg 注射用蒸留水 適 量 （１アンプル当たり2ml） 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
製剤例５ シロップ剤 化合物20 200mg 精製白糖 60g パラヒドロキシ安息香酸エチル 5mg パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5mg 香 料 適 量 着色料 適 量 精製水 適 量 上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製し
た。
製剤例６ 坐剤 化合物24 300mg ウイテップゾールＷ−35 1400mg （登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和
脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、
ダイナマイトノーベル社製） 上記配合割合で、常法に
従い、坐剤を調製した。
産業上の利用可能性 本発明の4,6−ジアリールピリミジン誘導体は優れた
血管新生阻害作用を有するので、血管の異常新生により
生じる疾患、例えばリウマチ、癌、糖尿病性網膜症及び
乾せんの治療及び予防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00 27/02 27/02 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/12 403/12 417/04 417/04 (72)発明者 鈴木 高志 埼玉県飯能市青木字鼠橋232−10 (72)発明者 木村 正康 富山県富山市五艘1544 (56)参考文献 Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｍａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．34Ｂ, ｐ933−938（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/42 C07D 401/04 C07D 403/12 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（１） 〔式中、Ｒは１〜４個の低級アルキル基が置換していて
    もよい含窒素複素環基又は基−Ｎ（R1）R2（ここで、R1
    及びR2は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル
    基、低級アシル基又は低級アルキルスルホニル基を示
    す）を示し、Arは１〜４個の置換基を有していてもよい
    フェニル、ナフチル又は含窒素芳香族複素環基を示す〕 で表される4,6−ジアリールピリミジン誘導体又はその
    塩。
  2. 【請求項２】一般式（１）中、Arで示されるフェニル、
    ナフチル又は含窒素芳香族複素環基の置換基が、水酸
    基、低級アルキルスルホアミド基、低級アルキルチオ
    基、低級アルコキシカルボニル基、１個もしくは２個の
    低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基、ハロゲ
    ン原子、ニトロ基、リン酸残基、１〜３個の低級アルキ
    ル基が置換していてもよい含窒素複素環基及び置換基を
    有することがある低級アルコキシ基（ここで低級アルコ
    キシ基の置換基は、水酸基、ポリエーテル基、１個もし
    くは２個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ
    基、１個もしくは２個の低級アルキル基が置換していて
    もよいアミンオキシド基又は１〜３個の低級アルキル基
    が置換していてもよい単環もしくは縮合環の含窒素複素
    環基である）から選ばれる１〜３個である請求項１記載
    の4,6−ジアリールピリミジン誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】一般式（１）中、Arで示される基が、１〜
    ３個の置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル
    基又は窒素原子を１〜４個含み、硫黄原子を０もしくは
    １個有する５もしくは６員単環式芳香族複素環基である
    請求項１記載の4,6−ジアリールピリミジン誘導体又は
    その塩。
  4. 【請求項４】一般式（１）中、Arで示される基が、１〜
    ３個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、
    ピリジル又はチアゾリル基である請求項１記載の4,6−
    ジアリールピリミジン誘導体又はその塩。
  5. 【請求項５】一般式（１）中、Arで示される基が、下記
    （１）〜（４）から選ばれる１〜３個の置換基を有する
    フェニル基である請求項１記載の4,6−ジアリールピリ
    ミジン誘導体又はその塩。 （１）低級アルキルスルホアミド基、 （２）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換してい
    てもよいアミノ基、 （３）含窒素複素環基、 （４）下記（ａ），（ｂ）が置換していてもよい低級ア
    ルコキシ基 （ａ）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換してい
    てもよいアミノ基 （ｂ）１〜３個の低級アルキル基が置換していてもよい
    単環もしは縮合環の含窒素複素環基
  6. 【請求項６】一般式（１）中、Arで示される基が、低級
    アルコキシ基、又は１個もしくは２個の低級アルキル基
    が置換していてもよいアミノ基で置換された低級アルコ
    キシ基を１〜３個有するフェニル基である請求項１記載
    の4,6−ジアリールピリミジン誘導体又はその塩。
  7. 【請求項７】一般式（１）中、Ｒが、１個もしくは２個
    の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基である
    請求項１〜６のいずれかの項記載の4,6−ジアリールピ
    リミジン誘導体又はその塩。
  8. 【請求項８】一般式（１）中、Ｒが、アミノ酸、ジメチ
    ルアミノ基又はジエチルアミノ基である請求項１〜６い
    ずれかの項記載の4,6−ジアリールピリミジン誘導体又
    はその塩。
  9. 【請求項９】一般式（１）中、Arで示される基が、下記
    （１）〜（４）から選ばれる１〜３個の置換基を有する
    フェニル基であり； （１）低級アルキルスルホアミド基、 （２）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換してい
    てもよいアミノ基、 （３）含窒素複素環基、 （４）下記（ａ），（ｂ）が置換していてもよい低級ア
    ルコキシ基 （ａ）１個もしくは２個の低級アルキル基が置換してい
    てもよいアミノ基 （ｂ）１〜３個の低級アルキル基が置換していてもよい
    単環もしは縮合環の含窒素複素環基 Ｒで示される基が１個もしくは２個の低級アルキル基が
    置換していてもよいアミノ基である請求項１記載の4,6
    −ジアリールピリミジン誘導体又はその塩。
  10. 【請求項１０】一般式（１）中、Arで示される基が、低
    級アルコキシ基、又は１個もしくは２個の低級アルキル
    基が置換していてもよいアミノ基が置換した低級アルコ
    キシ基を１〜３個有するフェニル基であり、Ｒがアミノ
    基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である請求
    項１記載の4,6−ジアリールピリミジン誘導体又はその
    塩。
  11. 【請求項１１】請求項１〜10のいずれか１項記載の4,6
    −ジアリールピリミジン誘導体又はその塩を有効成分と
    する医薬。
  12. 【請求項１２】請求項１〜10の何れか１項記載の4,6−
    ジアリールピリミジン誘導体又はその塩と薬学的担体と
    を含有することを特徴とする医薬組成物。
  13. 【請求項１３】固形腫瘍、リウマチ又は糖尿病性網膜症
    における血管異常新生の抑制剤である請求項11の医薬。
  14. 【請求項１４】次の一般式（２） もしくは（２′） 〔式中、Arは置換基を有していてもよいフェニル、ナフ
    チル又は含窒素芳香族複素環基を示す。〕 で表される化合物に、一般式（３） 〔式中、Ｒは低級アルキル基が置換していてもよい含窒
    素複素環基又は基−Ｎ（R1）R2（ここで、R1及びR2は同
    一又は相異なって水素原子、低級アルキル基、低級アシ
    ル基又は低級アルキルスルホニル基を示す〕 で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式
    （１） 〔式中、Ar及びＲは前記と同じ〕 で表される4,6−ジアリールピリミジン誘導体又はその
    塩の製造法。
  15. 【請求項１５】次の一般式（４） 〔式中、Arは置換基を有していてもよいフェニル、ナフ
    チル又は含窒素芳香族複素環基を示す。〕 で表される化合物に、一般式（３） 〔式中、Ｒは低級アルキル基が置換していてもよい含窒
    素複素環基又は基−Ｎ（R1）R2（ここで、R1及びR2は同
    一又は相異なって水素原子、低級アルキル基、低級アシ
    ル基又は低級アルキルスルホニル基を示す〕 で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式
    （１） 〔式中、Ar及びＲは前記と同じ〕 で表される4,6−ジアリールピリミジン誘導体又はその
    塩の製造法。
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