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JP3006919B2 - ９−プリニルホスホン酸誘導体 - Google Patents

９−プリニルホスホン酸誘導体

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Publication number
JP3006919B2
JP3006919B2 JP3189498A JP18949891A JP3006919B2 JP 3006919 B2 JP3006919 B2 JP 3006919B2 JP 3189498 A JP3189498 A JP 3189498A JP 18949891 A JP18949891 A JP 18949891A JP 3006919 B2 JP3006919 B2 JP 3006919B2
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methyl
amino
moiety
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ハラジ− サ−ジ
ダンジン チャ−ルス
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メレル ダウ ファ−マス−ティカルズ インコ−ポレイテッド
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なプリンヌクレオシ
ドホスホリラ−ゼ阻害剤、それらの製造方法及び製造の
中間体及び免疫抑制剤、抗リンパ腫剤、抗白血病剤、抗
ウィルス剤及び抗原生動物剤としてのその用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】プリンヌクレオキドホスホリラ−ゼ（Ｐ
ＮＰ）は、正常な生体内の条件下で、グアニン及びヒポ
キサンチンのリボ及びデオキシリボヌクレオシド類を、
対応する糖ホスフェ−トと、グアニン又はヒポキサンチ
ンとへ、ホスホロリチックに解裂するのを触媒する。Ｐ
ＮＰの非存在下では、尿酸の濃度はきわめて低いが、一
方、ＰＮＰのある種のヌクレオシド基質、例えば(dGuo)
の血漿及び尿中の濃度は上昇している。dGuoはリンパ芽
球に対し毒性であるが、Ｔ細胞はＢ細胞よりもずっと影
響を受ける。事実遺伝的に獲得したＰＮＰ欠失を有する
患者では、Ｂ細胞の免疫グロブリン生産は正常であるか
または上昇さえしているが、これらの患者は白血球減少
症であり、Ｔリンパ球の機能は全く欠けているか又は非
常に押えられているかのいずれかである。制御されない
ＰＮＰの欠失は明らかに望ましくないが、免疫系の制御
された抑制、そして特にＴ細胞の制御された抑制が非常
に望ましい多くの場合が存在する。例えばＴ細胞白血球
の治療、臓器移植受容者における宿主対移植片の応答の
抑制および痛風の治療などがこれである。出願人は9-プ
リニルホスホン酸誘導体の一群を発見し、これは強力な
ＰＮＰの阻害剤であって、従って免疫抑制剤として有用
である。
【０００３】
【課題を解決する手段】より詳しくは本発明は、以下の
式の新規なプリニルホスホン酸誘導体、この互変異性
形、および製薬上受け入れられる塩に関する。
【化１４】
【０００４】式中Ｒは
【化１５】 であり、ここでＡrは、Ａrの隣のＣＨ2部分がＲ9置換フ
ェニル、Ｒ9置換チオフェン又はＲ9置換フラン部分の一
つの環炭素原子に結合しており、そしてＡrの隣のＺ部
分がＲ9置換フェニル、Ｒ9置換チオフェン又はＲ9置換
フラン部分の第二の環炭素原子に結合している橋掛け部
分である。Ｚは(a)、(b)、(c)、(d)、又は(e)の部分であ
って、(a)は
【化１６】 であり、(b)は
【化１７】 であり、(c)は
【化１８】であり、 (d)は−Ｃ≡Ｃ−であり、(e)は
【化１９】 であるが、ただしＺが(b)部分であるときは、Ａrはフラ
ン又はチオフェン部分以外であることを条件とし、ｎは
１〜５の整数であるか又は０であり、Ｒ1は−ＯＨ又は
−ＳＨであり、Ｒ2はＨ又は−ＮＨ2であり、Ｒ3はＨ、
−ＮＨ2、−ＯＨ又は−ＮＨ−ＮＨ2であり、Ｒ4はＨで
あり、Ｒ'4はＨ、ＯＨ、又はＦであるか、又はＲ4とＲ'
4は一緒に結合している炭素原子と共にケト部分を形成
し、Ｒ5はＣ1-6アルキルであるかＲ'5であり、Ｒ6はＣ1
-6アルキル又はＲ'6であるが、ここでＲ'5とＲ'6がＨで
あり、Ｒ7とＲ8の各々はＨ、Ｆ、又はＣ1-4アルキルで
あり、Ｒ9はＨ、Ｃl、Ｂr、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、ＯＨ、ＮＨ2又はＣＨ3であるが、Ａrがフラン
又はチオフェンであるときは、Ｒ9はＯＨ又はＮＨ2以外
であることを条件とし、ＸとＹはＨ、Ｆ、又はＣlであ
るが、ただしｎが０のときはＸとＹは両方ともＨであ
る。
【０００５】本明細書でＣ1-4またはＣ1-6アルキルとい
う用語には、直鎖、および分枝鎖飽和低級脂肪族ヒドロ
カルビル部分であって、夫々４又は６個までの炭素原子
を有するものが含まれ、これにはメチル、エチル、イソ
プロピル、第二ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チルなどが含まれる。Ｃ1-6アルコキシ部分はそのエ−
テル誘導体である。その隣接するＣＨ2およびＺ部分を
橋掛けしているＡr部分はＲ9-置換フェニル、Ｒ9置換フ
ラン又はＲ9置換チオフェン部分であって、ここでフェ
ニルは、その1,2-、1,3-、又は1,4-位置において橋掛け
されることが出来、そしてフラン及びチオフェンの各々
は2,3-、2,4-、2,5-又は3,4-位置の環炭素原子を通じて
橋かけされ得る。Ｒ9置換基はモノ又はジ置換であり
得、置換は任意の他の利用できる環炭素原子においてな
されうる。互変異性エノ−ル-ケト形態は、プリン核の6
-位置で存在する。
【０００６】製薬上受け入れられる酸付加塩という表現
は、式１の塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付
加塩に適用される事を意図する。適当な塩を形成する無
機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、そし
て酸金属塩、例えばオルトリン酸１水素ナトリウム及び
硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有機
酸の例は、モノ、ジ、およびトリカルボン酸を含む。そ
のような酸の例は、例えば酢酸、グリコ−ル酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマ−
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アルコルビン
酸、、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サルチル
酸、2-フェノキシ安息香酸である。適当な塩を形成する
他の有機酸はスルホン酸例えばメタンスルホン酸及び2-
ヒドロキシエタンスルホン酸である。モノまたはジ酸塩
のいずれかが形成出来、そのような塩は水和又は実質的
な無水形のいずれかで存在出来る。酸塩は標準の技術、
例えば遊離塩基を水性溶液又は水性アルコ−ル溶液に溶
解するかまたは、他の適当な酸を含有する溶媒に溶解
し、溶液を蒸発することにより単離するか、又は遊離塩
基を有機溶媒中において反応させることにより行ない、
この場合には塩の分離は直接に行なうか又は溶液の濃縮
によって得ることができる。一般に本発明の化合物の酸
付加塩は、結晶性の物質で、水及び、種々の親水性の有
機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩基形と比較してよ
り高い融点および増加した安定性を示す。
【０００７】式１の化合物の製造は、一般に6-クロロプ
リン(2)が活性化された(-CH2-Ａr-Z-)-置換ホスホネ−
ト(3)で処理され、そして生じるＩa中間体が式Ｉの適当
なＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3-置換プリン誘導体に転換される縮
合反応によって実施される。全般的な縮合反応が次の反
応経路に示されている。
【化２０】
【０００８】式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａr、Ｚ、Ｒ5及びＲ6
は前に定義した通りであるが、但しＺが(a)部分である
場合にでてくるＲ'4は、シリルエ−テルでもありえ、Ｑ
はブロモ、ヨ−ド又はヒドロキシである。
【０００９】6-クロロプリン中間体(2)のＱがハライド
であるホスホノアリ−ル(3)との縮合反応を行なうこと
が望まれる場合には、縮合は、わずかに過剰（約10%）
の6-Clプリン反応体(2)を塩基、例えば水素化ナトリウ
ム(NaH)、炭酸カリウム(K2CO3）又は弗化セシウム(CsF)
（約２当量の量）の存在下、で非反応性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド(DMF)中で好ましくは約0℃〜60℃の温
度範囲、好ましくは室温で約４〜18時間反応させること
によって実施される。
【００１０】ＱがOHである場合には、Ｒ'が好ましくは
フェニルであるが、メチル及びイソプロピルも含んでい
るＰ(Ｒ')3の存在下において、ジエチルアゾジカルボキ
シレ−ト(DEAD)を用いる、ミツノブ形反応に従ってより
中性的な条件下で縮合は実施され、この反応は適当な非
反応性溶媒中で0℃〜60℃で実施される。
【００１１】もちろん各々の場合、Ａr部分がこれらの
縮合（又はプリン塩基の修飾）の反応条件によって影響
を受け得るＲ9置換基を有している反応の時はそのよう
な置換基は任意の望ましくない副反応をなくするために
修飾することができ、そして適当な段階で所望の形態に
元に再転換される。例えばもしＲ9がOHであるときは、
中間体のエステル又はエ−テル誘導体が形成でき、そし
て適当な段階でエステル又はエ−テルは、そのアルコ−
ルに加水分解でもどされる。これらの原則は、この分野
の当業者によく理解されており、ここで詳細に述べる必
要はない。
【００１２】式(3)のＲ4、Ｒ'4、Ｘ及びＹが全て水素で
ある特別の場合には、式
【化２１】 のホスホニルアリ−ルのブロモメチル誘導体をプリン
(2)と縮合させ、そして生じる生成物を好ましくは水素
ガスを用いて炭素上パラジウム(H2-Pd/C)の存在下で標
準技術に従って水素添加する。
【００１３】Ｒ4がＨであり、Ｒ'4がＯＨであるか又は
Ｒ4とＲ'4がケト部分（上に定義の通り）を形成する式
Ｉaの化合物を製造することが望まれる特別の場合に
は、ホスホニルハライド即ち
【化２２】 ［式中
【化２３】 はｔ-ブチルジメチルシリルエ−テルを表す］のヒドロ
キシ部分を保護するためにシリルエ−テエル（好ましく
はｔ-ブチルジメチルシリルエ−テル）を使用すること
が準備され、そして縮合に続いて前に記載したように酸
加水分解によってシリル保護基を除去する。生じるアル
コ−ルが酸化されるべきであるときは、このアルコ−ル
はスウェルン酸化反応の使用によって所望のケトンに酸
化出来る。実際には以下に記載するように式３の反応体
を活性化するのに先立ってシリルエ−テルを形成するの
が好ましい。
【００１４】式３のＱ活性化反応体は、この分野で良く
知られた方法で製造でき、好ましくはＯＨ基（もしある
場合）がハロ又はヒドロキシ部分のいずれかで活性化さ
れる以前に反応保護されている中間体を使用する。
【００１５】好ましくは、ブロム化はＮ-ブロモ-コハク
酸イミド(NBS)又は他の適当なＮ-ブロモアミド類によっ
て、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で実施され、反
応は好ましくは溶媒としてＣＣl4（四塩化炭素）中で実
施される。ＱがＯＨである式３の反応体の製造は、CeAm
NO3（セリックアンモニムナイトレ−ト）との反応によ
って、または臭化ベンジル(7)をそのアセテ−トに転換
し、続いてアセテ−トをメタノ-ル中の触媒量のナトリ
ウムメトキシドで加水分解し、この分野で良く知られた
標準手順を用いてその反応を行なうことによって(6)か
ら直接実施できる。
【化２４】
【００１６】式中Ａr、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は以前に定義し
た通りであるがただし、Ｒ'4はシリルエ−テル（ＯＨの
かわり）であり、Ｒ9はＯＨではなくて保護されたヒド
ロキシル基である（もし適用される場合）。
【００１７】6-クロロプリン塩基(2)の濃縮がいったん
行なわれ、式Ｉaの化合物が製造されたなら、8,6-及び
／又は2-位置における修飾が段階的なやり方で実施され
て式Ｉの所望のＲ1、Ｒ2、及びＲ3部分が造られる。
【００１８】Ｒ5とＲ6が両方ともＨであり、Ｒ1がＯＨ
である式Ｉの化合物を製造するためには、式Ｉaの対応
するホスフェ−トジエステル（即ちＲ5とＲ6がアルキ
ル）が連続的にＣＨ2Ｃl2中のトリメチルシリルブロマ
イド(TMSBr)、アセトニトリル中の水及び最後にＨＣl(I
N)中で90℃で連続的に反応させられる。モノエステル
（Ｒ5がＨでＲ6がアルキル、そしてＲ1がＯＨ）を作る
為にＩaの化合物は90℃でＨＣl/Ｈ2Ｏ加水分解に直接か
けられる。
【００１９】Ｒ1がＳＨである式Ｉの化合物を製造する
為には式Ｉaの化合物を酢酸中でチオ尿素と反応させ
る。TMSBrでの処理及び加水分解による生じる6-ＳＨ生
成物の脱エステル化はＲ1がＳＨで、Ｒ5とＲ6がＨであ
る化合物を生じる。
【００２０】Ｒ1がＳＨ、Ｒ2とＲ3が定義された通り
（式Ｉ）そしてＲ'4がＨまたはシリルエ−テル(-O-SiMe
3）である式Ｉの化合物を製造する為には対応する6-Ｏ
Ｈ類似体がダイマ−の五硫化燐と反応させられる。Ｒ'4
がシリルエ−テルである生じる化合物はそのアルコ−ル
に転換出来、所望によりアルコ−ルはここに記載される
方法によってそのケト類似体に酸化される。同じ反応体
（但し、Ｒ3がＨ以外）を使用して、臭素化又はヨウ素
化剤、例えば水中の臭素、N-ブロモ又はN-ヨ−ドイミド
（例えば1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン、1,
3-ジヨ−ド-5,5-ジメチルヒダントイン、N-ヨ−ド-アセ
トアミド、好ましくはNBS又はNIS、そして最も好ましく
はN-ブロモアセトアミド（NBA））を用いてハロゲン化
（プリン部分の8-位置）によって、Ｒ3がＮＨ3又は−Ｎ
Ｈ-ＮＨ2である式１の化合物を製造することが出来る。
そのようにして製造した8-ハロ類似体は、適当な溶媒
（例えば、水、エ−テル、ＴＨＦ、p-ジオキサン、低級
アルカノ−ル、エチレングリコ−ル、塩素化炭化水素
（ＣＣl4、ＣＨ2Ｃl2）、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ又はＤＭＳ
Ｏ）中で、約50℃〜100℃の温度で、好ましくは必要で
はないが2〜3倍の過剰のヒドラジンを用いて、ヒドラジ
ンと反応される。対応する8-ＮＨ2化合物は、ヒドラジ
ンをラネ−ニッケルを用いて還元することによって造ら
れる。ヒドラジンとの反応に使用される8-ハロ類似体
は、8-ハロ化合物をベンジルアルコ−ル類（例えばベン
ジルアルコ−ル）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩と反応させ、続いて中間体を貴金属触媒（例えばＰt
／Ｃ）の存在下で、大気圧に於ける水素ガスで還元する
ことによって、Ｒ3がＯＨである化合物を製造するのに
使用できる。
【００２１】Ｒ4がＨでＲ'4がＯＨであるか又はＲ4及び
Ｒ'4が定義されたケト部分を形成するサブタイプ(a)の
化合物を造る別の経路をより容易に示す為、そして合成
経路に関する概念を明らかにするために、次の反応経路
が描かれる。
【化２５】 式中
【化２６】 はt-ブチルジメチルシリルを表わし、Ａr、Ｘ、Ｙ、Ｂu
4ＮＦ、ＴＭＳＢrは前に定義した通りである。
【００２２】式６のアリルホスホネ−トを製造すること
は、この分野で同様に知られている標準の方法及び技術
を用いて行なわれ得る。合成の特定の経路は勿論Ｚ部分
の定義に依存する。
【００２３】Ｚがサブタイプ(a)を表わす式６の中間
体、即ち式
【化２７】 〔式中Ａr、Ｒ4、Ｒ'4、Ｘ、Ｙ、Ｒ5、及びＲ6は式Ｉで
定義される通りである。〕の化合物を製造することが望
まれる場合には、特定の合成経路は、主としてＲ4、Ｒ'
4、Ｘ及びＹの特定の定義に依存する。Ｒ4とＲ'4が水素
である場合は、手順は次のように表わされる。
【化２８】
【００２４】ここでＭはＬi、Ｎa、−ＺnＢr、ＭgＢr
（好ましくはリチウム）そしてＸ及びＹはＨ、Ｆ又はＣ
lである。この反応で、適当なホスホネ−トのリチウム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はブチルリチウムと
の不活性雰囲気（アルゴン）下での、無水溶媒（例えば
ＴＨＦ）中での、約−78℃での反応によって製造される
リチオ誘導体（17)は10〜20時間の反応によってアリ−
ルブロマイド（16)と縮合され、反応は飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（ＮＨ4Ｃl）で停止される。Ｍが−ＺnＢr
である反応体（16及び17）の縮合は、20℃で臭化銅の触
媒量の存在下で行なうのが好ましい。臭化Ｚn及びＭg誘
導体は、また、標準方法でも造られる。
【００２５】Ｒ4がＨでＲ'4がＯＨ又はＦであるか、又
はＲ4とＲ'4がケト部分（定義の通り）を形成する場合
には、この化合物は次に図解されるように造られる。
【化２９】
【００２６】アルデヒド（18）のリチオ誘導体（19）と
の反応はＴＨＦ中で−78℃でアルゴン下で約3時間実施
され、反応は次に−78℃〜−30℃で飽和水性ＮＨ4Ｃlで
停止され、化合物（20）を製造する。化合物（20）をＤ
ＡＳＴ（ジエチルアミノ四弗化硫黄）で処理する場合に
反応は、ジクロロメタン中で約0℃で約15〜25時間実施
され、反応は過剰のメタノ−ルを用いて停止される。ア
ルコ−ル（20）も、ＤＭＳＯ中の塩化オキザリルを用い
て、スエルン酸化反応の使用によって、又はテトラプロ
ピルアンモニウムパ−ルテネ−ト及びN-メチルモルホリ
ンN-オキシドの使用によって、それらのケト型に酸化さ
れる。別の方法として、ケトンはＸ"がクロロ又はアル
コキシである式
【化３０】 の化合物との、化合物（19）（式中ＭがＬi又は−ＺnＢ
r）の反応から直接形成され得る。
【００２７】ケトンを直接製造するこの後者の反応を実
施するに当たって、ＸとＹが両方ともＨであるときに、
Ｘ''がアルコキシ（例えばメトキシ）で、Ｍがリチウム
であり、ＸとＹがＦであるときに、Ｘ"がクロロで、Ｍ
が−ＺnＢrであるのが特に好ましい。
【００２８】Ｒ4がＨであり、Ｒ'4がＯＨであるか、又
はＲ4とＲ'4が定義されたケトンを形成する場合には、
反応体（2）及び（3）の縮合について既に記載したよう
に、化合物（20）のシリルエ−テルが使用されるのが好
ましい（例えばt-ブチルジメチルシリルオキシ誘導
体）。これらのシリル誘導体は、化合物（19）をイミダ
ゾ−ルの存在下でt-ブチルジメチルシリルクロライドと
反応させ、生じる生成物をＮＢＳで活性化することによ
って造られる。後の段階に於けるシリル保護基の選択的
な除去は、上に特定して示した様に、テトラブチルアン
モニウムフルオライド（Ｂu4ＮＦ）での処理によって実
施される。
【００２９】Ｒ4とＲ'4が定義されたケトンを形成し、
ＸとＹがＨである式Ｉaの化合物を製造する特定の場合
には、次の反応経路を使用するのが好ましい。
【化３１】
【００３０】式３のＱがＯＨでＲ4、Ｒ'4、Ｘ及びＹの
各々がＨである縮合による、Ｚがサブタイプ(a)の式Ｉa
の化合物を製造することが望まれる場合には、一般式３
の範囲内に包含される適当な反応体を得る為に、サブタ
イプ(c)の中間体を還元するのが好ましいことに注意す
るべきである。
【００３１】Ｚがサブタイプ(b)の式６の範囲内に包含
される中間体、即ち式
【化３２】 〔式中Ａr'はフラン又はチオフェン橋架け部分以外のも
のである〕の化合物を製造することが望まれる場合に
は、この分野で似たものとして知られている標準の手順
を用い得る。一般に中間体は次の反応経路に従って製造
される。
【化３３】 式中Ｒ'9はＯＨ以外の式ＩでＲ9について定義された通
りであり、Ｑ'はヨ−ド、ブロモ、トシレ−ト、メシレ
−ト、又はトリフレ−ト脱離基であり、ｎは1〜5の整数
である。縮合は塩基（例えばＮaＨ、Ｋ2ＣＯ3又はＫ
Ｈ）の存在下で実施され、非水性溶媒（例えばＤＭＦ、
ＴＨＦ又はＤＭＳＯ）中でこの分野で良く知られた標準
手順を用いて行なわれる。ｎが2である特定の場合に
は、クレゾ−ル（即ちo-、n-、又はp-クレゾ−ル）がＫ
Ｆの存在下で、炭酸エチレンと反応され、ベンゾイルエ
チル-1-オ−ル-エ−テルが得られ、これをトリフェニル
ホスフィン（Ｐφ3）の存在下でベンゼン中で塩基の存
在下で臭素と反応させることによってその1-ブロモ誘導
体に転換し、ベンゾイルエチルブロマイドを与え、標準
の手順によって式（17）のリチオ誘導体と反応させら
れ、ｎが2である化合物（30a）を製造する。
【００３２】勿論ｎが0、ＸとＹが両方ともＨである場
合には、ＤＭＦ中で塩基としてＮaＨを使用してＱ'がト
シレ−ト（化合物29）の方法を使用するのが好ましい。
【００３３】Ｚがサブタイプ(c)を表わす式６の化合
物、即ち式
【化３４】 〔式中Ａr、Ｘ、Ｙ、Ｒ5、及びＲ6は式Ｉに定義した通
り〕の化合物を製造することが望まれる場合には、この
化合物はこの分野で知られている類似の方法によって製
造できる。
【００３４】ＹがＨ、ＸがＨ、Ｆ又はＣlである場合に
は、アリ−ルアルデヒド（32）は反応経路
【化３５】 に従ってＸ置換ジホスホネ−ト誘導体（33）のリチオ誘
導体と縮合される。
【００３５】反応は−78℃でＴＨＦ中で実施され、停止
される前に混合物を約20℃に温めてから飽和水性ＮＨ4
Ｃlで加水分解する。ＹがＦでＸがＨ、Ｆ又はＣlである
ときは、製造はサブタイプ(a)の化合物（即ちＸ'がＦ又
はＣlの化合物（35））を用いて実施され、これは塩
基、好ましくはtＢuＯＫ、ＤＭＡＰのＤＢＵで非反応性
溶媒（ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で約40℃〜80℃の温度で
処理される。この反応で二重結合はＨＸ'の消失によっ
て得られる。化合物(35)の適当な類似体を選択すること
により、そして塩基での前基の処理に従うことによって
ＨＦ又はＨＣlの何れかが放散されたとき、所望のＹお
よびＸ化合物(34a)が製造できる。反応は以下のように
描かれる。
【化３６】
【００３６】Ｚがサブタイプ(d)を表す式６の中間体即
ち式
【化３７】 の化合物を製造することが望まれる場合には、この化合
物は式(24)の化合物を２当量のＤＡＳＴで0℃〜20℃で
ＣＨ2Ｃl2中で１〜５時間処理し、反応を過剰のメタノ
−ルで停止させ、所望の生成物36を生じることによって
製造される。
【００３７】Ｚがサブタイプ(e)の式６の化合物、即ち
式
【化３８】 の化合物を製造することが望まれる場合には、その製造
は、式３８の化合物
【化３９】 を用いて１又は２段階のオレフィン化方法で実施でき
る。
【００３８】１段階方法では、式
【化４０】 のホスホニウムイリドを用いるウイティッヒ型のオレフ
ィン化方法が式38の化合物（特にＸ及びＹはＦのもの）
と反応させられる。反応はＴＨＦ中で-78℃〜0℃で実施
され、二重結合を生じる。別な方法として反応体39は、
式
【化４１】 ［ここでHetは-Ｓφ、ＳiＭe3、Ｓeφ、-ＳＭe、又はＳ
eＭeである］の反応体40と置き換えられ、反応されたと
きに式41の化合物を生じる。
【化４２】
【００３９】HetがＳiＭe3である場合には、ピ−タ−ソ
ンオレフィン化が使用されて、(a)41をＤＭＦ中で0℃〜
60℃でＮＡＨで処理すること、又は(b)41を酸例えば、
ＰＴＳＡ(p-トルエンスルホンサン）で高温で処理する
ことを用いる。ＨetはＳiＭe3以外であるときは、41を
約-20℃〜20℃の温度でＣＨ2Ｃl2中でＳＯＣl2、ＰＯＣ
l3又はＰＩ3とＥt3Ｎ又はピリジンで処理する。
【００４０】次の実施例は、本発明の化合物が製造でき
る方法を説明するものである。
【実施例】１の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-
6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-1,1-ジ
フルオロエチル]ホスホン酸１Ａの製造 ：[2-[2-メチルフェニル]-1,1-ジフルオロエ
チル]ホスホン酸ジエチルエステル 30mlの無水テトラヒドロフラン(THF)中に溶解された30m
mol(5.64g)のジエチルジフルオロメタンホスホネ−ト
を、ゆっくりと(LDA)リチウムジイソプロピルアミド(30
mlの無水THF中のジイソプロピルアミン30mmolと31mmol
のn-ブチルリチウムから0℃で製造された)の撹拌溶液に
ゆっくりと-78℃でアルゴン下で加えた。30分後45mmol
(8.33g)の2-ブロモ-o-キシレンを反応混合物に加え、反
応混合物を-78℃で15時間撹拌し、20mlの塩化アンモニ
ウムの水性飽和溶液を加えることによって停止させた。
粗製混合物を蒸発乾固させ、残留物を50mlの水中に懸濁
し、100のエチルアセテ−トで３回抽出した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ瀘過して、およ
そ８gの粗生成物を与え、これをシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィによって精製し、3.6gの1Aを与え
た(41%収率）。
【００４１】１Ｂの製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-
1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸ジエチルエステル N-ブロモコハク酸イミド(3mmol、0.53g)及び過酸化ベン
ゾイル(5mg)を1Aの溶液に加えた(20mlの四塩化炭素中の
3mmol、0.88g）。混合物をランプで90分間、全てのコハ
ク酸イミドが現われるまで加熱することによって還流し
た。反応混合物を瀘過してコハク酸イミドを除去し、瀘
液を蒸発乾固させ、1.1gの油を与え、これを次に6-クロ
ログアニンのナトリウム塩の撹拌溶液に加えた(3.2mmol
の水素化ナトリウムを3.9mmolの6-クロログアニンに20
℃でアルゴン下で加えることによって、5mlのDMF中で製
造）。反応混合物を20℃で20時間撹拌し、減圧下で蒸発
させ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによ
り精製し、1.15gの期待される1Bを与えた(42%)。
【００４２】１の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-1,1
-ジフルオロエチル]ホスホン酸 4mmol(0.5ml)のトリメチルシリルブロマイド(TMSBr)を5
mlの無水ジクロロメタン中の1C(0.6g、1.3mmol)の撹拌
溶液に20℃でアルゴン下で加えた。反応混合物を20分間
撹拌し、0.5mlのTMSBrを反応混合物に加えた。20時間
後、反応混合物を蒸発させ、残留物を3mlのアセトニト
リル中に溶解し、およそ0.2mlの水で停止させた。
【００４３】混合物を蒸発させ、残留物を7mlの1N HCl
中で100℃で20時間加熱した。混合物を蒸発させ、生成
物を熱い水から２回再結晶化させた後に得た：200mg（3
8%収率、母液は本質的に純粋な生成物を以後の単離に対
し含有していた）。
【００４４】２の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-1-
フルオロエテニル]ホスホン酸２Ａの製造 ：[2-(2-メチルフェニル]-1-フルオロエテニ
ル]ホスホン酸ジエチルエステル 20mlの無水THF中に溶解した20mmol(6.27g)のビス(ジエ
チルホスホニル)フルオロメタンをゆっくりとリチウム
ジイソプロピルアミド(22mmolのn-ブチルリチウムを16m
lのTHF中の22mmolのジイソプロピルアミンの溶液に0℃
で加えることによって製造）の-78℃の溶液に加えた。3
0分後-78℃で20mlのTHF中の30mmol(3.5ml)の新たに蒸留
したｏ-トルアルデヒドの溶液を反応混合物に加え、反
応混合物を-78℃で3時間撹拌し、そして20℃で5時間撹
拌し、20mlの水性飽和塩化アンモニウムで停止させ蒸発
乾固した。残留物を30mlの水中に懸濁し、100mlの酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、瀘過し、そして蒸発させて５gの
粗物質を与えこれをシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィで精製して70mmol(50%)の2Aを与えた。
【００４５】２Ｄの製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-1
-フルオロエテニル]ホスホン酸ジエチルエステル 過酸化ベンゾイル(10mg)を15mlの無水四塩化炭素中のNB
S(10mmol)及び2A(10mmol)の懸濁液に加えた。混合物を
全ての固体が浮上するまでランプで還流に加熱した。反
応混合物を瀘過し、蒸発させ2Cを油として与え、これを
次に4mlの無水DMF中に溶解し、（10mmolのNaH(60%溶液W
/V)を10mlの無水DMF中の10mmolの6-クロロ-グアニンに2
0℃でアルゴン下で加えることによって製造した）6-ク
ロロ-グアニンのナトリウム塩の撹拌溶液に加えた。20
℃で20時間後反応混合物を蒸発乾固させ、粗残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上で直接精
製して、4mmolの生成物2Dを与えた(40%収率)。
【００４６】２の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-1-
フルオロエテニル]ホスホン酸 2Dからの２の製造を1Cを１に転換することについて、す
でに記載した手順を用いて行なった。
【００４７】３の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-1,
1,2-トリフルオロエチル]ホスホン酸 ３Ａの製造：[2-ヒドロキシ-2-(2-メチルフェニル]-1-
ジフルオロエチル]ホスホン酸ジエチルエステル 42mlの無水THF中の42.5mmolのジエチルホスフィニルジ
フルオロメタン(8g)をアルゴン下で-78℃で40mlのTHF中
の新たに製造したリチウムジイソプロピルアミド(42.5m
mol)の撹拌溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を-78
℃で35分間撹拌し、7.65gの42mlのTHF中に溶解した7.65
gのｏ-トルアルデヒド(63.75mmol)を反応混合物に加
え、反応混合物を-78℃で4時間撹拌し、-78℃で40mlの
飽和水性塩化アンモニウムを添加することによって停止
させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水中に懸濁し、20
0mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し蒸発させ、フラ
ッシュクロマトグラフィでシリカゲル上で精製させて1
0.67gの3Aを白色結晶として与えた(81%収率)。
【００４８】３Ｂの製造：[2-フルオロ-2-[2-メチルフ
ェニル]-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸ジエチルエ
ステル 20mlの無水ジクロロメタン中の3A(4.6g、15mmol)の撹拌
溶液に2.3mlのジエチルアミノ三弗化イオウ(DAST)を20
℃でアルゴン下で滴下した。20℃で２時間後反応混合物
をゆっくりと0℃で過剰のメタノ−ル(5ml)で停止させ、
蒸発乾固し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィで直接精製し、4.22gの生成物3Bを得た(91%)収率。
【００４９】３Ｃの製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-
1,1,2-トリフルオロエチル]ホスホン酸ジエチルエステ
ル 3Bの臭素化反応及びその後の6-クロログアニンとの縮合
が1Bから1Cを製造するのに記載したのと同じ様に行なわ
れた。
【００５０】３の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-1,
1,2-トリフルオロエチル]ホスホン酸 最終生成物３は、1Cから１を製造するのに記載したよう
にTMSBr/CH2Cl2及び水中の1N HClでの脱保護の後で単離
された。
【００５１】４の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-2-
ヒドロキシ-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸 ４Ａの製造：[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-2(2-
メチル-フェニル)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸ジ
エチルエステル 25mlの無水THF中に溶解したジエチルホスフィニルジフ
ルオロメタン(4.7g、25mmol)をアルゴン下でリチウムイ
ソプロピルアミド(LDA)（25mmolのn-ブチルリチウムを2
5mmolのジイソプロピルアミンと0℃で25mlのTHF中で反
応させることによって製造）の-78℃の溶液に加えた。-
78℃で３５分後20mlの無水THF中のｏ-トルアルデヒド(3
0mmol、3.6g)の溶液を反応混合液に加えた。-78℃で3時
間後30mmolのt-ブチルジメチルシリルクロライドを反応
混合物に加え、反応混合物を-20℃で２時間撹拌し、10m
lの水で停止させ、蒸発させ、120ml部分の酢酸エチルで
３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、瀘過し、蒸発させ、シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィにより精製し、8.8gの生成物4Aを得た。(2
1mmol、84%収率）。
【００５２】４Ｂの製造：[2-(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-
6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-[2-(t-
ブチルジメチルシリルオキシ)-1,1-ジフルオロエチル]
ホスホン酸ジエチルエステル 4Aからの4Bの製造を、1Aを1Cに変換するのに記載した手
順を用いて実施した。
【００５３】４Ｃの製造：[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ
-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-2-ヒ
ドロキシ-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸ジエチルエ
ステル 12mmol(3.85g)のテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドを一度に150mlのTHF中に溶解した4B(6mmol)の撹拌溶
液に加えた。反応混合物を20℃で20時間撹拌し、蒸発乾
固し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィで精
製し、4.8mmolの4Cを与えた(80%収率）。
【００５４】４の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]フェニル]-2-
ヒドロキシ-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸 ４Ｃから化合物４を既に記載した二つの化学脱保護段階
（ＴＭＳＢr：Ｈ3Ｏ+）によって得た。
【００５５】５の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-2,
2-ジヒドロキシ-1,1-ジフルオロエチルホスホン酸 ５Ａの４Ｃからの製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-2-
ヒドロキシ-1,1-ジフルオロエチルホスホン酸ジエチル
エステル 25mlの無水ジクロロメタン中に溶解した60mモル（4.3m
l）のDMSOをアルゴン下で25mlの無水ジクロロメタン中
の30mモルの塩化オキザリル（26ml）の撹拌溶液に−65
℃で滴下した。反応混合物を−65℃で5分間撹拌し、25m
LのＣＨ2Ｃl2に溶解した20mモルの４Ｃを加えた。反応
フラスコを冷却浴から数分間除去し、混合物を再度−60
℃で15分間撹拌した。その時に100mモル（13.8ml）のト
リエチルアミンが反応混合物に加えられ、反応混合物を
10分間−65℃で撹拌し、水性クエン酸で停止し、数分間
20℃で撹拌し、ジクロロメタン（75ml部分で3回）で抽
出し、塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、瀘過し、蒸
発し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−で
精製し、13.5mモルの生成物４Ｃを得た。（67%）。
【００５６】５の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-2,
2-ジヒドロキシ-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸 最終生成物５は、１Ｃから１を製造するのに実施された
二つの脱保護段階によって５Ａから得られた。
【００５７】６の合成：[3-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェノキシ]-
1,1-ジフルオロプロピル]ホスホン酸６Ａの製造：3-(2-メチルフェノキシ)-1-プロパノ−ル 300mモルのo-クレゾ−ル、334mモルのエチレンカ−ボネ
−ト、及び325mモルのフッ化カリウムを100mlの無水Ｄ
ＭＦに加え125℃で50時間アルゴン下で撹拌した。40mモ
ルのエチレンカ−ボネ−ト及び40mモルのＫＦを反応混
合物に加え、反応混合物を更に24時間125℃で撹拌し
た。反応混合物を20℃に冷却し、瀘過し、蒸発した。残
留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−で
精製し、38.6gの期待される生成物を得た（85%収率）。
【００５８】６Ｂの製造：3-(2-メチルフェノキシ)-1-
ブロモプロパン 30mlのベンゼン（又はアセトニトリル）中に溶解した10
gの臭素（62.5mモル）をゆっくりと100mlのベンゼン
（又はアセトニトリル）中のトリフェニルホスフィン
（64mモル）の撹拌溶液に加えた。15分後、35mlのベン
ゼン（又はアセトニトリル）中に溶解したトリエチルア
ミン（64mモル）を反応混合物に加え、続いて50mlのベ
ンゼン（又はアセトニトリル）中に溶解した出発物質6A
（9.68g, 63.7mモル）の添加を行った。反応混合物を20
℃で20分撹拌し、（殆どのトリフェニルホスフィンオキ
シドを除去する為）瀘過し、そして蒸発させ、シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィ−で精製して、9.8g
の期待される生成物を得た。
【００５９】６Ｃの製造：[3-(2-メチルフェノキシ)-1,
1-ジフルオロプロピル]ホスホン酸ジエチルエステル 30mlの無水ＴＨＦ中に溶解した30ミリモル（5.64g）の
ジフルオロメチルO,O-ジエチルホスホネ−トをゆっくり
と−78℃でアルゴン下で37mモルのＬＤＡ（30mlのＴＨ
Ｆ中の31mモルのn-ブチルリチウムと31mモルのジイソプ
ロピルアミンから製造）の撹拌溶液に加えた。反応混合
物を−78℃で30分撹拌し、10mlの無水ＴＨＦ中に溶解し
た出発物質（６Ｂ、20mモル）を反応混合物に加えた。
撹拌を3時間−78℃で続け、温度をゆっくりと20℃に上
昇させ、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムで停止
した。粗混合物を次に蒸発させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を集め、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、瀘過し、蒸発させ、シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィ−で精製し、40％（16mモル）
の期待される縮合生成物を得た。
【００６０】６Ｄの製造：[3-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェノキ
シ]-1,1-ジフルオロプロピル]ホスホン酸ジエチルエス
テル 15mlの無水四塩化炭素中に溶解した出発物質６Ｃの6mモ
ルを6mモルのN-ブロモコハク酸イミド及び数mgの過酸化
ベンゾイルと共に、35分間ランプで加熱した。粗混合物
を瀘過し、コハク酸イミドを除去し、瀘液を蒸発乾固
し、8mlの無水ＤＭＦ中に溶解し、20℃でアルゴン下で
6.5mモルの6-クロログアニン及び13mモルの炭酸カリウ
ムと共に24時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物
を50mlの酢酸エチルに懸濁し、塩化アンモニウム及び塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、蒸発
させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−で
精製し、3mモルの期待された生成物を得た。
【００６１】６の製造：[3-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェノキシ]-
1,1-ジフルオロプロピル]ホスホン酸 新たに蒸留したＴＭＳＢrの9mモルをゆっくりと10mlの
無水ジクロロメタン中に溶解した出発物質６Ｄ（3mモ
ル）の撹拌溶液に20℃でアルゴン下で加えた。反応混合
物を20℃で20時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を8ml
の無水アセトニトリル中に溶解し、10mモルの水で停止
させた。白色沈殿が形成し、これを瀘過で分離し集め、
期待される生成物を与え、更に精製することなしに次の
段階で使用した。
【００６２】10mlの1N ＨＣl及び2mlのＴＨＦ中に溶解
した2mモルの出発物質を90〜100℃で20時間加熱した。
反応混合物を20℃に冷却し、蒸発乾固し、飽和水性重炭
酸トリエチルアンモニウム中に溶解し、瀘過し、1N Ｈ
Ｃlの添加によって結晶化した。
【００６３】白色固体を集め、減圧下で乾燥させ、1.7m
モルの期待される生成物を半水和物として得た。
【００６４】７の合成：[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6
-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェノキシ]-メチ
ルホスホン酸 ７Ａの製造：2-メチルフェノキシメチルホスホン酸ジエ
チルエステル 水素化ナトリウム（油中の60%懸濁液8mモル）を10mlの
無水ＤＭＦ中のo-クレゾ−ル（8mモル、864mg）の撹拌
溶液に20℃でアルゴン下で加えた。45分後、3mlＤＭＦ
中に溶解したO,O-ジエチルメチルホスホネ−トトシレ−
ト誘導体（8mモル、2.54g）を反応混合物に加え、これ
を60℃で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィ−で精製し、1.1gの生
成物を得た（69%収率）。
【００６５】７Ｂの製造：[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ
-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェノキシ]-メ
チルホスホン酸ジエチルエステル 10mlのＣＣl4中の７Ａのホスホネ−ト（1.03g、4mモ
ル）、N-ブロモコハク酸イミド（4.2mモル、743mg）及
び数ミリグラムの過酸化ベンゾイルを加熱ランプの下で
還流に加熱した。35分後、反応混合物を瀘過し、蒸発さ
せ、1.3gの油を与え、これを3mlの無水ＤＭＦ中に溶解
し、6mlの無水ＤＭＦ中の6-クロログアニン（4.4mモ
ル、745mg）と炭酸カリウム（10mモル、1.38g）の撹拌
懸濁液に20℃でアルゴン下で加えた。40時間後、反応混
合物を減圧下で蒸発し、シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィ−で精製し、1.25gの期待される生成物を
得た（74%収率）。
【００６６】７の製造：[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6
-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェノキシ]-メチ
ルホスホン酸 既に記載したようにＴＭＳＢrを用いる化学的脱保護、
次に水性加水分解を実施して表題化合物を得る。
【００６７】８の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-1,
1-ジフルオロ-2-プロペニル]-ホスホン酸 ８Ａの製造：[2-[2-メチルフェニル]-1,1-ジフルオロオ
キソエチル]-ホスホ ン酸ジエチルエステル 50mlのジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に溶解した50mモ
ル（13.35g）のO,O-ジエチルブロモジフルオロメタンホ
スホネ−トをゆっくりと穏やかな還流が保持される速度
で15mlのＤＭＥ中の新たに活性化した亜鉛（55mモル）
の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌
し、15mlのＤＭＥ中に溶解した60mモルのo-トルイル酸
塩化物（25g）を反応混合物に加え、これを20℃で20時
間撹拌した。粗製物質をセライト上で瀘過し、瀘液を蒸
発乾固し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
−により直接精製し、30mモルの生成物８Ａを得た（60
%）。
【００６８】８Ｂの製造：[2-[2-メチルフェニル]-1,1-
ジフルオロ-2-プロペニル]-ホスホン酸ジエチルエステ
ル 35mモルのn-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6N溶液21.
8ml）を50mlのＴＨＦ中の35mモルのメチルトリフェニル
ホスホニウムブロマイドの撹拌懸濁液に−78℃でアルゴ
ン下で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、そして
30mlのＴＨＦ中に溶解した化合物８Ａの30mモルを−78
℃で反応混合物に加えた。−78℃で2時間、そして0℃で
2時間撹拌後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム
で加水分解した。粗生成物を減圧下で蒸発させ、100ml
の酢酸エチルで3回抽出した。通常のワ−クアップ及び
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−による精
製によって18mモルの８Ｂが得られた（60%収率）。
【００６９】８Ｃの製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-
1,1-ジフルオロ-2-プロペニル]-ホスホン酸ジエチルエ
ステル ８Ｂの臭素化反応及びその後の6-クロログアニンとの縮
合を１Ｂから１Ｃを製造するのに記載したのと同じ様に
実施した。
【００７０】８の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-1,
1-ジフルオロ-2-プロペニル]-ホスホン酸 最終生成物８を、１Ｃから１を製造するのに記載した様
に、ＴＭＳＢr／ＣＨ2Ｃl2及び水中の1N ＨＣlによる脱
保護の後、８Ｃから単離した。
【００７１】９の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-エ
チニル]-ホスホン酸 ９Ａの製造：[2-[2-メチルフェニル]-2-オキソエタン]-
ホスホン酸ジエチルエステル 100mモルのn-ブチルリチウムを100mlのＴＨＦ中に溶解
した100mモルのメチルホスホン酸ジエチルエステルの撹
拌溶液に−78℃でアルゴン下でゆっくり加えた。反応混
合物を−78℃で2時間撹拌し、50mlのＴＨＦ中に溶解し
た50mモルのo-トルエン酸メチルエステルを反応混合物
に加え、反応混合物を−78℃で20時間、そして0℃で2時
間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで加水分解した。
通常のワ−クアップ及びシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィ−によって45mモル（90％収率）の生成物
９Ａを得た。
【００７２】９Ｂの製造：[2-[2-メチルフェニル]-エチ
ニルホスホン酸ジエチルエステル 61mモル（8ml）のジエチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳ
Ｔ）を50mlの無水ジクロロメタン中の30mモルの９Ａの
溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を20℃30時間
撹拌し、ゆっくりと過剰のメタノ−ル（5ml）で0℃で停
止させた。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィ−で直接精製して、24mモ
ルの生成物９Ｂを得た（80%収率）。
【００７３】９Ｃの製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-
エチニル]-ホスホン酸ジエチルエステル ９Ｂの臭素化反応及びその後の6-クロログアニンとの縮
合を、１Ｂから１Ｃを製造するのに記載した様に実施し
た。
【００７４】９の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒド
ロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-エ
チニル]-ホスホン酸 20mモル（2.5ml)のＴＭＳＢrを25mlの無水ジクロロメタ
ン中の９Ｃ（5mモル）の撹拌溶液に20℃でアルゴン下で
加えた。反応混合物を20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ
た。残留物を20mlのアセトニトリル中に溶解し、白色固
体を0.5mlの水を添加することによって沈殿させた。白
色固体を瀘過によって集め、15mlの0.2NＨＣl及び6mlの
ＴＨＦの混合物中に溶解した。この溶液を60℃で8時間
加熱し、最終生成物９が冷却による結晶化の後に得られ
た（1.4mモル、28%収率）。
【００７５】１０の合成：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-
エテニル]-ホスホン酸 １０Ａの製造：[2-[2-メチルフェニル]-エテニル]-ホス
ホン酸ジエチルエステル 25mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解した38mモル（1
0.95g）のビス(ジエチルホスホニル)メタンをゆっくり
と20mlの無水テトラヒドロフラン中のＮaＨ（42mモル）
の懸濁液に、−15℃でアルゴン下で加えた。45分後、40
mlのテトラヒドロフラン中に溶解した38mモル（4.6g）
のo-トルアルデヒドを反応混合物に0℃で加えた。20℃
で18時間撹拌後、粗製反応混合物を20mlの水性飽和塩化
アンモニウムで停止させ、蒸発乾固させた。残留物を35
mlの水中に懸濁し、100mlの酢酸エチルで3回抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘
過し、蒸発させて、11gの粗製物質を与え、これをシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−で精製して7.
53gの生成物１０Ａを得た（75%収率）。
【００７６】１０Ｂの製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジ
ヒドロ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニ
ル]-エテニル]-ホスホン酸ジエチルエステル 過酸化ベンゾイル（20mg）を15mlの無水四塩化炭素中の
N-ブロモコハク酸イミド（20mモル）及び[2-[2-メチル
フェニル]-エテニル]-ホスホン酸ジエチルエステル（20
mモル）の懸濁液に加えた。全ての固体が浮き上がるま
で、混合物をランプで還流に加熱した。反応混合物を瀘
過し、蒸発させ、油を得、これを10mlの無水ジメチルホ
ルムアミド中に溶解し、6-クロログアニンのナトリウム
塩（10mlの無水ジメチルホルムアミド中の6-クロログア
ニン20mモルに対し、20mモルのＮaＨを20℃でアルゴン
下で加えることによって製造）の撹拌溶液に加えた。反
応混合物を20時間20℃で撹拌し、蒸発乾固させ、粗残留
物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−で直
接精製し、12mモルの生成物１０Ｂ（60%収率）を与え
た。
【００７７】１０の製造：[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒ
ドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-
エテニル]-ホスホン酸 合成１の１Ｂから１への変換について既に記載した手順
を用いて１０Ｂから１０を製造した。
【００７８】生物学的な有用性 本発明の化合物の、免疫抑制、抗リンパ腫、抗白血病、
抗ウィルス、及び抗原生動物剤として、そして痛風、乾
癬、及び自己免疫病の治療に有用な薬剤として作用する
能力は、プリンヌクレオチドホスホリラ−ゼ（ＰＮＰ）
を阻害するその能力によって実証出来る。プリンヌクレ
オチドホスホリラ−ゼ（ＰＮＰ）阻害活性は、カルカ−
の結合キサンチンオキシダ−ゼ法によって測定出来、こ
れは基質としてイノシンを使用する［Ｈ.Ｍ.カルカ−、
J. Biol. Chem. 167, 429-443(1947)]。見掛けの解離定
数（ＫI）を0.1MのＨＥＰＥＳ緩衝液（pH7.4）、0.05mM
から0.15mMの範囲のイノシンの４つの濃度、及び種々の
阻害剤の濃度を用いて１mM無機燐酸塩で測定した。式１
の化合物の代表的なメンバ−に対するＫiは表１に示し
てあり、種々の源からのＰＮＰを使用する基質イノシン
のＫMの値と比較される。更に本発明の化合物はリンパ
腫（人ＭｏＬＴ−４細胞）に対し、有効であることが示
されており、抗リンパ腫及び抗白血病活性を有してい
る。天然の代謝物である2'-デオキシグアノシン（約1〜
10μM）の存在は、培養基に於けるリンパ腫細胞に対抗
する活性に対し重要であるようである。
【００７９】 Ｋi(M) ＰＮＰ源 化合物 牛脾臓 鼠赤血球 人赤血球 大腸菌 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ- 4x10-9 2x10-9 13x10-9 15x10-9 6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチ ル]-フェニル]-1,1-ジフルオロエ チル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ- 8x10-10 4x10-10 1.8x10-9 2.5x10-10 6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メ チル]-フェニル]-1-フルオロエテ ニル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ- − − 3.2x10-9 5x10-10 6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メ チル]-フェニル]-フルオロエテ ニル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ- 6x10-10 5x10-10 1.3x10-9 7x10-10 6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メ チル]-フェニル]-1,1,2-トリフル オロエチル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ- 2.5x10-7 3.7x10-8 2.1x10-7 − 6-オキソ-9H-プリン-9-イル)-メ チル]-フェノキシ]-1,1-ジフルオ ロプロピル]ホスホン酸 [2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6- 7.5x10-9 7.3x10-9 7.9x10-8 4.5x10-9 オキソ-9H-プリン-9-イル)-メチ ル]-フェノキシ]-メチル]-ホス ホン酸 イノシン 3x10-5 1.5x10-4 1.5x10-4 8x10-5
【００８０】「患者」という用語は、本明細書で、免疫
系の抑制に関しては、マウス、ラット、猫、犬、牛、
羊、豚、及び人を含めた霊長類等の哺乳類を意味するも
のとする。「患者」という用語は、本明細書で、寄生感
染の処置に関しては、哺乳類のみならず、鶏及び七面鳥
を含めた家禽などの他の温血動物も含む。
【００８１】原生動物という用語は、原生動物門の亜門
サルコマスティゴフォラ（Sarcomastigophora）及びス
ポロゾア（Sporozoa）のものを含むことを意図する。よ
り詳しくは、原生動物という用語は、本明細書では、人
又は人のドメスティック（愛玩、家畜）動物に於いて、
病気を生じる為に人間にとって重大である寄生性の原生
動物の属を含むことを意図している。これらの属は、殆
どの場合、ベ−カ−（Baker）による分類（1969）に於
いて、サルコマスティゴフォラ（Sarcomastigophora）
亜門のマスチゴフォラ（Mastigophra）上綱及びスポロ
ゾア（Sporozoa）亜門のテロスポレア（Telosporea）綱
に分類されているのが見出される。これらの寄生性の原
生動物の代表的な属には、ヒストモナス(Histomonas)、
トリパノソマ(Trypanosoma)、ギアルディア(Giardia)、
トロコモナス(Trichomonas)、エイメリア(Eimeria)、イ
ソポラ(Isopora)、トキソプラズマ(Toxoplasma)、及び
プラスモジウム(Plasmodium)が含まれる。
【００８２】事実本発明の好ましい具体例は、市場の家
禽に於ける腸内の吸虫類の治療に於ける抗原生動物剤と
してこれらの化合物を使用することである。腸内吸虫類
（coccidia）感染は、毎年米国に於いて家禽産業におけ
る何百万ドルもの損失の原因である。吸虫類による薬剤
耐性の急速な発達の為に、そして胞子虫症を治療するの
に使用する薬剤のあるものの比較的高い毒性の為に、無
毒で腸内の吸虫が急速に薬剤耐性を生じない、効果的な
静吸虫剤の必要が存在する。
【００８３】免疫系は病気を生じ得る物質に対する主要
な防御機構であるが、これは有益な及び有害な外来物質
間の区別が出来ず、両方とも殺す。多くの場合人に害を
与える事なく免疫系を制御する手段を有する事が有益で
ある。本発明の化合物はそのような制御又は調整効果を
示し、間接リウマチ及び紅班性狼瘡などの種々の免疫疾
患の治療に使用するのに可能性を有する。
【００８４】循環している抗体及び細胞性免疫応答は移
植された組織及び臓器の拒絶反応に於いて役割を果す。
供与者が受容者の一卵性双生児でない限り、又はその個
人自身でない限り受容者のリンパ球は移植物を非自己と
認識し、即座にそれを破壊するように応答する。この状
況に対する例外は、眼の角膜などの非血管化区域（特典
場所）への移植であり、ここではリンパ球は循環せず、
従って感作されず免疫応答を起こさない。他の点に於い
て患者にひどく損傷を与えることなく移植の拒絶反応を
防止する為に免疫反応を抑制することは、現在困難であ
る。患者は又彼自身の感染に対する防御が抑制されるの
で多量の抗生物質が与えられなくてはならない。本発明
の化合物及び組成物は、免疫系の制御された調整を通じ
て移植に対する許容を確立するのに貴重なものであり得
る。更にこれらの化合物は抗ウィルス活性を示す。
【００８５】患者に投与されるべき活性成分の量は、使
用される投与単位、処置の期間、処置される患者の年齢
及び性、処置される病気の性質及び程度従って広く変化
し得る。投与されるべき活性成分の合計量は、一般に約
1mg/kg〜100mg/kg、好ましくは3mg/kg〜25mg/kgの範囲
である。単位投与形は 25〜500mgの活性成分を含有出
来、一日あたり1又はそれ以上の回数摂ることができ
る。式Ｉの活性化合物は慣用の投与単位形をもちいて製
薬上受入れられる担体と共に、経口的に、非経口的に、
局所的に投与できる。好ましい投与方法では2-デオキシ
グアノシンは本発明の化合物と共に投与され得る。2-デ
オキシグアノシンの任意の無毒の投与量を使用出来、典
型的には１日あたり約0.5〜50mg／kgが投与される。併
用的に適用することには、2-デオキシグアノシン及び本
発明の化合物を含有する投与形のみならず、別個の投与
形を含むものとする。化合物はまた別個の投与単位で投
与出来る。
【００８６】好ましい投与経路は経口投与である。経口
的投与用には、化合物を固体もしくは液体製剤、例えば
カプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解物、
粉末、溶液、懸濁液、または乳化液、に処方することが
できる。固体の単位投与量形は、例えば乳糖、庶糖、燐
酸カルシウム、およびコーンスターチの如き表面活性
剤、潤滑剤、および不活性充填剤を含有している通常の
硬質または軟質殻付きゼラチンからなることのできるカ
プセルであってよい。他の態様では、本発明の化合物を
例えば乳糖、庶糖、およびコーンスターチの如き一般的
錠剤基質と共に、例えばアラビアゴム、コーンスター
チ、またはゼラチンの如き結合剤、例えばポテトスター
チ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴムの
如き投与後の錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊
剤、例えば滑石、ステアリン酸、またはステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくはステア
リン酸亜鉛の如き錠剤顆粒の流動性を改良しそして錠剤
ダイおよびパンチに対する錠剤物質の付着を防止するた
めの潤滑剤、並びに錠剤の美的性質を強化しそして患者
が摂取し易くするための染料、着色剤、香味剤と一緒に
して錠剤にすることができる。経口的な液体投与量形で
使用するための適当な賦形薬には、製薬上許される表面
活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加したまたは添加し
ていない、希釈剤、例えば水およびアルコール類、例え
ばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレ
ンアルコール類が包含される。
【００８７】本発明の化合物は非経口的に、すなわち皮
下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に、薬学的担
体を含む生理学的に許容可能な希釈剤中での化合物の注
射可能な投与形として投与することもでき、ここで該担
体は例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許される表面
活性剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくは
カルボキシメチルセルロースの如き懸濁剤、または乳化
剤および他の薬学的佐薬を添加したまたは添加していな
い、滅菌液体または液体類の混合物、例えば水、食塩
水、水性デキストロースおよび関連している糖溶液、ア
ルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、また
はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロ
ピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリ
セロールケタール類、例えば2,2-ジメチル-1,3-ジオキ
ソラン-4-メタノール、エーテル類、例えばポリ(エチレ
ン−グリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル
もしくはグリセリド、またはアセチル化された脂肪酸グ
リセリドである。本発明の非経口処方中で使用できる油
類の例は、石油、動物性、植物性または合成源のもの、
例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコ
シ油、オリーブ油、ペトロラタム、および鉱油である。
適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステアリン酸、および
イソステアリン酸が包含される。適当な脂肪酸エステル
類は例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプ
ロピルである。適当な石鹸には脂肪酸アルカリ金属、ア
ンモニウム、およびトリエタノールアミン塩類が包含さ
れ、そして適当な洗剤にはカチオン系洗剤、例えばジメ
チルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリ
ジニウムハライド類、およびアルキルアミン類アセテー
ト類、アニオン系洗剤、例えばアルキル、アリール、お
よびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィ
ン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート類、
並びにスルホスクシネート類、非イオン系洗剤、例えば
脂肪族アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド
類、およびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合
体、並びに両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロ
ピオネート類、および２−アルキルイミダゾリン第四級
アンモニウム塩類、並びに混合物が包含される。本発明
の非経口的組成物は典型的には溶液中に約０.５〜約２
５重量％の活性成分を含有する。防腐剤および緩衝液も
使用すると有利である。注射位置における刺激を最少に
するかまたは排除するためには、該組成物は約１２〜約
１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオ
ン系表面活性剤を含有することができる。そのような調
合物中の表面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲で
ある。表面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であ
ってもよく、または希望するＨＬＢを有する２種以上の
成分類の混合物であってもよい。非経口的処方中で使用
される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類群、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並
びに、酸化エチレンと、酸化プロピレン／プロピレング
リコール縮合により製造された疎水性基剤との高分子量
付加物である。
【００８８】本発明の化合物を含有するエロゾル又はス
プレ−組成物は、皮膚又は粘膜に適用できる。そのよう
な組成物は式１の化合物のミクロナイズした固体又は溶
液を含有する。また溶媒、緩衝液、表面活性剤、香料、
抗微生物剤、抗酸化剤、及び噴射剤を含有し得る。その
ような組成物は加圧下で噴射剤手段によって適用される
か、又は圧縮可能なプラスチックのスプレ−瓶、ネブラ
イザ−、又はアトマイザ−手段によってガス状の噴射剤
の使用なしで適用出来る。好ましいエロゾル又はスプレ
−組成物は鼻用スプレ−である。
【００８９】活性成分はまた式１の化合物が処理期間の
間に担体の拡散、浸透又は崩壊によって不活性又は生物
分解性の担体から均一な制御された速度で徐々に放出さ
れる持続放出系によっても投与出来る。制御された放出
の薬物分配形は皮膚又はほほ内又は舌下又は鼻内粘膜に
適用されるパッチ及び包帯、目の盲管中に入れられた目
内挿入物、又は経口的に投与される徐々に溶解する錠剤
又はカプセル又は胃腸レザボアであり得る。そのような
持続放出分配系の手段による投与は、式１の化合物の治
療上又は予防上有効な投与物に対して長い期間にわたっ
て体の組織が常に暴露されることを可能にする。持続放
出系手段による投与の化合物の単位適量は、宿主の体の
上又は中に担体が残っている間の、最大の日数を毎日の
有効投与量にかけたおよその量である。持続放出担体
は、固体または多孔質のマトリックス又はレゾボアの形
態であり得、修飾された又は未修飾のセルロ−ス澱粉、
ゼラチン、コラ−ゲン、ゴム、ポリオレフィン、ポリア
ミド類、ポリアクリレ−ト類、ポリアルコ−ル類、ポリ
エ−テル類、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリス
ルホン類、ポリシロキサン類、及びポリイミド類ならび
にこれらの重合体の混合物及び共重合体を含めた１又は
それ以上の天然又は合成の重合体から形成され得る。式
１の化合物は純粋な形態で持続放出担体中に入れること
が出来るか、または持続放出担体が形成される重合体を
含めた任意の適当な液体又は固体賦形剤中に溶解でき
る。
【００９０】本発明の別の面は、併用しないとプリンヌ
クレオシドホスホリラ−ゼの酵素作用を受けてしまう抗
ウィルスヌクレオシド類似体の効力を相乗するために、
併用療法に於いて式１のプリンヌクレオシドホリホリラ
−ゼ阻害剤の使用をすることである。
【００９１】特に本発明は、レトロウィルス感染の治
療、特に人の感染、そして特に人の免疫欠失ウィルス感
染の治療のための併用療法において式１の化合物を使用
することを包含する。特に好ましい、2',3'-ジデオキシ
プリンヌクレオシドは2',3'-ジデオキシアデノシン、
2',3'-ジデオキシグアノシン、2',3'-ジデオキシチオイ
ノシン及び2',3'-ジデオキシイノシンである。
【００９２】PNP阻害剤による例えば式１のジデオキシ
プリンヌクレオシドの抗レトロウィルス効果の相乗は、
例えばProc. Nat. Acad. Sci, U.S.A., 83, 1911(1986)
に記載したようなこの分野で良く知られた方法に従って
レトロウィルス(例えばHIV)に暴露された細胞培養基
（例えばH9細胞、ATH8細胞）中で測定できる。相乗はま
た、この分野で良く知られた方法に従って特定のPNP阻
害剤のあらかじめの又は同時の投与によって達成される
ジデオキシプリンヌクレオシドの血漿水準に於ける増加
を測定することによって生体内（例えばラット中）で測
定することができる。
【００９３】二つの活性成分（2',3'-ジデオキシプリン
ヌクレオシド及びPNP阻害剤）は、同じ又は異なる経路
によって同時に、同じ又は異なる処方剤としてまたは時
間的に別々の時点で投与できるが、但し2',3'-ジデオキ
シプリンヌクレオシドが存在するときに有効なPNP阻害
剤が存在するということを条件とする。この投与される
活性剤の時間的な分離が達成することができる程度は、
利用できるPNPの量及びPNP阻害剤自体が分解する速度に
依存する。この理由で好ましい投与物は一日２〜４回の
分割投与物である、もっとも好ましくは両方の試薬が同
時に投与される場合である。
【００９４】抗ウィルス剤として投与されるプリンヌク
レオシド誘導体は、そのような薬剤の効果を望ましくな
いように変更してしまうプリンヌクレオシドホスホリラ
−ゼ触媒の触媒作用を受ける。事実この触媒は望まれな
い副作用に導き得る。それ自体がプリンヌクレオシドホ
ルホリラ−ゼ作用を受けない抗ウィルス化合物が（例え
ば酵素的なアデノシンデアミナ−ゼの酵素作用のように
機構が良く理解されている場合も、又は機構が理解され
ていない場合もあるが）プリンヌクレオシドホスホリラ
−ゼの作用を受けるようになり、そしてこの種の化合物
の抗ウィルス効果は、同時に変更される。従って本発明
のこの面における目的の為には、両方の抗ウィルス剤が
プリンヌクレオシドホスホリラ−ゼを受ける抗ウィルス
剤という用語に包含されている。
【００９５】本発明のこの面は別の方法では、プリンヌ
クレオシドホスホリラ−ゼ阻害剤の治療上有効な量を同
時に投与することからなる、ヌクレオシドホスホリラ−
ゼの作用を受ける抗ウィルス剤でウィルス感染を処置す
る方法として表現出来、特にここで包含される阻害剤
は、式Ｉの一般範囲内に包含される化合物である。
【００９６】本発明のこの面において抗ウィルスという
用語は、ヌクレオシド類似体での処置を受けることが一
般に知られている、それによって生じるウィルスおよび
病気の治療を含むものであり、例えばエイズ、Ｂ型肝炎
ウィルス、及び疱疹における原因因子とされているHIV
ウィルスを含むものである。
【００９７】PNPase（プリンヌクレオシドホスホリラ−
ゼ）阻害剤での併用療法で強められた抗ウィルス効果が
達成される、現在興味ある特定の抗ウィルス剤は次の様
な化合物である。(a)式
【化４３】 のジデオキシヌクレオシド類式中R 1 、R 2 、 X 名称 標的ウィルス OH、H、 H ジデオキシイノシン HIV OH、NH2、H ジデオキシグアノシン HIV、Ｂ型肝炎 OH、NH2、F 3'-Ｆ-ジデオキシグアノシン HIV OH、NH2、N3 3'-アジドジデオキシグアノシン HIV、Ｂ型肝炎 NH2、NH2、H ジデオキシジアミノプリンリボシド HIV、HBV NH2、H、 H ジデオキシアデノシン HIV NH2、NH2、N3 3'-アジドジデオキシジアミノプリンリボシド HIV、HBV 最後の３つの化合物はアデノシンデアミナ−ゼの最初の
基質である。(b)式
【化４４】 のジデオキシデヒドロヌクレオシド類式中R 1 、R 2 、 名称 標的ウィルス OH、H、 ジデオキシデヒドロイノシン HIV OH、NH2、 ジデオキシデヒドログアノシン HIV NH2、N ジデオキシデヒドロアデニン HIV (c)式
【化４５】 のジオキソランプリン誘導体類式中Ｒ1、Ｒ2は変化し、
Ｒ1はＨ又はＮＨ2であり、Ｒ2はＨ又はＮＨ2であり、こ
の化合物はHIVとHBV（すなわちＢ型肝炎）に対する標的
であり、そして（d)式
【化４６】 のオキセタン型誘導体類式中Ｒ1はＯＨ又はＮＨ2であ
り、Ｒ2はＨ又はＮＨ2である。標的ウィルスはHIVであ
る。
【００９８】現在Ｂ型肝炎(HBV)に対する２つの最良の
抗ウィルス剤は、ジデオキシグアノシン(ddGuo)及びジ
デオキシグアノシンのプロドラッグである2,6-ジイミノ
ジデオキシプリンリボシドであることに注意すべきであ
る。
【００９９】本発明の特に有用な化合物は式
【化４７】 のPNP阻害剤であり、式中Ｒ3はＨ、Ａrは2,3-チオフェ
ン、2,5-フラン又は3,4-フランであり、Ｚ''は-CH2CF2-
P(OH)2であり、Ａrは1,2-フェニルであり、Ｒ3はＨ又は
ＮＨ2であり、Ｚ''はCH2CF2PO(OH)2、CH2CHFPO(OH)2、C
HFCF2PO(OH)2、CHOHCF2PO(OH)2、CH=CFPO(OH)2、CH=CHP
O(OH)2、またはCOCF2PO(OH)2である。化学療法剤のほと
んどのクラスについて言えるように、ある種のサブゼネ
リックなそしてある種の特定の具体例が他よりもより有
益なプロフィ−ルを示す。式１のPNP阻害剤類において
好ましい化合物は、Ｒ1がＯＨ、Ｒ2がＮＨ2、Ｒ3がＨ又
はＮＨ2、Ａrが1,2-フェニル又は2,3-フランまたはチオ
フェン、Ｒ5とＲ6がＨの化合物である。好ましいＺ部分
は(a)Ｘ及びＹがＦ、Ｒ4がＨ、Ｒ'4がＨ又はＦのもの、
(b)ｎが０、ＸとＹが両方ともＨのもの、(c)ＸがＦであ
り、ＹがＦであるか又はＨであるもの、(d)ＸがＦであ
り、ＹがＦ又はＨであるもの、(e)ＸとＹがＦであり、
Ｒ7とＲ8がＨであるものである。好ましい特定の化合物
は実施例１〜10の最終生成物ならびにその3-位置におけ
るアミノ類似体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 (72)発明者 チャ−ルス ダンジン フランス国 ストラスブルグ 67000 ル ゲイラ− 18 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒは 【化２】 であり、ここでＡrは、Ａrの隣のＣＨ2部分がＲ9置換フ
    ェニル、Ｒ9置換チオフェン又はＲ9置換フラン部分の一
    つの環炭素原子に結合しており、そしてＡrの隣のＺ部
    分がＲ9置換フェニル、Ｒ9置換チオフェン又はＲ9置換
    フラン部分の第二の環炭素原子に結合している橋掛け部
    分であり、 Ｚは次の(a)、(b)、(c)、(d)、又は(e)の部分であり、(a)
    は 【化３】 であり、(b)は 【化４】 であり、(c)は 【化５】であり、 (d)は−Ｃ≡Ｃ−であり、(e)は 【化６】 であり、ただしＺが(b)部分であるときは、Ａrはフラン
    又はチオフェン部分以外であることを条件とし、ｎは１
    〜５の整数又は０であり、 Ｒ1は−ＯＨ又は−ＳＨであり、 Ｒ2はＨ又は−ＮＨ2であり、 Ｒ3はＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ又は−ＮＨ−ＮＨ2であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ'4はＨ、ＯＨ、又はＦであるか、又はＲ4及びＲ'4は
    一緒にこれらが結合している炭素原子と一緒にケト部分
    を形成し、 Ｒ5はＣ1-6アルキル又はＲ'5であり、 Ｒ6はＣ1-6アルキル又はＲ'6であり、Ｒ'5とＲ'6がＨで
    あり、各々のＲ7とＲ8はＨ、Ｆ、又はＣ1-4アルキルで
    あり、 Ｒ9はＨ、Ｃl、Ｂr、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ、ＯＨ、ＮＨ2又はＣＨ3であるが、ただしＡrがフラ
    ン又はチオフェンであるときは、Ｒ9はＯＨ又はＮＨ2以
    外のものであることを条件とし、 ＸとＹはＨ、Ｆ、又はＣlであるが、ただしｎが０のと
    きはＸとＹは両方ともＨであることを条件とする。〕の
    化合物、その互変異性体化合物、及び製薬上受け入れら
    れるそれらの塩から選択される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ5とＲ6がＨである請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＯＨである請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2がＮＨ2でる請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3がＨである請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3がＮＨ2でる請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ａrがフェニル又はチオフェンである請
    求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＺがＣＨＦＣＦ2、ＣＨ＝ＣＦ又はＣＨ
    ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、
    Ｒ3がＨであり、Ａrがフェニルであり、Ｚが−ＣＨ2Ｃ
    Ｆ2、−ＣＨ2ＣＨＦ、−ＣＨＦＣＦ2、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
    Ｆ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ2、−ＣＨ＝ＣＦ、及び−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈからなる群から選択されるものである請求項２に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＮＨ2であ
    り、Ｒ3がＮＨ2であり、Ａrがフェニルであり、Ｚが−
    ＣＨ2ＣＦ2、−ＣＨ2ＣＨＦ、−ＣＨＦＣＦ2、ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）ＣＦ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ2、−ＣＨ＝ＣＦ、及び−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨからなる群から選択される請求項２に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】[2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキ
    ソ-9H-プリン-9-イル)-メチル]-フェニル]-1,1-ジフル
    オロエチル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9
    -イル)-メチル]-フェニル]-1-フルオロエテニル]ホスホ
    ン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9
    -イル)-メチル]-フェニル]-1,1,2-トリフルオロエチル]
    ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9
    -イル)-メチル]-フェニル]-2-ヒドロキシ-1,1-ジフルオ
    ロエチル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9
    -イル)メチル]-フェニル]-2,2-ジヒドロキシ-1,1-ジフ
    ルオロエチル]ホスホン酸 [3-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-クロロ-9H-プリン-9
    -イル)メチル]-フェノキシ]-1,1-ジフルオロプロピル]
    ホスホン酸 [2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イ
    ル)メチル]-フェノキシ]メチルホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9
    -イル)メチル]-フェニル]-1,1-ジフルオロ-2-プロペニ
    ル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9
    -イル)メチル]-フェニル]エチニル]ホスホン酸 [2-[2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9
    -イル)メチル]-フェニル]エテニル]ホスホン酸からなる
    群から選択される化合物である請求項１に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物の治療上有効
    な量を含む原生動物感染治療剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物の治療上有効
    量を含むウィルス感染症の処置剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物の治療上有効
    量を含んでいる痛風の治療剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物の治療上有効
    量を含む、2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシドと併用
    投与する為のウィルス感染症の処置剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物の治療上有効
    量を含んでいる、2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド
    と併用投与する為のレトロウィルス感染症の処置剤。
  17. 【請求項１７】 式 【化７】 〔式中Ｒ'は−ＣＨ2−Ａr−Ｚ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2であり、 ここで、Ａrは、Ａrの隣のＣＨ2部分がＲ9置換フェニ
    ル、Ｒ9置換チオフェン又はＲ9置換フラン部分の一つの
    環炭素原子に結合しており、Ａrの隣のＺ部分がＲ9置換
    フェニル、Ｒ9置換チオフェン又はＲ9置換フラン部分の
    第二の環炭素原子に結合している橋掛け部分であり、 Ｚは次の(a)、(b)、(c)、(d)、又は(e)の部分であり、(a)
    は 【化８】 であり、(b)は 【化９】 であり、(c)は 【化１０】であり、 (d)は−Ｃ≡Ｃ−であり、(e)は 【化１１】 であるが、ただしＺが(b)部分であるときは、Ａrはフラ
    ン又はチオフェン部分以外であることを条件とし、 ｎは１〜５の整数又は０であり、 Ｒ1は−ＯＨ又は−ＳＨであり、 Ｒ2はＨ又は−ＮＨ2であり、 Ｒ3はＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ又は−ＮＨ−ＮＨ2であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ'4は、Ｈ、ＯＨ、又はＦであるか、又はＲ4とＲ'4は
    一緒にこれらが結合している炭素原子と共にケト部分を
    形成し、そして各々のＲ7とＲ8はＨ、Ｆ、又はＣ1-4ア
    ルキルであり、 Ｒ9はＨ、Ｃl、Ｂr、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ、ＯＨ、ＮＨ2又はＣＨ3であるが、ただしＡrがフラ
    ン又はチオフェンであるときは、Ｒ9はＯＨ又はＮＨ2以
    外であることを条件とし、ＸとＹはＨ、Ｆ、又はＣlで
    あるが、ただしｎが０のときはＸとＹは両方ともＨであ
    ることを条件とする〕の化合物、その互変異性体化合
    物、及び製薬上受け入れられるそれらの塩から選択され
    る化合物を製造する方法に於いて、式 【化１２】 ［式中Ｒ''は 【化１３】 である］の化合物を標準の反応条件下で臭化トリメチル
    シリルと接触させ、任意付加的にその生成物を製薬上受
    け入れられる塩に転換することもありうることからなる
    方法。
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